HUT75342A - New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs - Google Patents

New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs Download PDF

Info

Publication number
HUT75342A
HUT75342A HU9602060A HU9602060A HUT75342A HU T75342 A HUT75342 A HU T75342A HU 9602060 A HU9602060 A HU 9602060A HU 9602060 A HU9602060 A HU 9602060A HU T75342 A HUT75342 A HU T75342A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
group
formula
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU9602060A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602060D0 (en
Inventor
Bernd Buchmann
Roland Ekerdt
Wolfgang Froehlich
Claudia Giesen
Josef Heindl
Werner Skuballa
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to HU9602060A priority Critical patent/HUT75342A/hu
Publication of HU9602060D0 publication Critical patent/HU9602060D0/hu
Publication of HUT75342A publication Critical patent/HUT75342A/hu

Links

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű leukotrién-B4- -származékok - a képletben R-L jelentése hidroxi-metil-, metil- vagy trifluor-metil- -csoport, -COOR4 vagy -CONR^Rg általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-15 szénatomos szerves savmaradék , R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-14 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metíl-, trifluor-metil-, karbonil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű,

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű leukotrién-B4-származékok - a képletben
Rj jelentése hidroxi-metil-, metil- vagy trifluor-metil-csoport, -COOR4 vagy -CONR^Rg általános képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-15 szénatomos szerves savmaradék ,
R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-14 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, fenil-,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karbonil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, ···· ··
- 2 R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 halogénatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubszt: ituált 6-10 szénatomos arilcsoport, -CH2-CO-(6-10 szénatomos aril)-csoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó gyűrű,
A jelentése transz,transz-CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH- képletű csoport vagy tetrametiléncsoport,
B jelentése 1-10 szenatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal· lehet helyettesítve vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport,
D jelentése közvetlen kötés, oxigén-, kénatom, -CsC- képletű csoport vagy -CH=CR7- általános képletű csoport, vagy
B szimbólummal együtt közvetlen kötést is jelenthet,
Rg és Rg azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelentése hidrogénatom és Rg jelentése 1-15 szénatomos alkanoilcsoport vagy RgSO2- általános képletű csoport,
R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klórvagy brómatom,
Rg jelentése megegyezik Rg -jelentésével, m értéke 1-3 közötti egész szám, n értéke 2-5 közötti egész szám, • ·
X és Y jelentése közvetlen kötés, ekkor az olefin E vagy Z konfigurációjú lehet, vagy
X jelentése a- vagy β-állású fluoratom és
Y jelentése β-állású hidroqénatom valamint, ha R4 jelentése hidrogénatom a fenti vegyületek fizio lógiailag elfogadható bázisokkal képzett sói, és ciklodextrin-klatrátj ai.
A találmány szerinti vegyületek antagonizálják az LTB4 hatását.
• · • · · · ··· · • · * • · · h
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Ζ£2^5 64/ΖΕ
S.B.G. & Κ.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda [-1062 Budapest. Andrássy út 113_ ~ . -λ t οςίλ ν^Ύ· 34-24-325
Új leukotrién-B^-származékok, eljárás előállításukra és gyógyszerként valói alkalmazásuk ' ) ' e 1 ! 1 ' 1 l ;>' -'-ν' ',V. K Ο A - <.......('«. >’ i) J / '. Z ' t tV.
' < j / <'
Schering Aktiengesellschaft, BERLIN, DE
Feltalálók
SKUBALLA, Werner, BERLIN, DE
BUCHMANN, Bernd, BERLIN, DE
HEINDL, Josef, BERLIN, DE
FRÖHLICH Wolfgang, BERLIN, DE
EKERDT, Roland, BERLIN, DE,
GIESEN, Claudia, BERLIN, DE
A bejelentés napja: 1994. 01. A nemzetközi bejelentés száma
A nemzetközi közzététel száma .
PCT/EP/00215
WO 95/20563 ···· ···· • · · · · · · • · · · · ·· · ··
- 2 A találmány tárgyát új leukotrién-B4-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és gyógyszerként való alkalmazásuk képezi.
Az új vegyületek olyan korábban ismert leukotrién-B4 antagonisták optikailag aktív szerkezeti analógjai, amelyek alap szerkezeti elemként 6-tagú gyűrűt tartalmaznak (DE-A 39 17 597,
DE-A 42 27 790.6) .
A leukotrién-B4-et (LTB4) Samuelsson és munkatársai fedezték fel, mint az arachidonsav métábólitját. Bioszintézise az 5lipoxigenáz által létrehozott központi metabolíton, a leukotrién-A4-en át vezet, amit egy specifikus hidroláz alakít át LTB4gyé (lásd A reakcióvázlat).
A leukotriének nevezéktanát az alábbi közleményekből ismerhetjük meg:
a) Samuelsson, B. és munkatársai, Prostaglandins 19, 645 (1980) ;
17, 785 (1979) .
b) Serhan, C. N. és munkatársai, Prostaglandins 34 , 201, (1987) .
A leukotrién-B4 élettani és különösen kórélettani hatásai az alábbi néhány újabb munkában vannak összefoglalva:
a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. Chakrin, L. W. és Bailey, D. M. Academic Press 1984,
b) Gillard, J. W. és munkatársai, Drugs of the Future 12., 453 (1987),
c) Samuelson, B. Sciences 237, 1171 (1987) és
d) Parker, C. W. Drug Development Research 10 , 277 (1987) .
Ezekből a művekből kitűnik, hogy az LTB4 gyulladásos megbetegedések fontos mediátora, ennek során a fehérvérsejtek a meg···· · · · · • · betegedett szövetbe vándorolnak. Az LTB4 sejtszinten specifikus receptorhoz kötődve fejti ki hatását.
Ismert, hogy az LTB4 hatására a fehérvérsejtek a véredények falához tapadnak. Az LTB4 kemotaxis útján hat, azaz a fehérvérsejtek irányított vándorlását váltja ki emelkedő koncentráció gradiens irányába. Ezenkívül közvetve képes megváltoztatni az érfal permeabilitását, amely folyamatban a prosztaglandin-E2 szinergistájának tekinthető. Nyilvánvaló, hogy az LTB4 döntő szerepet játszik a gyulladásos, az allergiás és az immunfolyamatokban .
A leukotriéneknek és különösen az LTB4-nek az olyan bőrbetegségekben van szerepük, amelyek gyulladásos folyamatokkal (az érfalak fokozott permiabilitása és ödémaképződés, sejtes beszűrődés), a hámsejtek fokozott szaporodásával és viszketési ingerrel járnak, így például ekcémákban, erithemiákban, pikkelysömörökben, viszketésekben és pattanások esetén. Kórosan emelkedett leukotrién-koncentráció figyelhető meg számos bőrgyulladás kialakulásánál, akár mint kóroki tényezői, akár azért, mert összefüggés van a bőrgyulladás fennállása és a leukotriének között. Jelentősen megemelkedett leukotrién-koncentráció mérhető például pikkelysömörben vagy vele született allergiás bőrgyulladásban szenvedő betegek bőrében.
A leukotriéneknek és különösen az LTB4-nek a belső szervek olyan megbetegedéseiben is szerepük van, amelyeket akut vagy krónikus gyulladásos tünetek kísérnek; így például izületi gyulladásokban (arthritis), a légutak megbetegedéseiben (asztma, orrnyálkahártya gyulladások, allergiás folyamatok), gyulladásos ···· ···· • ··· ··· ··· · • · · · · · · ·· ··· ·· · ··
- 4 bélbetegségekben (colitis), valamint a szív, belek és vese szöveteinek vérellátási zavarait követő szövetkárosodásokban.
A leukotriének és különösen az LTB4 részt vesznek a szklerózis multiplex körfolyamatában és a fertőzések, a megégés, a művese kezelés vagy más extrakorporális perfúziók által kiváltott sokk klinikai képének kialakulásában.
A leukotriének és különösen az LTB4 ezeken kívül befolyásolják a fehérvérsejtek képződését a csontvelőben, valamint a simaizom sejtek, a keratinociták és a B-limpfociták növekedését. Az LTB4 tehát a gyulladásos tolyamatokkal és a sejtek kórosan fokozott szaporodásával és növekedésével járó megbetegedésekben játszik szerepet.
Az ilyen kórképekkel járó betegségek közé tartozik például a fehérvérűség (leukémia) vagy az artéria falak elmeszesedése (arteroszklerózis).
A találmány szerinti hatóanyagok és azok adagolási formái, elsősorban az LTB4 hatásának antagonizálásával specifikus gyógyszerei az ember és az állatok azon betegségeinek, amelyekben különösen a leukotriének játszanak kóroki szerepet.
Az LTB4 hatásának egy LTB4-analóggal való antagonizálásából levezethető terápiás lehetőségei mellett kimutatták az LTB4-agonisták hasznosságát és potenciális használhatóságát a bőr gombabetegségeinek kezelésében is (Katayama, Η., Prostaglandins 34,
797 (1988) ) .
A találmány tárgya (I) általános képletű leukotrién-B4-származékok - a képletben
R-L jelentése hidroxi-met il - , metil- vagy trifluor-metil-csoport, -COOR4 vagy -CONR^Rg általános képletű csoport, • · • · « · · · · • ··· ··· · · · · • · · · · · · • · ··· ·· · ··
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-15 szénatomos szerves savmaradék ,
R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-14 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, fenil-,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karbonil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 halogénatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, -CH2-CO-(6-10 szénatomos aril)-csoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó gyűrű,
A jelentése transz,transz-CH=CH-CH=CH-, -CH2~CH2-CH=CH- képletű csoport vagy tetrametiléncsoport,
B jelentése 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport,
D jelentése közvetlen kötés, oxigén-, kénatom, -C=C- képletű csoport vagy -CH=CR7- általános képletű csoport, vagy
B szimbólummal együtt közvetlen kötést is jelenthet, « · • ··· ··« ··· · • · · · · · ·· ··· ·· · · ·
- 6 Rq és Rg azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelentése hidrogénatom és Rq jelentése 1-15 szénatomos alkanoilcsoport vagy RgSO2- általános képletű csoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált,
R7 jelentése hidrogénatom, i. - 5 szénatomos alkilcsoport, klórvagy brómatom,
Rq jelentése megegyezik R3 jelentésével, m értéke 1-3 közötti egész szám, n értéke 2-5 közötti egész szám,
X és Y jelentése közvetlen kötés, ekkor az olefin E vagy Z konfigurációjú lehet, vaqy
X jelentése a- vagy β-állású fluoratom és
Y jelentése β-állású hidrogénatom valamint, ha R4 jelentése hidrogénatom a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal képzett sói, és ciklodextrin-klatrátj ai.
Az -0R2 általános képletül csoport lehet a- vagy β-helyzetű.
Az (I) általános képletű vegyületek magukba foglalják mind a racemátokat mind pedig a lehetséges tiszta diasztereomereket és enantiomereket.
R4 alkilcsoport jelentése esetén egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoportok jönnek szóba, így például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, heptil- vagy decilcsoport.
R4 jelentésében az alkilcsoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatomokkal, alkoxicsoportokkal, adott • · · ·· ·· ···· • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · esetben szubsztituált 6-10 szénatomos aril- vagy aroilcsoportokkal (a lehetséges szubsztituenseket lásd R4 aril meghatározásánál), az alkil részben 1-4 szénatomos dialkil-amino- és trialkil-ammónium-csoporttal lehetnek helyettesítve, de az egyszeres szubsztitúció előnyös. Szubsztituensekként például a fluor-, klór- vagy brómatomot, a fzenil·-, dimetil-amino-, dietil-amino-, metoxi- vagy etoxicsoportot nevezzük meg. R4 jelentésében az előnyös alkilcsoportok 1-4 szénatomosak.
R4 jelentésében a cikloalkilcsoportok 3-10, előnyösen 5 és 6 szénatomot tartalmazhatnak a gyűrűben. A gyűrűk 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal lehetnek szubsztituálva. Példaként említjük a ciklopentil-, ciklohexil- és metil-ciklohexil-csoportot.
R4 jelentésében árucsoportokként 6-10 szénatomos szubsztituált vagy szubsztituálatlan ári lesöpörtök jönnek szóba, így például fenil-, 1-naftil- és 2-naftil-csoport, amelyek mindegyike 1-3 halogénatommal (fluor-, klór-, brómatom), egy fenilcsoporttal,
1- 3-szorosan 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy klór-metil-, egy fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxi-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva. A fenilgyűrű 3és 4-helyzetében előnyös szubsztituensek például a fluor- vagy klór-atom, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, a 4-helyzetben ezzel szemben hidroxilcsoport.
R4 jelentésében heterociklusos csoportokként 5- és 6-tagú olyan aromás heterociklusos csoportok jönnek szóba, amelyek legalább egy heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Példaként említjük a 2-furil-, 2-tienil-,
2- piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, oxazolil-, tiazolil-, • · • · · · · · • · » · · · • · • · · · pirimidinil-, piridazinil-, 3-furil-, 3-tienil-, 2-tetrazolil-csoportot és egyéb csoportokat.
Re; jelentésében savcsoportként fiziológiailag elfogadható savak jönnek szóba, előnyösek azok a szerves 1-15 szénatomos karbonsavak és szulfonsavak, amelyek az alifás, cikloalifás, aromás, aromás-alifás és heterociklusos savak sorába tartoznak. Ezek a savak lehetnek telítettek, telítetlenek és/vagy több bázisúak és/vagy a szokásos módon szubsztituáltak. A szubsztituensek példáikként említjük az 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy aminocsoportot, vagy halogénatomokat (fluor-, klór-, brómatom). Példaként a következő karbonsavakat nevezzük meg.· hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, heptánsav, oktánsav, nonánsav, dekánsav, undecénsav, laurinsav, tridecilsav, mirisztinsav, pentadekánsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, terc-butil-ecetsav, ciklopropil-ecetsav, ciklopentil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, ciklopropán-karbonsav, ciklohexán-karbonsav, fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, metoxi-ecetsav, etoxi-ecetsav, mono--, di- és triklór-ecetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, piperidino-ecetsav, morfolinoecetsav, tejsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav, halogénatommal (fluor-, klór-, brómatom) vagy trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxi-csoporttal szubsztituált benzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, furán-2 - karbonsav és ciklopentil-propionsav. Előnyösek azok az aril-szulfonil-csoportok és RqSO2- általános képletű alkán-szulfonil-csoportok, amelyeket 10-ig terjedő szénatomszámú szulfonsavból vezethetünk le. Szulfonsavakként szóbajönnek például a metánszul-
fonsav, etánszulfonsav, izopropánszulfonsav, β-klór-etánszulfonsav, butánszulfonsav, ciklopentánszulfonsav, ciklohexánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-klór-benzolszulfonsav, N,N-dimeti1-amino-szulíuuav, N,N-diet il-amino-szülfonsav,
N,N-bisz(β-klór-etil)-amino-szulfonsav, N,N-diizobutil-amino-szulfonsav, N,N-dibutil-amino-szulfonsav, pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metil-piperazino- és morfolinoszulfonsav.
R3 jelentésében alkilcsoportokként egyenes és elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoportok, előnyösen 1-14 szénatomos, elsősorban 1-10 szénatomos, telített alkilcsoportok jönnek szóba, amelyek adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal (a szubsztituenseket lásd R5 aril jelentésénél) lehetnek helyettesítve. Példaként megnevezzük a metil-, etil-., propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, butenil-, izobutenil-, propenil-, pentenil-, benzil-, m- és p-klór-benzil-csoportokat. Amennyiben R3 jelentésében az alkilcsoportok halogénatommal szubsztítuáltak, halogénként a fluor-, klór- és brómatom jön szóba.
R3 jelentésében halogénatommal szubsztituált alkilcsoportra például olyan alkilcsoportok jönnek szóba, amelyek terminális trifluor-metil-csoportokkal vannak szubsztituálva.
R3 jelentésében a cikloalkilcsoportok a gyűrűben 3-10, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazhatnak. A gyűrűk szubsztituálva lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal, amelyek adott esetben halogénatomokkal· vannak szubsztituálva. Példaként említjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil- vagy fluor-ciklohexil-csoportot.
·«·· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ·· ··· ·· · · ·
- 10 R3 jelentésében a szubsztituált vagy szubsztituálatlan árucsoportok lehetnek például: fenil-, 1-naftil- és 2-naftil-csoport , amelyek mindegyike 1-3 halogénatommal (fluor-, klór-, brómatom) , fenilcsoporttal, 1-3-szorosan 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, klór-metil-, fluor-met.il-, trifluor-metil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoporttal lehet szubsztituálva.
A szubsztitúció a fenilgyűrű 3- és 4-helyzetében előnyös, például fluor-, klóratommal, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy a 4-helyzetben hidroxicsoporttal.
Rg jelentésében aromás heterociklusos csoportokként azok az
5- és 6-tagú heterociklusos vegyületek jönnek szóba, amelyek legalább egy heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Példaként említjük a 2-furil-, 2-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 3-furil-, 3-tienil-csoportot és egyéb csoportokat.
B jelentésében alkilcsoportokként olyan egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkiléncsoportok, előnyösen telített 1-10 szénatomos, elsősorben 1-5 szénatomos alkiléncsoportok jönnen szóba, amelyek adott esetben fluoratomokkal lehetnek szubsztituálva. Példaként említjük a metilén-, fluor-metilén-, difluor-metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1,2-difluor-etilén-, 1- fluor-etilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-meti1-trimetilén-, 1-metilén-etilén- vagy 1-metilén-tetrametilén-csoportot.
A B szimbólum alkiléncsoport jelentése lehet továbbá (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 és 5 közötti egész szám, előnyösen 3-5 közötti egész szám.
···· ··«· ·« ·< ····
R2 jelentésében savmaradékként fiziológiailag elfogadható savmaradékok jönnek szóba. Előnyös savak azok az 1-15 szénatomos szerves karbonsavak és szulfonsavak, amelyek az alifás, cikloali fás, aromás, aromás-alifás vagy heterociklusos savak sorába tartoznak. A savak lehetnek telítettek, telítetlenek és/vagy több bázisúak és/vagy a szokásos úton szubsztituáltak. Példaként ezek re a szubsztituensekre ernlítyík az 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy aminocsoportot vagy a halogénatomokat (fluor-, klór-, brómatom). Példaként az alábbi karbonsavakat nevezzük meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, va j sav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, heptánsav, oktánsav, nonánsav, dekánsav, undecénsav, laurinsav, tridekánsav, mirisztinsav, pentadekánsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetsav, terc-butil-ecetsav, oiklopentil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, ciklohexán-karbonsav, fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, metoxi-ecetsav, etoxi-ecetsav, mono-, di- és triklór-ecetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, piperidino-ecetsav, morfolino-ecetsav, tejsav, borostyánkősav, adipinsav, benzoesav, halogénatommal (fluor-, klór-, brómatom), vagy trifluor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxicsoporttal szubsztituált benzoesav, nikotinsav, izonikotinsav, furán-2-karbonsav, ciklopentil-propionsav. R2 és R3 előnyös savmaradékának a 10-ig terjedő szénatomszámú acilcsoportokat tekintjük.
Rg és Rg jelentésében azok az alkilcsoportok, amelyek adott esetben hidroxicsoportokat tartalmaznak, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, elsősorban egyenes szénláncú alkilcsoportok, így például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoport, különösen előnyös a metilcsoport.
R7 jelentésében az szénatomos alkilcsoport olyan egye·«·· ···· ·« »· ···· • · · · · » · • ··· ··· ··· · • · · · ♦ · · ·· ··· ·· · ·♦ nes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, amelyet az R3 illetve R4 értelmezésénél már megadtunk. Előnyös alkilcsoportok R7 jelentésében a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.
Sóképzéshez az olyan szervetlen és szerves bázisok a megfelelőek, amelyeket a szakember fiziológiailag elfogadható sók képzésére használhatónak isme;;. Lehetnek például alkálifém-hidroxidok, így nátrium- és kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így kalcium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aminok, így etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-metil-amin stb.
A ciklodextrin-klatrátok előállítása érdekében az (I) általános képletű vegyületeket ο/-, β- vagy r-ciklodextrinnel reagáltatjuk. Előnyösek a β-ciklodextrin-klatrátok.
A találmány előnyös vegyületei azok az (I) általános képletű vegyületek amelyek képletében a szimbólumok jelentése a következő :
Rjelentése hidroxi-met11 - csoport, -CONR^Rg, -COOR4 általános képletű csoport, ahol
Rz jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport,
5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 klór- vagy brómatommal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, klór-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttál szubsztituált fenilcsoport;
értéke 1-3 közötti egész szám;
jelentése transz-CH=CH-CH=CH- képletű csoport vagy tetrametiléncsoport;
- 13 B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 10-ig terjedő szénatomszámú alkiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet szubsztituálva, vagy (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 2-5 közötti egész szám ;
D jelentése közvetlen kötés, oxigén- vagy kénatom, -C=Cképletű csoport vagy -CH=CR7- általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klór- vagy brómatom;
B és D együtt közvetlen kötést jelent;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-15 szénatomos szerves savmaradék;
R5 és Rg jelentése a fentiekben megadott;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 klór- vagy brómatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, klór-metil-, £luor-meti1-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és amennyiben
R4 jelentése hidrogénatom ezek fiziológiailag elfogadható bázisokkal képzett sói és ciklodextrin-klatrátjai.
A találmány különösen előnyös vegyületei azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szimbólumok jelentése a következő:
Rj jelentése hidroxi-metil-csoport, -CONRgRg, -COOR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
• · · « · * * » ««« «#· ··· · » · · · * · · «· ··« «· · »*
- 14 R_2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos szerves savmaradék ;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;
és Rg jelentése a fentiekben megadott;
A jelentése transz,transz< 'H=CH-CH=CH- képletű csoport vagy tetrametiléncsoport,
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 5-ig terjedő szénatomszámú alkiléncsoport;
D jelentése közvetlen kötés vagy -C=C- képletű csoport vagy
-CH=CR7- általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport ;
B és D együtt közvetlen kötést jelent, és amennyiben R4 jelentése hidrogénatom ezek fiziológiailag elfogadható bázisokkal képzett sói, és ezek ciklodextrin-klatrátjai.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása, amely azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű alkoholt vagy egy intermedier szulfonsav-észtert, ahol
A, B, D, R-j_, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és R'jelentése megegyezik jelentésével vagy -CH2ORg általános képletű csoportot jelent, ahol
Rg jelentése könnyen lehasítható étercsoport, adott esetben a szabad hidroxicsoportok -0R2 általános képletű védőcsoportokká alakítása után egy víz lehasadást eredményező reagenssel vagy (III) általános képletű fluorozó reagenssel, ahol
Alk jelentése metil- vagy etilcsoport,
• · · · · · · adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk, és a védett hidroxicsoportokat felszabadítjuk és/vagy egy szabad hidroxicsoportot észterezünk és/vagy az 1-hidroxi-csoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy a kettőskötéseket hidrogénezzük és/vagy egy észterezett karboxicsoportot elszappanosítunk és/vagy redukálunk és/vagy egy karboxicsoportot észterezünk és/vagy egy szabad karboxicsoportot amiddá alakítunk vagy egy karboxicsoportot egy fiziológiailag elfogadható bázissal sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű vegyületben Rg helyén étercsoportokként a szakember számára szokásos csoportok jönnek számításba. Előnyösek a könnyen lehasítható étercsoportok, így például a dimetil - (terc-butil)-szilil-, trimetil-szilil-, tribenzil-szilil-, difenil-(tere-bútil)-szilil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- és o?-etoxi-etil - csoport, hogy csak néhányat megemlítsünk.
A (II) általános képletú vegyület (III) általános képletű fluorozó reagenssel végzett reakcióját -100 °C - 100 °C, előnyösen -78 °C - 80 °C hőmérsékleten, aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, adott esetben egy amin jelenlétében hajtjuk végre. Aminokként például trietil-amin, dimetil-amino-piridin vagy piridin jönnek szóba. Ebben a reakcióban az 5-fluor vegyület mellett delta5'6-olefint is kapunk, amelyet kromatográfiásan el lehet választani.
Amennyiben csak delta5'h-olefint kapunk, akkor a hidroxicsoportot adott esetben egy intermedier szulfonsav-észteren keresztül hasíthatjuk le. Vízlehasító reagensként például az úgy···· ···· ·· ·· • · · · · • ··· · · · ··· · • · · · · · · ·· ··· ·· · ··
- 16 nevezett Burgess-reagens (J. Am. Chem. Soc. 90, 4744 (1968)) jön szóba.
A (II) általános képletú vegyület átalakítása egy intermedier 9-szulfonsav-észterré, önmagában ismert módon egy alkilvagy aril-szulfonil-kloriddal, illetve alkil- vagy aril-szulfonil-anhidriddel történik, egy amin, így például pridin, trietil-amin vagy DMAP jelenlétében, -60 °C és 100 °C, előnyösen -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. Az 5-szulfonát eliminálása egy bázissal, előnyösen kálium-tere - bútiláttál, 1,5-dizabiciklo[4.3.0]non-5-én-nel vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én-nel történik, inért oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban stb., 0 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 80 0 közötti hőmérsékleten.
Az Rj helyén CH2OH-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekhez vezető redukciót észterek vagy karbonsavak redukci ójának céljára alkalmas redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel stb., hajtjuk végre. Oldószerként dieti1 -éf · r, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, toluol stb. jön szóba. A redukciót -30 °C-tól a felhasznált oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0 °C - 30 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű alkoholok (R2=H) észterezése önmagában ismert módon történik. Az észterezést például úgy végezzük, hogy egy savszármazékot, előnyösen egy savhalogenidet vagy savanhidridet, egy bázis, így például nátrium-hidrid, piridin, trietil-amin, tributil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlé tében egy (I) általános képletű alkohollal reagáltatunk. A reak« · ciót végrehajthatjuk oldószer nélkül vagy egy inért oldószerben, előnyösen acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, szobahőmérséklet feletti vagy alatti hőmérsékleten, például -80 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
Az 1-hidroxi-csoport oxidációját szakember számára ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerként szolgálhatnak például: piridinium-dikromát [Tetrahedron Letters, 399 (1979)], Jones reagens [J. Chem. Soc. 2555 (1953)] vagy platina/oxigén [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)] vagy a Collins-oxidáció [Tetrahedron Letters, 3363 (1968)] és az ezt követő Jones-oxidáció.
A piridinium-dikromáttal végzett oxidációt 0 °C - 100 °C, előnyösen 20 °C - 40 °C hőmérsékleten, az oxidálószerrel szemben inért oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre.
A Jones-reagenssel végzett oxidációt -40 °C - 40°C, előnyösen 0 °C - 30 °C hőmérsékleten, aceton oldószerben hajtjuk végre
A platina/oxigénnel végrehajtott oxidációt 0 °C - 60 °C, előnyösen 20 °C - 40 °C hőmérsékleten, az oxidálószerrel szemben inért oldószerben, így például ecetsav-etil-észterben hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű észterek elszappanosítását szakember számára ismert módszerekkel hajtjuk végre, így például bázisos katalizátorok segítségével. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos szétválasztási módszerekkel optikai izomereikre választhatjuk szét [Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. Morrison, J. D. Academic Press. Inc. Orlando etc. (1985) ; Chiral • » • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· · ··
- 18 Separarations by HPLC, Ed. Krstulovic, A. M.; John Wiley & Sons;
New York etc. (1989)] .
A funkcionálisan átalakított hidroxicsoportok felszabadítása ismert módszerekkel történik. Például a hidroxi-védőcsoportok, így például a tetrahidropiranilesöpört lehasítása egy szerves sav, így például oxálsav, oo-u.oav, propionsav stb. vizes oldatában vagy egy szervetlen sav, így például sósav vizes oldatában történik. Az oldhatóság javítása érdekében célszerűen vízzel elegyedő inért szerves oldószert adunk hozzá. Megfelelő szerves oldószerek például az alkoholok, így metanol vagy etanol, és az éterek, így dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szililéter védőcsoportok lehasítása például tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal történik egy koronaéter (így például dibenzo[18]-korona-6) jelenlétében. Oldószerként megfelelnek például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, diklór-metán stb. A védőcsoport lehasítását elónyOsen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az acilcsoportok elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidroxidok segítségével történik egy alkoholban vagy egy alkohol vizes oldatában. Alkoholként kis szénatomszámú alifás alkoholok jönnek számításba, így például metanol, etanol, butanol, stb., előnyösen metanol. Alkálifém-karbonátként és -hidroxidként. a kálium- és nátriumsókat nevezzük meg. Előnyösek a káliumsók.
Alkáliföldfém-karbonátként és hidroxidként például megfelel a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát. A ···· ····
- 19 reakciót - 10 °C és 70 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A -COOR4 általános képletű észtercsoport kialakítása, a kép letben jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, szakember számára ismert módszerekkel törtpnik. Az 1 - karboxi-vegyületeket pél dául ismert módon diazo-szenüidrogénekkel reagáltatjuk. A diazo- szénhidrogénekkel végzett ►er: teresítés például úgy történik, hogy a diazo-szénhidrogén mert oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készített oldatát az 1 -karboxi-vegyület ugyanazon vagy egy másik inért oldószerrel, így például metilén-kloriddal készí tett oldatával összekeverjük. Az 1-30 perc alatt befejeződő reak ció után az oldószert eltávolítjuk és az észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismertek vagy ismert módszerekkel [Org. Reactions 8., 389-394 (1954)] előállíthatók.
Az R2 helyén -COOR4 általános képletű észtercsoport kialakítása a képletben R4 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport, szakember számára ismert módszerekkel történik. Az 1-karboxi-vegyületeket például megfelelő aril-hidroxi-vegyületekkel, diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk inért oldószerben, megfelelő bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin jelenlétében. Oldószerként a metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, ecetsav-etil-észter, tetrahidrofurán, előnyösen kloroform jön szóba. A reakciót -30 °C és 50 °C közötti, előnyösen 10 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Amennyiben a primer termékben lévő C=C-kettőskötéseket redu kálni kell, a hidrogénezést ismert módszerekkel végezzük.
A delta®'1θ-dién-rendszer hidrogénezését ismert módon alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -20 °C és 30 °C közötti ···· ···· ·· ♦· ···· • · · · · · · • ·«· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· · * ·
- 20 hőmérsékleten, hidrogén atmoszférában, nemesfém katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Katalizátorként például alkalmas a szénre felvitt 10% palládium.
Azok az (I) általános képletű leukotrién-B4-származékok, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, megfelelő szervetlen bázisok elégséges mennyiségével· közömbösítve sóvá alakíthatók. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő savat feloldjuk a bázis sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazó vízben, majd a víz lepárlása vagy egy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után kapjuk meg a szilárd szervetlen sót.
Az aminsók előállításához az LTB4-savat egy megfelelő oldószerben, például etanolban, acetonban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy benzolban feloldjuk, és az aminoknak legalább sztöchiometrikus mennyiségeivel egyesitjük. Ekkor a sók általában szilárd formában kiválnak vagy az oldószerek elpárologtatása után szokásos módon izolálhatok.
A -CONHRg általános képletű amidcsoport kialakítása, a képletben Rg jelentése alkanoilcsoport, szakember számára ismert módszerekkel történik. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R4=H) egy tercier-amin, például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammónium-hidroxiddal (Rg=H) reagáltatjuk inért oldószerben vagy oldószerelegyben, így például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-íoszforsav-triamidban, -30 °C és 60°C közötti, előnyösen 0 °C - 30 °C hőmérsékleten. Az amidok más módon végzett előállítása során az 1-észtert (Rj=COOR4) a megfelelő aminnal amidolízísnek vetjük alá.
• · t · «·«· <4 • · · · · · * • ·* · ··· ·Α· · · * · · · ♦ ·· ··· · « · *· ·♦ ····
- 21 A -CONHRq általános képletű amidcsoport kialakításának másik módszere szerint az (I) általános képletű 1-karbonsavat (R4=H), amelyben a szabad hidroxicsoportok adott esetben átmenetileg védve vannak, a (IV) In .talános képletű vegyületekkel, a képletben Rq jelentése a lentiekben megadott, reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületet (R4=H) egy (IV) általános képletű izocianáttal adott esetben egy tercier-amin, így például trietil-amin vagy piridin hozzáadása mellett reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy egy inért oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban hajtjuk végre -80 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C - 30 °C hőmérsékleten .
A többi amidot például i'iny állíthatjuk elő, hogy a kívánt savanhidridet ammónium-hidroxiddal vagy a megfelelő aminnal reagáltatjuk .
Amennyiben a kiindulási anyag a leukotrién-B4-csoportban hidroxicsoportokat tartalmaz, akkor ezeket a hidroxicsoportokat is reakcióba viszzük. Amennyiben végül olyan végtermékeket kívánunk előállítani, amelyekben szabad hidroxicsoportok vannak, akkor célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben ezek előnyösen könnyen lehasítható éter vagy acilcsoportokkal át menetileg védve vannak.
A diasztereomerek szétválasztása szakember számára ismert módszerekkel történik, például oszlopkromatográfia útján.
A kiindulási anyagként szolgáló (TI) általános képletű vegyületek a DE-A 42 27 790.6 számú szabadalmi iratban vannak leírva vagy például úgy állíthatjuk azokat elő, hogy cisz-l,2-di·· ·ν· ··«· ···· ···
- 22 acetoxi-metil-ciklohex-4-ént vagy cisz -1,2-dlacetoxi-metil-ciklohexánt vagy cisz-1,2-diacetoxi-metil-ciklopentánt vagy cisz-1,2-diacetoxi-metil-cikloheptánt ismert módon egy lipázzal enantioszelektíven hidrolizálunk [Jones, J. B. és munkatársai, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1563 (1935); Schneider, M. és munkatársai,
Tetrahedron Lett. 2 6 , 2073 (lr>85); Gais, H. J. és munkatársai,
Tetrahedron Lett. 2 8 , 3471 ( 1 9 8 7 ) J . Az ily módon előállított optikailag aktív monoacetátot végül· terc-butil-dimetil-szilil-éterré alakítjuk át, adott esetben hidrogénezzük, végül diizobutil -alumínium-hidriddel ÍV) általános képletű monoszilil-éterré alakítjuk át, az (V) áltnhnos képletben R-^q, rh és R]_2 azonosak vagy különbözőek és jelentésünk 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport.
Collins-reagenssel vagy Swern eljárás segítségével [Tetrahedron Letters 34 , 1651 (1973)1 oxidációval a (VI) általános képletű aldehidet kapjuk, amelyet a (VII) képletű foszfonáttal és egy bázissal végzett Witting-Horner-olefinezéssel, és adott esetben ezt követő hidrogénezésse1, majd az észtercsoport redukciójával, a primer alkohol oxidációjával, a (VII) képletű foszfonáttal végzett ismételt Wittig-Horner-olefinezéssel és adott esetben ezt követő hidrogénezéssel a (IX) általános képletű észterré alakítjuk vagy a (VI) általános képletű aldehidet Wittig-Horner reakcióban a (VIII) képletű fosztonáttal a (IX) általános képletű észterré alakítjuk, a (IX) általános képleten A jelentése a fentiekben megadott. Bázisként például kálium-tere-butilát, diazabiciklo-nonán, diazabiciklo-undekán vagy nátrium-hidrid jönnek szóba. Az észtercsoport példád diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukciója és a kapott primer alkohol, például mangán(IV) ···· ···· •· ·· ···· • · · · ··· ··· · • · · · ·· · ··
- 23 -oxiddal vagy Collins reagenssel végzett ezt követő oxidációja a (X) általános képletű aldehidhez vezet. A (X) általános képletű aldehid fémorganikus átalakítása (XI) általános képletű Grignardreagenssel a (XI) általános képletben B, D és Rg jelentése a fentiekben megadott, valamint A jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a hidroxicsoportok védelme (például acilezése) után és adott esetben a diasztereomerek szétválasztása után a (XII) általános képletű vegyületekhez vezet. A fémorganikus átalakításhoz szükséges (XI) általános képletű vegyületet a megfelelő terminális halogenid és magnézium reagáltatásával állítjuk elő. A (XII) általános képletű szilil-éter tetrabut.il-ammónium-fluoriddal történő reagáltatása, és adott esetben a diasztereomerek szétválasztása útján a (XIII) általános képletű alkoholt kapjuk.
A (XII) általános képletű vegyületekhez, ahol B jelentése metiléncsoport és D jelentése -C=C- képletű csoport vagy -CH=CR7általános képletű csoport, juthatunk például egy propargil-halogenid fémorganikus átalakítása és az ezt követő, megfelelő alkil-halogeniddel végzett alkilezés, és adott esetben az ezt követő Lindlar-hidrogénezés útján.
Az alsó lánc alternatív felépítése a (XIV) általános képletű aldehidből indul ki, amelyet a (VI) általános képletű aldehid Wittig-Horner-átalakításából és az azt követő redukcióból és oxidációból kapunk.
A (XIII) általános képletú aldehid Wittig-Horner-olefinezése a (XV) általános képletű foszfonáttal, majd a keletkező keton redukciója a (XII) általános képletű alkoholhoz vezet, majd acilezés, valamint a szilil-éter lehasítása után a (III) általános • · ·· ·· ·«·« • · · · c • ··· ··· · képletű alkoholhoz vezet, amelyet adott esetben a diasztereomerekre lehet szétválasztani.
A (XIII) általános képletű vegyületek a DE-A 42 27 790.6 számú szabadalmi iratban vannak leírva vagy a DE-A 42 27 790.6 számú szabadalmi irat szerinti eljárással lehet előállítani.
A (XIII) általános képleiben lévő primer alkoholcsoport Collins-reagenssel vagy pindmium-dikromáttal vagy a Swern-módszerrel végzett oxidációja a (XVI) általános képletű aldehidhez vezet.
A (XVI) általános képletéi .aldehidnek (XVII) általános képletű magnézium-organikus vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és R'4 jelentése metil- vagy trifluor-metil-csoport vagy -CT^ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése könnyen lehasítható étercsoport - végzett átalakítása a (II) általános képletű alkoholhoz vezet. Ezután adott esetben az izomereket tetszés szerinti sorrendben szétválaszthatjuk, a védett hidroxicsoportokat felszabadíthatjuk és/vagy egy szabad hidroxicsoportot karbonsavvá oxidálhatunk és/vagy a kettőskötéseket hidrogénezhetjük és/vagy egy eszterezett karboxicsoportot (R-j_ = COORb) elszappanosíthatjuk és/vagy egy karboxicsoportot (R5=H) észterezhetünk és/vagy egy szabad karboxicsoportot (R5=H) egy amiddá (R-]_ = CONRgR7) átalakíthatunk vagy egy karboxicsoportot egy fiziológiailag elfogadható bázissal sóvá alakíthatunk.
A (II) általános képletű vegyületben Rg helyén álló étercsoportként a szakember számára szokásos csoportok jönnek számításba. Előnyösek a könnyen lehasítható étercsoportok, így például a dimetil-(tere-bútil)-szilil , trimetil-szilil-, tribenzil-szi- 25 lil-, difenil-(terc-butil)-szilil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- és α-etoxi-etil-csoport, hogy csak néhányat említsünk.
A (II) általános képletű vegyületek (XVII) általános képletű fémorganikus vegyülettel '/tgreha j tott reakciója önmagában ismert módon, inért oldószerben '/agy oldószerelegyben történik, így például dioxánban, toluolban, dimetoxi-etánban vagy előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. A reakciót -100 °C és 60 °C közötti, előnyösen - 78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az ehhez a reakcióhoz szükséges (XVII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, Hogy a megfelelő, könnyen lehasítható étercsoporttal védett hidroxi-halogenidet magnéziummal reagáltatjuk .
Az LTB4 kémiailag és metabolitikusan labilis cisz-delta8' -kettőskötés beépítése egy cisz-1,2-szubsztituált cikloalkil gyűrűbe stabilizáláshoz vezet, és különösen a funkcionális csoportok további származékképzésével és/vagy az alsó oldallánc szerkezeti megváltoztatásával olyan LTB4 származékokat kapunk, amelyek LTB4 antagonistákként hatnak (DE-A 39 17 597, DE-A 42 27 790.6, DE-A 41 08 351 és 41 39 886.8) számú szabadalmi irat).
Azt tapasztaltuk, hogy az 5-helyzetű hidroxicsoport helyettesítése egy fluoratommal vagy az 5,6-helyzetben egy kettőskötés kialakítása (a számozás a karboxilcsoport szénatomján kezdődik) és az 5-helyzetű hidroxicsoport elhagyása az ilyen leukotrién-B4-származékokban hosszabb hatástartamot, nagyobb szelektivitást és jobb hatékonyságot eredményezhet.
Az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladásellenes, allergiaellenes és sejtszaparodás ellenes hatásuk van. Emellett • · · · ·
gombaellenes hatást is mutatnak. Következésképpen az (I) általános képletű új leukotrién-B4-származék értékes gyógyszerhatóanyagok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek különösen helyileg történő alkalmazásra m>?qfelelőek, mert így a kívánatos helyi hatásaik elkülönülnek · i nem kívánatos, szisztemikus mellékhatásaiktól .
Az (I) általános képletű, új leukotrién-B4-származékok a galenuszi gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segéd- és hordozóanyagokkal kombinálva alkalmasak az olyan bőrbetegségek helyi kezelésére, amelyekben a leukotriének fontos szerepet játszanak, mint például a kontakt bőrgyulladások, a különböző ekcémák, a neurodermatózisok, a kóros bőrpír, a nagyajkak és a végbélnyílás viszketegsége, az arc gyulladásos bővérűsége (Rosacea), az erythematodes cutaneus, a pikkelysömör, a lichen ruber planus et verrucosus és a hasonló bőrbetegségek.
Az új leukotrién-B4 antaconisták ezen kívül alkalmasak a szklerózis multiplex és a sokk szimptómák kezelésére is.
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon, úgy történhet, hogy a hatóanyagokat a megfelelő adalékanyagokkal a kívánt alkalmazási formává, például oldattá, kenőccsé, krémmé vagy tapasszá dolgozzuk fel.
Az így elkészített gyógyszerek hatóanyag tartalma az alkalmazási formától függ. A lemosófolyadékokban és kenőcsökben a hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,0001-3%.
Mindezek mellett az új vegyületek a szokásos hordozókkal és segédanyagokkal kombinálva inhalációs formák készítésére is alkalmasak. Ezek a légutak allergiás megbetegedéseinek, mint pél-
dául a hörgőasztma vagy orrnyálkahártya gyulladás kezelésére használhatók.
Az új leukotrién-B4-származékok alkalmazhatók továbbá kapszulák, tabletták vagy drazsék alakjában, amelyek előnyösen 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak, és szájon át alkalmazhatók, vagy szuszpenziók alakjában, amelyek dózisonként előnyösen 1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak, valamint végbélen keresztül alkalmazhatók a belső szervek 'üyan betegségeinek kezelésére is, amelyekben a leukotriének fontos szerepet játszanak, így például a bélcsatorna allergiás megbetegedéseiben, mint amilyen a fekélyes és a sárjdaganatos vastagbélgyulladás.
Az új LTB4-származékok ezekben az új alkalmazási formákban a belső szervek gyulladásos folyamatokkal járó megbetegedései mellett a fokozott sejtszaporodással és sejtképződéssel járó olyan betegségek kezelésére is alkalmazható, amelyekben a leukotriének fontos szerepet játszanak. Példaként említjük a fehérvérűséget (a fehérvérsejtek fokozott képződése) vagy az ateroszklerózist (a simaizomsejtek fokozott szaparodása az érfalakban).
Az új leukotrién-B4- származékok alkalmazhatók kombinációkban is, például lipoxigenáz-gátlókkal, ciklooxigenáz-gátlókkal, glükokortikoidokkal, prosztaciklin-agonistákkal, tromboxán-antagonistákkal, leukotrién-D4-antagonistákkal, leukotrién-E4-antagonistákkal, leukotrién-F4-antagonistákkal, foszfodiészteráz-gátlókkal, kalcium-antagonistákkal, PAF-antagonistákkal vagy más ismert gyógymódokkal kombinálva, a mindenkori betegségnek megfelelően .
A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvilágítására szolgálnak. Λ példákban közelebbről nem jellem28 • · · · ···· • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · zett diasztereoizomereket, a 12-es helyzetben mint poláris, illetve mint nem poláris izomereket jellemeztük (például nem poláris (12) diasztereomer).
1. példa
- [ (E) - ( 2S) -2 - ( (ΙΕ,3 E) - ( ES ) - 5-Hidroxi-6,6 -trimetilén-9 -fenil -1,3-nonadién-8 - in-1 - i1) -ciklohexil] -pentánsav (poláris (12) diasztereomer)
1,82 g (5S)-5-hidroxi-5 - I cisz- (2S) -2-( (ΙΕ,3E)-(5S)-5-acetoxi-6,6-1rímetilén-9-fenil-1,3-nonadién- 8 - in-1-il)-(IS)-ciklohexil] -pentán-1-ol-(terc-butil)-dimetil-szilil-éter (poláris (12) diasztereomer) 28 ml diklór-metánnal és 0,78 ml piridinnel készített oldatához -70 °C hőmérsékleten argon atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,39 ml (dietil-amino)-kén-trifluoridot és 2 órán át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, óvatosan hozzáadunk 5s-os nátrium-dikarbonát oldatot, 15 percig keverjük, 200 ml diklór-metánnal hígítjuk és 30-30 ml nátrium-kloriddal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfálva szétválasztjuk. Hexán/ecetsav-etί1 - észterrel (97 + 3 és 94 + 6) először nem poláris komponensként 280 mg 5 - [ (E) - (2S) -2 -( (ΙΕ,3E)-(5S)-5-acetoxi- 6,6-trimetilén-9 -fenil-1,3-nonadién-8-in-l-il)-ciklohexil] -pentán-1-ol-(tere-bútil)-dimetil-szilil-étert, 800 mg keverék frakciót és poláris komponensként 550 mg (5R)-5-fluor-5-[cisz- (2S) -2- ( (1E,3E) -(5S) - 5 -acetoxi- 6,6 -trimetilén-9-fenil-l,3-nonadien-8 - in-1-il) - (IS) -ciklohexil] -pentán-1-ol- (terc-butil)-dimetil - szilil-étert kapunk színtelen olajként.
···
- 29 Az olefin IR spektruma: (CHCl-J 2930, 2858, 1729, 1248, 990,
837 cm’1.
A szilil-éter lehasítása céljából az előzőekben előállított nem poláros olefin 220 mg-pú i.2 ml tetrahidrofuránban 363 mg tetrabutil-ammónium-fluoriddal 3 órán át keverjük 24 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezt követően felhígítjuk dietil-éterrel, háromszor vízzel m+ssuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/ ecetsav-etil-észterrel (8+2) kromatográfáljuk. Ekkor 140 mg 1-alkoholt kapunk színtelen olajként (poláris komponens). Nem poláris komponensként 50 mg Z-konfigurációjú delta^'θ-olefint választunk le .
IR: 3430, 2925, 2850, 2220, 1735, 1665, 1240, 992 cm’1.
Az 1-hidroxi-csoport oxidációja céljából 0 °C hőmérsékleten az előzőekben előállított alkohol 350 mg-jához 25 ml diklór-metánban hozzáadunk 1,6 g Collins-reagenst [biszpiridin-króm(VI)-oxid-komplex; Tetrahedron Letters 3363 (1968)] és 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hexán/dietil-éter (1+1) elegyével hígítjuk, celitet adunk hozzá, hexán/dietil-éterrel (1+1) mossuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1-aldehidet további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.
Az előzőek szerint előállított, 320 mg aldehid 6 ml acetonnal készített oldatához csepegtetünk keverés közben -20 °C hőmérsékleten 0,52 ml Jones - reagenst [króm(VI)-oxid kénsavban; J. Chem. Soc. 2555 (1953)], majd 10 percig -20 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Ezt követően hozzáadunk 2,5 ml izopropanolt, 5 percig keverjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, kétszer nátrium-kioriddal túrázzuk, nátrium-szulfát felett szá•··· ····
-30rítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/ecetsav-etil-észterrel (3+2) 260 mg 1-karbonsavat kapunk színtelen olajként.
IR: 3520, 2935, 2860, 1728, !. 2 4 5, 992 cm’1.
Az acetát elszappanosítára céljából 250 mg, az előzőekben előállított savhoz 5 ml metanolban 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,3 ml 0,5 normál nátrium-hidroxidot, majd 5 órán át 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Ezt követően 1 normál kénsavval pH 4-5 értékre savanyítjuk. Ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, kétszer nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ecetsav-etil-észterrel 211 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3400, 2930, 2855, 2220, 1708, 1599, 1490, 992 cm’1.
A fenti vegyület kiindulási anyagát az alábbiak szerint állítjuk elő:
la) 2-Oxo-3,3 -1rímetilén- 6 -fenil-hex-5 - in-foszfonsav-dimetil-észter
4,1 g diizopropil-amin 180 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 250 ml hexánnal készített 1,6 molos butil-lítium-oldatot, ezt követően 20 g ciklobutánkarbonsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. További percig keverjük -10 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 43 g 1-bróm-3-fenil-2-prcpint, 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, végül 400 ml jeges vízre öntjük. Miután 2 normál sósavval pH 4 értékre savanyítottuk, dietil-éterrel extraháljuk, az extrák tumot nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 83 ml metanolban old• · ·· * ····
- 31 juk, 4,3 ml koncentrált kénsavval összekeverjük, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtjük, jeges vízzel elkeverjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül a dietil-étert vákuumban lepároljuk. Desztilláció után (forráspont 123-125 °C 0,05 mm-nél) 43 g 2,2-tnmet±ión-5-fenil-pent-4-insav-metil-ész tért kapunk.
g metánfoszfonsav-dimetil-észter 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 268 ml hexánnal készített 1,6 molos butil-lítium oldatot. 1 óra múltán hozzácsepegtetünk 44 g, az előzőek szerint előállított észter 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd további 5 órán át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 35 ml ecet sav-etil-észtert keverünk tiozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, majd háromszor 400-400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk. Ecetsav-etil-észterrel 43 g foszfonátot kapunk színtelen folyadék formájában.
IR: 3420, 2998, 2875, 1703, 1250 cm’1.
lb) cisz- (IS)-1- [ (Terc-butil) -dimetil-szilil-oxi-metil] -2(R)-2-formil-ciklohexán
500 g cisz-(IS)-(hidroxi-metil)-(2R)-acetoxi-metil-ciklohex -4-én [előállítható például Laumen, K. és munkatársai, Tetrahedron Letters 26., 2073 (1985)] 2400 ml dimet il - formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 481 g imidazolt és 532 g (tere-bútil) -dimeti1 - szílíl-kloridot, majd 20 órán át 24°C ·«·· .... ,. ., .... .··...· ..· ,··..·
- 32 on keverjük. Dietil-éterrel hígítjuk, 500 ml 5%-os kénsavval kirázzuk, nátrium-kloriddal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexan/ecetsav-etil-észter eleggyel 519 g cisz-(IS)-(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-metil-(2R)-acetoxi -met il -ciklohex-4- ént kapunk.
Hidrogénezés céljából 379 g az előzőek szerint előállított szilil-étert összekeverünk 2400 ml ecetsav-etil-észterben 20 g szénre felvitt 10%-os palládiummal, hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten és normál nyomáson. 6 óra múltán nem észleltünk további hidrogénfelvételt. A reakcióelegyet leszűrtük és vákuumban bepároltuk. Ekkor 359 g hidrogénezett vegyületet kapunk.
[α] p = -7,1° (c=l,005, aceton)
Az acetát lehasítása céljából 35 g, az előzőek szerint előállított szilil-éter 450 ml toluollal készített oldatához hozzácsepegtetünk 194 ml toluollal készített diizobutil-alumínium-hidrid körülbelül 1,2 molos oldatát, majd 15 percig -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetünk 80 ml izopropanolt, majd 97 ml vizet, 2 órán át 22 °C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, toluollal mossuk, majd vákuumban bepároljuk.
A maradékot kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk. Hexán/ /ecetsav-etil-észterrel (9+1) 22 g alkoholt kapunk színtelen olaj ként.
[α] p = +3,5° (c=l,350, aceton)
IR: 3420, 2925, 2858, 1465, 1255, 833 cm-1.
A hidroxicsoport formilcsoporttá alakítása céljából -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 15,9 g dimetil-szulfoxidot 60 ml diklór-metánban egy olyan oldathoz, amely 12 g oxalil-kloridot • ·
- 33 tartalmaz 90 ml diklór-metánban, majd 10 percig -60 °C hőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk -60 °C hőmérsékleten 19,5 g, az előzőekben előállított alkohol 60 ml diklór-metánnal készített oldatát, másfél luín át -60 °C hőmérsékleten keverjük, hozzácsepegtetünk 30 ml trietil-amint, majd másfél órán át -50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml jeges vízre öntjük, kétszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, egyszer 50 ml 5%-os citromsavval kirázzuk, végül kétszer nátrium-kloriddal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. 19,2 g aldehidet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
IR: 2930, 2858, 2730, 1713, 840 cm'1.
le) 3-[cisz-(IS)-1-(Terc-butil)-dimetil-szi1il-oxi-metil)-(2S)-ciklohex-2-il]-(2E)-propén-l-al
4,42 g lítium-klorid 300 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk argon atmoszférában szobahőmérsékleten 20,7 ml foszfono-ecctsavtrietil-észtert, majd 13,9 ml diazabicikloundecént (DBU), majd 15 percig keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetünk 19,12 g, az lb) példa szerint előállított aldehid 40 ml acetonitrillel készített oldatát, 3 órán át 24 °C hőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Egymás után vízzel, 10%-os kénsavval, majd vízzel kirázzuk, nátrium-szulfát tál szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk hexán/dietil-éterrel (9+1) szilikagélen. Ekkor 17 g a,β-telítetlen észtert kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2838, 1706, 1648, 1270, 840 cm1.
• ·
- 34 Az észtercsoport redukciója céljából 17 g, az előzőek szerint előállított észter 240 ml toluollal készített oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 86 ml toluollal készített diizobutil-alumínium-hidrid 1,2 molos oldatát, majd 30 percig keverjük -70 °C hőmérsékleten. Ezt követően hozzácsepegtetünk 30 ml izopropanolt, majd 40 ml vizet, 3. órán át 22 °C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, diklór-metánnal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán/ecetsav- etil-észterrel (4 + 1) . Ekkor 1.4,5 g allilalkoholt kapunk színtelen olaj ként.
IR: 3610, 3450, 2930, 2858, 1460, 838 cm’1.
14,4 g az előbb előállított alkohol 280 ml toluollal készített oldatát összekeverjük 44 g mangán(IV)-oxiddal, majd 5 órán át 24 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően szűrjük, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/dietil-éterrel (9+1) eluáljuk és így 13,3 g aldehidet kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2860, 2740, 1685, 1630, 840 cm’1.
ld) (5S) - 5-Acetoxi-1- [cisz- (IS) -1-hidroxi-metil) - (2S) -ciklohex-2 -i1]- 6,6-trimetilén-9 -fenil-(ΙΕ,3E)-1,3-nonadién-8 - in 5 g nátrium-hidrid (60%-os olajos szuszpenzió) 190 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 0 °C hőmérsékleten 40,1 g 2-oxo-3,3-trimetilén-6-fenil-hex-5-in-foszfonsav-dimetil-észter 290 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát, majd 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzácsepegtejük az le) példában leírt aldehid (30,75 g) 350 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát, 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 4 órán át 25 C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml ···· ···· • · · telített ammónium-klorid-oldar.ra öntjük. Háromszor extraháljuk dietil-éterrel, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk. Hexán/dietil-éterrel (9 + 1) 41 g w, B-telívvlen ketont kapunk színtelen olajként .
IR: 2925, 2858, 1673, 1625, '160, 1001, 838 cm-1.
A ketocsoport redukciója céljából 40,5 g az előzőek szerinti keton 700 ml metanollal és 74 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk -60 °C hőmérsékleten 4,75 g Ce(III)-klorid·heptahidrátot, 20 percig keverjük, majd hozzáadunk részletekben 5 g nátrium-bórhidridet. 20 percig -60 °C hőmérsékleten keverjük, 34 ml acetonnal összekeverjük, 15 percig keverjük, szobahőmérsékleten jégecettel semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot ezt követően dietil-éter/víz elegyében feloldjuk, a vizes fázist dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen többször kromatografáljuk. Hexán/ecetsav-etil-észterrel (8+2) először 11 g nem poláris R-konfigurációjú (5R) - 5-hidroxi-1-[cisz-(IS)-1-(tere-bútil-dimetil-szilil-oxi-metil)-(2S)-ciklohex-2-il] -6,6-trimetilén-9 -fenil-(ΙΕ,3E)-1,3-nonadién-8 - in alkoholt, valamint 18 g poláris S-konfigurációjú (5S)-5-hidroxi-1- [cisz-(IS) -1-(terc-butil) -dimetil-szilil-oxi-metil)-(2S) -ciklohex-2-il] -6,6-trimetilén-9-tenil- (1E,3E) -1,3-nonadién-8 - in alkoholt kapunk színtelen olajként.
IR (poláris alkohol): 3530, 2925, 2853, 990, 838 cm’1.
• · · · ···· • · ·· ····
- 36 Acetilezés céljából 17,8 g, az előzőek szerint előállított poláris alkohol 60 ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk ml ecetsav-anhidridet és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk toluol hozzáadása mellett, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/dietil-éterrel (9+1) 19,1 g acetdtot kapunk színtelen olajként.
IR: 2925, 2852, 1727, 1245, 'j'O, 838 cm1.
A szilil-éter lehasítása céljából 19,1 g, az előzőek szerint előállított acetát 480 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 25 g tetrabutil-ammónium-fluoridot és 3 órán át 24 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően dietil-éterrel hígítjuk, majd nátrium-kloriddal háromszor mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, végül a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/ecetsav-etil-észterrel (7+3) eluálva 14 g alkoholt kapunk színtelen olajként.
IR: 3450, 2930, 2858, 1729, 1245, 990 cm'1.
le) (5S)-5-Hidroxi-5 - [cisz - (2S)-2-( (ΙΕ,3E)-(5S) -5-acetoxi-6,6-trimetilén-9-fenil-l,3 -nonadién-8 - in-1-il) -(IS) -ciklohexil] -pentán-1-ol-(tere-búti1)-dimetil-szilil-éter (poláris (12) diasztereomer)
8,95 g, az ld) példa szerint előállított alkohol 230 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplex) és 15 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hexán/dietil-éter (2+1) elegyével hígítjuk, celitet adunk hozzá, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott aldehidet további tisztítás nélkül felhasználjuk (nyerstermék kihozatai 8,2 g).
• · ·
- 37 IR: 2930, 2858, 2720, 1723, 1245, 990, 968 cm’1.
A Grignard reakció céljára 5,76 g magnéziumhoz 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában hozzácsepegtetünk 26,7 g 4-klór-l-(tere-bút il-dimetil - sz i 1 i 1-> ,;<i ) -bután 24 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, hozzáadunk egy kristály jódot, majd 30 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 74 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
ml ilyen Grignard oldathoz hozzácsepegtetünk argon atmoszférában -70 °C hőmérsékioren 4,6 g, az előzőek szerint előállított aldehid 35 ml tetrali kdrof uránnal készített oldatát, majd 30 percig -70 °C-on keverjük. Telített ammónium-klorid-oldattal összekeverjük, háromszor dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-kloriddal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/dieti1-éterrel (9+1) először 720 mg 5R-konfigurációjú diasztereomer alkoholt, valamint poláris komponensként 3,6 g 5S-konfigurációjú diasztereomer alkoholt (cím szerinti vegyület) kapunk.
IR: 3580, 2923, 2850, 1728, 1245, 990, 965, 835 cm1.
2. példa (5R) -5-fluor-5 - [cisz- (2S) -2- ( (ΙΕ,3E) - (5S) -5-hidroxi-6,6-trímetilén-9-fenil-l,3 -nonadién-8-in-l-il)-(IS)-ciklohexil]-pentánsav (poláris (12) diasztereomer)
540 mg, 1. példa szerint előállított (5R) - 5-fluor-5 - [cisz-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-acetoxi-6,6-trimetilén-9-fenil-l,3-nonadién-8 - in-1-il) -(IS) -ciklohexil] -pentán-1-ol-(terc-butil)-dimetil - szilil-éter 24 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához •·· · ···· ·· · ’ «···
- 38 hozzáadunk 860 mg tetrabutil-ámmónium-fluoridot, majd 3 órán át 24 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Ezt követően dietil-éterrel hígítjuk, háromszor vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül '.miauimban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/ecetsav-etil-észterrel (7 + 3) kromatográf áljuk. Ekkor 393 mg 1-alkoholt kapunk színtelen olajként.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1243, 992 cm*1.
Az 1-hidroxicsoport oxidációja céljából 0 °C hőmérsékleten 580 mg, az előzőek szerint előállított alkohol 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,5 g Collins-reagenst adunk, majd 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hexán/dietil-éter (1+1) elegyével hígítjuk, celitet adunk hozzá, szűrjük, hexán/dietil-éter (1+1) elegyével mossuk, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott 1-aldehidet további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.
555 mg, az előzőek szerint előállított alkohol 10 ml acetonnal készített oldatához hoxszácsepegtetünk keverés közben -20 °C hőmérsékleten 0,87 ml Jones - reagenst, majd 15 percig -20 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Ezt követően hozzáadunk 3,8 ml izopropanolt, 5 percig keverjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, kétszer nátrium-kloriddal kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Hexán/ecetsav-etil-észterrel (4+1) 520 mg 1-karbonsavat kapunk színtelen olajként.
IR: 3450, 2930, 2860, 1738, 1708, 1233, 992 cm-1.
Az acetát elszappanosítása céljából 500 mg, az előzőek szerint előállított savhoz 10 ml metanolban hozzáadunk 25 °C hőmérsékleten 10 ml 0,5 nonanál nátrium-hidroxidot, majd 5 órán át • · · · ···· ·· ·· ···· . · · · · ··· ··· ·
..· .··..·
- 39 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Ezt követően 1 normál kénsavval pH 4-5 értékre savanyítjuk. Ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, kétszer nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Ecetsav-etil-észter/hexánnal (4+1) 420 mg cím szerinti vegyületet. kapunk színtelen olajként.
IR: 3420, 2934, 2862, 2220, 1710, 1599, 993 cm-1.
3. példa
5-[(E)-(2S)-2-((lE,3E) - (5R)-5-Hidroxi-6,6 -trimetilén-9-fenil-1,3-nonadién-8 - in -1 - 11)-ciklohexil] -pentánsav (nem poláris (12) diasztereomer)
Az 1. példával analóg módon eljárva az ld) példában a kromatográfiás elválasztás után kapott nem poláris R-konfigurációjú (5R)-5-hidroxi-1- [cisz- (IS) -1-(tere-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-(2S)-ciklohex-2 -il] -6,6 -trimetilén-9 -fenil-(ΙΕ,3E)-1,3-nonadién-8 - in alkoholból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olajként.
IR: 3420, 2931, 2856, 2221, 1708, 1600, 1490, 991 cm'1.
4, példa (5R)-5-Fluor-5-[cisz - (2S)- 2 -((ΙΕ,3E)-(5R)- 5-hidroxi- 6,6-trimetilén-9-fenil-l,3 nonadién-8 - in-1-il)-(IS)-ciklohexil]-pentánsav (nem poláris (12) diasztereomer)
A 2. példával analóg módon eljárva kapjuk az 1. példa szerint előállított (5R)-5-fluor-5 - [cisz - (2S) -2- ( (ΙΕ,3E) - (5R) -5 -acetoxi-6,6-trimetilén-9-fenil-1,3-nonadién-8-in-l-il) - (IS)···
- 40 -ciklohexil]-pentán-1-ol- (terc-butil) -dimetil-szilil-éterből a cím szerinti vegyületet színtelen olajként.
IR: 3400, 2935, 2860, 2220, 1710, 1600, 992 cm'1.
5. példa
5-[(E)-(2S) - 2 - ( (1E,3E) - (' - R) - 5 - hidroxi - 5- ciklohexil-l, 3-pentadién-1-il)-ciklohexil]-pentánsav (poláris (12) diasztereomer) Az 1. példával analóg módón eljárva 1,5 g (5S) - 5-hidroxi- 5-[cisz-(2S)-2-((ΙΕ,3E)-(5R)-5-acetoxi-5-ciklohexil-1,3-penta-dién-1-il) - (IS) -ciklohexil] -pentán-1-ol- (terc-butil) -dimetil-szilil-éterből (poláris (12) diasztereomer) nem poláris komponensként 470 mg 5 - [ (E)-(2S)-2 -( (ΙΕ,3E) - (5R) - 5-acetoxi- 5-ciklohexil-1,3-pentadién-l-il)-ciklohexil]-pentán-l-ol-(terc-butil)-dimetil-szilil-étert, 350 mg keverék frakciót és poláris komponensként 560 mg (5R)-5-fluor-5-[cisz-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-acetoxi-5-ciklohexil-1,3-pentadién-1-il)-ciklohexil]-pentán-l-ol-(terc-butil)-dimetil-szilil-étert színtelen olaj tormájában.
Az olefin IR spektruma: 2930, 2858, 1735, 1653, 1235, 1100, 990,
836 cm'1.
A fluorozott termék IR spektruma: 2930, 2858, 1737, 1238, 1102,
990, 938 cm'1.
Az 1. példában leírt szilil-éter hasítással analóg módon 460 mg, előzőek szerint előállított olefinből 270 mg I-alkoholt kapunk színtelen olajként. Emellett itt kiválik 60 mg Z-konfigurációjú delta5'6-olefin izomer.
IR: 3450, 2923, 2858, 1733, 1236, 990, 972 cm'1.
•·· ····
- 41 Az 1. példában leírt 1-hidroxi-csoport oxidációjával analóg módon 270 mg, az előzőek szerint előállított 1-alkoholból 140 mg 1-karbonsavat kapunk színtelen olajként.
IR: 3500, 2936, 2860, 1726, 1245, 991 cm'1.
Az 1. példában leírt acetát elszappanosítással analóg módon 140 mg, előzőek szerint előállított karbonsavból 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3400, 2925, 2850, 1708, 1450, 990 cm1.
A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagait az alábbiak szerint állítjuk elő.
5a) (5R)- 5-Acetoxi-1-[cisz-(IS) -1- (hidroxi-metil)-(2S)-ciklohex- 2-il] - 5-ciklohexil-(ΙΕ,3E) -pentadién (poláris (12) diasztereomer)
4,03 g nátrium-hidrid (65%-os olajos szuszpenzió) 195 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 0 °C hőmérsékleten 26 g dimetil-(2-ciklohexil-2-oxo-etil)-fősz fonát 283 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát, majd 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetünk az lb) példában leírt aldehid 470 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát, 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, 4 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd telített ammónium-klorid oldatra öntjük. Háromszor dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Hexán/dietil-éterrel (9+1) 35 g telítetlen ketont kapunk színtelen olajként.
IR: 2923, 2850, 1673, 1660, 1630, 1593, 1000, 835 cm' • · · ·
A ketocsoport redukciója céljából 34,6 g, előzőek szerint előállított keton 885 ml metanollal és 89 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,95 g Ce(III)-klorid-heptahidrátot, L5 percig keverjük, majd részletekben 5 g nátrium-bór-hidriddel összekeverjük. 15 percig -60 °C hőmérsékleten keverjük, 35 ml acetonnal összekeverjük, 15 percig keverjük, szobahőmérsékleten pégecettel semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezt követően a maradékot dietil-éter/víz-elegyben feloldjuk, a vi.zes fázist dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen többször kromatografáljuk. Fíexán/dietil-éterrel (97 + 3) először 12 g nem poláris S-konfigurációjú (5S)-5-hidroxi-1- [cisz-(IS)-1-(terc-butil-dimetil-szilií-oxi-metil) - (2S) -ciklohex-2-il] -5-ciklohexil-(ΙΕ,3E)-pentadién alkoholt, valamint 17 g poláris R-konfigurációjú (5R)-5-hidroxi-1-[cisz-(IS)-1-(terc-butil-dimetil- szilil-oxi-metil) - ( 2S) -ciklohex-2 -il] - 5 -ciklohexil-(ΙΕ,3E) -pentadién alkoholt kapunk színtelen olajként.
IR: 3340, 2920, 2850, 990, 838 cnf1.
Az ld) példában leírt acetilezéssel analóg módon eljárva 17 g, előzőek szerint kapott poláris, 5R-konfigurációjú alkoholból 17,4 g acetátot kapunk színtelen olajként.
IR: 2930, 2860, 1725, 1250, 992, 975, 840 cm1.
Az ld) példában leírt szilil-éter hasítással analóg módon eljárva 13 g, az előzőekben leírt acetátból 9,84 g alkoholt kapunk színtelen olajként.
IR: 3620, 3450, 2932, 2860, 1725, 1250, 993, 945 cm'1.
···· ···· • · · · · · · . ·. ···. ··· ··· ·
.......*
- 43 5b) (5S)-5-Hidroxi-5- [cisz-(2S)-2-((lE,3E)-(5R) - 5-acetoxi- 5 -ciklohexil-1,3-pentadién-1-il)-(IS)-ciklohexil]-pentán-1ol-tere-bútil-dimeti1 -czi1i1-éter (poláris (12) diasztereomer)
Az le) példával anaióq mórion eljárva 9,84 g ld) példa szerint előállított alkoholból /7 g Col1ins-reagenssel kapjuk az al dehidet, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
Az le) példában leírt Grignard-reakcióval analóg módon eljárva 6,2 g, előzőek szerint előállított aldehidből a kromatográ fiás szétválasztás során először 2,35 g 5R-konfigurációjú diasztereomer alkoholt, valamint poláris komponensként 5,15 g, 5S-kon figurációjú diasztereomer alkoholt (cím szerinti vegyület) kapunk .
IR: 3570, 2922, 2852, 1729, 1244, 991, 836 cm'1.
6. példa (5R) -5 - Fluor-5 - [cisz- (2S) -2- ( (1E,3E) - (5R) - 5 -hidroxi- 5-ciklohexil -1,3-pentadién-1-il)-(IS)-ciklohexil]-pentánsav (poláris (12) diasztereomer)
A 2. példával analóg módon eljárva 560 mg 5. példában előállított (5R)-5-fluor-5- [cisz- (2S) -2- ( (1E,3E)-(5R) - 5-acetoxi-ciklohexil-1,3-pentadién-1-i1)-ciklohexil]-pentán-1-ol-(terc-butil)-dimetil-szilil-éterből és 1,04 g tetrabutil-ammmónium-fluoridból 33 mg 1-alkoholt kapunk színtelen olajként.
IR: 3420, 2928, 2859, 1737, 1244, 992 cm1.
A 2. példában leírt, az alkoholnak 1-karbonsavvá történő oxidációjával analóg módon 330 mg, előzőek szerint előállított alkoholból 230 mg 1-karbonsavat kapunk színtelen olajként.
···· ···· • · • · · · • · · · ···
- 44 IR: 3500, 2930, 2860, 1725, 1248, 992 cm'1.
A 2. példában leírt acetát elszappanosítással analóg módon
230 mg, előzőek szerint előállított 1-karbonsavból 218 mg cím szerinti terméket kapunk színeden olajként.
IR: 3480, 2923, 2852, 1737, 1450, 1170, 990, 952, 920 cm'1.
7. példa
5- [(E) - (2S) -2- ( (ΙΕ,3E) - (5S) - 5-Hidroxi- 5 -ciklohexil-1,3-pentadién-1-il)-ciklohexil]-pentánsav (nem poláris (12) diasztereomer)
Az 1. és 3. példával analóg módon az 5a) példában a kromatográfiás szétválasztás után kapott, nem poláris, S-konfigurá ciójú (5S) -5-hidroxi-1- [cisz- (IS) -1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -(2S)-ciklohex-2 -ί1] -5-ciklohexil-(ΙΕ,3E)-pentadién alkoholból kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olajként. IR: 3400, 2927, 2852, 1708, 1451, 991 cm'1.
8. példa (5R) -5-Fluor-5 - [cisz- (2S) -2- ( (ΙΕ,3E) - (5S) -5-hidroxi- 5 -ciklohexil-1,3-pentadién-1-11)-(IS)-ciklohexil]-pentánsav (nem poláris (12) diasztereomer)
A 2. és 6. példával analóg módon az 5. példa szerint előállított (5R)-5-fluor-5- [cisz- (2S) -2-( (1E,3E)-(5S)-5-acetoxi-5-ciklohexil-l,3-pentadién-l-il)-ciklohexil]-pentán-1-ol-(tere -bútil)-dimetil-szilil-éterből kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olajként.
IR: 3400, 2925, 2852, 1738, 1450, 1170, 990, 950, 920 cm'1.
···
- 45 9. példa
5- [(E) - (2S) -2- ( (ΙΕ,3E) - (5S) - 5-Hidroxi- 6,6 -1rímetilén-9 -fe-nil-1,3-nonadién-8 - in-l·-il)-ciklohexil]-pentánsav-metil-észter (poláris (12) diasztereomer)
120 mg, 1. példa szerint előállított sav 4 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzácsepegtetünk 0 °C hőmérsékleten egy éteres diazometán oldatot, amíg a sárga elszíneződés megmarad, majd 15 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Hexán/ecetsav-etil-észterrel (1+1) 116 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3472, 2928, 2853, 2200, 1738, 1442, 1246, 1160, 992 cm-1.
10. példa
- [ (E)- (2S)-2 - ( (1E,3E) - (5R) -5-Hidroxi-5-ciklohexil-1,3-pentadién-l-il)-ciklohexil]-pentánsav-metil-észter (poláris (12) diasztereomer)
A 9. példával analóg módon 190 mg 5. példa szerint előállított savból 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként .
IR: 3470, 2930, 2855, 1739, 992 cm’1.
11. példa
- [ (E) - (2S)- 2 - ( (1E,3E) - (5S) - 5-Hidroxi-6,6-trimetilén-9-fenil-1,3-nonadién-8 - in-1 -il) -ciklohexil] -pentánsav-(3-hidroxi-propil-amid) (poláris (12) diasztereomer)
250 mg, a 9. példa szerint előállított metil-észter 8 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 450 mg 3-amino-l··· ···· ··«· • · • · · · « ·
- 46 -propanolt, majd 24 órán át 50 °C és 24 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás ütőn tisztítjuk. Diklór-metán/metanollal (9+1) 203 mg cím szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj ként.
IR: 3340, 2928, 2828, 1651, l'530, 990 cm'1.
12. példa
- [ (E) - (2 S) - 2 - ( (1E,3E) - (5.3) - 5 - Hidroxi - 6,6-trimetilén-9-fenil-1,3-nonadién-8-in-l-il)-ciklohexil] -pentánsav trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-sója (poláris (12) diasztereomer) 150 mg, 1. példa szerint előállított karbonsav 24 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 80 °C hőmérsékleten 0,08 ml vizes trisz(hidroxi-metil)-amino-metán oldatot (előállítás: 8,225 g trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt feloldunk 15 ml vízben) , 1 órán át 80 °C-on, 1 órán át 55 °C-on, 3 órán 45 °C-on és 60 órán 24 °C-on keverjük. A keletkező kristályokat kiszűrjük, acetonitrillel mossuk, majd a kristályokat 24 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ekkor 140 mg cím szerinti terméket kapunk viaszszerű tömegként.
IR: 3320, 2922, 2852, 1550 (széles), 991 cm1.
13. példa
5- [ (E) - (2S) -2- ( (1E,3E) - (5S) - 5-Hidroxi- 6,6-dimetil- 9 -fenil-1,3-nonadién-8 - in-1-11)-ciklohexil] -pentánsav (poláris (12) diasztereomer)
Az 1. példával analóg módon 1,6 g (5S) -5-hidroxi-5- [cisz- (2S) -2- ( (1E,3E) - (5S) - 5- acetoxi-6,6-dimetil-9-fenil-l,3-nona···· ··· • · • · · ·
- 47 dién-8-in-l-il)-(IS)-ciklohexil]-pentán-l-ol-(terc-butil)-dimetil -szilil -éterből (poláris (12) diasztereomer) 510 mg, nem poláris 5 - [ (E) - (2S)-2 - ( (ΙΕ,3 E) - (5S) -5-acetoxi-6,6-dimetil-9-fenil-1,3 -nonadién-8-in-l-il) -ciklohexil] -pentán-l-ol-(terc-butil)-dimetil-szilil-étert, 390 mg keverék frakciót és 410 mg, poláris
5(R) - 5 - fluor-5 - [cisz- (2S) -2- ( (ΙΕ,3E) - (5S) - 5-acetoxi-6,6-dimetil-9-fenil-l, 3 -nonadién- 8 - in-l-i. 1) - ciklohexil] -pentán-l-ol - (terc-butil) -dimetil-szilil-étert kapunk színtelen olaj formájában.
Az olefin IR spektruma: 2931, 2860, 1730, 1250, 991 cm’1.
Az 1. példában leírt szilil-éter hasítással analóg módon 510 mg, előbb előállított olefinből 280 mg 1-alkoholt kapunk színtelen olajként. Emellett itt 80 mg Z-konfigurációjú delta^'-olefin izomer is kiválik.
IR: 3420, 2925, 2851, 2220, 1736, 1663, 1240,'992 cm'1.
Az 1. példában leírt 1 -hidroxi-csoport oxidációjával analóg módon 280 mg, előbb előállított 1-alkoholból 150 mg 1-karbonsavat kapunk színtelen olajként.
IR: 3510, 2936, 2860, 1729, 1245, 992 cm'1.
Az 1. példában leírt acetát-elszappanosífással analóg módon 150 mg, előbb előállított karbonsavból 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3410, 2930, 2856, 2220, 1710, 1600, 1490, 991 cm'1.
A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát az la)-le) példákkal analóg módon eljárva állítjuk elő. A lánc felépítéséhez szükséges 2-oxo-3,3-dimetil- 6 -fenil-hex-5 - in-főszfonsav-dimetil-észtert az la) példával analóg módon állítjuk elő, azonban izovaj savból.
•··· ···« • · • · · · • ·· ···· • · · · ·· ··· .
* - »
- 48 14. példa (5R) -5-Fluor-5- [cisz-(2S)-2-((lE,3E)-(5S) -S-hidroxi-6,6-dimetil-9-fenil-l,3-nonadién-8-in-l-il)-(IS)-ciklohexil]-pentánsav (poláris (12) rlíasztereomer)
A 2. példával analóg módim 410 mg, 13. példa szerint előállított (5R) -5-fluor-5 - [cisz - í 2S) -2- ( (1E,3E) -(5S) - 5-acetoxi-6,6 -dimetil-9-fenil-1,3-nonadién-8 - in-1-il) - (IS) -ciklohexil] -pentán-1-ol-(terc-butil) -dimetil-szilil-éterből és 810 mg tetrabutil-ammónium-fluoridból 260 mg 1-alkoholt kapunk olajként.
IR: 3450, 2930, 2860, 1740, L245, 992 cm’1.
A 2. példában leírt, az alkohol 1-karbonsavvá történő oxidációjával analóg módon 250 mg, előbb előállított alkoholból 180 mg 1-karbonsavat kapunk színtelen olajként.
A 2. példában leírt acetát-elszappanosítással analóg módon 180 mg, előbb előállított 1 - karbonsavból 145 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen olajként.
IR: 3430, 2935, 2863, 2200, 1710, 1599, 992 cm

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű leukotrién-B4-származékok - a képletben
    R4 jelentése hidroxi-metil-, metil- vagy trifluor-metil-csoport, -COOR4 vagy -'S'NR^Rg általános képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-15 szénatomos szerves savmaradék ,
    R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1.-14 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, fenil-,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karbonil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű,
    R4 jelentése hidrogénatom, !-10 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 halogénatommal, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fluor-metil-, klór-metil-, trifluor-metil-, karboxi- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, -CH2-CO-(6-10 szénatomos aril)-csoport vagy 5-6-tagú legalább egy heteroatomot tartalmazó gyűrű,
    A jelentése transz,transz-CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH- képletű csoport vagy tetrametiléncsoport, ···· ··>· « · ···
    B jelentése 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú al kiléncsoport, amely adott esetben fluoratommal lehet helyettesítve vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport,
    D jelentése közvetlen kötés, oxigén-, kénatom, -C=C- képletű csoport vagy -CH=CR7- általános képletű csoport, vagy
    B szimbólummal együtt közv’jtlen kötést is jelenthet,
    R5 és Rg azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg jelentése hidrogénatom és Rg jelentése 1-15 szénatomos alkanoilcsoport vagy RQSO2- általános képletű csoport,
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klórvagy brómatom,
    Rg jelentése megegyezik R7 1eleütésével, m értéke 1-3 közötti egész szám, n értéke 2-5 közötti egész szám,
    X és Y jelentése közvetlen kötés, ekkor az olefin E vagy Z konfigurációjú lehet, vagy
    X jelentése a- vagy β-állásű fluoratom és
    Y jelentése β-állású hidrogénatom valamint, ha R4 jelentése hidrogénatom a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható bázisokkal képzett sói, és ciklodextrin-klatrátj ai.
  2. 2. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű leukotrién-B4-származékokat tartalmaz.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, leukotrién-B4-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy ·· *··· egy (II) általános képletű alkoholt, ahol
    A, B, D, R-j_, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, és R' jelentése megegyezik R^ jelentésével vagy -CH2OR9 általános képletű csoportot jelent, ahol
    Rg jelentése könnyen lehasítható étercsoport, adott esetben a szabad hidroxicsoportok -0R2 általános képletű védőcsoportokká alakítása után egy víz lehasadást eredményező reagenssel vagy (III) általános képletű fluorozó reagenssel, ahol Alk jelentése metil- vagy etilcsoport, adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk, a védett hidroxicsoportokat felszabadítjuk és/vagy egy szabad hidroxicsoportot észterezünk és/vagy az 1-hidroxi-csoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy a kettőskötéseket hidrogénezzük és/vagy egy észterezett karboxicsoportot elszappanosítünk és/vagy redukálunk és/vagy egy karboxicsoportot észterezünk és/vagy egy szabad karboxicsoportot amiddá alakítunk vagy egy karboxicsoportot egy fiziológiailag elfogadható bázissal sóvá alakítunk.
HU9602060A 1994-01-27 1994-01-27 New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs HUT75342A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602060A HUT75342A (en) 1994-01-27 1994-01-27 New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9602060A HUT75342A (en) 1994-01-27 1994-01-27 New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602060D0 HU9602060D0 (en) 1996-09-30
HUT75342A true HUT75342A (en) 1997-05-28

Family

ID=10988514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602060A HUT75342A (en) 1994-01-27 1994-01-27 New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HUT75342A (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7034180B2 (en) 2000-09-07 2006-04-25 Kaneka Corporation Method for crystallization of hydroxycarboxylic acids

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7034180B2 (en) 2000-09-07 2006-04-25 Kaneka Corporation Method for crystallization of hydroxycarboxylic acids
US7323592B2 (en) 2000-09-07 2008-01-29 Kaneka Corporation Methods for crystallization of hydroxycarboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
HU9602060D0 (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5284858A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5225439A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5376683A (en) Δ8- and Δ9-prostaglandin derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
US5187286A (en) Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
CA2088161A1 (en) Cyclopentane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
EP0234576B1 (en) Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient
US5057621A (en) 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
HUT75342A (en) New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs
US5783602A (en) Leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
HUT63596A (en) Process for producing leukotriene-b4 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US5414016A (en) New leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US5196570A (en) Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US5859054A (en) Leukotriene B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US5502075A (en) Leukotriene-B4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
US5183925A (en) Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
WO1992009573A2 (de) Cyclopentanetherderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
CA2182191A1 (en) New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs
DE4236540A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer H erstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL97706A (en) Bicyclo (3.3.0) octane derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE19722846A1 (de) Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere 7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten
JPH0680028B2 (ja) プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤
JPH0784409B2 (ja) シス−ビシクロ〔４．３．０〕ノネン誘導体
DE19722845A1 (de) Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Interphenylen-7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten
DE19722848A1 (de) Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten
JPH0723336B2 (ja) カルバサイクリン誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal