HUT74740A - Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát arrhythmia-kezelésére szolgáló cljárÓ3- kápezi. A kezeléshez valamely (I) általános- képletű vegyületet, ~ ennek diasztereomerjeit, enantiomerjeit vagy ezek elegyét vagy gyógyászatilag megfelelő sóit alkalmazzák. A találmány tárgyához tartásnak az (I) általános képletű ,< etek vegyületet, ennek diasztereomerjeif, enantiomerjei/ , vagy ezek 1 V -ί .·* t* i * * tyt <r t é' < c r elegyét vagy gyógyászatilag megfelelő sóiMartalmazó gyógyászati Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése többek között A jelentése Uf tieno-, jfa pirido- vagy benzocsoport, amely adott esetben szubsztituensként -NHi, -NHSO2(l-3 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot hordoz; X jelentése if = Ο, = S, rj = N-NH2, 4$ = N-OH, vagy = H2; Y jelentése (V O,#=N-CH, vagy = H2; Z jelentése tfá egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenil- vagy spiropiperidincsoporttal van szubsztituálva, 20) egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport,

Description

A találmány tárgyát az arrhythmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények képezik, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletü vegyületet, ezek diasztereomerjeit, enantiomerjeit vagy ezek elegyet vagy gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazzák. A találmány tárgyához tartoznak az új (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói is. A találmány tárgyát képezi továbbá egy új, az arrhythmia kezelésére szolgáló eljárás is.

A gyógyászati készítményben az (I) általános képletü hatóanyagok mellett egy vagy több I, II vagy IV osztályhoz tartozó antiarrhythmiás hatású szer is jelen lehet.

A szív megbetegedéseivel kapcsolatosan, igy a myocardialis infarktusnál és szívelégtelenségnél gyakran lép fel arrhythmia. Súlyos esetekben az arrhythmia ventriculáris fibrillációhoz és hirtelen halálhoz vezethet.

Annak ellenére, hogy különféle antiarrhythmiás szerek szerezhetők be, nincsen olyan szer, amely kielégítő hatást és egyidejűleg nagy biztonságot nyújtana. így például a Vaughan-Williams beosztás szerinti I osztályú antiarrhythmiás szerek, amelyek szelektíven inhibitálják a V_max maximális sebességét is, nem alkalmasak arra, hogy a ventriculáris fibrillációt megelőzzék. Ezen túlmenően a gyógyászat biztonsága tekintetében problémák merültek fel, ugyanis a myocardiális összehúzódást csökkentik és hajlamosak arra, hogy arrhythmiát idézzenek elő az impulzusvezetés inhibitálása következtében. A II és IV osztályhoz tartozó béta-anranoszeptor blokkolók és kalcium antagonistáknak az a hibája, hogy hatásuk vagy korlátozott bizonyos típusú arrhythmiák esetében vagy kontraindikáltak, minthogy némely • · *

kardiovasculáris betegségben szenvedő páciens esetében szívdepresszáns tulajdonságot mutatnak. Ezen osztályhoz tartozó gyógyszerek biztonsága azonban kedvezőbb, mint a I osztályhoz tartozó antiarrhythmiás szereké.

A III osztályhoz tartozó antiarrhythmiás szerek olyan gyógyszerek, amelyek a hatáspotenciál időtartamát szelektíven meghosszabbítják anélkül azonban, hogy a V_max értékét érdemlegesen csökkentenék. Kevés számú gyógyszer tartozik ezen osztályba. Példaként említjük meg a Sotalolt és az amiodarone-t, amelyek a III osztályhoz tartozó tulajdonságokat mutatják. A Sotalol a II osztályhoz tartozó tulajdonságokat szintén mutatja, így szívdepressziót okozhat és bizonyos, igen érzékeny páciensek esetében nem javallott. A mellékhatásai miatt az amiodarone alkalmazása is erősen korlátozott. Ezen osztályhoz tartozó gyógyszerektől elvárható, hogy ezek a ventricularis fibrillációt eredményesen megelőzzék. A tisztán III osztályhoz tartozó szerek definíciójuk alapján olyan gyógyszerek, amelyeknél nem számítunk arra, hogy myocardialis depressziót idéznek elő vagy arrhythmiát indukálnak az akció-potenciál vezetésének inhibitálása következtében, mint ahogy azt az I osztályú antiarrhythmiás szereknél látjuk.

Az antiarrhythmia kezelésére alkalmazhatók az új (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

A jelentése

1) tieno-,

2) pirido- vagy • · ·

3) benzocsoport, amely adott esetben szubsztituensként -NH2, -NHSO2(l-3 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot hordoz;

X jelentése

1)= o,

2)= S,

3) = N-NH₂,

4) = N-OH vagy

5)= H

Y jelentése

1)= O,

2) = N-CN, vagy

3)= H

Z jelentése

1) egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenil- vagy spiropiperidincsoporttal van szubsztituálva,

2) egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport,

3) -(CH2)m-W-(CH₂)n- általános képletü csoport, amelyben m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4 és W jelentése -0-, -S- vagy -NH,

4) 4-(5-metil-izooxazol-3-il)-csoport,

5) 3-6 szénatomos cikloakiléncsoport vagy

6) egy vegyértékkötés;

p értéke 0 vagy 1;

R¹ jelentése

1) fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 alábbi • · · · ·

• · · ·

szubsztituenst hordoz:

a)-NO

b) klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom,

c)-CF

d) 1-3 szénatomos alkilcsoport,

e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,

f)-CN,

g) metilén-dioxi-csoport,

5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

---^N~'

5-10 tagból álló mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely egy vagy két kénatomot, nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmaz, ahol a többi atom szénatom, célszerűen 2-tienil-, 2-furanil-, 2-indolil-, 2-kinoxolinil-, vagy 2-(2,3-dihidro-benzofuranil)-csoport,

1- 3 szénatomos alkilcsoport, vagy indán-5-il-csoport;

lentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 4,4-dimetil-oxazolin-2-il-csoporttal van szubsztituálva, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoporttal van szubsztituálva,

5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

2- vagy 3-furilcsoport,

- metil-piperidin-2-il-csoport, vagy • · · · • · · · · · · • · · · ♦ « ♦ · · ····· · c · ···· · · ·

6) az esetben, ha R² jelentése fenilcsoport, a fenilcsoport 2-helyzetében lévő szénatom a diazepingyürü 4-helyzetében lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik egy karbonilcsoporton keresztül, amikoris a 4-helyzetű nitrogénatom és 5-helyzetü szénatom között lévő kettőskötés egyes kötéssé alakul;

R³ jelentése

1) hidrogénatom, vagy

2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -N(CH3)2, -OH, -CF3 csoporttal van szubsztituálva, vagy

3) -CF3 csoport;

R⁴ jelentése

1) hidrogénatom,

2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szénatomokból álló lánc egy vagy két nem szomszédos oxigénatommal lehet megszakítva és amely csoport adott esetben (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-, -OH vagy

vagy csoporttal lehet szubsztituálva,

3) tetrazol-5-il-csoport, és

R jelentése hidrogénatom vagy oxigénatom vagy R*-höz kapcsolódva egy(a) képletü csoportot képez;

a kötés jelentése

1) egy kettőskötés az esetben, ha p értéke 0 vagy p értéke és R⁵ jelentése oxigénatom, vagy

2) egy egyeskötés az esetben, ha R⁵ jelentése hidrogénatom vagy R csoport az R -höz kapcsolódik egy (a) • · · · • · ·· · · • · · · · · · · · « ·· • · · ····· · · « · 9 · · · · *· · · képletü csoportot képezve.

Az (I) általános képletü vegyületekhez tartoznak e vegyületek diasztereomerjei, ezek elegyei, valamint enantiomerjei és ezek elegyei is.

Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóihoz tartoznak a szokásos nem toxikus sók vagy kvatemer ammóniumsók, amelyeket nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képezhetünk az (I) általános képletü vegyületekböl. A szokásos nem toxikus sók közé tartoznak például a szervetlen savakkal mint sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonló savakkal képzett sók; továbbá a szerves savakkal, mint ecetsavval, propionsavval, borostyánkösavval, glikolsavval, sztearinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, pamoasavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fenil-ecetsavval, glutaminsavval, benzoesavval, szalicilsavval, szulfanilsavval, 2-acetoxi-benzoesavval, fumársavval, toluol-szulfonsavval, metán-szulfonsavval, etán-diszulfonsavval, oxálsavval, izetionsavval és hasonló savakkal képzett sók.

A találmány szerinti gyógyászatilag megfelelő sókat olyan (I) általános képletü vegyületekböl állíthatjuk elő, amelyek lúgos vagy savas csoportot tartalmaznak, a sók előállítása szokásos kémiai úton történik. Általában a sókat oly módon állítjuk elő, hogy valamely szabad bázist vagy savat sztöchiometrikus mennyiségű vagy feleslegben lévő sóképző szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben reagáltatunk.

A találmány szerinti új (I) általános képletü vegyületek • · · · · «·· « · · · · · · • · · · · · · · · * • · ···· · · ··· közül előnyösek azok, amelyek képletében

A jelentése benzocsoport,

X és Y jelentése oxigénatom,

R³ jelentése metilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, és

R²jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Ezen vegyületek közül előnyösek az I. táblázatban felső rolt származékok:

I. táblázat (Ii) képletü vegyületek

R1	R2
2,4-diClPh	-CH3
2,4-diCIPh	-C2H5
2,4-diClPh	-t-Bu
4-CF3Ph	Í-C3H7
cíklohexil	Í-C3H7
2,4-diClPh	Í-C3H7

Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek képletében

A jelentése (b) képletü csoport,

X és Y jelentése oxigénatom,

R³ jelentése metilcsoport.

R⁴ jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése fenilcsoport.

Ezen kedvező vegyületek csoportját a (L·) képlettel írhatjuk le, a képletben

Z jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy egy vegyértékkötés,

R¹ jelentése fenil-, szubsztituált fenil-, ahol szubsztituensként klóratom, brómatom, jódatom, fluoratom vagy tri• · · • ·

	• · · · · · ·· • · · · · · · _ · · · ···· · · · VJ ··«···· ····
fluormetil-csoport	lehet jelen vagy R1 jelentése ciklo-

hexilcsoport.

Ezen vegyületcsoporthoz tartozó származékok közül kedvezőek azok, amelyeket a II. táblázatban sorolunk fel.

II. táblázat (I2) képletü vegyületek

Z	R1
-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2-CH2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2-	2.4- diClPh 4-ClPh 2.4- diFPh 2- ClPh 4-CF3Ph 4-CF3Ph 3- CF3Ph 2-CF3Ph ciklohexil c f k.lohexi 1
-(CH2)3-CH2-(CH2)2-CH2-(CH2)2- -(CH2)2-(CH2)3- -(CH2)2-(CH2)3	ciklohexil c iklohexi 1 Ph Ph 4-CNPh 3-ClPh Ph 3-CNPh 2-t ienil

Az új vegyületeknek egy másik kedvező csoportját képezik azok a (L·) általános képletü származékok, amelyek képletében

Z jelentése 2-4 szénatomos alkenilén- és R¹ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, trifluor-metil-, • · • · · · · «·· • ♦ · · · · · • · « ···«· · · |0 ...........

1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy metilén-dioxidcsoport.

Ezen csoporthoz tartozó vegyületek közül előnyösek azok, amelyeket a III. táblázatban sorolunk fel.

III. táblázat (I2) képletü vegyületek

z	R1
-CH=CH-	4-NO2Ph
-CH=CH-	2,4-diCIPh
-CH=CH-	3-CIPh
-CH=CH-	2-CIPh
-CH=CH-	2,4-diFPh
-CH=CH-	2,6-diCIPh
-CH=CH-	4-CF3Ph
-CH=CH-	2-BrPh
-CH=CH-	4-IPh
-CH=CH-	1 4-BrPh
-C=CH- |	Ph
ch3
-CH=CH-	Ph*
-CH=CH-	3,4-diCIPh

-CH=CH4-CH₃Ph • * ·· ·

-CH=CH4-CH₃OPh

3,4-metiléndioxiPh

-CH=CH3-BrPh * e vegyületet a 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban ismertetik

A találmány szerinti vegyületek egy harmadik kedvező csoportját képezik azok, amelyek képletében Z jelentése -NH-csoport.

E csoporthoz tartozó (I4) általános képletú kedvező vegyületeket a IV. táblázatban soroljuk fel.

IV. táblázat (I4) képletü vegyületek

A	R1	R2	R3	Y
benzo	3-CH3Ph		Ph	W OH	O
benzo	2,4-diCIPh		Ph	-ch3	O
benzo	3-CH3Ph	Y	0 I	n-C3H7	0
benzo	-CH2 cik lohexil	Ph	•ch3	=N-CN
benzo	3-CH3Ph		Ph	-ch3	0
benzo	5-indanil		Ph	Υ'Ύ OH	0
íV	3-CH3Ph		Ph	-ch3	0

A találmány szerinti vegyületeknek az előzőekben nem említett, tág csoportját képezik az V. táblázatban felsorolt (I5) általános képletü vegyületek.

V. táblázat (Is) képletü vegyületek

A Z R¹

u	-(CH2)-	2,4-diCIPh
jO CH3SO2HN	(ch2)2-	2,4-diCIPh
Η/. ''	-(CH2)2-	2,4-diCIPh
O	X -(CH2)2-	cik'ohexil
benzo	-ch2o-	4-NO2Ph
benzo	-ch2o-	4-NO2Ph
benzo	-(CH2)2-	2-CH3OPh
benzo	-CH=CH-	4-CIPh
benzo	-(CH2)2-	4-CIPh
benzo	CL	4-CIPh

R2	R3	R4	X	Y
Ph	ch3	H	0	0
Ph	ch3	H	0	0
Ph	ch3	H	0	0
Ph	ch3	H	0	0

Ph CH₃ -(CH₂)₂-oZ Y-NO₂ ⁰ h₂

Ph	ch3	H	0	h2
Ph	ch3	CH;1	0	h2
Ph	ch3	H	0	h2
Ph	ch3	H	0	h2
Ph	ch3	H	0	0

• · · ·

V. táblázat folytatása (Is) képletü vegyületek

o o benzo

2‘CIPh

Ph CH₃ h benzo

CH₃ h benzo benzo benzo benzo benzo

benzo

Ph	Ph	ch3	H	0	0
Ph	Ph	ch3	H	O	0
Ph	Ph	ch3	H	0	0
Ph	Ph	ch3	H	0	0
2,4-diCIPh	Ph	ch3	H	0	0
Ph	Ph	ch3	H	0	0

• ·

V. táblázat folytatása (Is) képletü vegyületek

A	Z	R1	R2	R3	R4	X	Y
benzo	y^NH-	- Ph	Ph	ch3	H	0	0
benzo	V°'ch2—	Ph	Ph	ch3	H	s	0
					—(CH2)2O
benzo	-(CH2)4-	-ch3	Ph	-ch3	CH3O(CH2)2	0	0
benzo	-(CH2)4-	-ch3	Ph	-ch3	-(CH2)5OH	0	0
benzo	*(CH2)3-	-ch3	Ph	ch3	H	0	0
benzo	-(ch2)4-	-ch3	Ph	ch3	H	0	0
benzo	-<ch2)5-	-ch3	Ph	ch3	H	0	0
benzo	-(CH2)2-	-CH-(CH3)2	Ph	ch3	H	0	0
benzo	-(CH2)2-	ciklohexíl	Ph	ch3	(tetrazol-1-il)metil	0	0
benzo	-(CH2)2-	cítfohexil	Ph	H	H	z0H =N	0

···· ·· · ♦ ·

V. táblázat folytatása (Is) képletü vegyületek

• · · ····· · · •· ·«·· · · ···

A Z R¹

benzo	-(CH2)2-	2,4-diCIPh
benzo	-(CH2)4S-	-ch3
benzo	-(CH2)2-	ciklohexil
benzo	-(CH2)-2	ciklohexil

R2	R3	R4	X	Y
	ch3
H	0	0
\=/ 0-
Ph	ch3	H	0	0
Ph	ch3	H	s	0
Ph	ch3	H	h2	0
Ph	ch3	H	0	0
Ph	ch3	H	0	0
Ph	ch3	H	0	0
-/Λ	-och3 ch3	H	0	0

benzo -(CH₂)₂ciklohexil benzo *(CH₂)₂4-CF₃Ph

ch3	H	0	0
ch3	H	0	0

• · ··

V. táblázat folytatása ( I 5) képletü vegyületek • · · ····· · ·· ···· · « benzo benzo benzo benzo benzo

z	R1	R2	R2
-(CH2)2-	2,4-diCIPh	6	CH:
	Ph	ciklohexil	CH
	Ph	Ph	CH
	2,4-diCIPh	Ph	CH.
	/ X NCO2t-bu Ph	CH.

H

H

H

H

R⁴ X Y

benzo benzo benzo benzo benzo

4-CF3Ph	Ph	ch3	H	0
Ph	Ph	ch3	H	0
Ph	Ph	ch3	H	0
2,4-diCIPh	Ph	^x/N(CH3)2 h	0
ciklohexil	Ph	H	H	S

o o

o

V. táblázat folytatása (Is) képletü vegyületek

A Z ···· ·· · ·· • · ♦ · · · · • · · · · · • · · ····* · ·····« · · · benzo

R¹ R² R³

ciklohexil Ph CH₃

benzo	-(CH2)4-	ch3	Ph	CH3	—Ύ0-	0	0
					0
	-(CH2)2-	2,4-diCIPh	Ph	ch3	H	0	0

ciklohexil ph CH₃

H 0 0

benzo	-(CH2)2-	ciklohexil	Ph	H	H	=n-nh2	0
benzo	-(CH2)2-	ciklohexil	Ph	ch3	(tetrazol-2ilmetil	- 0	0
benzo	-(CH2)2.	4-CF3Ph		ch3	H	0	0
			L-o
benzo	-(CH2)2-	ciklohexil	ciklohexil	ch3	H	0	0
Of	-(CH2)2-	4-CF3Ph	Ph	ch3	H	0	0
benzo	-(CH2)2-	ciklohexil	3-furil	ch3	H	0	0
benzo	-(CH2)2-	ciklohexil	Ph	ch3	CH2CO2Et	0	0
benzo	-(CH2)4-	ch3	Ph	ch3	CH2CO2Et	0	0
benzo	-(CH2)4-	ch3	Ph	ch3	-CH2OH	0 '	0

·♦····· «· · » · · · · · ·« • ····<» · • ·· ····· · · • · ··«· · · ·«·

Előnyösek azok az (59a) képletü vegyületek, amelyek képletében p értéke 1.

Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél a 4 és 5 helyzetben egy egyes vegyértékkötés van, és amely vegyületeket (82) képlettel írhatjuk le.

Előnyösek azok a (92) képletü vegyületek, amelyeknél a ”” kötés jelentése egy egyes vegyértékkötés és ahol R⁵ helyén álló csoport R²-höz kapcsolódik.

A találmány tárgyát képezik azon vegyületek csoportja is, amelyek eredményesen alkalmazhatók a találmány szerinti kezelési eljáráshoz és amely vegyületek önmagukban újak. Ezen új vegyületeket a VI. táblázatban foglaljuk össze.

VI. táblázat (I₆) képletü vegyületek

-Z-R¹

Példa száma

55.

benzo

3benzo

56.

benzo

38.

benzo

6.

benzo

49.

benzo

22.

benzo

• · · ·

62.

63.

Példa száma

VI. táblázat folytatása (I₆) képletü vegyületek

R⁴ X Y

-Z-R¹

		,no2
benzo	•^oXa	0	h2
benzo	H	0	h2

64. benzo

70.

benzo

70.

benzo =N (Z) O 'oh

·· ·· · ··· • · · · · · · • · ····· · · • · ···· * · ···

A találmány szerinti új kezelési eljáráshoz alkalmazható vegyületek rendelkeznek azon farmakológiai tulajdonságokkal, amelyek az antiarrhythmiás szerek III osztályában elő vannak írva, mégpedig in vitro körülmények között a miokardiális hatáspotenciál meghosszabbítására képesek anélkül, hogy a V_max értéket számottevően csökkentenék, ezenkívül képesek anasztetizált kutyáknál a QTc belső érték meghosszabbítására.

Ezen vegyületek hatásosak és alkalmasak arra, hogy mindenféle típusú arrhythmiát megelőzzenek, megszüntessenek, így alkalmasak a ventricularis és atriális (szupraventricularis) arrhythmiák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen eredményesen alkalmazhatók az újra kezdődő arrhythmiák megszüntetésére és a ventrikuláris fibrilláció következtében beálló hirtelen halál kivédésére. E vegyületek ezen kívül eredményesen alkalmazhatók a szív megromlott pumpálási funkcióinak kezelésére és ezen állapot megelőzésére.

A találmány szerinti arrhythmia-kezelési eljárásnál a találmány szerinti vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit mintegy 0,0001 - mintegy 20 mg napi dózisban adjuk/testtömeg kilogrammra számítva, ez a dózisérték előnyösen mintegy 0,001 és 10 mg/testtömeg kg között van, a napi dózist egy dózisban vagy 2-4 alkalomra elosztva adhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk önmagukban vagy egyéb antiarrhythmiás szerekkel vagy egyéb kardiovascularris hatóanyagokkal kombinálva.

A találmány szerinti hatóanyagokat vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit az előírt dózisértékben adhatjuk orálisan, intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan, transzdermá···· ·· · ·· · • · ·· · ··· • · · · · · · • · · «···· · · «»<···· · ·· · 22 lisan, szublingválisan vagy intravénásán. A vegyületeket célszerűen intravénásán vagy orálisan adjuk, így például tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirupok, ostyák, rágógumi vagy egyéb szokásos készítmények formájában. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalmát oly módon állítjuk be, hogy az előírt dózis beadható legyen.

A találmány szerinti vegyületek antiarrhythmiás hatását annak alapján határozzuk meg, hogy mérjük az IKs és IKr blokkolására irányuló képességüket, ezen meghatározást az alábbiak szerint végezzük.

Egy tengeri malac szívpitvar izomsejtjében mérjük a külső káliumáramot ismert módszer szerint a teljes-sejt potenciál mérés technikáját alkalmazva [Sanguinetti és Jurkiewicz (1990)]. A cardialisan késleltetett K⁺ áram két komponense képezi a differenciális érzékenységet, amit a III oszlopba tartozó antiarrhythmiás szerek blokkolnak (J. Gén. Physiol. 96 195-215). Az izomsejteket enzimatikus úton (kollegnáz és proteáz) különítjük el a Langandorf-féle perfúzióval kezelt szívekből. Az egyes sejteket azután a feszültséghez kapcsoljuk, 1 mm átmérőjű négyszögletes pipettákkal dolgozunk, ezek 0,5 mol/liter kálium-glukonát, 25 mmol/liter kálium-klorid, 5 mmol/liter K(2)ATP-oldattal vannak töltve. A sejteket az alábbi összetételű oldatban fürdetjük: a komponensek koncentrációját mmol/liter értékben adjuk meg: 132 NaCl, 4 KC1, 1,2 MgCl₂, 10 HEPES, 10 glükóz, pH: 7,2, hőmérséklet: 35 °C.

Minden egyes sejtre -50 mV fenntartó feszültséget adunk Depolarizálást végzünk, amikor a feszültség -85-ről -50 mV-re csökken, valamint a -10 mV (0,5 s) és +50 mV (1,0 s) feszültség • · · · · · · * · · ····· * · « · ···· · · ··· lépéseknél. Az I[K.I] értékét mérjük a feszültség-csökkenés alatt mint áramerősség csúcsot. Az I[Kr] értékét az utólagos (farok) áramban mérjük, repolarizációt végezve -10 mV-röl -50 mV-re. Az I[KS] értéket mérjük mint időtől függő áramot a +50 mV pulzus alatt. Az áramot mérjük a kontroll mintában, majd két különböző koncentrációjú gyógyszeroldattal végzett kezelés után.

A találmány tárgyát képező vegyületeket alkalmazva fenti vizsgálat során az IC50 értéke 1000 mol/liternél kisebbnek mutatkozott (IKs és/vagy IKr blokkolóként).

A találmány szerinti új módszerhez alkalmazott vegyületek részben ismertek vagy szerkezetileg közel állnak olyan vegyületekhez, amelyeket mint CCK-B antagonistaként ismernek. Lásd például a 4 820 834 és 5 004 741 számú amerikai egyesült államokbeli leírásokat (Evans és társai). E vegyületek előállítása a szakember számára ismert módon történik. A vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat az 1-15. reakcióvázlattal szemléltetjük.

1. példa (1) képletü vegyület előállítása (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil- 1H-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-fenil-2-propénamid

367 mg (2,2 mmol) (E)-3-fenil-2-propenoil-kloridnak 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát 531 mg (2,0 mmol) 3(R)-amino-1,3-dihidro-l - metil-5-fenil-2H- l,4-benzodiazepin-2-on [J.Org. Chem. 52, 3232-3239 (1987)] és 307 μΐ (225 mg, 2,2 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot flash kro24 matográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként CH₂CI₂/Et₂O 95 : 5 arányú elegyét alkalmazzuk; a maradékot etil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot vákuumban 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 170 mg (21 %-os hozam) (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1-metil-2-οχο-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-fenil-2-propénamidot kapunk színtelen szilárd termék formájában; olvadáspont: 140-142 °C; [a]D +86,7 ° (c=O,173, CH₂C1₂).

ŐH (CDC1₃) 7,70-7,26 (16H, m), 6,63 (1H, d, J 15,6 Hz), 5.68 (1H, d, J 8,3 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂sH₂iN3O₂ 0,15 (C₂Hs)₂O összegképletre: Számított: C%=75,63; H%=5,58; N%=10,33.

Talált: C%=75,29; H%=5,57; N%=10,33.

Lényegében a fentiekben leírtak szerint eljárva, azonban az (E)-3-fenil-2-propenoil-klorid helyett a megfelelő savkloridot alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

2. példa (2) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-ilj-benzamid

Olvadáspont: 224-225 °C, [oc]D +89,2° (c = 0,141, CH₂C1₂).

ŐH (CDCI3) 8,04 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,647,36 (10H, m), 7,27 (2H, t, J 7,6 Hz), 5,74 (1H, d, J 7,8 Hz) és 3.51 (3H, s).

Elemanalízis a C₂3Hj9N3O₂ 0,20 H₂O összegképletre:

Számított: C%=74,06; H% = 5,24; N%=11,26.

Talált: C%=74,13; H%=5,12; N%=11,16%.

• · · ·

3. példa (3) képletű vegyület előállítása

Az elsőként eluálódó diasztereoizomer:

(-)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-(transz-2-fenil-l-ci ki opro pán)-karboxamid

Olvadáspont: 180-181 °C, [a]D -155,8° (c = 0,434, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,62-7,09 (15H, m), 5,59 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 2,52-2,45 (1H, m), 1,90-1,84 (1H, m), 1,69-1,56 (1H, m) és 1,38-1,32 (1H, m).

Elemanalízis a C₂őH₂₃N₃O₂ · 0,25 H₂O összegképletre:

Számított: C%=75,43; H%-5,72, N%=10,15.

Talált: C%=75,38; H%=5,64; N%=9,94.

A másodikként eluálódó diasztereoizomer:

(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4- benzodiazepin-3-il]-(tran sz-2-fenil- 1-ciklopro pán)-karboxamid

Olvadáspont: 104-107 °C, [a]D +328,2° (c = 0,098, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,62-7,13 (15H, m), 5,60 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,48 (3H, s), 2,59-2,54 (1H, m), 1,93-1,87 (1H, m), 1,62-1,56 (1H, m, vízzel átfedve) és 1,33-1,25 (1H, m).

Elemanalízis a C₂eH₂₃N₃O₂ 0,50 H₂O 0,45 PhCH₃ összegképletre:

Számított: C%=76,13; H%=5,95; N%=9,14.

Talált: C%=76,10; H%=5,94; N%=9,17.

• · · • ·

4. példa (4) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4- ben zodiazep i n-3-il]-1 H-indol-2-karboxamid

Olvadáspont: 167-177 °C, [a]D +113° (c = 1,103, CH₂C1₂).

ŐH (CDC1₃) 9,15 (1H, széles s), 8,10 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,75-7,10 (14H, m), 5,75 (1H, d, J 9,0 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂5H₂oN40₂ összegképletre:

Számított: C%=73,51; H%=4,94; N%=13,72.

Talált: C%=73,31; H%=4,80; N%= 13,62%.

5. példa (5) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenii-lH-l,4-benzodiazepi n-3-il]-h eptá n amid

Olvadáspont: 49-54 °C, [a]D +69,5° (c=l,000, MeOH).

Elemanalízis C23H27N3O2 0,40 H2O összegképletre:

Számított: C%=71,81; H%=7,28; N%=10,92.

Talált: C%=71,90; H%=7,09; N%=10,85.

6. példa (6) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihid ro-l-rn etil-2-oxo-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-hexánamid [a]D +72,6° (c=0,920, MeOH).

Elemanalízis a C22H25N3O2 összegképletre:

Számított: C%=72,70; H%=6,93; N%=11,56.

Talált: C%=72,44; H%=6,75; N%=11,25.

«··· · · · *· • · · · · · ·

7. példa (7) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepi η-3-il] - pentán a mid [a]D +68,2° (c=l,310, MeOH).

Elemanalízis a C21H23N3O2· 0,25 CHCI3 összegképletre: Számított: C%=68,21; H%=6,26; N%=11,26.

Talált: C%=68,2; H%=6,29; N%=11,17.

8. példa (8) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4- benzodiazep i η-3-il]-3-fen il-propánamid

158 pL (230 mg, 1,81 mmol) oxalil-kloridot adunk 249 mg (1,66 mmol) 3-fenil-propánsavnak 1 csepp DMF-et tartalmazó 10 ml THF-fel készült elegyéhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Az elegyhez ezután 400 mg (1,51 mmol) 3(R)-amino-l ,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont [J. Org. Chem. 52, 3232-3239 (1987)] és 252 μ (183 mg, 1,81 mmol) trietil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat vízmentes Na₂SO4-vel szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként CFUCh/E^O 95:5 arányú elegyet alkalmazzuk; a maradékot toluol/hexán elegyből átkristályosítva 380 mg (63 %os hozam) (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 Η-1,428 » · · · · ♦ · · · · <· «· · « · ·· ·

-benzodiazepin-3-il]-3-fenil-propánamidot kapunk színtelen szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 179 °C.

[a]D +100,4° (c = 0,225, CH₂C1₂).

ÓH (CDC1₃) 7,62-7,57 (2H, m), 7,47-7,21 (13H, m), 5,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,03 (2H, t, J 7,8 Hz), és 2,73-2,67 (2H, m).

Elemanalízis a C₂jH₂₃N₃O₂ 0,15 H₂O összegképletre:

Számított: C%=75,04; H%=5,87; N%=10,50.

Talált: C%=75,06; H%=5,78; N%=10,55.

Lényegében a fentiek szerint eljárva, azonban 3-fenil-propánsav helyett a megfelelő karbonsavat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

9. példa (9) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-IH-l,4-

-benzodiazepin-3-il]-3-(3,4-diklór-fen il)-2-propénamid

Olvadáspont: 145-147 °C, [a]D +77,8° (c=0,126, CH₂C1₂).

ÓH (CDC1₃) 7,64-7,25 (14H, m), 6,61 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,0 Hz), és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂sHi9N₃O₂Cl₂ összegképletre:

Számított: C%-64,67; H%=4,12; N%=9,05.

Talált: C%=64,57; H%=4,25; N%=9,01.

10. példa (10) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Díhidro-l-metil-2-oxo-5-feníl-lH-l,4-

-benzodíazepín-3-il]-3-(4-nitro-fen il)-2-propénamíd

Olvadáspont: 165-166 °C, [a]D +80,5° (c=0,126, CH₂C1₂).

···· ·· · ·· • · · · * * · δΗ (CDCh) 8,26 (1Η, d, J 8,8 Hz), 7,74-7,28 (13H, m), 6,76 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,0 Hz) és 3,51 (3H, s).

Elemanalizis a C25H19N4O4 összegképletre:

Számított: C%=68,17; H%=4,58; N%=12,72.

Talált: C%=68,25; H%=4,65; N%=12,57.

11. példa (11) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-2-propénamid

Olvadáspont: 137-139 °C, [a]D +66,0° (c=0,144, CH₂C1₂).

ÓH (CDC1₃) 8,02 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,73-7,26 (13H, m), 6,66 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,8 Hz) és 3,53 (3H, s). Elemanalízis a C₂5H]9Ci₂N3O₂ összegképletre:

Számított: C%=64,67; H%=4,12; N%=9,05.

Talált: C%=64,28; H%=4,24; N%=8,83.

12. példa (12) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- benzo d iazep in-3-il]-3-(4-metil-fen il)-2-p rop én a mid

Olvadáspont: 133-135 °C, [a]D +90,4° (c=0,125, CH₂C1₂).

ÓH (CDC1₃) 7,68-7,19 (15H, m), 6,59 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,50 (3H, s), és 2,38 (3H, s).

Elemanalízis C₂őH₂₃N₃O₂ összegképletre:

Számított: C%=76,26; H%=5,66; N%=10,26.

Talált: C%=75,93; H%=5,82, N%=10,10%.

13. példa (13) képletü vegyület előállítása • · ·

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(4-metoxi-fenil)-2-propénamid Olvadáspont: 129-133 °C, [a]D +89,9° (c = 0,188, CH₂C1₂).

δΗ (CDCla) 7,65-7,24 (14H, m), 6,92 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,50 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,84 (3H, s) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C26H23N3O3 · 0,30 H₂O összegképletre:

Számított: C%=72,48; H%=5,52; N%=9,75.

Talált: C%=72,75; H%=5,60; N%=9,36.

14. példa (14) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4- benzo diazepi n-3-il]-3-(2,4-d i klór-fen il)-propánamid

Olvadáspont: 92-95 °C, [a]D 90,5° (c = 0,196, CH₂C1₂).

δΗ (CDClj) 7,62-7,15 (13H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,10 (2H, t, J 7,6 Hz), és 2,68 (2H, dd, J 7,6, 2,8 Hz). Elemanalízis a C25H21CI2N3O2 0,20 H₂O összegképletre:

Számított: C%=63,89; H%=4,59; N% = 8,94.

Talált: C%=63,86; H%=4,62; N%=8,87.

15. példa (15) képletü vegyület előállítása

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-ben zo diazepi n-3-il]-3-(3-klór-fen il)-2 - pro pén a mid

Olvadáspont: 229-231 °C, [a]D +86,2° (c = 0,225, CH₂C1₂).

ÓH (CDC1₃) 7,64-7,26 (15H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz), és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂5H₂oCIN30₂ összegképletre:

Számított: C%=69,85; H%=4,69; N%=9,77.

• · • · ♦· · · ·· • · · · · · · • · · ····« · · ·· «··· · · ···

Talált: C%=70,20; H%=4,83; N%=9,41.

16. példa (16) képletü vegyület előállítása

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2-klór-fenil)-2-propánamid

Olvadáspont: 128-131 °C, [a]D = +61,7° (c = 0,196, CH₂C1₂). ŐH (CDC1₃) 8,06 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,65-7,28 (14H, m), 6,62, (1H, d, J 15,6 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,3 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis C25H20CIN3O2 0,20 H2O összegképletre: Számított: C%=69,27; H%=4,74; N%=9,69.

Talált: C%=69,21; H%=4,68; N%=9,45.

17. példa (17) képletü vegyület előállítása

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepi η-3-il]-3-(2,4-di flu or-fenil)-2-propénamid

Olvadáspont: 121-123 °C, [a]D +76,8° (c = 0,111, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,71 (1H, d, J 15,9 Hz), 7,64-7,24 (11H, m), 6,926,84 (2H, m), 6,69 (1H, d, J 15,9 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,1 Hz), és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C25H19F2N3O2 0,10 H2O összegképletre: számított: C%=69,31; H%=4,47; N%=9,70.

Talált: C°/o=69,28; H%=4,57; N%=9,31.

18. példa (18) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihídro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazep iη-3-il]-3-(4-klór-fen il)-propána mid

Olvadáspont: 203-205 °C, [a]D +99,2° (c = 0,300, CH₂C1₂).

• · δΗ (CDC1₃) 7,62-7,16 (14Η, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 2,99 (2H, t, J 7,7 Hz), és 2,67 (2H, t, J 7,7 Hz).

Elemanalízis a C25H22CIN3O2 összegképletre:

Számított: C%=69,52; H%=5,13; N%=9,73.

Talált: C%=69,50; H%=5,15; N%=9,72.

19. példa (19) képletü vegyület előállítása

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,6-diklór-fenil)-2-propénamid

Olvadáspont: 121-124 °C, [a]D +69,0° (c = 0,342, CH2CI2).

δΗ (CDCls) 7,79 (1H, d, J 16,1 Hz), 7,64-7,15 (13H, m), 6,78 (1H, d, J 15,8 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,1 Hz), és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C25H19CI2N3O2 0,15 PhCH3 összegképletre: Számított: C%=65,44; H%=4,23; N%=8,79.

Talált: C%=65,40; H%=4,38; N%=8,85.

20. példa (20) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzod iazepin-3-il]-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-2-propénamid

Olvadáspont: 133-137 °C, [a]D +68,7° (c = 0,115, CH₂C1₂).

δΗ (CDCÍ₃) 7,72-7,25 (15H, m), 6,71 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,1 Hz), és 3,51 (3H, s).

Elemanalízis a C26H20F3N3O2 összegképletre:

Számított: C%=67,38; H%=4,35; N%=9,07.

Talált: C%=67,38; H%=4,45; N°/o=8,95.

21. példa (21) képletü vegyület előállítása ·· · · · « · » · · (+)-5-Klór-N-[(3R)-2,3-dihídro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzo d iazepi n-3-il]-indol-2-ka r boxa m id

Olvadáspont: 160-164 °C, [a]D +103,8° (c=0,160, CH₂C1₂).

8H (CDC1₃) 9,71 (ÍH, széles s), 8,13 (ÍH, d, J 7,8 Hz), 7,68-7,09 (13H, m), 5,75 (ÍH, d, J 7,8 Hz) és 3,53 (3H, s),

Elemanalízis C₂5Hi9ClN₄O₂ 0,25 H₂O 0,15 PI1CH3 összegképletre:

Számított: C%=67,84; H%=4,49; N%=12,15.

Talált: C%=67,80; H%=4,41; N%= 12,07.

22. példa (22) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzod iazepin-3-il]-2,2-d ifen il-etá n a mid

Olvadáspont: 200-201 °C, [a]D +97,0° (c=0,168, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,60-7,22 (20H, m), 5,58 (ÍH, d, J 8,1 Hz), 5,08 (ÍH, s) és 3,44 (3H, s).

Elemanalízis a C3oH₂sN30₂ · 0,15 PhCH3 összegképletre: Számított: C%=78,79; H%=5,55; N%=8,88.

Talált: C%=78,81; H%=5,63; N%=9,07.

23. példa (23) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diflu or-fen il)-propánamid

Olvadáspont: 79-81 °C, [a]D +92,9° (c=0,105, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,62-7,56 (3H, m), 7,50-7,19 (8H, m), 6,82-6,76 (2H, m), 5,52 (ÍH, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,01 (2H, t, J 7,6 Hz), és 2,69 (2H, m).

Elemanalízis a C25H21F2N3O2 összegképletre:

• · · · · · · * · · ····· · · . ······« · · · ·

Számított: C%=69,27; H%=4,88; N%=9,69.

Talált: C%=68,96; H%=4,99; N%=9,47.

24. példa (24) képletű vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il]-2-fen il-etánamid

Olvadáspont: 241-242 °C (dec.), [ot]D +85,5° (c=0,159, CH₂C1₂). 8H (CDC1₃) 7,59-7,55 (3H, m), 7,46-7,22 (12H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,72 (2H, s) és 3,44 (3H, s).

Elemanalízis a C₂4H₂iN₃O₂ 0,55 H₂O összegképletre:

Számított: C%=73,28; H%=5,66; N%=10,68.

Talált: C%=73,25, H%=5,38; N%=10,47.

25. példa (25) képletű vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Díhidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodíazepín-3-il]-3-(2-klór-fenil)-propánamid

Olvadáspont: 158,5-159,5 °C, [a]D +95,8° (c=0,224, CH₂C1₂).

8H (CDC1₃) 7,62-7,57 (3H, m), 7,47-7,16 (11H, m), 5,55 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,14 (2H, t, J 7,9 Hz), és 2,75-2,69 (2H, m).

Elemanalízis a C₂sH₂₂C1N₃O₂ 0,15 H₂O összegképletre: Számított: C%=69,09; H%=5,17; N%=9,67.

Talált: C%=69,05; H%=5,12; N%=9,63.

26. példa (26) képletű vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il] - [4-( t rí flu or-met il)-fen il]-propá namid

Olvadáspont: 175-176 °C, [a]D +86,5° (c = 0,141, CH₂C1₂).

δΗ (CDCh) 7,62-7,54 (5Η, m), 7,47-7,22 (9H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, m), 3,08 (2H, t, J 7,6Hz), és 2,72 (2H, m). Elemanalízis a C26H22F3N3O2 0,80 H2O összegképletre: Számított: C%=65,08; H%=4,93; N%=8,76.

Talált: C%=65,03; H%=4,63; N%=8,72.

27. példa (27) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il]-2-[4-(triflu or-m etil)-fen il]-etánamid

Olvadáspont: 224-226 °C, [a]D +68,0° (c = 0,153, CH₂C1₂).

δΗ (CDCh) 7,63-7,55 (4H, m), 7,51-7,33 (8H, m), 7,26-7,23 (2H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,77 (2H, s), és 3,46 (3H, s).

Elemanalízis a C25H20F3N3O2 összegképletre:

Számított: C%=66,51; H%=4,47; N%=9,31.

Talált: C%=66,46; H%=4,36; N%=9,10.

28. példa (28) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-iI]-3-[3-(tri flu or-metil)-fen il]-pro pán amid

Olvadáspont: 135-136 °C, [a]D +78,8° (c=0,134, CH₂C1₂).

δΗ (CDCh) 7,62-7,56 (3H, m), 7,49-7,22 (1 1H, m), 5,53 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 7,3 Hz) és 2,72 (2H, m). Elemanalízis a C26H22F3N3O2 összegképletre:

Számított: C%=67,09; H%=4,76; N%=9,03.

Talált: C%=67,03; H%=4,73; N%=9,13.

29. példa (29) képletü vegyület előállítása *··· ·· · • · · ·«··· · · «· «·«· · · ··* 36 (+)-3-Cyclohexil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fen il-1 Η-1,4-ben zod iazepi η-3-il ]-p ropá n a m id

Olvadáspont: 144,5-145,5 °C, [a]D +83,1° (c=0,116, CH₂C1₂).

5H (CDC1₃) 7,62-7,56 (3H, m), 7,46-7,21 (7H, m), 5,55 (1H, d, J

8,3 Hz), 3,48 (3H, s), 2,41-2,36 (2H, m), 1,77-1,58 (7H, m),

1,31-1,16 (4H, m) és 0,98-0,90 (2H, m).

Elemanalízis a C₂sH₂9N₃O₂ összegképletre:

Számított: C%=74,41; H%=7,24; N%=10,41.

Talált: C%=74,46; H%=7,27; N%=10,58.

30. példa (30) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2-(trifluor-metil)-fenil]-propán a mid

Olvadáspont: 110-113 °C, [a]D +79,2° (c = 0,376, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,65-7,57 (4H, m), 7,50-7,22 (10H, m), 5,55 (1H, d,

J 8,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,20 (2H, t, J 7,9 Hz), és 2,70 (2H, dt, J

7,9, 3,3 Hz)

Elemanalízis a C₂őH₂₂F₃N₃O₂ összegképletre:

Számított: C%=67,09, H%=4,76; N%=9,03.

Talált: C%=66,97, H%=4,76; N%=8,93.

31. példa (31) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metiI-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-ben zodiazepin-3-il]-3-(4-cian o-fen il)-propá n a mid

Olvadáspont: 81-85 °C, [a]D +91,0° (c = 0,111, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,64-7,55 (4H, m), 7,48-7,16 (10H, m), 5,50 (1H, d,

J 8,3 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 7,6 Hz) és 2,74-2,69 (2H,

m).

« · ··

Elemanalízis C26H22N4O2 0,60 H₂O 0,50 PhCH₃ összegképletre:

Számított: C%=73,93; H%=5,62; N%=11,69.

Talált: C%=73,98; H%=5,61; N%=11,71.

32. példa (32) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodíazepin-3-íl]-3-(3-klór-fenil)-propánamid

Olvadáspont: 1 57-159 °C, [a]D +90,7° (c=0,134, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,62-7,57 (3H, m), 7,47-7,12 (UH, m), 5,53 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,00 (2H, t, J 7,3 Hz), és 2,71-2,66 (2H, m).

Elemanalízis a C₂sH₂₂C1N₃O₂ 0,55 H2O összegképletre:

Számított: C%=67,96; H%=5,27; N%=9,51.

Talált: C%=67,99; H%=5,18; N%=9,26.

33. példa (33) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il|-3-(2-bróm-fenil)-2-propéna mid

Olvadáspont: 113-116 °C, [a]D +44,2° (c=0,113, CH₂C1₂).

5H (CDC1₃) 8,03 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,64-7,16 (14H, m), 6,57 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,1 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂sH₂oBrN₃0₂ ’ 0,60 H₂O 0,30 PhCH₃ összegképletre:

Számított: C%=63,48; H%=4,58, N%=8,19.

Talált: C%=63,49; H%=4,38; N%=8,19.

34. példa (34) képletü vegyület előállítása *· · · ·

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-ben zodiazepin-3-il]-3-(3-b ró m-fenil)-2-propénamid Olvadáspont: 221-223 d°C, [a]D +65,5° (c = 0,206, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,69 (1H, széles s), 7,64-7,57 (4H, m), 7,51-7,37 (6H, m), 7,29-7,19 (4H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂sH20BrN3O₂ 0,35 H₂O . 0,20 PhCH3 összegképletre:

Számított: C%=63,54; H%=4,46; N%=8,42.

Talált: C%=63,50; H%=4,39; N%=8,42.

35. példa (35) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- be n zodiazepin-3-il]-3-(4-j ód-fen il)-2-pro pén a m id

Olvadáspont: 137-140 °C, [a]D +67,9° (c = 0,268, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,75-7,72 (2H, m), 7,64-7,36 (8H, m), 7,29-7,16 (5H, m), 6,63 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) és 3,50 (3H, m).

Elemanalízis a C₂sH₂oIN30₂ ’ 0,30 PhCH3 összegképletre: Számított: C%=59,29; H%=4,06; N%=7,65.

Talált: C%-59,29, H%=3,90; N%=7,40.

36. példa (36) képletü vegyület előállítása E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- ben zodiazepin-3-il]-3-(-4-bróm-fen il)-2-propéna mid

Olvadáspont: 121-124 °C, [a]D +75,6° (c = 0,201, CH₂C1₂).

δΗ (CDCh) 7,64-7,57 (3Η, m), 7,55-7,35 (UH, m), 7,28-7,24 (1H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂5H₂oBrN30₂ összegképletre:

Számított: C%=63,30; H%=4,25; N%=8,86.

Talált: C%=63,50; H%=4,20, N%=8,78.

37. példa (37) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-4-fenil-bu tán amid

Olvadáspont: 65-74 °C, [a]D+77,4° (c = 0,155, CH₂C1₂).

δΗ (CDCh) 7,62-7,56 (3H, m), 7,46-7,19 (12H, m), 5,55 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 2,71 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,42-2,37 (2H, m) és 2,09- 2,01 (2H, m).

Elemanalízis a C₂6H₂5N3O₂ 0,30 H₂O összegképletre:

Számított: C%=74,91; H%=6,19; N%=10,08.

Talált: C%=74,93; H%=6,05; N%= 10,07.

38. példa (38) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-ben zod iazep in-3-il]-5-metil-3-fen il-izoxazol-4-karboxamid Olvadáspont: 123-126 °C, [a]D +122,0° (c = 0,199, CH₂C1₂). δΗ (CDCh) 7,79-7,76 (2H, m), 7,62-7,32 (I 1H, m), 7,26-7,21 (2H, m), 5,61 (1H, d, J 7,9 Hz), 3,42 (3H, s), és 2,76 (3H, s). Elemanalízis a C₂?H₂₂N4O3 0,40 H₂O összegképletre: Számított: C%=70,85; H%=5,02; N%=12,24.

Talált: C%=70,84; H%=4,91; N%=11,92.

······· ·· • · · « · · • · · · · ·

9 · ···· · · ·· ···· · * ♦ ··

39. példa (39) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metíl-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(3-ciano-fenil)-propánamid

Olvadáspont: 110-112 °C, [a]D +84,2° (c = 0,202, CH₂C1₂).

δΗ (CDC1₃) 7,63-7,22 (14H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,06 (2H, t, J 7,8 Hz) és 2,74-2,68 (2H, m).

Elemanalízis a C₂őH₂₂N4O₂ 0,50 H₂O összegképletre:

Számított: C%=72,37; H%=5,37; N%=12,98.

Talált: C% = 72,52; H%=5,12; N%=12,59.

40. példa (40) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihídro-l-metil-2-oxo-5-feníl-lH-l,4-benzod iazepi n-3-il]-cikIoh exá n-etána m id

Olvadáspont: 144-146 °C, [a]D +72,1° (c=l,000, MeOH).

Elemanalízis 0₂4Η₂γΝ3θ₂ 0,20 H₂O összegképletre:

Számított: C% = 73,33; H%=7,03, N%=10,69.

Talált: C%=73,27; H%=7,02; N%=10,76.

41. példa (41) képletü vegyület előállítása (+)-4-Ciklohexil-N-[(3 R)-2,3-dihidro-l -met il-2-oxo-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-butánamid [a]D +57,7° (c=0,440, MeOH).

Elemanalízis a C₂₆H3iN₃O₂ összegképletre:

Számított: C%=74,79, H%=7,48; N%=10,06.

Talált: C%=74,8,0 H%=7,78; N%=10,05.

42. példa (42) képletú vegyület előállítása > · · · · · ·· t « · 4 4 · · • · · V··· · · · •· ···· · * ·»· (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4- ben zodiazepin-3-il]-4-metil-pentán a mid

Olvadáspont: 123-125 °C, [a]D +66,8° (c=0,500, MeOH). Elemanalízis a C22H25N3O2 · 0,45 H₂O összegképletre: Számított: C%=71,12; H%=7,03; N%=11,31.

Talált: C%=71,08; H%=6,81; N%=11,42.

43. példa (43) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-2,3-dihidrobenzofu rán-2-karboxamid

0,3 ml (223 mg, 1,72 mmol) diizopropil-etil-amint keverés és 0 °C hőmérsékletre való lehűtés közben 400 mg (1,5 mmol) 3 (R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on [J. Org. Chem. 52, 3232-3239 (1987)], 274 mg (1,7 mmol)

2,3-dihidro-benzofurán-2-karbonsav, 583 mg (3,0 mmol) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 479 mg (3,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol 4,5 ml DMF-fel készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 12 ml 3 n vizes sósavoldathoz öntjük, ezután háromszor 20 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves frakciókat 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezután csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2-klór-2-metil-propán/hexán elegyből átkristályosítva 156 mg (25 %-os hozam) (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-2,3-dihidro-benzofurán-2-karboxamidot kapunk színtelen szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 141-180 °C, [a]D+127,l° (c=0,425, CHC1₃).

ŐH (CDCI3) (3:1 diasztereomerek elegye) 8,44 (1H, m), 7,65-6,91 (13H, m), 5,52 (1H, m), 5,28 (1H, m) és 3,70-3,40 (5H, m). Elemanalízis a C25H21N3O3 0,25 hexán összegképletre: Számított: C%=73,50; H%=5,70; N%=9,71.

Talált: C%=74,12; H%=5,57; N%=9,71.

44. példa (44) képletü vegyűlet előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-l '-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-sprio(cikloh exán-4,4 ’-piperíd in )-l-karboxamid

A lépés:

(44a) képletü vegyűlet előállítása l-Benzil-piperidin-4,4-di(ecetsav-etil-észter)

120 ml etanolt jégen lehűtünk, majd ammóniát áramoltatunk át rajta, így telített oldathoz jutunk. 40,0 g (211 mmol) l-benzil-4-piperidont és 47,8 g (423 mmol) ciano-ecetsav-etil-észtert adunk az oldathoz, majd a lombikot lezárjuk, az elegyet egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tároljuk. A keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, etanollal és éterrel átmossuk, ezután vákuumban szárítjuk, 68,86 g sárga színű szilárd terméket kapunk. 58,86 g szilárd anyagot 70 ml 98%-os kénsav és 60 ml víz elegyében feloldunk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napig forraljuk, ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a víz legnagyobb részét ledesztilláljuk. A maradékot négyszer 750 ml etanol alkalmazásával azeotrópos desztillációnak vetjük alá, ezután újabb 500 ml etanol hozzáadása után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 óra hosszat forraljuk, ezután jéggel lehűt jük, majd lassan, erélyes keverés közben 100 g nátrium-karbonátot adunk hozzá. Az etanolt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékhoz 800 ml vizet adunk, az elegyet háromszor 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes NaiSCh-gyel szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így 37,51 g 1-benzil-piperidin-4,4-diecetsav-dietil-észtert kapunk. A kapott anyagból egy kis részt flash kromatográfiás módszerrel tisztítunk.

NMR (300 MHz, CDC1₃) 8: 7,2-7,4 (m, 5H), 4,11 (q, J=7,3 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,3 Hz, 6H).

B lépés:

(44b) képletü vegyület előállítása l-Benzil-piperidin-4,4-dietanoI

12,2 g (35 mmol) fentiek szerint előállított diészternek 25 ml éterrel készült oldatát -30 °C hőmérsékleten 2,1 g (55 mmol) LiAlH4-nek 400 ml éterrel készült -30 °C hőmérsékletű oldatához adjuk keverés és argongáz bevezetése közben. A reakcióelegyhez 60 ml THF-et adunk, majd állás közben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen. Ezután az elegyet 0 °Cra ismét lehűtjük, 2,2 ml vizet, 4,4 ml n NaOH oldatot, majd 5 ml vizet adunk hozzá, ezután az elegyet 30 percig erélyesen keverjük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd éterrel alaposan átmossuk. Az egyesített szűrleteket bepárolva fehér színű szilárd terméket kapunk, amit éterrel eldörzsölve 8 g 1 -benzil-piperidin-4,4-dietanolhoz jutunk.

Olvadáspont: 75-78 °C.

• · · · ·· · ,· · ·· ·· · ··· * · · · · · · • · · ····· · · ·· ···· · · ···

NMR (300 MHz, CDClj) δ: 7,2-7,4 (m, 5H), 3,7 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,7 (brs, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,66 (t, J = 6,8 Hz, 4H),1,5 (m, 4H).

C lépés:

(44c) képletü vegyület előállítása

-terc-B u toxi-karbon il-piperidin-4,4-d ietanol

2,07 g (7,9 mmol) benzil-amint 60 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 1,72 g (7,9 mmol) BOC₂O-t adunk, majd az elegyet 3,4 10⁵ Pa (50 psi) nyomáson aktív szenes 10 %-os palládium-hidroxiddal (200 mg) 18 óra hosszat hidrogénezzük. A reakció elegyet ezután celite-n átszűrjük, a szűrőt metanollal átmossuk, a szűrletet betöményítve 2,0 g 1-terc-butoxi-karbonil-piperidin-4,4-dietanolt kapunk.

NMR (300 MHz, CDC1₃) 8: 3,7 (m, 4H), d 3,3 (m, 6H), 1,65 (t, J 6,8 Hz, 4H),1,41 (s, 9H).

D lépés:

(44d) képletü vegyület előállítása l-terc-Butoxi-karboniI-piperídin-4,4-dietanol, bisz(metá n-szulfon á t)

2,41 g (8,9 mmol) dióit 50 ml diklór-metánben feloldunk, az oldatot argongáz bevezetése közben -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 3,7 ml (26 mmol) trietil-amint és 1,6 ml (20 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk. 30 perc eltelte után a reakcióelegyet jéghideg 10 %-os citromsavoldathoz öntjük, majd éterrel háromszor extrahálunk. Az egyesített extraktumokat vízzel, telített NaHCOí oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva 3,2 g 1-terc-butoxi-karbonil-piperidin-4,4-dietanol, • · · ····· « · «· ··«« · · ··· bisz(metán-szulfonát)-ot kapunk.

NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 4,32 (t, J=7,1 Hz, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,04 (s, 6H), 1,89 (t, J=7,l Hz, 4H).

E lépés:

(44e) képletű vegyület előállítása

3-terc-Butil-oxi-karbonil-3-azaspiro[5.5]undecán-9,9-di(karbonsav-etil-észter)

2,04 g (0,51 mól) 60 %-os nátrium-hidridnek 160 ml toluollal készült szuszpenziójához argongáz bevezetése közben óvatosan 3,72 ml (24,3 mmol) dietil-malonátot adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 7,0 g (16,3 mmol) biszmezilátot adunk szilárd termék formájában, majd az elegyet viszszafolyató hütő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. A reakciót ezután 100 ml 10 %-os citromsav hozzáadásával leállítjuk, majd a keletkezett terméket kétszer 150 ml CHCU-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, a szerves fázist betöményítve olajat kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk; 3,83 g (60 %-os hozam) 3-terc-butil-oxi-karbonil-3-azaspiro[5.5]undecán-9,9-di(karbonsav-etil-észter)-t kapunk.

’H NMR (CDCI3) 6: 1,22 (t, 6H), 1,4 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 4,2 (q, 4H).

F lépés:

(44f) képletű vegyület előállítása

3-terc-Butil-oxi-karbonil-3-azaspiro[5.5]undekán-9-karbonsav

3,69 g (0,0093 mól) fenti diészternek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 47 ml n LiOH oldatot adunk. A reakció • · elegyet 3 napig 25 °C hőmérsékleten keverjük, az oldatot ezután 50 ml vízzel meghígítjuk, az oldat pH-ját KHSO4 segítségével 2,2 értékre állítjuk. A kapott terméket kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. így 3,5 g habszerü terméket kapunk. A kapott szilárd anyagot lombikban 140 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat megolvadt állapotban tartjuk, ezután lehűtjük, az olajat 15 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 10 ml n LiOH oldatot adunk, majd az elegyet egy éjszakán át 30 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután betöményítjük, így a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot 20 ml vízzel meghígítjuk, 10 ml dietil-éterrel átmossuk. Az oldat pH-ját KHSO4 segítségével 2,5 értékre állítjuk, majd a keletkezett terméket háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, így 2,48 g (90 %-os hozam) 3-terc-butil-oxi-karbonil-3-azaspiro[5.5]undekán-9-karbonsavat kapunk habszerü termék formájában.

NMR (CDCI3, parciális) δ: 1,45 (s, 9H), 3,4 (m, 4H).

Lényegében a 43. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 2,3-dihidro-benzofurán-2-karbonsavat megfelelő savval helyettesítjük, így az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

G lépés:

(44) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-l'-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-spiro(cikloh exá n-4,4'-piperid in)-1 -karboxamid

Olvadáspont: 135-138 °C, (a]D +58,8° (C=0,925, CHCI3).

···· «· · · · · • · ·· · · »« • · · · · · · β ·· ····· · · • · ···· · · *·· δΗ (CDC1₃) 7,61-7,23 (10Η, m), 5,54 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,37 (4H, m), 2,28 (1H, m) és 1,81-1,18 (21H, s).

Elemanalízis a C₃₂H4oN4Ü4 összegképletre:

Számított: C%=70,56; H%=7,40; N%=10,29.

Talált: C%=70,21; H%=7,40; N%=10,16.

45. példa (45) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

-benzodiazepin-3-il]-3-(fu rá n-2-il)-pro pán a mid

Olvadáspont: 115-118 °C, [a]D +65,θ (¢=0,800, CHC1₃).

δΗ (CDC1₃) 7,62-7,26 (1 1H, m), 6,28 (1H, dd, J 3,2, 2,0 Hz), 6,08 (1H, dd, J 3,2, 0,7 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,48 (3H, s), 3,04 (2H, t, J 7,6 Hz), és 2,75 (2H, m).

Elemanalízis a C₂₃H₂iN₃O₃ 0,3 hexán összegképletre:

Számított: C%=72,07; H%=6,15; N%=10,17.

Talált: C%=71,78; H%=6,30; N%=9,77.

46. példa (46) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-4-(2-tienil)-bu tán amid

Olvadáspont: 170-180 °C, [a]D +63,5° (¢=1,000, MeOH).

Elemanalízis a C₂4H₂₃N₃O₂S · 0,95 H₂O összegképletre: Számított: C%=66,32; H%=5,77; N%=9,67.

Talált: C%=66,32; H%=5,34; N%=9,40.

47. példa (47) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4- ben zod iazep i n-3-ilj-ci kló hexil-karboxamid • ·

Olvadáspont: 213-214 °C, [a]D +62,4° (c=l,000, MeOH).

Elemanalízis C23H24N3O2 összegképletre.

Számított: C%=73,77; H%=6,46; N%=11,22.

Talált: C%=73,86; H%=6,81; N%=11,15.

48. példa (48) képletü vegyület előállítása (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-Díhidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepín-3-íl]-3-(3,4-metilén-dioxifenil)-2-propénamid

Olvadáspont: 143-145 °C, [a]D +62,3° (c=0,960, MeOH). Elemanalízis a C25H21N3O4 · 0,10 H2O 0,20 Et2O összegképletre: Számított: C%=69,78; H%=5,27; N%=9,46.

Talált: C%=69,78; H%=4,98; N%=9,28.

49. példa (49) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-kin oxalin-ka rboxamid [a]D +85,8° (c=O,36O, MeOH).

Elemanalízis a C25H19N5O2 összegképletre:

Számított: C%=69,96; H%=4,90; N%=15,33.

Talált: C%=69,95; H%=4,72; N%=15,25.

50. példa (50) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(fen il-amino)-acetamid

A lépés:

(50a) képletü vegyület előállítása • · · · ·

N-[(3R)-2,3-Bihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-ben zodiazepin-3-il]-2-bróm-a cet a m id

165 μΐ (383 mg, 1,9 mmol) bróm-acetil-bromidot adunk jeges hűtés közben 500 mg (1,88 mmol) 3(R)-amino-1,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on [J. Org. Chem. 52, 3232-3239 (1987)] és 264 μΐ (192 mg, 1,9 mmol) trietil-aminnak 10 ml metilén-kloriddal készült jéghideg oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután háromszor 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 760 mg (100 %-os hozam) N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-il]-2-bróm-acetamidot kapunk színtelen habszerü termék formájában.

ÓH (CDC1₃) 8,24 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,64-7,24 (9H, m), 5,48 (1H, d, J 7,8 Hz), 4,00 (2H, m) és 3,50 (3H, s).

B lépés:

(50) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(+R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(fenil-amino)-acetamid

297 μΐ (304 mg, 3,26 mmol) anilint adunk 600 mg (1,55 mmol) N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-bróm-acetamidnak 25 ml etanollal készült oldatához, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, majd 20 ml etanolból átkristályosítva 500 mg (81 %-os hozam) (+)-N-[(+R)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-(fenil-amino)-acetamidot kapunk színtelen szilárd termék formájában.

• · · · ·· · · · ·«· • · 9 « · · · • ·· ····· · ·

...........

Olvadáspont: 245-246 °C, [a]D +119° (c=0,850, CHCIj).

δΗ (CDClj) 8,26 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,63-7,20 (12H, m), 6,81 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,72 (2H, d, J 7,6 Hz), 5,56 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,95 (2H, d, J 1,5 Hz) és 3,45 (3H, s).

Elemanalízis a C24H22N4O2 összegképletre: Számított: C%=72,34; H%=5,57; N%=14,06. Talált: C%=72,37; H%=5,59; N%=14,32.

Fentiekben leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az ott említett anilin helyett 2-klór-anilint vagy 4-(trifluor-metil)-anilint alkalmazunk; ily módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

51. példa (51) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- benzodiazepin-3-il]-2-(2-klór-fen il-amino)-aceta mid

Olvadáspont: 222-224 °C, [a]D +111° (c=0,973, CHCh).

δΗ (CDC1₃) 8,15 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,60-7,16 (12H, m), 6,71 (2H, m), 5,57 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,01 (2H, d, J 2,7 Hz), és 3,45 (3H, s)Elemanalízis a C24H21CIN4O2 összegképletre:

Számított: C%=66,59, H%=4,89; N%=12,94. Talált: C%=66,40; H%=4,94; N%=12,92.

52. példa (52) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metíl-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- benzodiazepin-3-il]-2-[4-(tr i flu or-m etil)-fen il-a minő]-acetamid

Olvadáspont: 218-219 °C, [a]D +91,9° (c = 0,419, CHC1₃).

6H (CDCI₃) 8,13 (1 Η, d, J 9,0 Hz), 7,70-7,25 (12H, m), 6,72 (2H, d, J 8,7 Hz), 5,60 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,05 (2H, m) és 3,50 (3H, s). Elemanalízis a C25H21F3N4O2 0 ,7 H₂O összegképletre:

Számított: C%=62,68; H%=4,71; N%= 11,69. Talált: C%=62,47; H%=4,32; N%=11,44.

53. példa (53) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-i l]-2-(fe noxi)-aceta mid

104 mg (1,1 mmol) fenolt adunk 44 mg (1,1 mmol) (60 %os, ásványolajjal készült diszperzió) nátrium-hidridnek 10 ml toluollal készült szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés befejeződését követően 400 mg (1,04 mmol) N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fen il-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-bróm-acetamidot adunk az elegyhez, majd ezt szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet háromszor 15 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanollal eldörzsöljük, a szilárd anyagot elkülönítjük, 5 ml 2-propanolból átkristályosítjuk, így 112 mg (27 %-os hozam) (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil -1 H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(fenoxi)-acetamidot kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 126-128 °C, [a]D +81,6 (00,692, CHCI3).

6H (CDC1₃) 8,49 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,64-7,01 (14H, m), 5,61 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,65 (1H, d, J 14,6 Hz), 4,58 (1H, d, J 14,6 Hz) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C24H21N3O3 összegképletre: Számított: C%=72,17; H%=5,30; N%=10,52.

• · · · · · · • ·· ····· · · ·· ···· · · ···

Talált: C%=71,84; H%=5,25; N%=10,41.

A fentiekben leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy fenol helyett 2,4-diklór-fenolt, tiofenolt vagy 2,4-diklór-tiofenolt alkalmazunk, ily módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

54. példa (54) képletü vegyűlet előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- ben zod iazep i n-3-il]-2-(2,4-di klór-fen oxi)-a cetamid

Olvadáspont: 206 °C, [a]D +31,1° (c=0,289, CHC1₃).

ŐH (CDC1₃) 8,75 (1H, d; J 9,0 Hz), 7,65-7,20 (1 1H, m), 6,90 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,60 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,65 (2H, m), és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C24Hi9C12N₃O₃ 0,3 H2O összegképletre:

Számított: C%=60,85; H%=4,17; N%=8,87.

Talált: C%=60,80; H%=4,04; N%=8,87.

55. példa (55) képletü vegyűlet előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihídro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-

- b enzo d iazep in-3-il]-2-(fenil-tio)-a cetamid [a]D +104,9° (c=0,316, CHC1₃).

ŐH (CDC1₃) 8,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,60-7,20 (14H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,75 (2H, m) és 3,45 (3H, s).

Elemanalízis a C24H2iN₃O2S összegképletre: Számított: C%=69,37, H%=5,10; N%= 10,11.

Talált: C%=68,98; H%=5,06; N%=9,76.

56. példa (56) képletü vegyűlet előállítása (+)-N-|(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4- ben zodiazepi n-3-il]-2-(2,4-di klór-fen il-tio)-a cetamid [a]D +97,4° (c=0,286, CHCI3) δΗ (CDC1₃) 8,35 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,70-7,20 (12H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,70 (2H, m) és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C24H19CI2N3O2S összegképletre: Számított: C%=59,51; H%=3,95; N%=8,67.

Talált: C%=59,32; H%=3,95; N%=8,65.

57. példa (57) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(fenil-amino)-propán amid

2,01 mól (3,428 g, 20 mmol) 3-bróm-propionil-kloridot adunk 5,0 g (18,8 mmol) 3(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on [J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987)] és 2,79 ml (2,02 mg, 20 mmol) trietil-aminnak 85 ml metilén-kloriddal készült jéghideg oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 85 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 85 ml vízzel, majd 85 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 0,5 g-os mintát (1,25 mmol) 25 ml etanolban feloldunk, 230 μΐ (2,5 mmol, 233 mg) anilint adunk az oldathoz, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 70 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük; etanolból átkristályosítva (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(fenil-amino)-propánamidot kapunk színtelen szilárd termék formájában.

• · ····· · » • ♦ ···« · · ··'

Olvadáspont: 218-221 °C, [a]D +58,2° (c=0,585, CHClj).

ŐH (CDClj) 7,60-6,71 (16H, m), 5,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,54 (2H, t, J 6,1 Hz), 3,52 (3H, s) és 2,70 (2H, m).

Elemanalízis a C25H24N4O2 0,5 EtOH összegképletre:

Számított: C%=71,70; H%=6,25; N%=12,87.

Talált. C%=71,42; H%=5,98; N%=12,84.

58. példa (58) képletü vegyület előállítása (+)-l-[(3R)-2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-karbamid

188 mg (1,0 mmol) 2,4-diklór-fenil-izocianátot adunk 265 mg (1,0 mmol) 3(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onnak [J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987)] 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként CH₂Cl₂/MeOH 99,5 : 0,5 arányú elegyét alkalmazzuk; a maradékot CH₂Cl₂/hexán elegyből átkristályosítva (+)-l-[(3R)-2,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5-fenil-l Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-karbamidot kapunk színtelen szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 215-216,5 °C, [a]D +76,2° (c=0,261, CHCI3). δΗ (CDC1₃) 8,10 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,65-6,95 (13H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), és 3,50 (3H, s).

Elemanalízis a C₂₃HigCl₂N4O₂, 0,3 H₂O összegképletre:

Számított: C%=60,22; H%=4,09; N%=12,21.

Talált: C%=60,28; H%=3,89; N%=12,10.

• · · · • · · · · · · • ·· ····· · ·

...........

59. példa (59) képletü vegyület előállítása (-)-3-Ciklohexil-N-l(3R)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-4-oxido-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-íl]-propánamíd

0,32 g (1,5 mmol) 80 %-os 3-klór-perbenzoesavat adunk 0,60 g (1,5 mmol) (+)-3-ciklohexil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-propánamidnak 25 ml diklór-metánnal készült oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Újabb adag (0,1 g , 0,5 mmol) 80 %-os 3-klór-perbenzoesavat adunk az elegyhez, majd ezt 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután négyszer 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluol/hexán 65:35 arányú elegyével átkristályosítjuk, így (-)-3-ciklohexil-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-οχο-4-oxido-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propánamidot kapunk prizmák formájában; olvadáspont: 222-224 °C, [a]D -80,7° (c=l,15, CHCI3) δΗ (CDC1₃) 7,71-7,23 (10H, m), 6,01 (1H, d, J 9,3 Hz), 3,54 (3H, s), 2,48 (2H, m) és 1,76-0,89 (13H, m).

Elemanalízis a C25H29N3O3 . 0,5 H₂O összegképletre: Számított: C%=70,06; H%=7,06; N%=9,81.

Talált: C%=70,10, H%=6,80, N%=9,79.

60. példa (60) képletü vegyület előállítása

N-[2,3-Dihidro-l-(2-d imetil-a mino-et íl)-2-oxo-5-fen il-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-di klór-fenil)-propán a mid • · · · ·

A lépés:

(60a) képletű vegyület előállítása

2.3- Dihidro-l-(2-dimetil-amio-etil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-on

1,00 g (4,23 mmol) 2,3-dihidro-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-2-ont adunk 1,86 mg (4,65 mmol) (60 %-os, ásványolajjal készült diszperzió) hexánnal mosott nátrium-hidridnek 5 ml DMF-fel készült elegyéhez. Az elegyhez további adag DMF-et adunk (10 ml), majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 0,73 g (5 mmol) 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk 200 mg (5,0 mmol) (60 %-os, ásványolajjal készült diszperzió) hexánnal mosott nátrium-hidridnek 5 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez, majd a két elegyet egyesítjük. Az egyesített elegyhez egy kálium-jodid kristályt adunk, majd a reakcióelegyet 110 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves frakciókat vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 1,21 g (93 %-os hozam) 2,3-dihidro-l-(2-dimetil-amio-etil)-5fenil -1H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk.

δΗ (CDCh) 7,63-7,16 (9H, m), 4,77 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,41 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,78 (1H, d, J 10,6 Hz), 2,49 (2H, m) és 2,13 (6H, s).

B lépés:

(60b) képletű vegyület előállítása

2.3- Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-3-hidroxi-imino-5-fenil-ΙΗ-l,4-benzodiazepín-2-on • · · « · · · • · · ···· · « V * · ··· · · · ···

1,21 g (3,9 mmol) 2,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-2-ont 20 ml toluolban feloldunk. Az oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 4, 72 ml (4,72 mmol, 1,0 mol/liter koncentrációjú,terc-butanollal készült oldat) káliumterc-butoxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd ehhez 0,63 ml (0,55 g, 4,72 mmol) izoamil-nitritet adunk. Az elegyet -78 °C hőmérsékleten 90 percig keverjük, majd hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre felmelegedjen, ezután vizes citromsavoldathoz öntjük. (10 ml, 1 mol/liter). Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid segítségével 5,0 értékre, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0 értékre állítjuk. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, így 0,876 g (66 %-os hozam) 2,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-3-hidroxiimino-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk szilárd termék formájában, olvadáspont: 232-234 °C δΗ (de-DMSO) 10,90 (1H, s), 7,72-7,25 (9H, m), 4,40 (1H, m), 3,80 (1H, m), 2,50 (2H, m), és 1,85 (6H, s).

C lépés:

(60c) képletü vegyület előállítása

3-Amino-2,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-fenil- lH-l,4-benzodiazepin-2-on

320 μΐ (287 mg, 4,0 mmol) etil-izocianátot adunk 0,91 g (2,7 mmol) 2,3-dihidro-1 -(2-dimetil-amino-etil)-3-hidroxi-imino-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-on és 0,56 ml (0,41 g, 4,0 mmol) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra ···· « hosszat forraljuk, majd további adag etil-izocianátot (167 μΐ, 150 mg, 2,1 mmol) adunk az elegyhez és ezt visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd 75 ml etil-acetátot és 25 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 25 ml vízzel átmossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml etanolban feloldjuk, 100 mg 10 %-os aktív szenes palládiumot adunk hozzá, majd az elegyet hidrogén bevezetése közben 3,4 10⁵ Pa (50 psi) 4,5 óra hosszat rázzuk. Újabb adag aktív szenes palládiumot (10 %, 100 mg) adunk az elegyhez, majd hidrogén bevezetése közben 3,410⁵ Pa (50 psi) a rázást 1,5 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és eluálószerként CHaCli/MeOH-t használunk; így 180 mg (17 %-os hozam) 3-amino-2,3-dihidro-l -(2-dimetil-amino-etil)-5-fenil-lH-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk.

δΗ (CDCh) 7,75-7,17 (9H, m), 4,45 (ÍH, s), 4,40 (ÍH, m), 3,82 (ÍH, m), 2,47 (4H, m) és 2,08 (6H, s).

E lépés :

(60) képletü vegyület előállítása (N-[2,3-Dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid

180 mg (0,6 mmol) 3-amino-2,3-dihidro-l-(2-dimetil-amino-etil)-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-2-on, 131 mg (0,6 mmol)

3-(2,4-diklór-fenil)-propánsav, 115 mg (0,6 mmol) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 81 mg (0,6 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolnak 15 ml DMF-fel készült elegyé9 9 • 9 • · · · · · · • 99 9999 4 * 9

...........

hez trietil-amint adagolunk mindaddig, amíg az elegy pH-ja a 9,0 értéket el nem éri. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, és így PrOH/MeOH elegyből átkristályosítjuk, amikoris (N-[2,3-dihidro-1 - (2-d i metil-amino-eti l)-2-oxo-5-feni 1-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk szilárd termék formájában; olvadáspont: 199-201 °C.

ÓH (CDC1₃) 7,60-7,15 (13H, m), 5,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,40 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,10 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,70 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,40 (2H, m) és 2,05 (6H, s).

Elemanalízis a C28H28CI2N4O2 összegképletre: Számított: C%=64,25; H%=5,39; N%=10,70. Talált: C%=64,23, H%=5,40; N%=10,61.

61. példa (61) képletű vegyület előállítása (+)-3(R)-{(N-[3-(4-klór-fenil)-prop-l-én-3-il]-amino}-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid

265 mg (1 mmol) 3(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on [J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987)] 281 mg (1,5 mmol) E-1 -kiór-4-(3-klór-1 -propenil)-benzolt, 276 mg (2 mmol) kálium-karbonátot és 25 mg (0,15 mmol) kálium-jodidot 2 ml acetonitrilhez adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. Az elegyet • · ·· ·· · · t>

• « · « · · ·· • · · · · * · • · · ···· · · · • · · · · · · · ··· ezután lehűtjük, 10 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyéhez öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, a művelethez szi 1 ikagéllel töltött oszlopot, valamint eluálószerként EtOAc/hexán 65:35 arányú elegyet, ahol a komponensek összetétele 100:0 arányig növekszik, használunk. Az elsőnek eluálódó vegyületet 1 ml etanolban szuszpendáljuk, majd 0,11 ml (6 mol/liter) etanolos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eidörzsöljük, a keletkező szilárd anyagot elkülönítjük és vákuumban szárítjuk; így 235 mg (39 %os hozam) (+)-3(R)-{(N,N-bisz[ 1 -(4-klór-fenil)-propén-3-il]-amino }-l ,3-dihidro-1-meti 1-5-fenil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk barnás színű szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 138-145 °C, [a]D +9,2° (c=0,500, MeOH).

δΗ (de-DMSO) 11,2 (1H, széles s), 7,77-7,31 (17H, m), 6,85 (2H, széles m), 6,54 (2H, m), 5,20 (1H, széles s), 4,60-4,00 (4H, m), és 3,46 (3H, s).

Elemanalízis a C34H29CI2N3O HC1 0,10 EtOH összegképletre. Számított: C%=67,60; H%=5,08; N%=6,92.

Talált: C%=67,60; H%=5,03, N%=7,03.

A másodikként eluálódó vegyületet 0,5 ml etanolban szuszpendáljuk, majd ehhez 0,035 ml (6 mol/liter) etanolos sósavoldatot adunk. Az elegyet keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, így 56 mg ···· ·· · «· · • · · · · · ·· • · · · · · · • · · e»«· · · « ·· ···· · · ·«· (12 %-os hozam) (+)-3(R)-{(N-[3-(4-klór-fenil)-propén-3-il]-amino}-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk sárga színű szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 156-162 °C, [a]D +35° (c=0,100, MeOH).

δΗ (d₆-DMSO) 10,3 (1H, széles s), 10,0 (1H, széles s), 7,79-7,34 (13H, m), 6,78 (1H, d, J 15,9 Hz), 6,40 (1H, dt, Jd 15,9, Jt 9,0 Hz), 5,13 (1H, s), 4,00 (2H, m) és 3,46 (3H, s).

Elemanalízis a C25H22CIN3O · HC1 0,10 EtOH 0,40 H₂O öszszegképletre:

Számított: C%=65,20; H%=5,30; N%=9,05.

Talált: C%=65,14; H%=5,09; N%=9,33.

A fentiekben leírtak szerint eljárva, azonban a fentiekben említett E-l-klór-4-(3-klór-l-propenil)~benzol helyett l-(2-bróm-etoxi)-4-nitro-benzolt vagy 4-klór-benzol-propanol-metánszulfonátot alkalmazva az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

62. példa (62) képletü vegyület előállítása (+)-3(S)-{N,N-Bisz[2-(4-nitro-fenoxi)-etil)-amino]-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid

Olvadáspont: 126-145 °C, [ct]D+5,0° (0,100, CHC1₃).

δΗ (d₆-DMSO) 8,20 (4H, d, J 9,2 Hz), 7,75-7,36 (9H, m), 7,08 (4H, d, J 9,2 Hz), 4,90 (1H, széles s), 4,50 (4H, széles s), 4,303,60 (5H, széles m) és 3,34 (3H, s).

Elemanalízis a C32H29N5O7 HC1 0,15 EtOH összegképletre: Számított: C%=60,71; H%=4,87; N%= 10,96.

Talált: C%=60,70; H%=4,87; N%=10,70.

63. példa (63) képletü vegyület előállítása (+)-3(R)-(N-[3-(4-Nitro-fenoxi)-etil]-amino-l,3-dihidro-

-l-metil-5-feniI-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid

Olvadáspont: 154-160 °C, [a]D +84,6° (0,500, MeOH).

δΗ (dö-DMSO) 10,2 (1H, széles s), 8,25 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,837,41 (9H, m), 7,09 (2H, d, J 9,0 Hz), 5,21 (1H, s), 4,57 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,47 (3H, s) és 3,40 (1H, m).

Elemanalízis a C24H22N4O4 · HC1 0,15 EtOH 0,20 H₂O összegképletre:

Számított: C%=61,13; H°/o=5,13; N%=11,74.

Talált: C%=61,12; H%=4,92; N%=11,64.

64. példa (64) képletü vegyület előállítása (+)-3(R)-(N-[3-(4-Klór-fenil)-prop-l-il]-amino}-l,3-di- h id ro-1 -m etil-5-fen Í1-2H-1,4-ben zodiazep in-2-o n-hidro klorid

Olvadáspont: 167-168 °C, [a]D +20,8° (c=0,500, MeOH).

δΗ (dő-DMSO) 9,9 (2H, széles m), 7,78-7,26 (13H, m), 5,08 (1H, s), 3,45 (3H, s), 3,20 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,70 (2H, t, J 7,4 Hz), és 2,05 (2H, m).

Elemanalízis a C25H24CIN3O · HC1 összegképletre:

Számított: C%=66,08; H%=5,55; N%=9,25.

Talált: C%=65,81; H%=5,49; N%=9,30%.

65. példa (65) képletü vegyület előállítása (+)-Fenil-metil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2-tioxo-1H-l,4-benzodiazepin-3-il]-karbamát

4,0 g (10 mmol) (+)-fenil-metil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-me-

*

til-5-fenil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-karbamátot és 4,5 g (11 mmol) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l ,3-ditia-2,4-difoszfoetán-2,4-diszulfidot 100 ml toluollal elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 75 percig forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva ennek térfogatát 30 ml-re csökkentjük. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez szilikagélt és eluálószerként EtOAc/hexán 75:25 arányú elegyét alkalmazzuk; így (+)-fenil-metil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l -metil-5-fenil-2-t ioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-karbamátot kapunk szilárd termék formájában; olvadáspont: 128-131 °C, [a]D +22,5° (c=0,656, CHCh).

5H (CDC1₃) 7,65-7,26 (15H, m), 5,50 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,14 (2H, s), és 3,86 (3H, s).

Elemanalízis a C24H21N3O2S , 0,25 H₂O összegképletre:

Számított: C%=68,63; H%=5,16; N%=10,01.

Talált: C%=68,28; H%-5,21; N%=10,06.

A fentiekben leírtak szerint eljárva, azonban az ott alkalmazott (+)-fenil-metil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-karbamát helyett fenil-metil-N-[2,3-dihidro-5-fenil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-karbamátot alkalmazva az alábbi vegyületet állíthatjuk elő:

66. példa (66) képletü vegyület előállítása

Fen il-metil-N-[2,3-dihidro-5-fenil-2-tioxo-lH-l, 4-ben zod iazepi n-3-il]-karbamát

8H (dő-DMSO) 10,85 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,65-7,10 (14H, m), 5,10 (2H, s), és 5,05 (1H, d, J 8,6 Hz).

** '··· · * ’·'

67. példa (67) képletü vegyület előállítása 3-Ciklohexil-N-(2,3-dihidro-l-metil-5-feníl-2-tioxo-lH-

-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamid

0,9 g (2,1 mmol) (+)-fenil-metil-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2-tioxo-lH-l ,4-benzodiazepin-3-il]-karbamátot ml ecetsav és 5 ml diklór-metán elegyében feloldunk, az oldaton szobahőmérsékleten hidrogén-bromidot áramoltatunk át. 2 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz étert adunk, a keletkező szilárd anyagot elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Ebből 0,58 g-ot (1,8 mmol) 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, ehhez 0,24 ml (0,18 g, 1,8 mmol) trietil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Egy másik lombikba 0,20 ml (0,29 g, 2,3 mmol) oxalil-kloridot adunk az ott lévő 0,33 ml (0,30 g, 1,9 mmol) ciklohexán-propionsavnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk (a tetrahidrofurán egy csepp DMF-t tartalmaz), majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük Ezután a két elegyet egyesítjük, 0,32 ml (0,23 g, 2,3 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, majd ezt szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat vízzel, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel ismét kétszer, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot flash kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként CHiCh/MeOH

99,5:0,5 arányú elegyet alkalmazzuk. A maradékot EtOAc/hexán elegyből átkristályosítva szilárd termék formájában 3-ciklohexilN-(2,3-dihidro-1 - metil-5-fenil-2-tioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot kapunk;

Olvadáspont: 219-221 °C.

δΗ (CDC1₃) 7,95 (1H, széles d, J 8,6 Hz), 7,65-7,30 (9H, m), 5,72 (1H, d, J 8,6 Hz), 3,87 (3H, s), 2,41 (2H, t, J 7,6 Hz), és 1,80-0,85 (13H, m).

Elemanalízis a C25H29N3OS 0,25 H2O összegképletre: Számított: C%=70,81; H%=7,01; N%=9,91.

Talált: C%-70,80; H%=6,91; N%=9,95.

Fentiekben leírtak szerint eljárva, azzal az eltéréssel azonban, hogy fenil-metil-N-[2,3-dihidro-5-fenil-2-tioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-karbamátot alkalmazunk a fent említett (+)-fenil-metil-N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2-tioxo-lH-l ,4-benzodiazepin-3-il]-karbamát helyett, valamint a megfelelő savat használjuk a fent említett ciklohexán-propionsav helyett, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

68. példa (68) képletü vegyület előállítása

3-Ciklohexil-N-(2,3-dihidro-5-fenil-2-tioxo-lH-l,4benzod iazepin-3-il]-propá n a m id

Olvadáspont: 113-119 °C.

δΗ (CDC1₃) 9,8 (1H, széles s), 7,75-7,25 (10H, m), 5,75 (1H, d, J 8,1 Hz), 2,41 (2H, m), és 1,80-0,85 (13H, m).

Elemanalízis a C24H27N3OS 0,8 CH2CI2 összegképletre: Számított: C%=62,91; H%=6,09; N%=8,87.

Talált: C%=62,88; H%=5,70; N%=9,12.

69. példa (69) képletü vegyület előállítása

3-Ciklohexil-N-(2,3-dihidro-2-hídrazon-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-propánamid μΐ (56 mg, 1,8 mmol) hidrazint adunk 120 mg (0,25 mmol) 3-ciklohexil-N-(2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2-tioxo-1H-l,4-benzodazepin-3-il)-propánamidnak 3 ml metanollal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, az oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk, a művelethez szi 1 ikagél 1 el töltött oszlopot és eluálószerként C^Ch/MeOH elegyet (99,5 : 0,5, amely növekszik 98:2 arányig) alkalmazzuk; így habszerű termék formájában 3-ciklohexil-N-(2,3-dihidro-2-hidrazon-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot kapunk.

δΗ (CDC1₃) 7,55-7,00 (1 1H, m), 5,75 (1H, d, J 7,6 Hz), 3,50 (2H, széles s), 2,37 (2H, t, J 8,0 Hz), és 1,80-0,85 (13H, m).

Elemanalízis a C24H29N5O 0,8 CH3OH 0,15 CH2CI2 összegképletre:

Számított: C%=67,82; H%=7,41; N%=15,85.

Talált: C%=67,79, H%=7,46; N%=16,05.

70. példa (70) képletü vegyület előállítása (E)- és (Z)-3-Ciklohexil-N-(2,3-dihidro-2-hidroxi-imino-5-fen il-1 H-l,4-benzodiazepin-3-il)-propánamid

740 mg (1,83 mmol) 3-ciklohexil-N-(2,3-dihidro-1-metil67 • · · ·

-5-fenil-2-tioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot,

140 mg (2 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 280 μΐ (203 mg, 2 mmol) trietil-amint 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyéhez adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként CH₂Cl₂/MeOH 98:2 arányú elegyét használjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az elsőként kikristályosodó izomert etil-acetátból átkristályosítva szilárd termék formájában (E)-3-ciklohexil-N-(2,3-dihidro-2-hidroxiimino-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot kapunk; olvadáspont: 196 °C.

δΗ (de-DMSO) 12,20 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,70-7,30 (10H, m), 5,45 (1H, d, J 8,0 Hz), 2,30 (2H, m) és 1,80-0,75 (13H, m).

A másodikként kikristályosodó izomert metanolból átkristályosítva szilárd termék formájában (Z)-3-ciklohexil-N-(2,3-dih idro-2-hidroxii minő-5-feni 1-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot kapunk.

Olvadáspont: 219 °C.

δΗ (de-DMSO) 9,95 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,50-7,00 (9H, m), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 2,25 (2H, m), és 1,750,75 (13H, m).

Elemanalízis a C₂4H₂sN4O₂ összegképletre:

Számított: C%=71,26; H%=6,98; N%=13,85. Talált: C%=70,89; H%=6,99, N%=13,55.

71. példa (71) képletü vegyület előállítása

3-Ciklohexil-N-(2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzod iazepi n-3-il)-propá n a m id

200 mg (0,5 mmol) 3-ciklohexi!-N-(2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2-tioxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidnak 20 ml etanollal készült oldatához 400 mg frissen készült Raney-nikkelt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot flash kromatográfia segít tisztítjuk, e művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként CH₂C12/MeOH 99,75:0,25 arányú elegyét használjuk; így habszerű termék formájában 3-ciklohexil-N-(2,3-dihidro-1-metil-5-feni 1-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot kapunk.

δΗ (CDC1₃) 7,60-6,80 (9H, m), 6,37 (1H, széles d, J 6,6 Hz), 5,53 (1H, m), 3,60 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,21 (2H, t, J 8,0 Hz), és 1,85-0,80 (13H, m).

Elemanalízis a C2sH₃iN₃O 0,2 CH2CI2 összegképletre:

Számított: C%=74,45; H%=7,79; N%=10,34. Talált: C%=74,68; H%=7,87; N%=10,23.

72. példa (72) képletü vegyület előállítása l-(2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-3-il)-3-(3-metil-fenil)-karbamid

A lépés (72a) képletü vegyület előállítása (2-Amino-3-tienil)-fenil-metanon

18,6 g (128 mmol) β-oxo-benzol-propán-nitrilt és 9,8 g (64 mmol) 1,2-ditián-2,5-diolt 120 ml etanolhoz adunk, majd az elegyet 33 °C hőmérsékletre melegítjük, az elegyhez 6,8 ml

(4,94 g, 49 mmol) trietil-amint adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, az elegyet 0,5 n vizes sósavoldattal, n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml acetonitrilből átkristályosítva 5,7 g (44 %-os hozam) (2-amino-3-tienil)-fenil-metanont kapunk narancssárga színű szilárd termék formájában.

6H (CDClj) 7,70-7,35 (5H, m), 6,95 (2H, széles s), 6,90 (1H, d, J 6,3 Hz), és 6,15 (1H, d, J 6,3 Hz).

B lépés:

(72b) képletü vegyület előállítása

2,3-Dihidro-5-fenil-lH-tieno[2.3-e]-l,4-diazepin-2-on

6,8 g (33 mmol) (2-amino-3-tienil)-fenil-metanont, 6,34 ml (6,20 g (78 mmol) piridint és 0,79 g (6,5 mmol) 4-dimetil-amino-piridint 130 ml diklór-metánhoz adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és ehhez lassan 8,6 g (38 mmol) 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-acetil-kloridnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 80 ml diklór-metánnal meghígítjuk, n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanollal eldörzsöljük, a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, így 9,8 g (76 %-os hozam) N-(3-benzoil-tién-2-il)-l ,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-acetamidot kapunk szilárd termék formájában.

···· ·· · «· · • · ·· · ··· • ♦ · · · · · ♦ · ♦ ····· « · ·· ♦··· » · ···

10,9 g (28 mmol) N-(3-benzoil-tién-2-il)-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-acetamidot és 1,9 ml (1,94 g, 60 mmol) hidrazint 500 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az egyesített szerves frakciókat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 300 ml ecetsavat adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percig forraljuk. Az elegyet azután lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal felvesszük, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így 3,5 g (52 %) 2,3-dihidro-5-fenil-lH-tieno[2.3-e]-l,4-diazepin-2-ont kapunk habszerü termék formájában.

δΗ (CDC1₃) 9,75 (1H, széles s), 7,90-7,30 (5H, m), 6,87 (1H, d, J 6,0 Hz), 6,82 (1H, d, J 6,0 Hz), és 4,45 (2H, s).

C lépés:

(72c) képletü vegyűlet előállítása

2,3-Dihidro-l-metil-5-fenil-lH-tieno[2.3-e]-l,4-diazepin-2-on

2,61 g (10,8 mmol) 2,3 dihidro-5-fenil-1 H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ont 7 ml DMF-ben feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és ehhez nátrium-hidridet (60 %-os, ás71 «··· · · · ·· · • · ·· · ··· • · · · · · » • · · ···«· · · *· ·«·· » · ··· ványolajjal készült diszperzió, 757 mg, 11,3 mmol) adagolunk. Ezután az elegyhez 10 ml DMF-t adunk, majd az elegyet 30 percig keverjük. 0,67 ml (1,53 g, 10,8 mmol) jód-metánnak 20 ml éterrel készült oldatát az elegyhez adva, azt 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szílikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként CEhCh/MeOH 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk; így

1,5 g (54 %-os hozam) 2,3-dihidro- 1-metil-5-fenil- 1 H-tieno[2.3-e]-1,4-diazepin-2-ont kapunk.

ÓH (CDCI3) 7,67-7,35 (5H, m), 7,00 (1H, d, J 6,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 6,0 Hz), 4,45 (2H, széles s), és 3,50 (3H, s).

D lépés:

(72d) képletü vegyület előállítása 3-Amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-tieno[2,3-e]-diazepin-2-on

1,5 g (5,8 mmol) 2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1 H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ont 30 ml toluolban feloldunk. Az elegyet -10 °C hőmérsékletre lehűtjük és ehhez 1,7 g (15,1 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet -10 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 1,0 ml (0,87 g, 7,4 mmol) izoamil-nitritet adunk hozzá. Az elegyet -10 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, ezután 50 ml víz és 3 ml ecetsav elegyéhez öntjük. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves frakciókat konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd • · • · ♦ · · · ·· • · · · · · « • · · ····· · ·

...........

az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot, valamint EtOAc/hexán elegyet használjuk; így 0,80 g (48 %-os hozam) 2,3-dihidro-l-metil-3-hidroxi-imino-5-fenil-1 H-tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin-2-ont kapunk.

0,80 g (2,8 mmol) 2,3-dihidro-l-metil-3-hidroxi-imino-5-fenil-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ont 40 ml etanolban feloldunk, majd 2 g Raney-nikkelt adunk hozzá. Az elegyet hidrogén bevezetése közben 3,4T0⁵ Pa (50 psi) 5 napig rázatjuk, majd 10 g Raney-nikkelt adagolunk hozzá részletekben. Az elegyet azután leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szi 1 ikagél 1 el töltött oszlopot és eluálószerként CHsCU/MeOH-t adunk, így 248 mg (33 %-os hozam) 3-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1 H-tieno-[2,3-e]-diazepin-2-ont kapunk.

ŐH (CDC1₃) 7,50-7,30 (5H, m), 7,05 (1H, d, J 6,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 6,0 Hz), 4,57 (1H, s), 3,55 (3H, s), és 1,70 (2H, széles s).

E lépés:

(72) képletű vegyület előállítása l-(2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazep in-3-il)-3-(3-metil-fen il)-karbamid μΐ (62 mg, 0,46 mmol) 3-metil-fenil-izocianátot adunk 124 mg (0,46 mmol) 3-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-l H-tieno[2,3-ej-l,4-diazepin-2-onnak 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 4 ml etil-acetátból átkristályosítva 94 mg (50 %-os hozam) 1 -(2,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5-fenil-l H-tieno[2,3-e]-1,4• ·

...........

-diazepin-3-il)-3-(3-metil-fenil)-karbamidot kapunk szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 128-130 °C.

ÓH (CDClj) 8,70 (1H, s), 7,65-6,75 (12H, m), 5,55 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,55 (3H, s), és 2,30 (3H, s).

Elemanalízis a C22H20N4O2S ' 0,25 H₂O összegképletre:

Számított: C%=64,62; H%=4,99; N%=13,70. Talált: C%=64,68; H%=4,96; N%= 13,70.

73. példa (73) képletü vegyület előállítása

3-Ciklohexil-N-(2,3-d>hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-3-il)-propánamid μΐ (54 mg, 0,54 mmol) trietil-amint adunk 82 mg (0,3 mmol) 3-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-1 H-tieno[2,3-eJ-1,4-diazepin-2-onnak 52 μΐ (47 mg, 0,3 mmol) ciklohexán-propionsav, 58 mg (0,3 mmol) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 42 mg (0,3 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolnak

1,5 ml DMF-fel készült elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 60 etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 10 %-os vizes citromsavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként EtOAc/hexán elegyét használjuk; így 56 mg (46 %-os hozam) 3-ciklohexil-N-(2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-1 H-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-3-il)-propánamidot kapunk szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 189-190 °C.

ÓH (CDClj) 7,65-6,85 (8H, m), 5,65 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,55 (3H, s), 2,40 (2H, t, J 7,0 Hz), és 1,80-0,85 (13H, m).

Elemanalízis a C23H27N3O2S 0,5 H2O összegképletre: Számított: C%=66,00; H%=6,74; N%=10,04.

Talált: C%=66,25; H%=6,76; N%=9,83.

74. példa (74) képletű vegyület előállítása

3-CiklohexiI-N-(5-ciklohexil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4-benzod íazepin-3-il)-propá n a m id

150 mg (0,38 mmol) fenil-metil-N-[5-ciklohexil-2,3-dihidro-2-oxo-1 H-l,4-benzodiazepin-3-il]-karbamátot 0,5 ml 30 %-os ecetsavval készült hidrogén-bromidban feloldunk. 2 óra eltelte után az oldathoz étert adunk, majd a keletkezett szilárd anyagot elkülönítjük, ezután vákuumban szárítjuk. 3 ml tetrahidrofurán és 0,45 μΐ (33 mg, 0,32 mmol) trietil-amin hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Egy elkülönített lombikba 38 μΐ (56 mg, 0,44 mmol) oxalil-kloridot adunk az ott lévő 61 μΐ (56 mg, 0,36 mmol) ciklohexán-propionsavnak és 1 csepp DMF-t tartalmazó, 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A két elegyet egyesítjük, 61 μΐ (44 mg, 044 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az elegyet vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, ismét vízzel, ezután konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A ma• ·· · ·· • · · · · · · • · · · · ·· · · ·

...........

radékot izopropanolból átkristályosítva szilárd termék formájában

3-ciklohexil-N-(5-ciklohexil-2,3-dihidro-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-propánamidot kapunk.

Olvadáspont: 133-138 °C.

δΗ (CDCla) 7,85 (ÍH, széles s), 7,62-6,95 (5H, m), 5,40 (ÍH, d, J 8,7 Hz), 2,77 (ÍH, m), 2,34 (2H, m), és 2,05-0,75 (23H, m). Elemanalizis a C24H33N3O2 0,7 C3H7OH összegképletre: Számított: C%=71,64; H%=8,89; N%=9,60.

Talált: C%=71,28; H%=8,70; N%=9,82.

75. példa (75) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-7-Amino-2,3-dihidro-l-metiI-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-iI]-3-(2,4-díkIór-fenil)-propánamid

A lépés:

3,98 g (15,0 mmol) 3(R)-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont [J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987)] 15 ml koncentrált kénsavhoz adunk, az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és ehhez 2,12 g (21,0 mmol) kálium-nitrátnak 6 ml koncentrált kénsavval készült oldatát csepegtetjük. Hűtés közben az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten a keverést 1,5 óra hosszat folytatjuk. Az elegyhez 80 g jeget adunk, majd koncentrált ammónium-hidroxid segítségével a pH-t 9-re állítjuk. Az így kapott elegyet 220-220 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként kloroform és metanol 97:3 ará • · · · ··

...........

nyú elegyét alkalmazzuk. Az eluálás során kapott anyagot flash kromatográfiás művelettel tisztítjuk tovább, ehhez szi 1 ikagélIel töltött oszlopot és eluálószerként etil-acetát/metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluálás során kapott anyagot n-butil-kloriddal (30 ml) elkeverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így szétválaszthatatlan elegyként 3,81 g 3(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-7-nitro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont és 3(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-7-nitro-5-(2-nitro-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk sárga színű szilárd termék formájában, ahol a komponensek aránya 3:1.

δΗ (CDC1₃) (mononitro vegyület) 8,43 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 8,23 (1H, d, J 3 Hz), 7,59 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,44 (2H, m), 4,47 (1H, s), 3,53 (3H, s) és 2,42 (2H, széles s); (dinitro vegyület) 8,49 (1H, dd, J 9, 3), 8,42 (1H, m), 8,18 (1H, d, J 3 Hz), 8,01 (1H, m), 7,67 (1H, t; J 6 Hz), 7,6-7,4 (2H, m), 4,52 (1H, s), 3,56 (3H, s) és 2,42 (2H, széles s).

B lépés:

482 mg (2,2 mmol) 3-(2,4-diklór-fenil)-propionsavat, 0,17 ml (0,22 mmol) DMF-t és 0,24 ml (3,3 mmol) tionil-kloridot

2,5 ml kloroformban feloldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 520 mg (100 %-os hozam) 3-(2,4-diklór-fenil)-propionil-kloridot kapunk. 621 mg (2 mmol) 3(R)-amino-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 3(R)-amino-l,3-dihidro-1 -metil-7-nitro-5-(2-nitro-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 3:1 arányú elegyét és 0,305 ml (2,2 mmol) trietil-amint 10 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz 520 mg (2,2 mmol) 3-(2,4-diklór-fenil)-pro77 • · · · · · · • «· ·«·· · · ·· ···· · « ··· pionil-kloridnak 1,5 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson részben elpárologtatjuk, a reakcióelegyet flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez szi 1 ikagél 1 el töltött oszlopot és eluálószerként metilén-klorid/éter 90:10 arányú elegyet alkalmazzuk. így 850 mg (84 %-os hozam) (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-7-nitro-2-oxo-5-fenil-l H-l ,4-benzodiazepin-3-i 1)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid és (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-2-oxo-5-(2-nitro-fenil)-l Η-1,4-benzodiazepin-3-i 1)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid elegyet kapjuk fehér színű, habszerü szilárd anyag formájában, ahol a komponensek aránya 3:1.

δΗ (CDCI3) (mononitro vegyület) 8,45 (1H, dd, J 9,3 Hz), 8,25 (1H, d J 3 Hz), 7,54 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,38 (1H, d, J 2 Hz), 7,26-7,18 (4H, m), 5,50 (1H, d, J 8 Hz), 3,52 (3H, s), 3,10 (2H, m) és 2,70 (2H, m); (dinitro vegyület) 8,51 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 8,40 (1H, m), 8,21 (1H, d J 3 Hz), 7,98 (1H, m), 7,68 (1H, t, J 6 Hz), 7,60 (1H, m), 7,44 (IH, m), 7,26-7,15 (4H, m), 5,52 (1H, d, J 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,10 (2H, m) és 2,70 (2H, m).

C lépés:

770 mg (1,5 mmol) N-[(3R)-2,3-dihidro-l-metil-7-nitro-2-oxo-5-fenil-l H-l,4-be nzodiazep in-3-i!]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid és (+)-N-[(3R)-2,4-dihidro-l-metil-7-nitro-2-oxo-5-(2-nitro-fenil)-lH-l ,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid 3:1 arányú elegyének 6 ml ecetsavval készült oldatához részletekben mintegy 1,5 óra alatt 7,8 ml (9,0 mmol) titán-(III)-kloridnak 20-30 %-os sósavval készült 15 %-os oldatát csepegtetjük. Az így kapott oldatot 30 percig keverjük, 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 9), 80 ml vízzel meghí • · · · ·· gítjuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként etil-acetát/hexán 75:25 arányú elegyét alkalmazzuk, amely elegy összetétele 100:0 arányra növekszik. Az elsőként eluáló vegyületet etil-acetátból átkristályosítva 413 mg (+)-N-[(3R)-7-amino-3,4-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil -1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk (57 %os hozam) halványsárga színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 179-180 °C.

[a]D +60,2° (c=0,500, CHC1₃).

8H (CDC1₃) 7,60 (2H, d, J 7 Hz), 7,49-7,36 (5H, m) 7,24 (1H, d, J 9 Hz), 7,17 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 6,64 (lH,d, J 3 Hz), 5,54 (1H, d, J 8 Hz), 4,80-3,50 (2H, széles s), 3,39 (3H, s), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) és 2,68 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).

Elemanalízis a C25H22CI2N4O2 összegképletre: Számított: C%=62,38; H%=4,61; N%=11,64.

Talált: C%=62,58; H%-4,68, N%=11,65.

A másodikként eluálódó vegyületet etil-acetátból átkristályosítva 114 mg (15 %-os hozam) (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-(2-amino-fenil)-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk halvány sárga színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont 188-189 °C.

[a]D +50,0 (c=0,100, MeOH).

δΗ (CDC1₃) 7,36 (2H, m), 7,25 (1H, d, J 9 Hz), 7,15 (3H, m), 7,00 (1H, m), 6,88 (2H, m), 6,79 (1H, m), 6,60 (1H, bs), 5,52 ······· · · · • · · · · · ·· « · · · · · · • · · «··· · · « ·· ···· · * ·t · (1H, d, J 8 Hz), 4,10-2,80 (4H széles s), 3,40 (3H, m), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) és 2,69 (2H, m).

Elemanalízis a C25H23CI2N5O2 0,05 EtOAc összegképletre:

Számított: C%=60,43; H%=4,71; N%=13,99.

Talált: C%=60,79; H%=4,74; N%=13,83.

76. példa (76) képletü vegyület előállítása (+)-N-[(3R)-2,3-Dihídro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-metán-szu Ifon amid-1H-1,4-ben zodiazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-fen il)-propánamid

0,040 ml (0,52 mmol) metán-szulfonil-kloridot adunk 193 mg (0,40 mmol) (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihidro-1-metil-2-οχο-5-fenil- 1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid és 0,065 ml (0,80 mmol) piridin 1,6 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az így kapott oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd 12 ml etil-acetáttal meghígítjuk, n-sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel, majd konyhasóoldattal (esetenként 3-3 ml-rel) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot meleg toluolban feloldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük. A szűrletet hexánnal meghígítjuk, az elegyet lehűtjük, a keletkező csapadékot elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, így 152 mg (68 %-os hozam) (+)-N-[(3R)-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-7-metán-szulfonamido-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 130-148 °C.

[a]D +111,6° (c=0,500, CHC1₃) ? <·(/·· · • * · ·»·» · · · ·· ···· · · ·· δΗ (CDClj) 7,55-7,32 (9Η, m), 7,24 (2H, dd, J 10,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,05 (1H, d, J 3 Hz), 5.49 (1H, d, J 8 Hz), 3,41 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 8 Hz), 2,97 (3H, s) és 2,71 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).

Elemanalízis a C26H24CI2N4O4S összegképletre: Számított: C%=55,82; H%=4,32; N%=10,01.

Talált: C%=56,12; H%=4,47; N%=9,89.

77. példa (77) képletü vegyület előállítása

N-(2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-pirido[4,3-e]- 1,4-d iazep i n-3-il]-3-(2,4-di klór-fenil)-pro pán amid

A lépés:

1,63 g (6,5 mmol) 2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-pirido[4,3-e]-l,4-diazepin-2-onnak [J. Med. Chem. 8, 722-724 (1965)] 32 ml toluollal készült oldatához argongáz bevezetése közben és -20 °C hőmérsékletre való lehűtés után (jég/metanol fürdő) 1,83 g (16,3 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az így kapott bíborszínű szuszpenziót 15 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1,05 ml (7,8 mmol) izoamil-nitritet adunk hozzá. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 50 ml víz, 3 ml ecetsav és 65 ml etil-acetát elegyéhez öntjük. Az elegyet ezután mindaddig keverjük, míg az összes szilárd anyag fel nem oldódik, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 65 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hideg toluollal eldörzsöljük, a keletkezett szilárd anyagot elkülönít81 ···· ·· • · • · • · · • · · · · jük, vákuumban szárítjuk, így 1,22 g (67 %) 2,3-dihidro-3hidroxi-imino-1 -metil-5-fenil-1 H-pirido[4,3-e]-l ,4-diazepin-2ont kapunk sárga színű szilárd termék formájában. Olvadáspont 223-224 °C.

δΗ (CDC1₃) 8,92 (1H, bs), 8,73 (1H, d, J 7 Hz), 8,62 (1H, s), 7,80 (2H, dd, J 7,1 Hz), 7,59 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,26 (1H, d, J 7 Hz) és 3,50 (3H, s).

B lépés:

1,77 g (6,3 mmol) 2,3-dihidro-3-hidroxi-imino-l-metil-5-fenil-1 H-pirido[4,3-e]-1,4-diazepin-2-ont és 3,2 g frissen készült Raney-nikkelt elegyítünk 190 ml etanol/metanol 1:1 arányú elegyében, majd az elegyet Parr-féle hidrogénező készülékben 3,4 10⁵ Pa (50 psi) hidrogénnyomás alkalmazásával 4 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet ezután szűrősegédanyagon átszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, e művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként metanol/kloroform/ecetsav 5:95:1 arányú elegyét alkalmazzuk, ahol az oldószerelegy aránya 10:90:1 arányra növekszik. Az eluálódó anyagot 30 ml kloroform hozzáadása után 0,3 g kálium-karbonát és 0,2 ml víz hozzáadása után 5 percig keverjük. Ezután az elegyet vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 276 mg (16 %-os hozam) 3-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-1 H-pirido[4,3-e]-1,4-diazepin-2-ont kapunk sárga színű, szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 109-123 °C.

• · ·· ·· · ··· • · · · · · · ··’ ·^:·· ’*·· * .· .:.

δΗ (CDCh) 8,72 (1Η, d, J 6 Hz), 8,58 (1H, s), 7,61 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,26 (1H, m), 4,47 (lH,s), 3,50 (3H, s) és

2,1 (2H, bs).

Nagy felbontású tömegspektrum a C15H14N4O (M + 1) öszszegképletre számított elméleti tömeg: 267,124586. Mért tömeg (M+1): 267,123654.

C lépés:

mg (0,42 mmol) diciklohexil-karbodiimidet 0,17 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz 93 mg (0,35 mmol) 3-amino-2,3-dihidro-1 -metil-5-feni 1-1 H-pirido[4,3-e] -1,4-diazepin-2-on és 83 mg (0,38 mmol) 3-(2,4-diklór-fenil)-propionsav 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk argongáz bevezetése közben. Az így kapott elegyet 5 óra hosszat keverjük, ezután leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagéllel bevont preparatív kromatográfiás lemezen tisztítjuk, a művelethez eluálószerként metanol/kloroform/ecetsav 5:95:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított anyagot ezután 5 ml kloroformmal felvesszük, 0,1 g kálium-karbonát és 2 csepp víz hozzáadása után 5 percig keverjük. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 2 ml etanollal szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 0,147 ml (6,8 n etanolos) sósavoldatot adunk. Az elegyet keverjük, az így kapott csapadékot elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk; így 32 mg (18 %os hozam) N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-pirido[4,3-eJ-1,4-diazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid-hidrokloridot kapunk fehér színű, szilárd termék formájában. Olvadáspont: 218-219 °C.

• · · ·

...........

δΗ (Ő6-DMS0) 9,38 (1Η, d, J 8 Hz), 8,86 (1H, bs), 8,59 (1H bs), 7,79 (1H, d, J 6 Hz), 7,56 (3H, m), 7,51 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,16 (1H, m), 5,37 (1H, d, J 8 Hz), 3,44 (3H, s)

2,94 (2H, t, J 7 Hz) és 2,64 (2H, t, J 7 Hz).

Elemanalízis a C24H20CI2N4O2 HC1 összegképletre: Számított: C%=57,22; H%=4,20; N%=11,12.

Talált: C%=56,87; H%=4,18; N%= 11,09.

78. példa (78) képletü vegyület előállítása

N-(2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-pírido[4,3-e]-l,4-diazepín-3-il)-3-(ciklohexil)-propánamid mg (0,42 mmol) diciklohexil-karbodiimidnek 0,17 ml metilén-kloriddal készült oldatát 93 mg (0,35 mmol) 3-amino-2,3-dihidro- l-metil-5-fenil-lH-pirido[4,3-e]-l ,4-diazepin-2-on és 0,065 ml (0,38 mmol) ciklohexán-propionsav 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk argongáz bevezetése közben. Az így kapott elegyet 5 óra hosszat keverjük, ezután leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagéllel bevont preparatív kromatográfiás lemezen tisztítjuk, az eluáláshoz metanol/kloroform/ecetsav 5:95:1 arányú elegyét használjuk. A tisztított anyagot 5 ml kloroformmal felvesszük, 0,1 g kálium-karbonát és 2 csepp víz jelenlétében 5 percig keverjük. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot toluolból átkristályosítva 47 mg (33 %-os hozam) N-(2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fen il-1 H-pirido[4,3-e]-1,4-diazepin-3-il)-3-(ciklohexil)-propánamidot kapunk fehér színű, kristályos termék formájában; olvadáspont 170-173 °C.

• · • · · · · · · * * · ····· · ·

...........

δΗ (CDCh) 8,75 (1H, d, J 6 Hz), 8,61 (1H, s), 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,31 (1H, d, J 6 Hz), 7,21 (1H, d, J 8 Hz), 5,54 (1H, d, J 8 Hz), 3,51 (3H, s), 2,39 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,63 (3H, m), 1,85-1,12 (4H, m) és 0,94 (2H, m).

Elemanalízis a C24H28N4O2 0,10 PhCH3 összegképletre: Számított: C%=71,70; H%=7,02; N%=13,54.

Talált: C%=71,78; H%=7,01; N%=13,57.

Lényegében a fentiek szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy a fentiekben alkalmazott ciklohexán-propionsav helyett 3-(4-trif!uor-metil-fenil)-propionsavat alkalmazunk az alábbi vegyületet állíthatjuk elő.

79. példa (79) képletü vegyület N-(2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-pirido[4,3-e]-

-1,4-diazep in-3-il)-3-(4-tri fi uor-metil-fen il)-propán amid

Olvadáspont: 191-192 °C.

δΗ (CDCh) 8,76 (1H, d, J 6 Hz), 8,61 (IH, s), 7,56 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,42 (2H, d, J 7 Hz), 7,38 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 6 Hz), 7,22 (1H, d, J 8 Hz), 5,51 (1H, d, J 8 Hz), 3,50 (3H, s), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) és 2,73 (2H, t, J 8 Hz).

Elemanalízis a C25H21F3N4O2 0,20 PhCH3 összegképletre: Számított: C%=65,39; H%=4,70; N%=1I,56.

Talált: C%=65,69; H%=4,64; N%=11,95.

80. példa (80) képletü vegyület N-(2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-pirido[3,4-e]-

-1,4-diazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-fen il)-propán amid • · · · ·

A lépés:

1,43 g (5,7 mmol) 2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1 H-pirido[3,4-e]-l ,4-diazepin-2-onnak [Can. J. Chem. 65, 1 158-1 161 (1987)] 28 ml toluollal készült oldatához argongáz bevezetése közben és -20 °C-ra történő lehűtés után (jég/metanol fürdő) 1,59 g (14,2 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az így kapott lila színű szuszpenziót -20 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,92 ml (6,8 mmol) izoamil-nitritet adunk hozzá. Az elegyet ezután -20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 25 ml víz 2,5 ml ecetsav és 55 ml etil-acetát elegyéhez öntjük. Az elegyet ezután mindaddig keverjük, amíg a jelenlévő összes szilárd termék fel nem oldódik, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 55 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal (esetenként 20-20 ml) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, a keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, így 1,60 g (100 %-os hozam) 2,3-dihidro-3-hidroxi-imino-l-metil-5-fenil1 H-pirido[3,4-e]-1,4-diazepin-2-ont kapunk barnás színű, habszerű termék formájában.

δΗ (CDClj) 8,77 (1H, s), 8,50 (1H, d, J 4 Hz), 7,81 (2H, dd, J

8,1 Hz), 7,60 (1H, m), 7,49 (3H, m), 7,32 (1H, d, J 5 Hz) és 3,55 (3H, s).

B lépés:

3,72 g (16,5 mmol) ón-klorid-dihidrátot 11 ml koncentrált sósavval feloldunk, majd az oldatot cseppenként 1,54 g (5,5 mmol) 2,3-dihidro-3-hidroxi-imino-1 -metil-5-feni 1-1 H-pirido[3,4 • *

-e]-1,4-diazepin-2-onhoz csepegtetjük jeges fürdőn való hűtés közben. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, ezután 20 ml vízzel meghígítjuk, 18 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd négyszer 75 ml éterrel extrahálunk. Az egyesített szerves frakciókat 30 ml konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az oldatot flash kromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként metanol/kloroform/ecetsav 5:95:1 arányú elegyét alkalmazzuk, ahol az oldószerelegy arányát 10:90:1-re növeljük. Az eluálódó anyagot 20 ml kloroformmal felvesszük, 0,3 g kálium-karbonát és 2 csepp víz hozzáadása után 5 percig keverjük.

Az elegyet ezután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, az így kapott szilárd anyagot elkülönítjük, 241 mg (16 %-os hozam) 3-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1Hpirido[3,4-e]-1,4-diazepin-2-ont kapunk sárga színű, szilárd termék formájában.

Olvadáspont: 94-118 °C.

δΗ (CDC1₃) 8,79 (1H, s), 8,48 (1H, d, J 5 Hz), 7,62 (2H, dd, J

8,1 Hz), 7,51 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J 5,1 Hz), 4,47 (1H, s), 3,55 (3H, s) és 2,2 (2H, bs).

Elemanalízis a C15H14N4O 0,25 (¢2^)20 összegképletre:

Számított: C%=67,46; H%=5,84, N%=19,67.

Talált: C%=67,28; H%=5,66, N%=19,53.

Nagy felbontású tömegspektrum a C15H14N4O (M+1 ) összegképletre:

• · · « ·

Számított elméleti tömeg: 267,124586. Mért tömeg (M+l ): 267,123093.

C lépés:

0,023 ml (0,26 mmol) oxalil-kloridot 0,2 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldatot ezután 48 mg (0,22 mmol) 3-(2,4-diklór-fenil)-propionsav és 1 csepp DMF 0,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük jeges fürdőn való hűtés közben. Az így kapott oldatot hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 52 mg (100 %os hozam) 3-(2,4-diklór-fenil)-propionil-kloridot kapunk. 53 mg (0,20 mmol) 3-amino-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1 H-pirido[3,4-e]-1,4-diazepin-2-on és 0,021 ml (0,22 mmol) piridin 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához 52 mg (0,22 mmol) 3-(2,4-diklór-fenil)-propionil-kloridnak 0,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson részben elpárologtatjuk, majd a reakcióelegyet oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként metanol és éter 5:95 arányú elegyét alkalmazzuk, ahol az oldószer aránya 7,5:92,5-re növekszik. Az eluálás révén kapott anyagot toluol/hexán elegyből átkristályosítva 38 mg (38 %-os hozam) N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-l H-pirido[3,4-e]-l,4-diazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk fehér színű kristályos szilárd termék formájában; olvadáspont: 220-221 °C.

δΗ (CDC1₃) 8,81 (1H, s), 8,52 (1H, d, J 5 Hz), 7,56 (2H, dd, J

7,2 Hz), 7,51 (1H, m), 7,44 (2H, d, J 6 Hz), 7,40 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,18 (2H, dd, J 8,2 Hz), 5,48 (1H, d, J 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,10 (2H, t, J 7 Hz) és 2,71 (2H, dt, Jd 2 Jt 8 Hz).

4 4 4 «

Elemanalízis a C24H20CÍ2N4O2 0,25 PhCHí összegképletre: Számított: C%=63,06; H%=4,52; N%=11,43.

Talált: C%=63,03; H%=4,48; N%=11,25.

81. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-izopropil-lH-l,4-benzodíazepín-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid

A lépés:

(81a) képletű vegyület előállítása

1,0 g (5,3 mmol) benzodiazepinnek 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 2,52 g (6,3 mmol) nátrium-hidridet (60 %-os diszperzió formájában), valamint 1,27 g (5,8 mmol) Boc anhidridet adunk, majd az elegyet -78 °C hőmérsékleten félóra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk 25 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra hosszat tovább keverjük, ezután 10 %-os ammónium-klorid hideg vizes oldatához öntjük, a keletkezett terméket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, a szerves oldószert betöményítve olajos terméket kapunk, amit szilikagélen átengedve (az eluáláshoz EtOAc/hexán elegyet alkalmazva) 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk (89 %-os hozam). (81A. reakcióvázlat) ^-NMR (CDC1₃) δ: 1,60 (s, 9H), 3,40 (s, 3H), 3,95 (brd, 1H), 4,80 (brd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (q, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,92 (d, 1H).

B lépés:

(81b) képletű vegyület előállítása

4,0 g (13,8 mmol) BOC-benzodiazepinnek 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argongáz bevezetése közben gyorsan izopropil-magnézium-kloridnak tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk (2,0 mol/liter, 7,66 ml, 15,3 mmol). A reakcióelegyet félóra hosszat keverjük, majd 50 ml vizes ammónium-klorid hozzáadásával a reakciót leállítjuk, az elegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat betöményítjük, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 1,55 g cím szerinti vegyűletet kapunk (34 %-os hozam). (81B. reakcióvázlat) ’H-NMR (CDCh) δ: 1,14 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 3H), 5,45 (brs, 1H), 7,28 (dt, 1H), 7,48 (dt, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,72 (dd, 1H).

C lépés:

(81c) képletü vegyűlet előállítása

1,55 g izopropil-fenonnak etil-acetáttal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, az oldathoz 90 percen keresztül vízmentes sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, így szilárd anyagot kapunk, amit 40 ml vízben feloldunk, az oldat pH-ját n LiOH-oldat segítségével 11,0 értékre állítjuk. 30 perc eltelte után, amely idő alatt az elegy pH-ját 11,0 értéken tartjuk, a pH-t sósavoldat segítségével 7,0 értékre állítjuk. A keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szürletet betöményítve 1,22 g szilárd terméket kapunk (100 %-os hozam). (81C. reakcióvázlat) ’H-NMR (CDCI3) δ: 0,95 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 3,16 (septet, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H).

D lépés:

A C lépésben kapott benzodiazepint a 80. példa A lépésénél leírtak szerint oximmá alakítjuk.

E lépés:

Az előző lépésben kapott 2 g oximot 150 ml ecetsavban feloldjuk, majd az oldathoz 1 g 10 %-os aktív szenes palládiumot adunk. Az elegyet ezután hidrogéngáz jelenlétében gyorsan keverjük, a műveletet 90 percig folytatjuk, vagy addig, amíg a HPLC vizsgálat szerint a reakció teljessé nem válik. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a katalizátort 200 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítve olajos terméket kapunk. Az így kapott olajat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban (100 ml) feloldjuk, majd a képződött terméket háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, így 2,60 g terméket kapunk (97 %-os hozam).

F lépés:

Az amint 3-(2,3-diklór-fenil)-propionsavval reagáltatjuk a 43. példában leírtak szerint, így N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-izopropil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk.

iH-NMR (CDC1₃) δ: 0,92 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,65 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (SepT, 1H), 3,40 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 7,0-7,6 (m, 8H).

Az alábbi vegyületeket a 81. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett izopropil-magnézium-klorid helyett a megfelelő Grignard reagenst alkalmazzuk.

*··· ··’·· -:· · .· .:.

82. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-izopropil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il ]-3-ci kló h exil-p ro pá na mid

Olvadáspont: 164-165 °C

CHN: Elemanalízis a C22H31N3O2 összegképletre:

Számított: C%=71,51; H%=8,46; N%= 11,37. Observed: C%=71,72; H%=8,39, N%=11,32.

83. példa

N-[2,3-D ih i d ro-l-metí 1-2-oxo-5-izopropil-1H-1,4-ben zodiazepin-3-il]-3-(4-trifluor-metil-feníl)-propánamid Olvadáspont: 187-188 °C ^!H-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,66 (dt, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,15 (SepT, 1H), 3,40 (S, 3H), 5,38 (d, 1H), 7,14 (brd, 1H), 7,25- 7,6 (m, 8H).

A 80. példában leírtak szerint eljárva, azonban az E lépésben ismertetett módszer helyett a 83. reakcióvázlat szerinti redukciót alkalmazva állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet.

1,28 g (0,0048 mmol) (1) képletü oximot (83. reakcióvázlat) 130 ml víz és 65 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk, majd az oldathoz 13,0 g (0,075 mól) ditionitet (Na2S2O4) adunk. Az elegyet két óra hosszat keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, a keletkezett terméket kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. így mintegy 1,0 g olajos terméket kapunk. A kapott olajat kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként etil-acetátot, majd 10 % metanol • ·

tartalmú metilén-kloridot alkalmazunk; 0,778 g tiszta amin származékot nyerünk (64 %-os hozam). (83. reakcióvázlat) ’H-NMR (DMSO) δ: 3,32 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 6,64 (d, d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,35 (dt, 1H), 7,58-7,74 (m, 3H), 7,88 (m, 1H).

84. példa

N-[2,3-D>h<dro-l-metil-2-oxo-5-(2-furanil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-ciklohexil-propán a mid

Olvadáspont: 168-169 °C

CHN: Elemanalízis a C23H27N3O3 összegképletre:

Számított: C%=70,21; H%-6,92; N%=10,68

Observed: C%=70,15; H%=6,67; N%=10,64

85. példa

N-[2,3-Dihídro-l-metil-2-oxo-5-(2-furanil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(4-trifluor-metil-fenil)-propánamid

Olvadáspont: 155-157 °C

CHN: Elemanalízis a C24H20N3O3F3 összegképletre:

Számított: C%=63,29; H%=4,432; N%=9,23

Observed: C%=63,22; H%=4,44; N%=9,07

86. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-(2-furanil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2.4-di klór-fenil)-propánamid

Olvadáspont: 132-133 °C

CHN: Elemanalízis a C23H19N3O3C12 összegképletre:

Számított: C%=60,54; H%=4,20; N%=9,21

Talált: C%=60,62; H%=4,07; N%=9,07

87. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-(3-furanil)-lH-l,4^-benzod iazepin-3-il]-3-cikloh exil-propá n a mid • ·

Olvadáspont: 199-200 °C 'H-NMR (CDCh) δ: 0,9-1,8 (széles m, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.42 (S, 3H), 5,55 (széles, 1H), 6,90 (S, 1H), 7,2-7,77 (m, 7H)

88. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-(3-furanil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(4-trifluor-metil-fenil)-propán a mid Olvadáspont: 213-214 °C

ÍH-NMR (CDCI3) δ: 2,71 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,42 (S, 3H), 5,72 (d, 1H), 6,82 (széles S, 1H), 7,2-7,7 (m, 11H)

89. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-[2’-(4,4-dimetil-2-oxazo- in il)-fenil)-lH-l,4-benzod iazepin-3-il]-3-(2,4-di klór fen il)-propánamid

A cím szerinti vegyületet lényegében a 81. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 194-195 °C

CHN: Elemanalízis a C30H28N4O3CI2 összegképletre:

Számított: C%=63,95; H%=5,01; N%=9,94

Talált. C%=63,70; H%=5,01; N%=9,96

90. példa

N-[2,3,4,5-T etrahidro-l-metil-2-oxo-5-izopropil-lH-l,4-ben zod iazep in-3- il]-3-cikloh exil-pro pá n a m id (90) képletü vegyület előállítása mg N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-izopropil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-ciklohexil-propánamidot 10 ml-ben metanolban feloldunk, ahol a metanol 50 mg 10 % aktív szenes palládiumot tartalmaz, majd az oldatot hidrogéngáz bevezetése közben 18 óra hosszat redukáljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, • · · ·«··* · · ·« ···· « · _ttt betöményítjük, a kapott anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk, így 21 mg N-[2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-2-oxo-5-izopropil-lH-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-ciklohexil-propánamidot kapunk. (90. reakcióvázlat)

CHN: Elemanalízis a C22H33N3O2 összegképletre: Számított: C%=71,12; H%=8,95; N%=11,31

Observed: C%=70,98; H%=8,97; N%=11,15 Olvadáspont: 114-115 °C

91. példa (91) képletü vegyűlet előállítása

N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-metil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2.4-diklór-fen il)-pro pá namid

A lépés:

250 mg (0,776 mmol) CBZ-benzodiazepint 25 ml toluolban feloldunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldathoz 1,09 ml DMF-dimetil-acetálnak 10 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, majd betöményítjük. így olajos terméket kapunk. Az olajat eldörzsöljük, így 124 mg fehér színű szilárd terméket kapunk. (91A. reakcióvázlat) ’H-NMR (CDCI3) δ: 2,50 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,12-5,20 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,25-6,4 (m, 7H), 7,5-7,6 (m, 2H).

B lépés:

190 mg fentiek szerint előállított CBZ-amin-N-metilamidot 0,8 ml 30 %-os, ecetsavval készült hidrogén-bromidoldattal kezelünk szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. A reakcióelegyet 10 ml éterhez öntjük 0 °C hőmérsékleten, majd a kelet • · · · · kezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, A kapott szilárd anyagot 5 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml CH2CI2 elegyében feloldjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. így 172 mg olajos terméket kapunk (110 %-os hozam). (91B. reakcióvázlat)

ΪΗ-NMR (CDCh) δ: 2,42 (s, 3H), 3,05 (széles s, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,40 (s, ÍH), 7,2-7,6 (m, 4H).

C lépés:

A 43. példában leírtak szerint állíthatunk elő N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-metil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot. (91C. reakcióvázlat)

Olvadáspont: 194-195 °C

CHN: Elemanalízis a C20H19N3O2C12 összegképletre:

Számított: C%=59,42; H%=4,74; N%=10,39

Observed: C%=59,50; H%=4,74; N%=10,44

ÍH-NMR (CDCh) δ: 2,49 (széles s, 3H), 2,65 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 5,35 (d, ÍH), 7,1-7,6 (m, 8H).

92. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-[4,5-a]-(l-oxo-l,3-dihidro-2H-izoindol)-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamid (92 ) képletü vegyület előállítása

100 mg (0,178 mmol) N-[2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-[2'-(4,4-dimetil-2-oxazolinil)-fenil]-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot [(92A) képletü vegyület] metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz lassan 22 ml (0,198 mmol) metil-trifluor-metán-szulfonátot adagolunk. Az elegyet 5 percig • · • ♦ · • · ···· keverjük, majd ehhez 7,6 mg (0,20 mmol) nátrium-bórhidridet adunk 0,5 ml abszolút etanolban, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük, a keletkezett terméket etil-acetáttal extraháljuk, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, a művelethez szilikagélt és eluálószerként 60 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk; így 30 mg N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-[4,5-a]-(l-oxo- 1,3-dihidro-2H-izoindol)-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-i 1)-3-(2,4-diklór-fenil)-propánamidot kapunk. (92. reakcióvázlat) ’H-NMR (CDC1₃) δ: 2,70 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,05 (széles, 1H), 7,1-7,5 (m, 9H), 7,85 (d, 1H).

MS M⁺¹-494.

93. példa (93) képletű vegyület előállítása

3R-(+)-3-(Fen il-tio)-N-[2,3-dihidro-l -met il-2-oxo-5-fenil- 1 H-l, 4-ben zodiazep in-3- il] - propán a mid

1,0 g (6,5 mmol) 3-bróm-propionsavnak 20 ml DMF-fel készült oldatához keverés közben 1,8 g (13 mmol) K₂COj-t és 0,72 g (6,5 mmol) tiofenolt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml vízzel meghígítjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után 1,52 g színtelen olajos terméket kapunk, ami az NMR alapján megállapítható maradék DMF figyelembe vételével 1,18 g terméket jelent.

A fentiek szerint kapott olajat 30 ml DMF-fel felvesszük, az oldathoz 2,45 g (12,8 mmol) 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,73 g (12,8 mmol) 1-hidroxi-benz97 ♦ · · · · · ♦ · · • · • · · • · · · · « triazol-hidrátot adunk. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, 0,66 g (2,6 mmol) 3-(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel meghígítjuk, majd kétszer 150 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 % metanol tartalmú kloroformot használunk. Az összegyűjtött tiszta frakciókat betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel felveszszük, betöményítjük, így 770 mg fehér színű habszerű terméket kapunk.

Elemanalízis a C25H23N3O2S · 0,05 hexán összegképletre: Számított: C%=70,04; H%=5,51; N%=9,69.

Talált: C%=69,91, H%=5,40, N%=9,78.

94. példa (94) képletü vegyület előállítása 3R-(+)-5-(Metil-tio)-N-(2,3-dihidro-l-metiI-2-oxo-5-

- fen il-1H-1,4-ben zod iazepin-3-il]-propán a mid

0,76 g (5,5 mmol) K2CO3 vizes oldatához 5-bróm-pentánsavat és nátrium-tiometoxidot adunk. Az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel meghígítjuk, majd n sósavoldattal a pH-t 0 értékre állítjuk. Kétszer 50 ml etil-acetáttal extrahálunk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, így 0,55 g sárga színű olajos terméket kapunk.

Az így nyert olajat 10 ml DMF-fel felvesszük, az oldathoz 1,30 g (6,8 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid98

-hidrokloridot és 0,92 g (6,8 mmol) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot adunk hozzá. Az elegyhez ezután 0,85 g (3,4 mmol) 3-(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel meghigítjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük, így sárga színű, olajos terméket kapunk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként etil-acetát/hexán 50:50 arányú elegyét használjuk, ahol az oldószerben az etil-acetát arányát 100 %-ra növeljük. A kapott tiszta frakciókat összegyűjtjük, ezekből 1,33 g színtelen olajos terméket kapunk, ebből 0,4 g-ot kromatografálunk, ehhez szilikagélt és 2 % metanol tartalmú metilén-kloridot használunk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, etil-éter és hexán elegyből bepároljuk, így fehér színű porszerű terméket kapunk; olvadáspont 61-65 °C.

Elemanalízis a C22H25N3O2S 0,35 H₂O összegképletre:

Számított: C%=65,76; H%=6,45; N%=10,46.

Talált: C%=65,81; H%=6,21; N%=10,57.

95. példa (95) képletü vegyület előállítása N-Ciano-N’-ciklohexil-metil-N’’-(l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-3-il)-guanidin g (3,7 mmol) 3-(R)-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 20 ml acetonitrilben feloldunk, az oldatot 0,9 g (3,7 mmol) difenil-ciano-karboimidáttal kezeljük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután 0,84 g (7,4 mmol) ciklohexil-metil-amint adunk, a reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml 0,1 n sósavhoz öntjük, háromszor 100 ml etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így kapott maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként 50 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk; így 0,875 g terméket kapunk. Etil-acetátból végzett átkristályosítás segítségével analitikai minőségű mintát készítünk.

Olvadáspont: 158-161 °C.

Elemanalízis a C25H2sN₆O összegképletre: Számított: C%=70,07; H%=6,59; N%=19,61. Talált: C%=70,05; H%=6,59; N%=19,64.

96. példa (96) képletü vegyület előállítása N-(l,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il )-4-(4-kló r-benzil )-4-piperidi n-karboxamid-dihid roklorid

A lépés:

N-T ere-butiloxi-kar bon il-4-(4-kló r-benzil)-4-piperid in-karbonsav

51,4 g (200 mmol) N-Boc-etil-izonipekotátnak 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatát -60 °C hőmérsékleten 220 ml (220 mmol, tetrahidrofuránnal készült n oldat) lítium-bisz-trimetil-szilil-amid oldattal kezeljük. Az elegyet ezután -60 °C hőmérsékleten 5 percig keverjük, 33,8 g (210 mmol) 4-klór-benzil-kloridnak

100

200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A tetrahidrofurán nagy részét (mintegy 800 ml-t) csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1 liter n sósavoldathoz öntjük, majd 800-800 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk₍ eluálószerként 10-20 % etil-acetát tartalmú hexánt alkalmazva; így észter terméket kapunk, amit közvetlenül tovább használunk fel. A kapott anyagot 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml IPA elegyében feloldjuk, majd az oldatot 350 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet ezután viszszafolyató hűtő alkalmazásával 30 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 2 liter tört jég, 500 ml 6 n sósavoldat és 1 liter telített vizes kálium-hidrogén-szulfát elegyéhez öntjük. Az elegyet ezután 1-1 liter etil-acetát adagokkal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, átszűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. így 52 g terméket kapunk. Olvadáspont: 179-180 °C ^]H-NMR (CDC1₃) δ: 7,26 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,10-2,00 ( m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)

B lépés:

N-(l,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il)-4-(4-klór-benzil)-4-piperid in-karboxa m id-d i h id roklorid

101

1,48 g (4,18 mmol) N-terc-buti!-oxi-karbonil-4-(4-klór-benzil)-4-piperidin-karbonsavat, 1 g (3,7 mmol) 3-(R)-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, 1,17 g (8,66 mmol) hidroxi-benzotriazolt, 1,49 g (7,70 mmol) l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot 0,53 g (4,13 mmol) diizopropil-etil-amint és 10 ml DMF-et elegyítünk, az elegyet ezután szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután n sósavoldathoz öntjük, majd négyszer 50 ml etil-acetát adaggal extrahálunk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldattal még egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a művelethez eluálószerként 25-50 % etil-acetát tartalmú hexánt használunk, így 2,34 g terméket kapunk, amit közvetlenül használunk fel. A kapott anyagot 50 ml etil-acetátban feloldjuk, majd 5 percig sósavgázt áramoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk; 1,13 g halványsárga színű, szilárd terméket kapunk.

Olvadáspont: 190-195 °C.

Elemanalízis a C29H29CIN4O2 · 2 HCI összegképletre:

Számított: C%=60,68; H%==5,44; N%=9,76. Talált: C%=60,47; H%=5,5; N%=9,42.

A fentiekben leírtak szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett N-Boc-etil-izonipekotát helyett N-Boc-etil-nipekotátot alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket.

102

*»·· ·· · * ♦ · 4 • * · · • · · »*·♦ ·« ···· »

97. példa (97) képletü vegyület előállítása

N-(l,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3il)-3-(4-klórbenzil)-3-piperidin-karboxamid-hidroklorid A + B izomer A izomer

Olvadáspont: 205-210 °C.

Elemanalízis a C₂₉H₂₈C1N₄O₂ HC1 0,5 CH₃CH₂OH · 0,8 H₂O összegképletre:

Számított: C%=62,67; H%=6,07; N%=9,75. Talált: C%=62,69; H%-5,94; N%=9,42.

B izomer

Olvadáspont: 200-205 °C.

Elemanalízis a C₂₉H₂₈C1N₄O₂ HC1 0,1 CH₃CH₂OCOCH₃ 1,6

H₂O összegképletre:

Számított: C%=61,39; H%=5,96; N%=9,74. Talált: C%=61,39; H%=5,66; N%=9,56.

98. példa (98) képletü vegyület előállítása (+)-3-Ciklohexil-N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepín-3-il]-N-(etoxi-karbonil-metil)-propánamid (98. reakcióvázlat)

5,0 g (18,8 mmol) 3-(R)-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml acetonitrilben feloldunk, ehhez az oldathoz 2,1 ml (18,8 mmol) bróm-ecetsav-etil-észtert és 4,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk ily módon szuszpenziót készítve. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat keverés közben forraljuk, ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml vízzel meghígítjuk, ···· ·· · majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extrahálunk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, a művelethez eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk; így 2,58 g (39 %-os hozam) mono-alkilezett terméket, valamint a kiinduláshoz alkalmazott 1,4-benzodiazepin-2-ont és bisz-alkilezett anyagot kapunk. 1,0 g (6,40 mmol) 3-ciklohexil-propionsavat 30 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz 0,56 ml (6,40 mmol) oxalil-kloridot és 2 csepp katalitikus hatású (N,N)-dimetil-formamidot adunk. 0,5 óra eltelte után a reakcióelegyhez 2,25 g (6,40 mmol) acetátnak 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 0,25 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk; a kapott habszerű terméket éterből átkristályosítva 2,0 g termékhez jutunk (64 %-os hozam).

Olvadáspont: 120-122 °C, [a]d + 0,63° (c=0,79; MeOH). Elemanalízis a C29H35N3O4 összegképletre:

Számított: C%=71,14; H%=7,21; N%=8,58.

Talált: C%=71,13; H%=7,13; N%=8,75.

Lényegében a fentiekben leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalma···· • · · · ·· · · ···:· : :

104 zott bróm-ecetsav-etil-észter helyett bróm-vajsav-etil-észtert használunk.

99. példa (99) képletü vegyület előállítása

3-Ciklohexil-N-(2,3-díhidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-3-iI]-N-(etoxi-karbonil-propil)-propánamid Olvadáspont: 103-105 °C, [a]d 0,00°; c=0,85; MeOH.

Elemanalízis a C31H39N3O4 0,40 mól H2O összegképletre: Számított: C%=70,94; H%=7,64; N%=8,01.

Talált: C%=70,91; H%=7,44; N%=8,12.

100. példa (100) képletü vegyület előállítása

N-[2,3-Dihidro-l-metíl-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-N-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-h exánamid (100. reakcióvázlat)

1,33 g (5,0 mmol) 3-(R)-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 30 ml (N,N-dimetil-formamidban feloldunk, ehhez 1,35 ml (5,0 mmol) 1-bróm-2-(2-metoxi-etoxi)-etánt és 1,0 ml trietil-amint adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml vízzel meghígítjuk, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 1,2 g (65 %-os hozam) mono-alkilezett terméket, valamint a kiindulási anyagként alkalmazott 1,4-benzo• ·

105 * — diazepin-2-ont és bisz-alkilezett anyagot kapunk. 1,2 g (3,27 mmol) mono-alkilezett vegyületnek 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,96 ml (3,27 mmol) hexanoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 0,25 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 150 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, majd az elegyhez 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal még egyszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk; 580 mg olajos terméket kapunk (38 %-os hozam).

[a]d 0,00°; c=0,27; MeOH.

Elemanalízis a C27H35N3O4 ' 0,80 mól H₂O összegképletre:

Számított: C%=67,56; H%=7,69; N%=8,75.

Talált: C%=67,56; H%=7,39; N%=8,85.

101. példa (101) képletü vegyület előállítása (+)-N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-N-(5-h idroxi-pent il)-hexán amid (101. reakcióvázlat)

1,33 g (5,0 mmol) 3-(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 40 ml acetonitrilben feloldunk, az oldatot 0,61 g (5,0 mmol) 5-klór-pentánnal és 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. Az elegyet ezután visszafolyató hütő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk. Ezen idő eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml vízzel • · · ·

106 meghigítjuk, háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajos terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagélt és eluálószerként metanol/kloroform 1:49 arányú elegyét alkalmazzuk. 1,1 g mono-alkilezett terméket (62 %-os hozam), valamint a kiindulási anyagként használt 1,4-benzodiazepin-2-ont és bisz-alkilezett anyagot kapunk. 0,50 g (1,42 mmol) mono-alkilezett vegyületnek 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,20 ml (1,42 mmol) hexanoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 0,25 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist kétszer 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 360 mg habszerű terméket kapunk (64 %-os hozam). [a]D + 8,36° (c=0,61, MeOH).

Elemanalízis a C27H35N3O2 0,25 mól H2O összegképletre:

Számított: C%=71,42; H%=7,88; N%=9,25.

Talált: C%=71,47; H%=7,89; N%=9,12.

102. példa (102) képletű vegyület előállítása (+)-N-[2,3-Dihidro-l-metiI-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-N-(etoxi-karbonil-pentil)-hexánamid (102. reakcióvázlat) • ·

107

1,33 g (5,0 mmol) 3-(R)-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 40 ml acetonitrilben feloldunk, az elegyet 0,89 ml (5,0 mmol) 6-bróm-hexánsav-etil-észterrel elegyítünk, majd az elegybe 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot szuszpendálunk. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 óra hosszat forraljuk. Ez idő eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 1 vízzel meghígítjuk, majd háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:49 arányú elegyét használjuk, így 0,56 g (28 %-os hozam) mono-alkilezett terméket, valamint a kiinduláshoz használt 1,4-benzodiazepin-2-ont és bisz-alkilezett vegyületet kapunk. 0,56 g (1,37 mmol) mono-alkilezett vegyületnek 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,19 ml (1,37 mmol) hexanoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 0,25 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, majd 100 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist kétszer 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 0,40 g (58 %-os hozam) habszerű terméket kapunk.

Olvadáspont: 59-65 °C, [a]d (+)52,7° (c=0.48, MeOH). Elemanalízis a C30H39N3O4 · 0,20 mól CH2CI2 összegképletre:

108

Számított: C%=69,4; H%=7,6; N%= 8,04.

Talált: C%=69,44; H%=7,68; N%=7,71.

A fentiekben leírtak szerint eljárva, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 6-bróm-hexánsav-etil-észter helyett bróm-ecetsav-etil-észtert alkalmazunk, állíthatjuk elő az alábbi vegyületet.

103. példa (103) képletü vegyület előállítása (+)-N-[2,3-D>hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-N-(etoxi-karbonil-metil)-hexánamid [a]d + 2,04° (c=0,98; MeOH).

Elemanalízis a C26H31N3O4 összegképletre: Számított: C%=69,47; H%=6,95; N%=9,35. Talált: C%=69,41; H%=7,03; N%=9,26.

104. példa (104) képletü vegyület előállítása (+)-3-Ciklohexil-N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H-1,4- benzodiazepin-3-il]-N-(h idroxi-metil)-propá na mid

2,0 g (5,0 mmol) (+)-3-ciklohexil-N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-propánamidot 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,0 ml 3 mol/liter metil-magnézium-kloridot adunk hozzá. 0,25 óra eltelte után 0,15 g (10 mmol) paraformaldehidet adunk az elegyhez, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szul····

109 fáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. 0,80 g (37 %-os hozam) habszerű terméket kapunk.

[a]d + 124° (c=0,69, MeOH).

Elemanalízis a C26H31N3O3 összegképletre:

Számított: C%=72,03; H%=7,21; N%=9,69.

Talált: C%=71,66; H%=7,08; N%=9,78.

Lényegében a fentiekben leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként (+)-N-[2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil -1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-hexánamidot alkalmazunk.

105. példa (105) képletü vegyület előállítása (+)-N-(2,3-D ihidro-l-m etil-2-οχο-5-fenil-lH-1,4-ben zod iazepin-3-il]-N-(h idroxi-metil)-hexánamíd

Olvadáspont: 154-156 °C, [a]d + 190,8° (c=0,24, MeOH). Elemanalízis a C23H27N3O3 · 0,30 mól H2O összegképletre: Számított: C%=69,26; H%=6,97; N%=10,53.

Talált: C%=69,29; H%=6,81; N%=10,6.

106. példa (106) képletü vegyület előállítása (+)-3-Ciklohexil-N-[2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-

-1H-1,4- benzodiazepin-3-il]-N-(tetrazolil-metil)-propánamid

0,67 g (1,56 mmol) (+)-3-ciklohexil-N-[2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-N-(hidroxi-metil)-propánamidot 100 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldathoz

110

0,33 g (4,7 mmol) tetrazolt, valamint 1,07 g (3,1 mmol) N,N-diizopropil-dibenzil-foszforamiditet adunk. 2 óra eltelte után az elegyet 150 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, majd háromszor 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajos terméket kromatográfiás úton tisztítjuk, e művelethez szilikagélt, valamint eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kromatográfiás tisztítást megismételjük; így két izomert kapunk, 65 mg A izomert (9 %-os hozam), és 56 mg B izomert (7,5 %-os hozam).

A izomer:

Olvadáspont: 96-98 °C, [a]d +188,9° (c=0,19, MeOH).

Elemanalízis a C27H31N7O2 · 0,30 mól TFA összegképletre: Számított: C%=63,78; H%=6,07; N%=18,86.

Talált: C%=63,7; H%=6,12; N%=18,76.

B izomer:

Olvadáspont: 92-95 °C, [a]d +81,3° (c=0,31, MeOH).

Elemanalízis a C27H31N7O2 0,35 mól TFA összegképletre:

Számított: C%=63,31; H%=6,01; N%= 18,66.

Talált: C%=63,35; H%=6,02; N%= 18,74.

107. példa (107) képletü vegyület előállítása 3R-(+)-3-(Benzíloxi-karboníl-amino)-2,3-dihidro-l-met il-2-oxo-5-fen il-1 H-1,4-benzodiazep in

2,0 g (7,5 mmol) 3-(R)-amino-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 45 ml metilén-kloridban feloldunk,

111 az oldathoz keverés közben 0 C hőmérsékleten 1,2 ml (8,3 mmol) klór-hangyasav-benzilétert adunk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. A reakcióelegyet ezután 150 ml metilén-kloriddal meghígítjuk és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk. A vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük (gravitációval), majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 3,0 g (99,7 %-os hozam) fehér színű, habszerű terméket kapunk.

[a]d +57,5° (c=l,l 1; MeOH).

Elemanalízis a C24H20N3O3 · 0,70 mól H2O 0,15 mól CHCI3 öszszegképletre:

Számított: C%=67,62; H%=5,06; N%=9,8.

Talált: C%=67,6; H%=5,02; N%=9,75.

Lényegében a fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:

108. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-etil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il]-3-(2,4-dikIór- fenil)-pro pán a mid előállítása

Olvadáspont: 156-158 °C.

CHN: Elemanalízis a C21H21CI2N3O2 · 0,5 H2O összegképletre: Számított: C% = 59,02; H% = 5,19; N%=9,83.

Talált: C%=58,99; H%=4,89; N%=9,88.

109. példa

N-[2,3-Dihidro- l-metil-2-oxo-5-terc-butil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diklór-feníl)-propánamid előállítása • «

112

Olvadáspont: 170-171 °C.

CHN: Elemanalízis a C23H25CI2N3O2 0,7 H2O összegképletre:

Számított: C%=60,18; H%=5,80, N%=9,16.

Talált: C%=60,17; H%=5,30; N%=9,30.

110. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo[4’-(4,4-dimetil-2-oxazolin il)-fen ilJ-ΙΗ-1,4-benzodiazep in-3-il]-3-(2,4-dik!ór-fenil)-propánamid előállítása

Olvadáspont: 188-190 °C.

CHN: Elemanalízis a C30H28N4O3CI2 összegképletre:

Számított: C%=63,95; H%=5,01; N%=9,94.

Talált: C%=63,96; H%=5,02; N%=10,08.

111. példa

N-[2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-5-(4-metoxi-fenil)-lH-l,4- benzod iazepi n-3-il]-3-(2,4-diklór-fen il)-pro pán a m id

Olvadáspont: 188-189 °C.

CHN: Elemanalízis a C26H23CI2N3O3 0,45 H2O összegképletre:

Számított: C%=62,91; H%=4,67; N%=8,47.

Talált: C%=61,89; H%=4,78; N%=8,33.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok

1) fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alábbi szubsztituenst hordoz

a) -NO_:,

b) klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom,

c) -CF₃,

d) 1-3 szénatomos alkilcsoport,

e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,

f) -CN-csoport, és

g) metilén-dioxicsoport, vagy

2) 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és

126

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport

21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képleté- ben a szubsztituensek jelentése az alábbi:

R1

1 és R⁵ jelentése oxigénatom, vagy

2) egy egyeskötés az esetben, ha R⁵ jelentése hidrogénatom vagy R⁵ csoport R²-höz kapcsolódik egy (a) képlett! csoportot képezve.

2. Az 1. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

A jelentése benzolcsoport;

X és Y jelentése oxigénatom;

R³ jelentése metilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom; és

R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

3. A 2. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (Ii) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a szubsztituensek jelentése a következő:

····

I. táblázat (Ii]képletü vegyületek

R1 R2 2,4-diClPh -CH3 2,4-diClPh -C2H5 2,4-diClPh -t-Bu 4-CF3Ph Í-C3H7 ciklohexil 1-C3H7 2,4-diClPh Í-C3H7

4. Az 1. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy kezeléshez olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

A jelentése benzocsoport;

X és Y jelentése oxigénatom;

R³ jelentése metilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom; és

R jelentése fenilcsoport.

5. A 4. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I₂) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, vagy egy vegyérték kötés, és

R¹ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal, brómatommal, jódatommal, fluoratommal vagy -CF3 képletü csoporttal van szubsztituálva, vagy R¹ jelentése ciklohexilcsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I₂) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben a szubsztituensek jelentése az alábbi:

···· ·

118

R1 (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2CH2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH₂)3CH2(CH2)2CH2(CH2)2(CH₂)2(CH2)3(CH₂)2(CH2)3

2.4- diClPh

4-ClPh

2.4- diFPh

2- ClPh 4-CF3Ph 4-CF3Ph

3- CF3Ph

2- CF3Ph ciklohexil cffjohexil ciklohexil c íklohexi I Ph Ph

4- CNPh

3- ClPh Ph 3-CNPh

2-t ien i 1

7. A 4. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I2) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

Z jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, és

R¹ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal, brómatommal, fluoratommal, jódatommal, -CF₃-csoporttal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy metilén-dioxicsoporttal van szubsztituálva.

8. A 7. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I2) általános képletü vegyületet al119 ·····

halmazunk, amelynek képletében a szubsztituens következő: Z R¹ -CH=CH- 4-NO₂Ph -CH=CH- 2,4-diCIPh -CH=CH- 3-CIPh -CH=CH- 2-CIPh -CH=CH- 2,4-diFPh -CH=CH- 2,6-diCIPh -CH=CH- 4-CF₃Ph -CH=CH- 2-BrPh -CH=CH- 4-IPh -CH=CH- i 4-BrPh -C=CH- | Ph ch₃ -CH=CH- Ph* -CH=CH- 3,4-diCIPh -CH=CH- 4-CH₃Ph -CH=CH- 4-CH₃OPh

120 ···· .. . :*·· ·· ···.··.·’·.’ : * · · · -CH=CH- 3,4-metiléndioxiPh -CH=CH- 3-BrPh

9. Az 1. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben képletében Z jelentése -NH-csoport.

10. A 9. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan (I₄) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében a szubsztituensek jelentése a következő:

A R¹ R² R³ Y benzo 3-CH₃Ph Ph 0 OH benzo 2,4-diCIPh Ph -ch₃ o benzo 3-CH₃P'n o n-C₃H₇ 0 Y I benzo -CH₂ cik lohexil Ph -ch₃ =N-CN benzo 3-CH₃Ph Ph -ch₃ 0 benzo 5-indanil Ph ΥΎ 0 OH s < Y 3-CH₃Ph Ph -CH₃ 0

11. Az (I₅) általános képletü vegyületek, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a következő:

R⁴ X Y benzo H 0 0 benzo H 0 0 benzo H 0 0 benzo H 0 0

benzo h o benzo η O benzo η O benzo Η O • ·· · ·

benzo h₂

benzo

O h₂ benzo

O h₂ benzo z^0H = N (E) benzo =N (Z) 'oH

123

12. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatásos mennyiségben valamely 11. igénypont szerinti vegyületet, továbbá a gyógyászatban szokásosan alkalmazott segédés vivöanyagot tartalmaznak.

13. Az (I₂) általános képletü vegyületek, amelyek képleté ben

Z jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy egy vegyértékkötés és

R¹ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal, brómatommal, jódatommal, fluoratommal, -CN-csoporttal vagy -CFj-csoporttal van szubsztituálva, vagy R¹ jelentése ciklohexilcsoport.

14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a következő:

R1

-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2-(CH₂)2-(CH2)2-CH2-(CH2)2-(CH2)2-(CH2)2-

2.4- diClPh

4-ClPh

2.4- diFPh

2- ClPh 4-CF3Ph 4-CF3Ph

3- CF3Ph 2-CF3Ph ciklohexil ciklohexil (CH₂)3CH2(CH₂)2CH2(CH2)2(CH'2)2(CH₂)3(CH₂)2(CH2)3 ciklohexil c iklohexi 1 Ph

Ph

4-CNPh

3-ClPh Ph 3-CNPh 2-tienil

124 ···

15. A 14. igénypont szerinti alábbi képletü vegyület:

16. Valamely (L·) általános képletü vegyület, amelynek képletében

Z jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, és

R¹ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal, brómatommal, fluoratommal, jódatommal, -CF₃-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitrovagy metilén-dioxi-csoporttal van szubsztituálva.

17. A 16. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

a szubsztituensek jelentése az alábbi. R¹ L Z 735,801 -CH=CH- 4-NO₂Ph 735,821 -CH=CH- 2,4'-diChPh 735,865 -CH=CH- 3-CIPh 735,868 -CH=CH- 2-CIPh 735,875 -CH=CH- 2,4-diFPh 735,894 -CH=CH- 2,6-diCIPh 735,896 -CH=CH- 4-CF₃Ph 738,048 -CH=CH- 2-BrPh

125 ···· ·* · í e :**· ·· ··· ·Χ«· ···· · · ; • ··· L Z R^{1 1} — 738,052 -CH=CH- 4-IPh 738,067 -CH=CH- 4-BrPh 366,333 -C=CH- 1 ch₃ Ph 735,800 -CH=CH- 3,4-diCIPh 735,822 -CH=CH- 4-CH₃Ph 735,826 -CH=CH- 4-CH₃OPh 742,192 -CH=CH- 3,4-metiléndioxiPh 738,049 -CH=CH- 3-BrPh

18. A 17. igénypont szerinti (1 1) képletü vegyület.

19. A 17. igénypont szerinti (12) képletü vegyület.

20. Az (Ii) általános képletü vegyületek, vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

R¹ jelentése

1) egy kettőskötés az esetben, ha p értéke 0 vagy p értéke

1) hidrogénatom,

2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szénatomokból álló lánc egy vagy két nem szomszédos oxigénatommal lehet megszakítva és amely csoport adott esetben (1-3

116 szénatomos alkoxi)-karbonil-₍ -OH vagy csoporttal lehet szubsztituálva, vagy

3) tetrazol-5-il-csoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy oxigénatom vagy R²-höz kapcsolódva egy (a) képletü csoportot képez;

a kötés jelentése

1) hidrogénatom, vagy

2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben -N(CH3)2, -OH, -CF3 csoporttal van szubsztituálva, vagy

3) -CF3 csoport;

R⁴ jelentése

1- 3 szénatomos alkoxi-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoporttal van szubsztituálva,

3) 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

4) 2- vagy 3-furilcsoport,

5) 1 -metil-piperidin-2-il-csoport, vagy

6) az esetben, ha R² jelentése fenilcsoport, a fenilcsoport

2- helyzetében lévő szénatom a diazepingyürű 4-helyzetében lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik egy karbonilcsoporton keresztül, amikoris a 4-helyzetű nitrogénatom és az 5-helyzetü szénatom között lévő kettőskötés egyes kötéssé alakul;

R jelentése

1) fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 4,4-dimetil-oxazolin-2-il-csoporttal van szubsztituálva,

2) egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxi- vagy

1) fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 alábbi szubsztituenst hordoz:

a) -NO2,

b) klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom,

c) -CF₃,

d) 1-3 szénatomos alkilcsoport,

e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,

f) -CN,

g) metilén-dioxi-csoport,

2) 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

4) 5-10 tagból álló mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely egy vagy két kénatomot, nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmaz, ahol a többi atom szénatom, célszerűen 2-tienil-, 2-furanil-, 2-indolil-, 2-kinoxolinil-, vagy 2-(2,3-dihidro-benzofuranil)-csoport,

5) metilcsoport, vagy

6) índán-5-il-csoport, • · · · • · · · · · · • · · ····· a · • · · · · · · a ···

115

R² jelentése

1) egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenil- vagy spiropiperidincsoporttal van szubsztituálva,

2) egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkenilén114 csoport,

3) -(CH2)_m-W-(CHi)_n· általános képletü csoport, amelyben m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4 és W jelentése -0-, -S- vagy -NH,

4) 4-(5-metil-izooxazol-3-ii)-csoport,

5) 3-6 szénatomos cikloakiléncsoport vagy

6) egy vegyértékkötés, p értéke 0 vagy 1;

R¹ jelentése

1)- o,

2)= S,

3) = N-NH₂,

4) = N-OH vagy

5)= H

Y jelentése

0 = o,

2) = N-CN, vagy

3)= H

Z jelentése

1) tieno-,

2) pirido- vagy

3) benzocsoport, amely adott esetben szubsztituensként -NH₂, -NHSO₂(l-3 szénatomos alkil)-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot hordoz;

X jelentése

1. Eljárás arrhythmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelendő betegnek hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet, e vegyület valamely diasztereomerjét, enantiomerjét vagy ezek elegyét vagy gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk, ahol a képletben

A jelentése

2,4-diClPh -CH3 2,4-diClPh -C2H5 2,4-diClPh -t-Bu 4-CF3Ph 1-C3H7 ciklohexil Í-C3H7 2,4-diCIPh Í-C3H7

A meghatalmazott: