HUT74174A - Use of natural products and related synthetic compounds for producing pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular disease - Google Patents

Use of natural products and related synthetic compounds for producing pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular disease Download PDF

Info

Publication number
HUT74174A
HUT74174A HU9503441A HU9503441A HUT74174A HU T74174 A HUT74174 A HU T74174A HU 9503441 A HU9503441 A HU 9503441A HU 9503441 A HU9503441 A HU 9503441A HU T74174 A HUT74174 A HU T74174A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
methyl
group
formula
compound
Prior art date
Application number
HU9503441A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503441D0 (en
Inventor
Colin Charles Duke
Qian Li
Basil Don Roufogalis
Original Assignee
Univ Sydney
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Sydney filed Critical Univ Sydney
Publication of HU9503441D0 publication Critical patent/HU9503441D0/hu
Publication of HUT74174A publication Critical patent/HUT74174A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/14—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen feltalálók felismerték, hogy egy sor természetben előforduló fenol és rokon szintetikus vegyület manipulálja a plazma membrán Ca^+-ATPáz folyamatot, amit a továbbiakban plazma membrán Ca^+ATPáznak nevezünk. Előre várható, hogy ezek a vegyületek megváltoztathatják az SR Ca2+-ATPázt is, ennek az enzimnek ehhez a plazma membrán Ca6 -ATPázhoz való hasonlósága adott. A felfedezett vegyületek képesek a plazma membrán Ca6 -ATPazt, gátolni, amely a szabad Caú sejten belüli szintjének emelkedését okozza. Ugyanakkor néhány vegyületet, az SR Ca^ -ATPáz stimulálására választhatunk ki, a stimulálás által nő a Ca^+ felvétel a belső SR raktárba, és több Ca^+ válik hozzáférhetővé az SR-ből történő fel szabadul ásna. Ezen vegyületek együttes hatása az összehúzódás sebességének, valamint a szívsejtek, és különösen a gyengülő szív összehúzó erejének növelésében nyilvánul meg .
Beszámoltak arról is, hogy egy sor reagens nemspecifipi , kusan gátolja a plazma membrán Ca -ATPázt. Azt is közöltek, hogy sok hosszúszéniáncú alkohol, hemin és nem-hemin vas és zsírsavak részlegesen gátolják az eritrocita membrán Caú ATPázát. A rétinoidókról kimutatták, hogy kalmodulin-ellenes hatásúak, és ezért közvetve hatást gyako- rolnak a Ca4TATPáz (plazma membrán Ca2+-pumpa) enzimre. A szeszkviterpén lakt.onról , a tapszigarg inról megállapították, hogy a vázizom endoplazma (izomplazma) rétikul um Ca4 -ATPá-zanak specifikus inhibitora.
A jelen találmány egyrészt (I) általános képletű vegyiilet amelyben Ar jelentése aromás gyűrűrendszer, amely egy vagy több, adott esetben helyettesített fenilgyűrűből áll, a feni!gyűrűk adott esetben egy vagy több másik, adott esetben helyettesített feni1 gyűrűhöz, vagy egy vagy több 5- vagy 6tagú, adott esetben helyettesített, heteroatomként oxigént tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódnak és/vagy azzal kondenzáltak;
amelyben a gyűrűrendszer 1-4 feni1 gyűrűbő1 áll, és amelyben az Ar csoportot függetlenül választjuk;
amelyben Ar egy X csoporton keresztül egy másik Ar csoporthoz kapcsolódhat, vagy az Ar csoportok közvetlenül egymáshoz kapcsolódhatnak; amikor Ar egy másik Ar csoporthoz X csoporton keresztül kapcsolódik, a két Ar csoport közvetlenül egymáshoz is kapcsolódhat;
ahol X jelentése adott esetben helyettesített 1-20 szénatomos alki1 éncsoport, 2-20 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-20 szénatomos alki ni 1 éncsoport;
amikor Ar egy másik Ar csoporthoz X csoporton keresztül kapcsolódik, R jelentése hidrogénatom; 1-20 szénatomos alkilcsoport, 2-20 szénatomos alkenilesöpört, 2-20 szénstomos alkini1 csoport, 2-20 szénatomos alkanoilesöpört, 2-20 szénatomos alkenői1 csoport, 2-20 szénatomos alkinoilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített lehet;
amikor Ar nem kapcsolódik X csoporton keresztül egy
-5másik Ar csoporthoz, R jelentése 5-20 szénatomos alkilcsoport., 5-20 szénatomos alkeni1 csoport, 5-20 szénatomos al kinilesöpört, 5-20 szénatomos alkanoi1 csoport, 5-20 szénatomos al kenői1 csoport, 5-20 szénatomos alki női 1 csoport, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített lehet;
Rj függetlenül választott, és jelentése hidrogénatom; adott esetben helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos al keni lesöpört., 2-12 szénatomos alkinilcsoport; -COOR’, -NR’R’ általános képletü csoport, halogénatom, -OR. ’ t -COR.’, -CONR’R.’ általános képletü csoport, =0, -SR’,
-SO^R’, -SC^NR’R’, -SOR’, -SO2R’ általános képletü csoport, -NO2 , -CN , g 1 i koz i dcsoport., sz i 1 ifcsoport;
ahol R’ függetlenül választott, és jelentése hidrogénatom; alkil-, alkenil- vagy alkinilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített; és ahol két Rj csoport összekapcsolódhat;
amelyben az adott esetben jelenlevő egy vagy több helyettesítőt egymástól függetlenül az 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilesöpört, 2-10 szénatomos alki ni 1 csoport; -COOR, -NRR általános képletü csoport, halogénatom, -OR, -COR, -CONRR, -SR általános képletü csoport, =0, -SO^R, -SO2NRR , -SOR, -SO2R általános képletü csoport, -NO2 , -CN csoport közül választjuk; ahol R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, alkeni1 csoport vagy alkinilesöpört;
n értéke 1, 2 vagy 3;
m értéke 1, 2, 3 vagy 4 « · • ·
-6• · · ·· ··· · · · · vagy gyógyászat, i 1 ag elfogadható származékainak plazma membrán Ca^t-^TPáz enzim hatását gátló gyógyszer előállítására való alkalmazására vonatkozik.
A jelen találmány a továbbiakban (I) általános képletű vegyül et.nek, gyógyászatilag elfogadható sójának vagy észterének a plazma membrán Ca2+-ATPáz enzimmel kapcsolatos kardiovaszku1 áris betegség kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazására is vonatkozik.
A jelen találmány harmadsorban új, (II), (III) (IV), (V) és (VT) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható származékaikat bocsátja rendelkezésre, ahol
a ( IT ) általános képietben
R2 jelentése (1) 2-h idroxi-csoport
( 2 ) 2-hidroxi- és 4’-hidroxi-csoport
(3) 2-hidroxi-3-metil-csoport
(4) 4-hidroxi-3-meti1-csoport
(5) 2,4-d ih i droxi-csoport
(6) 3,5-dihidrox i-4-metil-csoport
(7 ) 2,6-d i h i drox i-4-metil-csoport
(8) 2,4-dihi drox i-3-met i1-csoport ( 9 ) 3-h i drox i-4-met i1-csoport, amikor R2 jelentése a fenti (1) csoport, akkor r értéke 714; amikor R2 jelentése a fenti (2)-(9) csoport, akkor r értéke 8-16;
azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor R2 jelentése 2-hidroxi-csoport, akkor r értéke nem 7-10 és 13;
(2) amikor R2 jelentése 3,5-dihidroxi-4-meti1-csoport, akkor r értéke nem 14;
(3) amikor R2 jelentése 2-hidroxi-3-meti1-csoport, akkor r értéke nem 10;
(4) amikor R2 jelentése 2,4-dihidroxi-csoport, akkor r értéke nem 8-10 és nem 13; és (5) amikor R2 jelentése 4-hidroxi-3-met.il-csoport, akkor r értéke nem 10;
a (TTT ) általános képletben s értéke 8-16;
a (TV) általános képletben t értéke 6-15;
az (V) általános képletben p + q értéke 12;
a (VT) általános képletben p + q értéke 12.
A találmány negyedsorban (TT) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik, amelyre jel 1emző, hogy (a) R6 helyén egy hidroxi1csoportot tartalmazó vegyület el őál 1 í fására (i) a megfelelő dikarbonsavat alkalmas reagenssel kezelve a sav dikloridját állítjuk elő az 1. reakcióvázlat szerint, (ii) a megfelelő savkloridot fenollal reagáltatjuk a 2. reakcióváz 1at szerint, (iii) a diaci1 csoportokat átrendezzük a 3. reakcióvázlat szerint, (iv) az aci 1 csoportokat redukáljuk, így (II) általános képletű vegyületet kapunk;
• · ···· · · • · ······ · • · · · · · ···· ·· ·· ··· ····
-8( b) Rg helyén két hidroxi1 csoportot tartalmazó vegyületek e1őál1í tására (i) a megfelelő dikarbonsavat cink-kloriddal és rezor- c innal reagál tatjuk; és (ii) az ac i1 csoportokat redukáljuk, így (II) általános képletű vegyületet kapunk;
(c) R2 helyén 2-hidroxi-3-metί1-csoportot tartalmazó vegyületek előálltására a fenti (a) eljárás (i)-(iv) lépését végezzük el azzal az eltéréssel, hogy a (ii) lépésben fenol helyett o-krezolt használunk;
(d) R2 helyén 3-hidroxi-4-meti1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására ti) a megfelelő, (XTT) általános képletű diketovegyü1 etet nit.ráljuk, így a megfelelő bisz(3-nitro)-vegyületet kapjuk, (ii) a bi sz ( 3-ni t.ro )-vegyü 1 etet redukáljuk, így a b i sz ( 3-am i no ) - vegyü 1 ete t kapjuk, amelyet (iii 1 diazotálunk és hidrolizálunk, így a bisz(3-hidroxi )-vegyü1 etet kapjuk, (iv) ezt követően a ketocsoportokat redukáljuk, így a kívánt bisz(3-hidroxi )-vegyü1 etet kapjuk;
(e) R2 helyén 2,6-dihidroxi-4-meti1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására í i ) egy (XTT) képletű vegyületet LDA-val kezelünk, így a dián iont kapjuk, amelyet ( ii } a kívánt védett (XIV) általános képletű alkán-9( iv) ( v) ( vi ) aldehiddel reagáltatva (XV) általános képletű vegyületet kapunk, a dehidratációs dekarboxilezést követő redukcióval (XVT) általános képletű közbenső terméket kapunk, ezt oxidálva (XVTT) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet az (i) lépésben kapott dianionnal reagáltatunk, ekkor (XVTTT) általános képletű a dehidratációs dekarboxilezést vegyület képződik, követő védőcsoport eltávolítással és redukcióval a kívánt terméket kapjuk;
(f) R2 helyén 3,5-d i h i d rox i-4-met. i 1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására ( i ) α-(N,N-dimeti1-ami no)-α-ciano-3,5-dimetoxi-4-meti1-benzilidént. tetrahidrofuránban és hexametil-foszforamidban (HMPA) 1ítium-diizopropil-amiddal (LDA) reagál tatunk, így az aniont kapjuk, amelyet ( ii ) <i, -d i bróm-al kánnal reagáltatva (XIX) általános képletű vegyülethez jutunk, (iii) a terméket 30%-os vizes oxálsavval visszafolyatás közben forraljuk, így a megfelelő diaci1-vegyület képződ i k , (iv) az acilcsoportokat redukáljuk, majd ív) hidrogén-bromiddal ecetsavban végzett demetilezéssel (II) általános képletű vegyületet kapunk;
(g) R2 helyén 2,4-dihidroxi-3-meti1-csoportot tartalmazó • « • « ·«···· · • « · · · * ···· · · ·· · · · ····
-10vegviilet előállítására (i) a (b) eljárás (i) és (ii 1 lépését elvégezzük, azzal az eltéréssel, hogy a rezorcint. 2-meti1-rezorcinnal bel yett.es í t. jük;
(h) R2 helyén 4-hidroxi-3-meti1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására (i) a megfelelő dikarbonsavat po1ifoszforsav jelenlétében orto-krezo.l 1 al reagál tatjuk, így a megfelelő diaci1 végű l etet kapjuk, (ii) az aci1 csoportokat redukáljuk, így (II) általános képletű vegyületeket kapunk.
A találmány ötödsorban eljárást bocsát rendelkezésre (TTT) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre jel]emző, hogy (i) a megfelelő dikarbonsavat egy alkalmas reagenssel a sav dikloridjává alakítjuk, (ii) a megfelelő sav-dik1oridót 2-naftollal reagálhatjuk, majd (iii) a diaci1 csoportokat átrendezzük, és (iv) az aci1 csoportokat redukáljuk, így (III) általános képletű vegyületeket kapunk.
A jelen találmány hatodsorban eljárást ad (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre jellemző, hogy 4-al k i 1 -rezorc i no kát acetecetsav-et.il-észterrel reagál tatunk savkatalizátor jelenlétében, így (TV) általános képletű vegyületeket kapunk.
Előnyösen Ar jelentése feni!-, nafta]in-, antracén-, • · · · · a
-1 1 naftacén- vagy f enant. réncsopor t.. Előnyösebben Ar jelentése feni 1 csoport..
Minden alkil-, alkenil- vagy alki ni 1-szénlánc egyenes vagy elágazó lehet.
A halogén bróm-, klór-, fluoi— vagy jódatomot foglal magában.
Az 5- vagy 6-t.agű heterogyűrű telített, részlegesen telített vagy telítetlen lehet.
A gyógyászatilag elfogadható származékok gyógyászatilag elfogadható éterek, észterek és savaddíc.iós sók.
A (TT) általános képletű vegyületek szintézisénél előnyösen a sav-d i ki őri dót. úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő dikarbonsavat tioni1-kioriddal reagál tatjuk. Azonban bármely más alkalmas reagenst is használhatunk.
Előnyösen a (TV) általános képletű vegyületek előállításánál a savkatalizátor bói—trif1uorid-éterát vagy hasonló vegyű 1et.
Előnyösen az aci1 csoportoknak a fenolgyűrű szükséges helyzetébe történő átrendezését szén-diszülfiddal és alumínium- tri ki orid katalizátorral végezzük. A katalizátor általában bármely Lewis sav, így RF^ , ZnC.^, FeBr^ vagy hasonló lehet.
Az aci lesöpört. redukcióját előnyösen amalgamált cinkkel és sósavban, adott esetben ecetsav jelenlétében végezzük.
A nitrálást előnyösen a szokásos módon, salétromsav és kénsav (HNO3/H2SO4) kombinációjával valósítjuk meg. A nitrát aminná történő redukciójához előnyösen ón(II)-kloridot és ·· ···· · · • · ·»···* · « · · · · · ···· ·· ·· ··· ·*··
-12sósavat használunk (SnClg/HCl).
A diazotálást előnyösen vizes kénsav/nátrium-nitrit elegével végezzük, és a hidrolízishez általában 1.0%-os kénsavat. használ link .
A dehidratációs dekarboxilezéshez előnyösen N-(etoxika rbon i1 1-2-etoxi-1 ,2-d i h i d ro-k i noli n t használunk, és a védőcsoportot p—to1uo1szu1fonsavval metanolban távolít,juk el.
A .jelen találmány kiterjed ( T 1 általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati1ag elfogadható származékának
4· χ 9 + x
Caó ATPaz enzimek, előnyösen plazma membrán Ca -ATPaz enzim gátlására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására történő alkalmazására is.
A .jelen találmány egy még további tárgya (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának kardiovaszku1 áris betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására való alkai mazása.
Az ábrák rövid leírása
Az 1. ábrán szintetikus al ki 1-fenolok eritrocita plazma membrán gátló hatásának koncent rác i ó f iiggését mutató görbék áthatok.
Q 2-nonil-fenol a 3-nőni 1-fenol • 2-okti1 - fenol
O 4-okt.il-fenol v 2-dec i1-fenol
I 4-noni1-fenol T 4-decil-fenol ···· ·· «· ···· ·· • « ···· ** 9 · ··· ··· · • · · · · · »··· · · ·· ··· ·♦··
-13Α 2. ábra görbéi szintetikus bisz(hidroxi-feni11-alkánok eritrocita plazma membrán gátlásának koncentráció függését. mutatják.
• 1 ,10-b i sz(2-h i d rox i-fen i 1 )-dekán □ 1 ,12-bi sz(2-hi drox i-fen ΐ 1 1-dodekán
O 1 , 1 4-b i sz ( 2-h i drox i - fen i .1 )-tetradekán a 1 -(2-h i drox i-f eni1 ) -10-(4-hidroxi-feni1) - dekán v 1-(2-hidroxi-fenil)-12-(4-hidroxi-f eni1)-dodekán δ l-(2-hidroxi-fenil)-14-(4-bidroxi-fenil)-tétradekán | 1,10-bisz(4-hidrox i-fenil)-dekán T 1 , 1 4-b i sz(4-h i d rox i-f en i1 ) - tét radekán
A 3. ábrán látható görbék rezorcinszármazékok eritrocita plazma membrán gátlásának koncentrációfüggését mutatják .
□ 3,5-dibróm-2,4-dih idrox i-6-nonil-benzoesav-et il-észter • 3,5-dibróm-2,4-dihidroxi-6-decil-benzoesav-etil-észter
Δ 2,4-dibidroxi-6-nonil-benzoesav-etil-észter A 2,4-d i h i d rox i - 6-dec i 1 -benzoesav-e t. i 1 -észter
A 4. ábrán látható görbék terc-butil-fenolok eritrocita plazma membrán gátlásának koncentrációfüggését mutatják.
• 2,3-d i ( Le re-bt! t i 1 ) - 4-me tox i - f eno 1
O 2,fi-di (terc-but i1 ) - fenol a 2,4,6-tri(terc-buti1)-fenol ·· · · ,”. · · · · · • · ······ · • · · · * * ...............
-1 4Α ζ 5. ábrán levő görbék 2-nonil-fenol-származékok
Ca^+ATPáz gátlásának koncentrációfüggését mutatják.
• 2-noni1 -feno1/ O (+CAM) ▼ 3-met.i1-fi-noni1 - fenol/ v (+CAM)
4-meti1-fi-noni1 -fenol/ □ (+CAM ) • 4-nitro-2-noni1 - fenol/ O (+CAM) v 4-bróm-2-n it.ro-fi-non 1 1 - f eno 1 ( +CAM ) □ 2-bróm-4-ηitro-fi-noni1 -feno1 (+CAM) λ 4-bróm-2-ηορηi1 -feno1/ δ (+CAM)
H 4-noni1 -rezorcin
A fi. ábrán látható görbék az α , ω-bisz[2-hidroxi-(3, 4 és 5-meti1)-feni1]-alkánok Ca^+-ATPáz gátlásának koncentrác1ófüggéségét mutatják.
• 1 ,8-bisz(2-hidroxí-feni1)-oktán/ O (+CAM ) v 1,9-bisz(2-hidroxi-feni1)-nonán/ v (+CAM) ,10-bisz(2-hidroxi-feni1 )-dekán/ □ (+CAM) A 1 ,12-bisz(2-hidroxi-feni 1 )-dodekán/ δ (+CAM) • 1 ,10-bi sz(2-h i drox i-3-met i1 -f en i1 )-dekán/ 0 (+CAM ) • 1,10-bisz(2-hidroxi-4-metil-fenil)-dekán/ O (+CAM) ,10-bisz(2-hidroxi-5-meti1 - feni1)-dekán/ □ (+CAM)
A 7. ábra szerinti görbék az a,tü-bisz(2,4-dihidroxi- feni1 )-alkánok Ca^ + -ATPáz gátlásának koncentrációfüggését mu tátják.
• 1 ,8-bisz(2,4-dihidroxi-feni 1 )-oktán/ q (+CAM) ▼ 1,10-bisz(2,4-dihidroxi-fenil·)-dekán/ v (+CAM) ··· ··· • · · · · ···· ·· ·· ···
-15Β 1 ,11-bi sz(2,4-d i h idrox i-fen il)-undekán/ O (+CAM) Á 1 , 1 2 -b i s 7. ( 2,4-d i h i drox i - f en i 1 ) -dodekán/ δ (+CAM)
A 8. ábrán látható görbék a.z a, -bi sz [ h idroxi ( met i. 1 ) feni1 - és nafti1]-dékánok Ca-1 -ATPáz gátlásának koncentrációfüggését mutatják.
♦ 1 ,10-b i sz(3-hi d rox i-feni1 )-dekán/ 0 (+GAM) • 1,10-bisz(3-hidroxi-4-meti1-feni1)-dekán/ O (+CAM) ▼ 1 ,10-b1sz(4-h i d rox1-3-me t i1 -fen i1 1-dekán/ v (+CAM) ,10-bisz(2-hid rox i-1-na ft i1 ) - dekán/ □ (+CAM) a 1 ,10-bisz(2-hidroxi-feni! 1-dekán/ δ (+CAM1
A 9. ábrán látható görbék természetes fenolos vegyületek Ca^+-ATPáz gátlásának koncentrációfüggését mutatják.
Φ 5,7,2’,fi’- tét rah i drox i - 8-1 avandu 1 i .1 - f i avanon
5,7,2’-t r i h i d rox i-8-1avandu1il-flavanon A 5,2’,6’-trihidroxi-8-1avandu1i1-7-metoxi-flavanon
Az ( I) általános képletü vegyületek természetes vegyületeket és szintetikusan előállított rokon vegyületeket, egyaránt mag ukban foglalnak. Az ( T ) általános képletü vegyületeket a Proteaceae családhoz tartozó, Ausztráliában honos növényekből extrakcióval különítettük el az irodalomban leírt standard el járással [ 1 d . például R i t c h i e E . , Tavlor W. C. and Vautin S. T. K. (1965), Chemical studies of the Proteaceae T, Aust.. J. Chem., 18, 201 5-2020; Rasmussen M. et al. (19fi8) Chemical studies of the Proteaceae III.
-16Aust. J. Chein., 21 , 2989-3000 és Ridley D. D. et, al . , ( 1 970) Chemical st.udies of the Proteaceae TV. , Alist. J. Chem. , 23, 147-183].
Hosszúláncú al k i 1 - f enol okát. Gre vi 1 l ea-bő 1 és Persoonía-ból extraháltunk. Az (V) és (VI) általános képletnek megfelelő szerkezetű új vegyületeket az Ausztráliában, Sydneyben gyűjtött Grevi1lea robusta-ból különítettük el. Egy bizonyító minta a Sydney Egyetem Gyógyszerészeti Tanszékén megtekinthető. Röviden összefoglalva úgy jártunk el, hogy egy két kg-os mintát kloroform és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével három napon át perkolál ássál extraháltunk. Az extraktumot vákuumban bepároltuk, a maradékot szilikagél rövid oszlopon vákuum alkalmazásával kromatografáltűk.
Más, az (T) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket irodalmi eljárások szerint állítottunk elő vagy azok a kereskedelemben kaphatók. A szintézisek kiindulási anyagai a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
A 2- és 4-hel vett.esí tett alk i 1 - f enol okát és a, -bisz(hidroxi-feni1)-alkánokat publikált módszerekkel (ld. E. Miller and W. H. Hartung, Organic Syntheses ( 1943), Collective Volume TT, 543-545 és R. R. Read and J. Wood, Organic Syntheses (1955), Collective Volume III, 444-446) állítjuk elő. A szintéziseket három egymást követő szakaszban végezzük; először a savból és fenolból az észtert állítjuk elő; másodszor az aci1 csoportot AICI3 katalizátor alkalmazásával a fenolgyűrűn a hidroxilcsoporthoz viszonyított 2- és 49 9 «999
-1 7 helyzet.be rendezzük át, és harmadszor az ac i 1 csoportot amalgamált cink és sósav alkalmazásával redukáljuk. Az átrendezés időtől függő reakció, és általában rövid reakcióidő esetén az aci lesöpört, a hidroxi1 csoporthoz viszonyítva a 4-helyzetbe vándorol.
A rövid oszlopon vákuum alkalmazásával végzett kromatográfiás eljárást a szintetikus reakciók mindegyik szakaszában használjuk a termékeknek a reakcióel egyből történő elkülönítésére és tisztítására. Vékonyréteg-kromatográfiás módszereket, is alkalmazunk a termékek azonosítására és az eluálószer meghatározására. A termékeket minden szakaszban és CT-MS analízissel is jellemezzük.
A 3-hel yett.es í tett fenol származékokat
NMR-spektrumukkal egy másik, Itokawa H. és munkatársai által [(1989), A quantitative structure activity relationship fór antitumor long-chain phenols f rom
Ginkgo biloba L., Chem.
Pharm. Bull., 37 , 1619-1621] leírt módszerrel
Ezt az el járást
3-nőni 1-fenol előál 1 í fására azzal a céllal, hogy a vegyület
Ca2+-ATPáz gát.ló aktivitását a
2- és 4-helyettesített izomerekével összehasonlítsuk. Így meghatározható, hogy a fenolgyűrű helyettesítése mennyiben fontos a
Ca2+-ATPáz gátlás szempontjából .
A biszfenol vegyületeket a fentebb leírt eljárások alkalmazásával állítotjuk
Ί elő, különítjük el és tisztítjuk, azzal az eltéréssel, hogy az észterek elő állítását, két külön lépésben végezzük.
• · • · · β ·
-18Αζ Rg helyén 2-h i d r ox i - 3-me t i 1 - c sopo rt.o t tartalmazó ( TT ) általános képletű vegyületek előállítása a bisz(hidroxi-feni1 )-alkánokéhoz hasonlóan történik, azzal az eltéréssel, hogy fenol helyett orto-krezolt alkalmazunk a K. Kakemi és munkatársai által az Antioxidants III, Yakugaku Zasshi, 8 6 (9 ), 791 -796 ( 1 966 ) irodalmi helyen leírt eljárásban. A (TT) általános képletű 3-hidroxi-4-metilvegyül eteket az. a, -b i sz ( 3-h idrox i - fen i 1 )-al kánok előállítására használthoz hasonló módszerrel kapjuk, K. Kakemi és munkatársai cikkében leírtak szerint, azonban az a, -biszfenil-a, -alkándionok helyett a, -bisz(4-meti1-feni1)-alkán-dionokat. használunk. A (TT) általános képletű 2,4-dihidroxi -vegyületek előállítására a rezorcint és a megfelelő dikarborisavat. cink-klorid jelenlétében reagál tat juk, a reakció eredményeként a közbenső termék alkán-dionokat kapjuk, amelyeket. azután redukálunk.
Az R2 helyén 2,6-dihidroxi-4-meti1-csoportot tartalmazó (TT) általános képletű vegyületeket a grifolin előállítására használthoz hasonló, S. Ohta és munkatársai által leírt [A totál synthesis of grifolin, Chem. Pharm. Bull., 36(6), 2239-2243 ( 1988 )] módszerrel állítjuk elő.
Az (e) eljárás (i) lépésének kiindulási anyagához a fentebb említett, J. Ohta és munkatársai által leírt eljárással jutunk. Az (e) eljárás (ii) lépéséhez az aldehidet úgy áll ít.juk elő, hogy a kereskedelemben kapható, X-CHg (CH2 ) r_f}CH2-OR általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelent.ése hidrogénatom, X jelentése klóratom vagy brómatom,
.. ..·· ·· ···· ··, ........ .
• ·. ··: . · ,:.. «. .. .......
-1 9benzi1-hromiddal (vagy -jodiddal) alkilezzük, így olyan közbenső terméket kapunk, amelyben R jelentése CH2Ph csoport, majd hidrolízist végzünk, és a kapott HOCI^ÍCl^)].__gCH2OCH2Ph általános képletű vegyületet oxidáljuk, így OHC(CH2)r_gCH2OCH2Ph általános képletű aldehidhez jutunk.
Az R2 helyén 3,5-dihidroxi-4-meti1-csoportot tartalmazó (TT) általános képletű vegyületek előállítására a K. Takahashi és munkatársai által a J. Org. Chem. 1983, 48, 1909-1912 irodalmi helyen leírthoz hasonló eljárást használunk.
Olyan (TT) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése 2,4-dihidroxi-3-metil-csoport, J. von Braun és munkatársainak módszerét alkalmazzuk [Bér. ( 1941 ), 74B.
1772-1783], azzal az eltéréssel, hogy rezorcin helyett 2meti1-rezorcint használunk.
A (TTT) általános képletű vegyületeket az a, -bisz(2-bidroxi-feni1 )-alkánok előállítására használt, K. Kakemi és munkatársai által a Yakugaku Zasshi ( 1966 ) 86., 791-796 irodalmi helyen leírt eljárással kapjuk.
A (TV) általános képletű vegyületek esetében a
6-al k i 1 - 7-h i d rox i-4-me t. i 1-kumar i nők előállítására leírt [S. P. Starkov, G. A. Goncharenko and A. T. Panasenko, Zh. Obshch. Khim ( 1 993), 63(5), 1111-1115] módszert alkalmazzuk.
Más (T) általános képletű vegyületeket irodalmi eljárásokkal állítunk elő a következők szerint:
Bi szfenolok ,10-bisz(2-hidroxi-feni1 )-dekán és 1 ,10-bisz(3-hidrox i- fen i1 )-dekán
• · · · · • · ··· • · * · β··· · · ♦ ·
Αη t ΐ οχ i dán t.s TTT. K. Kakemi, T. Anita, R. Hori and H.
Takenaka, Yakngaku Zasshi, 86 (1966) 791-796
I, 10-hisz(4-hidroxi-fenil)-dekán a, -di-p-hydroxyphenyl Alkanes
E. M. Richardson and E. E. Reid, J. Am. Chem. Soc., (1940) 62, 413-415
Fries t.ransformation of c.ondensates of sebacic acid with phenols: 1,8-dibenzov]octanes
J. P. Varma and J. S. Aggarwal, J. Tndian Chem. Soc. ( 1 959 ) .36 41-45
Synthesis of a,w-bis(p-hydroxyalkanes)
Y. E. Doroshenko and V. A. Sergeev, Zh. Organ. Khim.
(1965) 1(9) 1602-1604 ,12-bisz(4-hidroxi- fen i1 )-dodekán
Synthesis of a, -bis(p-hydroxyalkanes)
Y. E. Doroshenko és V. A. Sergeev, Zh. Organ. Khim.
(1965) 1(9) 1602-1604
1,14-hi sz ( 4 - b i drox i-f en i1 ) -t.e t.rádekán
H. Goldmann et. al . , J. Am . Chem. Soc. (1 988) 110 ( 20 )
6811-6817 ,10-hi sz(4-h i drox i-3-metiJ- fen i1 )-dekán
-21 P. Schlack and W. Roller, Ger. 1 086 711 Aug 11, 1960.
,1-bi sz(2-hidrox i-feni 1 )-dekán
G. Casiraghi et. al . , J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1982), 3, 805-808.
Alkil-fenol ok
The synthesis of aromatic hydroxyketones. I. ortho and para-acylphenol s with normál C^-Cg chains.
G. Sandulesco and A. Girard, Bull. Soc. Chim. Fr.
(1930) 47(4), 1300-1314
Fungicidal act.ivity and chemical const i tűt. ion ,
D. Wood, J. Chem. Soc., ( 1955 ), 4391-4393
Alkylation of phenol bv 1-dodecane and 1-decanol. A
1iterature correction.
B. Campbel1, S. Dónáld et al., Bull. Chem. Soc. Japan ( 1990) 63( 12) 3665-3669, decil-fenol és dodecil-fenol
Cikiohexi1-fenol ok (orto- és para)
The direct, alkylation of phenol by cyclohexene in the presence of boron trifluoride
H. Lejebure and E. Levas Compt. Rend. (1 945) 220 782-
784, 826-827
H. Lejebure and E. Levas Compt. Rend.
(1945) 221 301303 .
-22···· ·· · ·
Svnt.heses of a pb-b i s ( 2,4-d i hyd roxy ) compounds.
Reaction of aliphatic dicarboxylic acids with resorcinol, J. von Braun et, al Bér. 74B 1772-1783 (1941).
Fries Lransformation of condensat.es of sebacic acid with phenols: 1 , 8-d i benzoyl oct.anes , J. P. Varma et al, J. Tndian Chem. Soc. 3 6 41 -45 ( 1 959).
A Ca2+-mal stiumlált, Mg^ + függő, a plazma membránon elhelyezkedő adenoz i nt.r i f oszf atáz (Ca^^-ATPáz) kiszorítja a Ca^+-t az elektrokémiai Ca^-*· gradiensével szemben. Már beszámoltak arról, hogy a Ca4 -ATPáz nemcsak alapvető szerepet játszik a teljes celluláris Ca4 koncentráció szabályzásában, hanem modulálja vagy közvetíti a Ca4 hormonokat és neu rotranszmi t.tereket mobilizáló hatását is. [ Ld. Pripic V., Green K. C. , Blackmore P. R. and Exton J. H., Vasopressiη-, angiotensin TT-, and a j-adrenergic-induced inhibit.ion of Ca^-transport.ation by rat liver plasma membráné vesicles, (1984) J. Bioi. Chem. 259, 1382-1385 és
R.ega A. F., Garahan P. J . , (1 986) The Ca Pump of Plasma membranes, CRC Press Tne . , Florida].
(T ) általános képletü természetes és szintetikus vegyületeknek vizsgáltuk a humán eritrocit.a plazma membrán Ca ATPázt befolyásoló képességét. A humán vörösvérsejt plazma membránban a Ca^+-ATPáz enzimet már korábban tanulmányozták, és kai modu 1 i nnal való stimulálását. és lipidekkel történő aktiválását, proteol ízisét. és primer szerkezetét leírták • · •·· ♦··
-23[ 1 (1 . Carafο 1 i E. (1991) Cal c i um pnmp of the plasma membráné ,
Physiο 1ogical Reviews 71 , 129-1 53].
Az (T) általános képletű vegyületek Ca2+ATPáz gátló hatását, az 1. táblázatban foglaltuk össze, grafikusan az 1., 2., 3. és 4. ábrák mutatják.
1. táblázat (T) általános képletű természetes és szintetikus vegyületek Q i szerkezete és TC^q értéke Ca -ATPáz gátlására vonatkozóan (a %-os gátlást 100 jiM koncentrációnál határoztuk meg)
Ca2+-ATPáz gátlása
Vegyület. Forrás % ICfjQ ( PM )
2-okt i1-fenol b 100 32
2- non i1 -f eno1 b 95 30
2-nonanoi1-fenol b 32 >100
2-deci1-fenol b 85 42
noni1 - fenő1
(ke reskede1m i ) a 1 00 27,5
4-okti1-fenol b 28 92
4-(terc-okti1)-fenol a 94 60
3-noni1 - fenol b 69 64
4-noni1-f enol b 22 114
4-dec i1 -fenol b 24 170
2-t: i ki oh ex i 1-fenol h 28 1 86
4-c i kiohexi1-fenol h 16 271
-24• · · • · · · • · • · « · · · ·
1. táblázat, (folytatás)
Ca2 + - ATPáz gátlása
Vegyij 1 et. Forrás % TC50 ( μΜ 1
1 ,10-bisz(2-hidroxi-
-f eni1 )-dekán b 100’ 7,6
1 ,12-bisz. (2-hi drox i -
-fenil)—dodekán e 100’ 8,3
1 , 14-bisz. ( 2-h i drox i -
-fenil 1-tetradekán e 84 28
-(2-h i droxi-
-fenil)-10-(4-hidroxi-
-feni 1 )-dekán e íooJ 12
1 -(2-h i drox i-f en i1 )- -1 2-(4-hidroxi-feni 1 )- -dodekán e 99 18,8
1 -(2-hdiroxi-feni1 )- -14-(4-hidroxi-fenil)- -tetradekán e 60 81
1 ,10-bisz(4-hi drox i- -fenil)-dekán b 52 93
1 -(3,5-dihidroxi-feni 1 )- -1 4- ( 3,5 -d i h i d rox i - -4-metil-fenil)- -tetradekán (grebusztol-A ) c íooj 17
1. táblázat (folytatás)
Vegyület
Forrás
Ca^+-ATPáz gátlása
X IC50 (μΜ) ,14-b i sz(3,5-d i h i drox i-4-metil-fenil)- tet.radekán
( sz t. r i ato 1 ) f 98 16
sztriatol-B f 100 40
norszt.ri atol -B c. 61k 35
5-non i1-rezőrein f 44 108
1 , 14-biszí4-bidroxi-
- fenil )-tet.radekán b 5 280
,14-bi sz(3,5-d i b idrox i-
-fenil )-tet.radekán
(bisznorsztriato1) f 3 5 >100
1 , 1 4-b i s z(3,5-d i h i d rox i -
-fenil ) - i.etradec-7.-
-6-én ( grebusz t.o 1-B ) e 90 50
éti 1 - 2,4-dihidroxi-6-
-non i1-benzoát f 7 3 62
et.i 1 - 3,5-d i bróm-2,4-d i h i drox i-6-noni1 -
-benzoát f 95 44
grev illői c 44 143
5-dee i1-rézőrei n f 30 135
-26··· ··· . táblázat. ( folytatás)
Ca2+-ATPáz gátlása
Vegyület. Forrás % IC50 (μΜ)
et,il-2,4-dihi drox i - -6-dec. i 1 -benzoát. f 60 85
et. i 1 -3,5-di bróm-2,4- -dihidroxi-6-deci1 - -benzoát f 73 69
2-E,E-farnezi1-5-meti 1 - -rezorcin (grifolin) d 1 00 22, 5
4-E,E~rarnezi 1 -5-met i 1 - - re zo rei n (neogr i föl in) d 100 23 , 3
4-dodec i1-rezorc i n a 68 69
4-hex i1-rezorc i n a 1 7 259
2,4,6-tri(tere-bút i1 )- - fenol a 79 15
3,5-d i (t.erc-bu t.i 1 ) - -katecho1 a 76 84
2,6-d i ( t.erc-bu t. i 1 )- -4-ine t. í 1 - f eno 1 ( RHT ) a 69 66
2,6-d i (t.e re-bút. i 1 ) — -feno1 a 61 79
2,6-di(t.erc-but.il ) - 4- -metoxi- fenol (RHA) a 44 >400
·« · ·
-27• ··
1. táblázat (folytatás)
Ca2+-ATPáz gátlása
Vegvület
Forrás % IC50 (uM)
2,2’-met ilén-bisz[4-met.i1-6-(te rc-but i 1 )
-fenol] i - 25 jiM koncentrációnál j - 50 pM koncentrációnál k - 37 jiM koncentrációnál
Q .
A szintetikus es természetes vegyületek Ca -ATPáz gátló hatását kalmodulin (CaM) jelenlétében (+CAM) és távol létében (-CAM) az 1 A) táblázat tartalmazza, grafikusan az 5., 6., 7., 8. és 9. ábrák mutatják.
• ·
-28···« ·· ···· ·· • · · · ·
A) táblázat
| Forrás Vegyület ICra 1
(-CAM) (+CAM) Ι
b 2-non i1-fenol 36 1 40 Ι
b 2-met, i 1 - 6-noni 1-fenol -
I h 3-met.i1-6-noni1-fenol 52 60 1
I h 4-met il-6-nonil-fenol 80 75 1
b 2-bróm-6-nőni1-fenol - -
b 4-bróm-6-noni1-fenol 5 2 55 1
b 2,4-d i bróm-6-nőni1-fenol - -
b 2-ni t.ro-6-noni 1-fenol - -
b 4-nitro-6-noni1-fenol 80 70 I
b 2-hróm-4-nitro-6-noni 1-fenol 1 70
b 4-bróm-2-nitro-6-noni1-fenol - 65,5
b 4-noni1-rezorcin 125 ND
1 a 4-dodec.i 1 -rezorc i n 80 100
b 2-bróm-6-nőni 1-rezorc in 400 400
b 4-bróm-6-nonil-rezorcin 400 400
b 2,4-d i bróm-6-non i1-rezorcin - -
b 1 ,8-bisz(2-hidroxi-fenil)-oktán 24 24 I
b 1 ,9-bisz(2-hidroxi-fenil)-nonán 13,5 14 1
b 1 ,10-bi sz(2-h id rox i-f en i1)-dekán 8,4 9,0 I
1 e 1 , 1 2-bisz(2-hidroxi-feni1 )-dodekán 12,5 13
b 1 ,1 0-biszí2-hidroxi-3-metil-f en i1 )-dekán 50 55
b 1 ,10-bisz(2-hidroxi-4-meti1-fenil)-dekán 29 29
b 1 ,10-bisz(2-hidroxi-5-meti1-fenil ) -dekán 22 20,5
b 1 1 ,8-bisz(2,4-dihi drox i-fen i1 ) -oktán 50 00
• · · · · ·
-29Forrás
1Α) táblázat (folytatás)
Vegyii let
1,10-bisz(2,4-dihidroxi-fenil) -dekán ,11-bisz(2,4-dih i droxi-feni1)-dekán ,12-bi sz(2,4-d i h i droxi-feni 1)-dodekán
1, 10-bi sz(2,4-di hídrox i-3-meti1-feni 1 )-dekán
1,10-bisz(3-hidroxi-fenil)-dekán
1,10-bisz(3-hidroxi-4-metil-fenil)-dekán ,10-bisz(4-hidroxi-3-meti1 -feni!)-dekán
1,1-bisz(2-hidroxi-fenil)-dekán
1,10-bisz(2-hidroxi-l-naftil)-dekán
6-dodec i1-7-hidroxi-4-metil-kumarin
2-meti1-5-nonil-rezorcin
5,7,2’ ,6’-tétrahidrox i-8-lavanduli 1 — f 1avanon
5,7,2’-trihidroxi-8-1avanduli1-f1avanon
5,2’,6’-tri hidrox i-8-1avanduli 1 - 7-metoxi-f1avanon ···· ·· • ·· ·«»
21,7
26,5
45,3
NA: nincs gátló hatás; Ni): nem határoztuk meg
Forrás a = a kereskedelemben kapható (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) b = irodalmi eljárással előállított szintetikus készítmény c = Grevi11ea-bó1 extrahált ···· ··
-- ---- φ φ ♦ · · • · ·♦; ···. . *.·* ·· ··· ····
-30(1 = természetes termék, Shibat.a professzortól [Misasa H. ,
Matsue Y., Vehara H., Tanaka H., Tshihara M., Shibata H. (1992) Tyrosinase inhibitors from Albatrellus confltiens, Biosci. Riotech. Riochem., 56 1660-1661 ] e = jelen találmány szerinti új, (TI) általános képletű vegyíi 1 etek f = természetes és szintetikus anyagok, amelyeket W. C. Taylor bocsátott rendelkezésre [ld. a hivatkozásokat, 9. oldal, 25-30 sor, és Cleaver L., Croft J. A., Ritchie F,. and Taylor W. C. ( 1 976 ) Chemical studies of the Proteaceae TX Aust. .T. Chem., 2_9, 1989-2001 ] g = kereskedelemi forgalomban van, a Merek cégtől (Darmst.adt, Németország) beszerezhető h = szintetikus anyag, amelyet Kanzo Sakata professzor (Shizuoka Egyetem, Shizuoka, Japán) bocsátott rendelkezésre [ld. a cik1ohexi1 -fenoloknál (orto és para) megadott, irodalmat] i = természetes anyagok, amelyeket C. Chaichantipyuth egyetemi rendkívüli tanár (Chulalongkorn Egyetem, Thailand) bocsátott rendelkezésre (ld. Ruangrungsi N. et al . , Phyt.ochemi stry, 31 , 999-1001, 1992, és Iinuma M. et al., Phytochemistry, 33, 203-208, 1993).
A vegyületek Ca2+-ATPáz gátló képességét vagy egyetlen dózis által kifejtett gátlási %-kal vagy a megbízhatóbb, a dózis-válasz görbéből kapott ICgQ-értékkel jellemezzük. A leghatásosabb vegyületek görbéi ezért az ábrákon a baloldalon helyezkednek el. A 2. ábrán látható, hogy az 1,10-bisz• ·
-31(2-hidroxi-feni1 )-dékánnak, és kisebb mértékben az 1,12 — -bisz(2-hidroxi-feni1)-dodekánnak van a legerősebb Ca2 + ATPáz gátló hatása a szintetizált fenolos vegyületek között. A gátló hatásuk kétszer nagyobb a természetes anyag 1,14-b i sz(3,5-d i h idrox i-4-met i1 - fenil. 1-tétradekánénál (sztrlátóiénál), és felülmúlja a 2-alkil-fenol sorozatét. Az alkilfenolok közül maximális hatása a 2-nonil-fenolnak van (ICgQ = 30 jim). A noni 1-fenolokra és oktil-fenolokra kapott eredmények azt mutatják, hogy az alki1-fenolok hatásossági sorrendje a következő: 2-alki1-fenol ok, 4-(el ágazóláncú alkil)-fenolok és 4-alki1 -fenolók. Hasonlóképpen, a 4-dodecil-re zorcin a leghatásosabb a vizsgált alkil-rezorcinők között, és a grifolin és a neogrifolin a leghatásosabb a vizsgált alkil- és alkeni1-rezorcinők között.
Az eredmények arra is rámutatnak, hogy az erős Ca^ + -ATPáz hatás szempontjából fontos, hogy a fenol gyűrű a 2-helyzetben helyettesített legyen. Az eredményekből látható, hogy lényeges különbség van az orto- és a para-helyettesített. vegyületek hatása között, míg a me ta-he1yettesíte11 vegyületek ebből a szempontból közbenső helyet foglalnak el.
Az eredmények a továbbiakban a szintetikus vegyületek gátló képességével kapcsolatosan szerkezeti preferenciára utalnak, és arra, hogy a bisz-vegyületek esetében a metilénlánc optimális hossza 10 meti1énesoport. Az l,10-bisz(2-bidroxi-feni1)-dekán és valamivel kisebb mértékben az 1,10-bisz(2,4-dihidroxi-feni1)-dekán a leghatásosabb plazma Ca -ATPaz gátló a szintetizált anyagok között.
• · · ·
A kai πι odú 1 i η (CaM 1 jelenlétében vagy t.ávo 1 1 é té ben , általában, nincs szignifikáns különbség a szintetizált vegyületek gátló hatásában (1d. az 1A) táblázatot). Azonban megfigyelhető, hogy a vizsgálandó vegyületek nagyobb koncentraciójánál a plazma membrán Ca£ -ATPáz gátlása valamivel erősebb volt mint CaM távollétében (ld. az 5., 7., 8. és 9.
ábrákat). Ez arra utalhat, hogy a vegyületek a CaM stimuláló hatását is gátolhatják.
A tenyésztett vaszkuláris simaizomsejtekből történő ^Ca kiáramlásnak két fő mechanizmusa van; az egyik az ex t. race 1 1 u 1 ár i s nátriumtól függ, amit a Na -Ca6T cserélő közvetít (Na -függő CaÍT kiáramlás), és a másik független az ext.racel 1 ul ár i s nátriumtól, de a CaÍT-pumpa közvetíti (Nafügget.len Ca2+ kiáramlás). A sztriatolnak a kalcium (4^Ca2+) kiáramlására gyakorolt hatását patkány mellkasi aorta simaizomsejtekkel tenyészetben tanulmányoztuk. A ^^Ca2+ kiáramlás a plazma membrán Ca2+-ATPázának mértéke (+ Na+:Ca2+ ki cserélődés) érintetlen (teljes) sejtekben. Az eredmények a következők:
pM 5 perc - részleges gátlás pM 10 perc - részleges gátlás pM 30 perc - teljes gátlás
Az (T) általános képletű vegyületek szignifikáns gátló hatást fejtenek ki plazma membrán Ca*1 -ATPázzal szemben, és jellemzően megfelelőek lennének kardiovaszkuláris betegség 9 4· kezelésében történő alkalmazásra. Ezek a vegyületek a Ca ATPáz enzimekre gyakorolt hatásuk alapján általában, vagy a • · · · · · • ·
-33• · · • · ··· · · · ·
Na+, K+-ATPáz enzimekkkel szemben kifejtett hatásuk miatt lennének használhatók. Közelebbről, az (I) általános képletü vegyületek alkalmasak lehetnek krónikus szívelégtelenség, angina, magas vérnyomás vagy aritmia kezelésére vagy megelőzésére .
Következésképpen a jelen találmány egy további tárgya (Ti általános képletü vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható származékának kardiovaszkuláris betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására történő alkalmazása.
A hatóanyagnak a fenti állapotokban való alkalmazáshoz szükséges hatásos mennyisége az adagolás módjától, a kezelt állapottól és a kezelendő egyedtől, végül a gyakorló orvos megítélésétől függ. A fentebb említett kezelésekben a hatóanyagot előnyösen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény a hatóanyagot egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval , és adott esetben bármilyen más terápiás összetevővel együtt tartalmazza. A készítményt előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő a szokásos gyógyszerészeti módszerek alkalmazásával. Emellett a készítmények egy vagy több segédanyagot, így hígítóanyagokat, puffereket, ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, felületaktív szereket, sűrítőanyagokat, kenőanyagokat, tartósítószereket és hasonlókat foglalhatnak magukban.
Egy jellemző tabletta készítmény 1-50 mg hatóanyagot, 50-200 mg laktózt, 7-28 mg kukoricakeményítőt és 0,25-1 mg
-34• ······ · • · · · · • · ·· · · · ···· magnéz i um-sztearátot tartalmaz. Előnyösen a tabletta 1-50 mg hatóanyagból , kh. 97 mg lakt.ózból , kb. 14 mg kukoricakeményítőből és kb. 0,5 mg magnézium-sztearátból áll.
Az (T) általános képletű vegyületek fekélyek (gyomorfekély) kezelésére is használhatók lehetnek a H+, K+-ATPáz gátlás miatt (a protonpumpa a gyomorfal sejtjeiben) vagy depigmentációs, cukorbajellenes, trombózisellenes, arterioszklerózise 11enes, antioxidáns, rákellenes, gyulladásellenes vagy vírusellenes szerekként is hathatnak.
A vékonyrét.eg-kromatográfiás lemezeket UVSL-58 (mineral light.) lámpával tettük láthatóvá 254/366 nm hullámhosszú IJV-fénvben. Gyári készítésű szilikagél lemezeket (Merek, Art. 5554) használtunk.
Az analitikai nagynyomású fölyadék-kromatográfiához Reckman 11OR oldószer modult és PC-3800 szabályzót alkalmaztunk.
A detektálást változtatható hullámhosszú SpectraPhysics Spectra 100 detektorral végeztük.
Az analitikai oszlop Activon exsil 100/10 ODS, 250 x 4,6 mm (belső átmérő) méretű (fordított fázisú Cjg) oszlop v ο 1 t..
A preparat.ív rövid oszlop 70 x 65 mm-es (belső átmérő) méretű volt., amelyet, egy egyliteres harangal akú üvegedényhez csat 1 akoztatt.unk.
Az 1H- és 1 ‘^C-NMR-spektrumokat Varian Gemini 300 és .Toel FX90Q (grevillol esetében) spektrométerrel készítettük • · · · · ·
CDC13 oldószerben, tetrameti1-szí 1án standardot alkalmazva.
Az iJV-spektrumokat Perkin-Elmer Lambda 5 UV/VIS spektrofotométerrel vettük fel.
A kémiai ionizációs és elektronütköztetéses tömegspektrum felvételeket Finnigan TSQ46 spektrométerrel készítettük. Minden kémiai ionizációs spektrumhoz metánt használtunk reagens gázként.
Az et i 1 -acetátot és pet.rolétert (70-75°C) a felhasználást megelőzően desztilláltuk. A tioni1-kloridot 75-80’Con desztilláltuk.
A met. i 1 én-d i ki őri d , kloroform és metanol HPLC minőségű volt,. A preparat.ív réteget és a rövid oszlopot Merek szilikagél 60H-ból (Ar. 7736) készítettük.
A 3,4,5-t.ri met.ox i-benzal dehidet, a n-buti 1-1 í tiumot, az undekándisavat, az 1 , 6-dibróm-hexánt, az 1,8-dibróm-oktánt, az 1 , 1 0-di bróm-dekánt,, az 1,12-dibróm-dodekánt, a 2-metil-rezorcint, az 1,10-dekándikarbonsavat és az 1,12-dodekándikarbonsavat az Aldrich Chemical Company cégtől szereztük be.
T. A1ki1 -feno1 ok szintézise
1. 2- és 4-Oktil-fenol előállítása
1.1. Feni1-oktanoát előállítása
Az észter előállítására 6,5 g tiszta fenol és 10 g oktánsav elegyéhez lassan 10 ml tioni1-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet a kén-dioxid és hidrogén-klorid gáz kiűzésére megmelegítjük. A nyers elegyet 95-100’C-on 0,66 kPa nyomáson deszt i 1 1 á 1 j uk .
• · · · · · • · · ·
-36Λ fen i 1 -nonanoát.ot és a fenϊ 1 -dekanoátot hasonlóképpen állítjuk elő. Az észtereket 0,66 kPa nyomáson 105-100’C-on illetve 120-125’C-on desztilláljuk.
Az észterek hozama 81-84%.
1,2. 2- és 4-Oktanoi 1-fenol előállítása (4. reakc i óvázl at,)
Fgy visszafolyató hűtővel, 50 ml-es csepegtető tölcsérrel és nagy mágneses keverővei ellátott háromnyakú gömblombikba 7 g vízmentes alumínium-kloridot és 10 ml széndiszulfidot mérünk. A kevert szuszpenzióhoz lassan, a csepegtetőtölcséren keresztül 10 g feni1-oktanoátot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet gyenge forrásig melegítjük gőzfürdőn mindaddig, amíg a hidrogén-klorid fejlődése szinte teljesen megszűnik (kb. 1/2 óra). A visszafolyató hűtőt leszálló hűtőként alkalmazva a szén-diszulfidőt ledesztilláljuk. A gőzfürdőt olajfürdővel helyettesítjük, amelyet 140C-ra melegítünk, és egy órán át 140-150°C-on tartunk. Az elegy sűrűsödik, végül barna gyantaszerű tömeggé esik össze. A szilárd anyagot, hűlni hagyjuk, majd az alumínium-komplexet először 6 inl tömény sósav és 6 ml víz elegvének lassú adagolásával, majd 10 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és a felületen levő nagy szilárd részt (főként 4-oktanoi1-fenolt) összegyűjtjük. A folyékony részt etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot és a szilárd részt egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers keverék marad • ·
-37vissza. A termékeket, a 2- és 4-oktanoi1 -feno1 okát rövid oszlopon végzett kromatografálássál választjuk szét a polaritásukban mutatkozó különbség alapján.
A 2-oktanoi1 -feno1 hozama 29-34%, a 4-oktanoi1-fenol hozama 46-50%. A termékeket NMR spektrumuk és CI-MS analízis segítségéve] jellemezzük (1d. a 3. és 4. táblázatot).
A termékek elválasztása rövid oszlopon, vákuumot alkalmazó kromatográfiás eljárással
A nyers keveréket először egy rész metilén-dikloridban oldjuk, és azután négy rész petrolétert adunk hozzá. A 25 ml elegyet. egy 70 mm átmérőjű és 30 mm magas szilikagél ágyra visszük fel vákuum alatt, és folyamatosan 40 ml petroléterrel mossuk.
A termékek elkülönítésére petroléter és etil-acetát lépésenként, 9:1-től 1:1-ig változó térfogatarányú gradiens elegyét használjuk eluálószerként (20 frakció).
A frakciókat UV-fényben vékonyrétegen vizsgáljuk annak meghatározására, hogy a két termék milyen mértékben válik el. Az NMR és CT-MS analízist az 5-10. (2-oktanoil-fenolként azonosított) és 14-20. (4-oktanoi1-feno1 ként azonosított) frakciók esetében végezzük el.
1.3. 2- és 4-Okti1 -fenol előállítása (5. reakcióvázlat)
Egy keverőve] és visszafolyató hűtővel ellátott 100 ml-es gömblombikba 10 g amalgamált cinket helyezünk. Ehhez 10 ml ecetsav és 10 ml tömény sósav elegyét, majd 2 g 2oktanoi1 -fenol (vagy 4-oktanoi1-feno1 ) 5 ml ecetsavval
-38készült. oldat.át adjuk. Az elegyet 2 napon át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 20 ml 20 tömeg/térfogat%-os nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és 20 ml petro1étér re 1 extraháljuk. A benzines részt vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és rövid oszlopon vákuum alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk.
A hozam 82-84%.
Az oszlopkromatográfiás eljárást a fentebb leírt módon végezzük.
A termékeket NMR-spektrumukka) és CI-MS analízissel jellemezzük (ld. a 3. és 4. táblázatokat).
Megjegyzés: 1. A cinket a reakciólombikban amalgamáljuk oly módon, hogy 0,2 g higany(TT1-ki orid 15 ml vízzel készült oldatával lefedjük, és a következő 30 perc alatt esetenként megkeverjük. Ezután az oldatot leöntjük, és a cinket egy alkalommal vízzel leöblítjük.
2. A vizes fázis ionerősségének növelésére 20 tömeg/térfogat,%-os vizes nátrium-k1orid-oldatot adunk az elegyhez, hogy az oktil-fenolt a szerves fázisba tudjuk ex traháln i .
A nonil- és a decil-fenolt az okti1-fenolra leírt módon állítjuk elő. A termékeket minden fázisban NMR-spektrumukkal és CT-MS analízissel jellemezzük (ld. a 3. és 4. táblázatot ) .
2. 3-Noni1 - fenol előállítása
2.1. 3-(Benzi1-oxi)-benzaldehid előállítása (6. reakcióváz1at)
• · · ·
Egy 100 ml-es gömblombikba 5 g 3-hidroxi-benzaldehidet, fi g benzi1-kioridot, 8 g nát.rium- jód időt és 10 g káli um-karbonátot mérünk. A reakció1ombikot lezárjuk, és az elegyet egy napon át keverjük. A nyers terméket 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves részt két alkalommal 20-20 ml desz-
I. illáit, vízzel mossuk a vízoldható anyagok eltávolítására. Az éti 1-acetátos részt vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így nyers szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk az okt.il-fenol esetében leírt módon. A terméket NMR-spektrum és CT-MS analízis alapján azonosítjuk (Id a 3. és 4. táblázatot).
2.2. 3-Noni1 - fenol előállítása ( 7 . reakc i óváz1at)
248 mg magnéziumból és 1,8 g 1-bróm-oktánból 5 ml száraz dieti1-éterben Grignard-reagenst készítünk. A reakció megindítására egy pici szilárd jódot, majd még 10 ml dietil-étert adunk az elegyhez. A reakcióelegyet addig keverjük, ain í g az összes magnézium feloldódik, majd 10 g 3-(benzil-oxi )-henzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten forraljuk, majd jeges vizet öntünk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 2 x 25 ml 1,5 mólos kénsavval, 2 x 25 ml 1 0%-os kál i um-karbonát-oldattal , 20 ml vízzel, 20 ml, telített nátrium-klorid-oldattal készült 1 mólos sósavval mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket 79%-os hozammal kapjuk.
A termék 500 mg-os részletét 130 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 10 csepp tömény kénsavat ·· ···· · · • ♦ ······ · • · · · · · ···· ·· · · · ·· ····
-40I. art. al mázó 50 ml e t. i 1-acet.át.ban katalitikus redukcióval hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napon át keverjük. Ezután szűrjük, bepároljuk és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk.
A terméket NMR-spektruma alapján és CI-MS analízissel azonosítjuk (ld. a 3. és 4. táblázatot).
TT. a ,tú-fí i sz ( h i d rox i - f en i 1 )-a] kánok szintézise
1. Biszfenϊ1-dekándioát előállítása (8. reakcióvázlat)
Az előállítási, elkülönítési és tisztítási módszerek hasonlóak az okti1-fenolra leírtakhoz, azzal az eltéréssel, hogy az észtereket, a reakcióvázlaton látható módon, két külön lépésben állítjuk elő a feni1-oktanoátra leírt egy lépés h e 1 y e 11. .
Először a sav-dikioridőt állítjuk elő 5 g dikarbonsav és 20 ml tioni 1-kiorid 60-70'C-on 2 órán át visszafolyatás közben történő forralásával. A tionil-kloridőt azután lepárlással eltávolítjuk, és a visszamaradó terméket 5 ml toluolban oldjuk. A toluolt lepároljuk a t, i on i 1-kl orid nyomainak e 1 t.ávo 1 í t.ásá ra .
A második lépésben a fenolt (a savdikloridra számolva 2 mól mennyiségben) a savdikioridhoz adjuk. Az elegyet melegítjük a hidrogén-k1orid gáz eltávolítására. A terméket, amely hűtésre megszilárdul, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk .
Az észter hozama 96-98%.
2. 1 ,10-Bisz(hidroxi-feni 1 )-dekán-l , 10-dion (9. reak- c i óváz 1 at. ) • · ······ · • ♦ · · · · ···· ·· ·· ··· ···· -41 -
3, 1 , 10-Risζ(2-hidroxi-feni1 )-dekán (10, reakciővázlat)
A terméket NMR-spektrumával és CI-MS analízissel jellemezzük (ld. a 3. és 4. táblázatban az NMR- és CI-MS értékeket) .
TTT . a,W-Bisz[2-hidroxi-(3-,4- vagy 5~meti1)-feni 11-alkánok szí nl.ézise
Ezeket a vegyül eteket K. Kakemi és munkatársai módszerével (Antioxidants TTT. K. Kakemi, Y. Arita, R. Hori és H. Takenaka, Yakugaku Zasshi 86, 791-796 (1966)] állítjuk elő a következőképpen.
mól alifás dikarbonsavklőri dót (például szebacoilkloridot) adunk 2,2 mól fenol tetraklór-etános oldatához, amely 2,5 inól vízmentes AlCl^-ot tartalmaz. Az elegyet 5-6 órán át 70-80’C-on keverjük. A terméket jeges víz és tömény sósav 1:1 térfogatarányú elegyével megbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éti 1-acetáttal extraháljuk, és két alkalommal vízzel mossuk. Az. oldószer eltávolítása után a termékből gradiens kromatográfiás eljárással a megfelelő diketonokat elkülönítjük, amelyekből Clemmensen redukcióval a cím szerinti vegyül eteket kapjuk.
A termékeket pe t. ro 1 é te rbő 1 vagy petroléter és etilacet.át. elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen kristályos szilárd anyagokat kapunk.
Az eljárás hasonlóképpen alkalmas bisz(2-hidroxi-lna f t. i 1 1-dekán előállítására is.
• · ·
-42ΤV. 1 ,1 Ο-R i sz(4-h i drox i-3-met i]- feni j ) - dekán
Ezt. a vegyületet a Schlack és Roller által leírt (Aromát,ic aliphat.ic, diket.ones. P. Schlack and W, Roller, Ger.
086 711 Aug. 11, 1960) módszerrel állítjuk elő.
2,2 mól orto-krezolt 3 mól polifoszforsav jelenlétében mól szehacinsavval reagálhatunk. Az elegyet 4 órán át 80 *C-on melegítjük, majd hűtés után jegesvízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, eti1-acetátban oldjuk, és három alkalommal vízzel mossuk. Az oldószert lepároljuk, így a nyers 1 , 1 0-b i sz ( 4-h i d rox i - 3-met, i 1 - f en i 1 )-dekán-1 , 10-d ion marad vissza, amelyet Cl eminensen redukcióval a cím szerinti vegyül étté alakítunk.
A terméket átkristályosítjuk, ily módon színtelen kristályos fehér szilárd anyagot kapunk.
V. η.,ιΰ-B i sz [ 2,4-d i h i droxi-( 3-met i 1 )-fen i 1 ]-al kánok szintézi se
Ezeket a vegyül eteket irodalmi eljárással [Reactions of aliphat.ic, dicarboxylic acids with resorcinol. J. von Braun, E. Ant.on and F. Meyer, Bér. 74B, 1 772-1 783 ( 1941 )], a következőképpen állítjuk elő.
mól alifás d i karbonsavat 2 mól vízmentes ZnC^-dal 140°C-on melegítünk, majd részletekben 10 mól rezorcint adunk hozzá. Az elegyet 4-5 órán át 140-160’C—on keverjük (kivéve a 2-met, i 1-rezorc i nt,, amelyet 170‘C-on keverünk). A termékekei, jeges vízzel megbontjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel • « « · · « • · · · · ···· ·· · · ♦ · ·
-43vákuum alatt, mossuk.
A nyers termékeket, Clemmensen redukcióval a cím szerinti vegyijlet.ekké alakítjuk, és etanol és víz elegyéból átkristályosítjuk, így színtelen kristályos szilárd anyagokat kapunk.
VT. 1 ,1O-Risz(3-hidroxi-4-meti 1 - feni1)-dekán szintézise
Az 1 ,10-bisz(4-meti1 -feni 1 )-dekán-1,10-diont a III. alat.t. fentebb leírt módon állítjuk elő. A diketont tömény kénsavban oldjuk, és fokozatosan füstölgő salétromsav és tömény kénsav 2:1 térfogatarányú elegyéhez adagoljuk -5‘C-on. Az elegyet 0‘C-on 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük és e t i 1-acetát.bó 1 átkristályosítjuk, így 1 , 10-bisz(3-nitro-4-meti1-feni1 )-dekán-1,10-diont. kapunk. Ezt azután tömény sósav jelenlétében, 90'C-on, 30 perc alatt SnCl2.2H2O-t.al redukáljuk. A hűtés hatására kivált csapadékot összegyűjtjük, sósavval mossuk és híg nát.ri um-hi droxid-ol datban oldjuk. A híg sósav hozzáadására kivált csapadékot összegyűjtjük, és etanolból átkristályosítjuk, így 1,10-bisz(3-amiηο-4-meti1-fenil)-dekán-1,10-diont kapunk.
Ezt a terméket vizes NaNC^-o1dattal 3 mólos kénsavban 5'C-on d i azot.ál juk, majd az elegyet 10%-os kénsavval 160’Con hidro1izáljuk. A keletkezett oldatot eti1-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert lepároljuk. így l,10-bisz(3h i d rox i-4-meti1 -feni1 )-dekán-1 , 1 0-diont kapunk, amelyből Clemmensen redukcióval a cím szerinti vegyületet állítjuk
-44• * ···· ·· • · ······ · • · · · · · ···· ·» ·· ··· ···· elő. A terméket, petrolét.er és inét, i lén-d i klór i d elegyéből át.kr i st,ál yos í t. juk .
VTT. a,»-Bisz(3,5-dihidroxi-4-metil-fenil )-al. kánok szintéz i se
a) A 3,5-dimetoxi-4-meti1-benzaldehidet az irodalomban leírt, módszerrel állítjuk elő [ Reg i őse léc t i ve reduction alkylation of 3,4,5-t,r i met.hoxy-benzal dehydes and dimethylacet.al . U. Azzena, S. Cossu, T. Denurra, G. Melloni and A. M. Piroddi. Synthesis 1990, 313, és Regioselective reduction e 1 ec t. roph i 1 i c substit.ution of derivatives of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde. U. Azzena, G. Melloni, A. M. Piroddi, E. Azara, S. Contini and E. Fenude , J. Org . Chem. , 5 7 .
3101-3106 (1992)].
A diacetál közbenső terméket 13 0‘C-ο n és 106,7 Pa nyomáson desztilláljuk, és a 3,5-dimetoxi-4-metil-benzaldehidet (A vegyület.) petrol éterből átkristályosítjuk.
b ) a- ( N , N-d i met i 1 -ami no ) -a-ciano-3,5-dimetoxi-4-met il-benzilidén előállítása (B vegyület) (ld. Benzylation and relat.ed alkylation of α-d i met.hy 1 ami no-phenyl acetoni tr i le by means of alkal i. C. R. Hauser, Η. M. Taylor and T. G. Ledford, J. Am. Chem. Soc. 82, 1786 (1960)].
mól nát.r i um-h i drogén-szu 1 f i t 400 ml vízzel készült, kevert oldatához 1 mól A vegyület metanolos oldatát, majd 1,2 mól vízmentes dimeti1-amin 80%-os vizes metanollal készült oldatát adjuk. A reakcióel egyet lehűtjük és 1,2 mól nátr i uin-c i an i d vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szoba ··· ♦ «·
-45hőmérsékleten 20 órán át. keverjük, majd 50 ml dietil-étert adunk hozzá. Az éteres réteget két alkalommal vízzel mossuk, majd bepároljuk, így a terméket, a R vegyületet (>90%) kapjuk, amely eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő reakcióban felhasználjuk.
c) a ,to -Ri sz ( 3,5-d i me tox i-4-me t i 1 -f en i 1 )-alkán-a, -dionok előállítása (ld. An efficient method fór synthesis of symmetrical diketones via reaction of et-amino-a-aril-acet.oni tri les wit.h alkyl dibromides. K. Takahashi, M. Wat.suzaki, K. Ogura and H. Tida, J. Org. Chem., 48, 19091912 (1983)].
ml száraz tet.rah i drofurán és 5 ml HMPA elegyében oldott. 1 , 5 ml (9 mmol) diizopropi1-aminhoz száraz nitrogén alatt 4 ml (10 mmol) 2,5 mólos hexános n-buti1-lítium-oldat.ot adunk -78’C-on. Ezután 8 mmol R vegyület 2 ml t.etrahi drofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez, amelyet. -78’C-on 15 percig, majd 0’C-on 1 órán át keverünk. Az elegyet -20°C-ra hűtjük, és 4 mmol a -d i bróm-al kán t csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20 percig -20°C-on keverjük, majd a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk .
A reakcióe1 egyet jegesvízbe öntjük és 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket telített vizes nátrium-klorid-oldatal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml 30%-os vizes oxál sav-ol dat. elegyében oldjuk, az oldatot 90 percig v i sszafol yat.ás közben forraljuk, majd dietil• · · · · · « · • · ··· ··· · • · · · · · ··»* ·· «· ··· ··«·
-46él.errel extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a terméket etanolból átkristályosítjuk, így a diketonokat (C vegyület.eket ) kapjuk .
dl o. ,W-R i sz ( 3,5-d i hi drox i-4-met i 1 - f enil )-alkánok élőéi 1 í t.ása
A C vegyül eteket Cl eminensen szerint redukáljuk, majd ecetsav jelenlétében 47%-os hidrogén-bromiddal 130’C-on 10 órán át demet. i1ezzük. A terméket gradiens kromatográfiás eljárásnak vetjük alá, majd benzolból át.kr i st.ál yosí t juk , így színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk.
Az 1 ,1-bisz(2-hidroxi-feni1 1-dékánt irodalmi eljárással állítjuk elő [G. Casiraghi et. al . , Regiospecificity in reactions of metál phenoxides. Synt.hesis of 2,2-alkylidenebisphenols. G. Casiraghi, G. Casnati, A. Pochini and R. IJngaro. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982), 3, 805-808]. A terméket 210*C-on és 0,53 Pa nyomáson desztilláljuk.
A 6-dodeci1-7-hidroxi-4-metil-kumarint az irodalomban leírt eljárással állítjuk elő [Condensation of ethyl acetoacetat.e and ethyl benzy 1 acetate with 4-alkylresorcinols in the presence of boron trifluoride ehterate. S. P. Starkov, G. A. Goncharenko and A. T. Panasenko. Zh. Obshch. Khim. (1993), 63(5), 1111-1115].
A terméket et.anolból kristályosítjuk át.
A 2-noni1 -fenol brómozását D. E. Rearson és munkatársai módszerével végezzük [The ortho bromination of phenols. D. E. Rearson, R. D. Wysong and C. V. Breder. J. Org. Chem. (1967), 35(19), 3221-3231].
• · · • ·
-47Α 2-ηοηi1 -fenol nitrálását, a D. S. Ross és munkatársai által leírt, eljárást követve valósítjuk meg [Catalysis of aromat.ic nitration by the lower oxides of nitrogén. D. S. Ross, G. P. Hűm and W. G. Blucher. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980, 532-533]. A 4-dodeci1-rezorein brómozását E. Kiehlamnn és R.. W. Lauener szerint végezzük [lBromophloroglucinols and t.heir methyl ethers. E. Kiehlmann and R. W. Lauener. Can. J. Chem. (1989), 67, 335-344].
A 4-bróm-6-dodec i 1-rezorci nt. a fentebb idézett módszer szerint kapjuk [The ortho bromination of phenols. D. E. Rearson, R. D. Wysong and C. V. Breder. J. Org . Chem. (1967), 35(19), 3221-3231].
A Clemniensen redukciót a következőképpen végezzük:
A keton vegyületeket toluolban oldjuk, és tömény sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú elegyéhez adjuk, amely amalgamál t. cinket tartalmaz. A reakcióelegyet élénk keverés közben 10 órán át forraljuk, vagy szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük .
2. táblázat
Szintetikus fenolos termékek
Vegyület (száma) Op. | Hozam(%) |
2-oktil-fenol (1) 1 2-dec: i 1 - fenol (3) 19,8-23,3
1 4-okti1 -feno1 (4) I 4-noni1 -fenol (5) 1 4-deci1 -feno1 (6) 40-42‘C 27-38‘C 53-55’C 31,5-34,2
1 3-noni1 - fenol (7) 10,0
-48♦ · * · · · ···· ·· ·· ··· ····
2. táblázat (folytatás)
1 Vegyület (száma) | Op. | Hozam(%)
1 1,14-bisz(2-hi drox i-fenil) -tet.ra| -dekán (14) 120,8-23,3
-(2-h i d rox i-fenil )-10-(4-hidroxi-feni1 )-dekán (9)
1-(2-hidroxi-feni1 )-12-(4-hidroxi-feni1)-dodekán (12)
-(2-h idrox i-fenil)-14
-(4-hi drox i-fenil )-tetradekán (15)
10-bisz(4-hidroxi-fenil 1 - dekán (10)
12-bisz(4-hidroxi-fenil)-dodekán (13)
4-bi s z ( 4-h idroxi - feni 1 ) - tet.ra-dekán (16)
2-noni1 - fenol (2)
2-inet. i 1 -6-non i 1 - fenol föl y .
f ol y.
3-met, i 1 -6-non i 1 - fenol foly.
1 4-met. i 1 -fi-non i 1 - fenol foly. 50
I 2-bróm-6-noni1 - fenol foly. 40 I
| 4-bróm-6-noni1 - fenol f oly. 85 1
1 2,4-dibróm-fi-noni1-fenol föl y. >95 1
I 2-nitro-fi-noni1-fenol foly. 45 1
I 4-nitro-fi-noni1 - fenol foly. 38
| 2-bróm-4-nitro-6-noni1-fenol 64-65 >90a
| 4-bróm-2-ni t.ro-fi-noni 1 -f enol 61 -63 >90a
1 4-noni1-rezorcin 1--'----------------------------------------------------------------------- ------- ----- -- 70-71 80
1 2-bróm-6-dodeci1 -rezorcin 68-69 70b
4-bróm-6-dodec i1-rezorc i n 61-62 82
2,4-dibróm-6-dodeci1 -rezorc in 58-59 >95
6-dodeci1 -7-h i drox i-4-meti1 -kumar i n 135-136 75
1,8-bisz(2-hidroxi-fenil)-oktán 74 40-45
1,9-bisz(2-hidroxi-fenil)-nonán 64-65
-492. táblázat, (folytatás) • · ······ · • · · · · · ···· ·· ·· ··· ····
Vegyület (száma)
| 1 ,10-bisz(2-hidroxi-feni1 )-dekán (8) 1 81-82 40-45
| 1 , 1 2-b i sz. ( 2-h i drox i - f en i 1 )-dodekán | 88,5 (11 )
| 1 ,1 O-bisz(2-hidroxi-3-meti1-feni 1)- i -dekán 8 82-83 38
1 , 1 O-hi sz.( 2-h i drox i-4-met.i 1-feni 1 )- 8 -dekán 1 102-103 40
1 ,1O-bisz(2-hidroxi-5-meti1-feni 1 )- | -dekán 1 86 25
1 1,8-bisz(2,4-dihidroxi-feni1)-oktán |167—168
1, 1 0 - b i s z ( 2 ,
- fen i1 ) -dekán , 1O-bi sz(2,4-dihidroxi-feni 1 )-dekán ,11-bi sz(2,4-d i h i drox i- feni 1 )-undekán
1,12-bisz(2, -dodekán
,1O-hisz(3-hidroxi-feni 1 )-dekán ,10-bisz(3-hidroxi-4-met il-fenil)-dekán
| 1 ,1O-bisz(4-hidroxi-3-metil-feni 1 )R -dekán 1 82-83 78 1
I 1 ,1-b i sz(2-h i d rox i-fen i1 ) - dekán 1 foly. 70 1
,1O-bi sz (2-h i drox i-1-naf t i1)-dekán
| 2-met. i 1 -5-non i 1 -rezorc i n 91-92 70 1
8 1,8-bisz(3,5-dihidroxi-4-metil- H -fenil) -oktán 173-175
1 1,10-bisz(3,5-dihidroxi-4-meti1| - fen i1 ) -dekán 139-140 65-70 1
1,14-bisz(3,5-dihidroxi-4met.il-fenil )-te trade kán ,1 2 - b i s z ( 3,5 - d i feni l )-dodekán
• · ···· ·· • · ······ · ···· ·· ·· ··· ····
-50Szintetikus alki1 -feno1 ok és a,M-bisz(hidroxi-feni1 )-alkánok szerkezete
OH
OH
-51 ····
3. táblázat.
A szintetizált termékek ^H-NMR spektruma (oldószer CDClg,
300 MHz, 6(ppm)
Rövidítések: s, szingulett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; b, széles. Csak az aromás protonok kapcsolási állandóit adjuk meg.
Közbenső termékek
2-Alkanoil-fenolok 2-Oktanoil-fenol δ 7,77 (1H, dd, J = 8Hz,
2Hz, H-3);
7,45 (1H, td , J
8Hz, 2Hz, H-5); 6,98 (1H, dd, J
8Hz, 2Hz,
H-6); 6,88 (1H, td, J
8Hz,
2Hz, H-4); 2,9 (2H, t, H-2’);
0,88 (3H, t(h), H-8’). 2-Nonanoi1-fenol
7,77 (1H, dd, J dd ,
2,9 (1H
5);
H-3); 7,45 (1H, td,
8Hz ,
2Hz, H-5); 6,98 (1H, .1 = 8Hz, 2Hz, H-6); 6,88 (1H, td,
J
6,98 (1H ( 2H , t, , dd, J
8Hz, 2Hz, H-4);
’ - H-8’ );
H-2 ’ ) ; 1,7 (2H, m ( b ) , H-3’); 1,3 (10H, m(b), H-
0,88 ( 3H , t ( b ) , H-9 ’ ). 2-Dekanoil-fenol δ 7 ,77
: 8Hz, 2Hz , H-3) ; 7,45 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-
, dd, .T = : 8Hz, 2Hz, H- 6); 6,88 (1H, td, J = 8Hz,
2Hz (12H, ni(b), H-4’ - H-9’); 0,88 ( 3H, t(b), H-10’).
4~Alkanoi1-fenolok 4-Oktanoi1-fenol δ 7,80 (2H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 6,89 ( 2H , d, J = 8Hz, H-2, H-6); 2,90 (2H, t, H2’); 1,7 (2H, m(b), H-3’); 1,3 (8H, m(b), H-4’ - H-7’); 0,88 ( 3H , t(b) , H-8’). 4-Nonanoi1 -fenol δ 7,80 (2H, d, J = 8Hz,
H-3, H-5); 6,89 (2H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 2,90 (2H, t, H2’); 1,7 (2H, m(b), H-3’); 1,3 (10H, m(b), H-4’ - H-8’);
0,88 (3H, t.(b), H-9’). 4-Dekano i 1 - fenol δ 7,80 (2H, d, J
-52t, H-2 ’ ) ;
H-5); 6,89 (2H, d, J
1,7 (2H, m(b), H-3’);
8Hz, H-2, H-6); 2,90 ( 2Η,
1,3 (12H, m(b), H-4’
Η(3Η,
3-(Renzi1-οχi )-benza!dehid 6 9,96 ( 1H,
CHO); 7,3-7,5 (8H, m, Ar-H); 7,24 (1H, m, H-4); 5,11 (2H, s,
Tlifenil-alkándi oát.ok Di feni 1 -dekándioát
J
7,36 (4H, t,
8Hz , 2Hz, H-3, H-5); 7,20 (2H, t.t, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,08
(4H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-2, H-6); 2,55 (4H, t, H- -2’, H-9’);
1 ,75 (4H, m(b), H-3’, H-8’); 1,33 ( 8H, m(b), H-4 ’ - H-7’).
B i sz feni1-dekándioát δ 7,36 (4H, t , J = 8Hz, 2Hz, H-3, H-5);
7,20 ( 2H , tt,, J = 8Hz , 2Hz , H-4 ) ; 7,08 (4H, dd , J = 8Hz,
2Hz, H-2, H-6); 2,55 (4H, t, H-2’ , H-11’); 1,75 ( 4H , m( b) ,
H-3 ’ , H-10’ ) ; 1,33 (12H, m(b) , H-4’ - H-9’). Bi szfenil-
tetradekán- d i oát δ 7,36 (4H, t, J = 8Hz, 2Hz, H-3, H-5);
7,20 , J = 8Hz, ; 7,08 (4H, dd (2H, t.t, J = 8Hz, 2Hz, H-4)
2Hz ,
H-2, H-6); 2,55 (4H, t, H-2’ , H—13*); 1,75 ( 4H , m( b) ,
H-12’ ); 1,33 ( 1 6H , m(b), H-4
o. -Risz.( 2-hidroxi-fenil )-alkándionok 1 , 10-Bisz(2-hidroxi-feni1 )-dekán-1,10-dion δ 7,76 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 7,46 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,98 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,9 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,98 (4H, t, H2’, H-9’); 1,75 (4H, m(b), H-3’, H-8’); 1,30 (8H, m(b), H-4’
H-7’ ) . 1 ,12-Bi sz (h idrox i-fenil )-dodekán-1,2-dión δ 7,76 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 7,46 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H4); 6,98 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,9 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,98 (4H, t, H-2’, H-11’); 1,75 (4H, m(b), H-3’, H-10’); 1,30 (12H, m(b), H-4’ - H-9’). 1,14-Bisz(2-hidroxi-53-fen i 1 ) - t.etradekán-1 , 1 4-dion δ 7,76 ( 2H , dd , J = 8Hz, 2Hz, H-6); 7,46 (2H, td , J = 8Hz, 2Hz, H-4 ) ; 6,98 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,9 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,98 (4H, t, H-2’, H-13’); 1,75 (4H, m(b), H-3’, Η-12’) ; 1,30 (16H, m(b) , H-4’ - H-11 ’ ) .
a- (2-Hidroxi-fenil ) -ic~ (4-hi drox i -feni 1 )-alkándionok l-(2-OH-feni1-10-(4-OH-feni1)-dekán-1,10-dion δ 7,90 ( 2H , d, J =
8Hz , 2Hz , H-2 , H-6); 7,76 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6);
7,4 5 ( 1H , td , J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,96 (1H, dd, J = 8Hz,
2Hz , H-3 ) ; 6,92 (2H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 6,89 (1H, td,
J = 8Hz , 2Hz, H- 5); 2,97 (2H, t, H-2’); 2,92 (2H, t, H-9’);
1 ,72 ( 4H, m ( b ) , H-3’, H-8’); 1,30 (8H, m(b), H-4 ’ - H-7 ’ ) .
1-(2-OH-feni1 )-1 2—(4-OH-feni1 )-dodekán-1 , 12-dion δ 7,90 (2H, d, J = 8Hz, 2Hz , H-2, H-6); 7,76 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz,
H-6); 7,45 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,96 (1H, dd, J =
8Hz, 2Hz, H-3); 6,92 (2H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 6,89 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,97 (2H, t, H-2’); 2,92 (2H, t, H11’); 1,72 (4H, m(b), H-3’, H-10’); 1,30 (12H, m(b), H-4’ H-9’ ).1-(2-OH-feni 1 )-14-(4-OH-feni 1)-tetradekán-l,14-dión δ 7,90 (2H, d, J = 8Hz, 2Hz, H-2, H-6); 7,76 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 7,45 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,96 (1H,
dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3 ) ; 6,92 ( 2H , d, J = 8Hz, H-3, H-5);
6,89 (1H, td, .1 = 8Hz , 2Hz , H-5 ) ; 2,97 (2H, t, H-2’); 2,92
( 2H , t, H-13’); 1 »72 ( 4H , m (b) , H-3 ’ , H-12’); 1,30 (16H,
m( b ) , H-4’ - H-11’ ) .
a, W -Bi sz(4-hidroxi-fenil ) - alkánd ionok 1,10-Bi sz(4-hidroxi-feni1 )-dekán-1, 1 0-dion δ 7,9 (4H, d, J = 8Hz, H-2, H-6);
-54··· • ·
6,92 (4Η, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 2,92 ( 4H, t, H-2’, H-9’);
1,72 (4H, m(b), H-3’, H-8’); 1,30 (8H, m(b), H-4’ - H-7’).
,12-Bisz(4-hidroxi-feni 1 )-dodekán-1,12-dion δ 7,9 (4H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 6,92 (4H , d, J = 8Hz, H-3, H-5); 2,92 (4H, t, H-2’, H-11’); 1,72 (4H, m(b), H-3’, H-10’); 1,30 (12H, m(b), H-4’ - H-9’). 1 ,1 4-Bisz(4-hidroxi-fenil)-tetradekán-1,14-dion 6 7,9 (4H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 6,92 (4H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 2,92 (4H, t, H-2’, H-13’); 1,72 (4H, m(b), H-3’, H-12’); 1,30 (16H, m(b), H-4’ - H-11’).
Alkil-fenőlók
2-A1 ki 1 -fenol ok 2-Okt.i 1-fenol 8 7,09 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 7,05 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,86 (1H, td,J =
8Hz, 2Hz, H-4); 6,74 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 2,6(2H , t, H-1 ’); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (10H, m(b), H-3’- H7’ ) ; 0,88 ( 3H, t(b ) , H-8’ ) . 2-Noni1-fenol 8 7,09 (1H, td , J = 8Hz , 2Hz, H-5); 7,05 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,86 (1H, td,J =
8Hz, 2Hz, H-4); 6,74 (1H, dd , J = 8Hz, 2Hz, H-6); 2,6(2H, t, H-1’); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (12H, m(b), H-3’- H-8’);
0,88 (3H, t(b) , H-9’ ) . 2-Deci 1-fenol δ 7,09 ( 1H , td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 7,05 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz , H-3); 6,86 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,74 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 2,6 (2H, t, H-1’); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (14H, m(b), H-3’- H9’);
0,88 (3H, t. ( b ) , H-10’ ) .
4-Alkil-fenolok 4-Okt i 1 -fenol δ 7,02 (2H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 6,74 (2H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 2,52 (2H, t, H-1’); 1,56 (2H, m(b), H-2’); 1,28 ( 10H, m(b), H-3’ - H-7’); 0,88 (3H, t(b), H-8’). 4-Noni1-fenol δ 7,02 (2H, d, J = 8Hz, H-3,
-55• · ···· ·· • · ······ · • · · · · · ···· ·· ·· ··· ····
H-5 ) ; 6,74 ( 2H , d, .1 = 8Hz, H-2, H-6); 2,52 (2H, t, H-l ’ ) ;
1 , 56 ( 2H, míb), H-2’); 1,28 (12H, m(b), H-3’ - H-8’); 0,88
( 3H, t(b) , H-9’ ) . 4-Deci1-fenol δ 7,02 (2H, d , J = 8Hz, H-3,
H-5) ; 6,74 ( 2H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 2,52 (2H, t, H-l’ );
1 ,56 ( 2H, míb), H-2’); 1,28 (14H, m(b), H-3’ - H-9’); 0,88
( 3H, t ( b ) , H-10’ ).
3-Alkil-fenolok 3-Noni1-fenol δ 7,13 (1H, td, J = 8Hz, H-5);
6,74 ( 1H, dd, J = 8Hz, H-4 ) ; 6,65 (1H, d, J = 2Hz, H-2);
6,64 (1Η, dd, J = 8Hz, H-6); 2,54 (2H, t, H-l’); 1,58 (2H, m(b), H-2’); 1,27 ( 12H, m(h), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’1.
2-Non i1 -f enol-származékok 2-Meti1-6-noni1-fenol δ 6,96 ( 2H , d, J = 8Hz, H-3, H-5); 6,77 (1H, t, J = 8Hz, H-4) ; 2,6 (2H, t, H-1 ’ ) ; 2,24 (3H, s, Ar-CH3 ) ; 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (12H, m(b), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’). 3-Metil-6-nonil-fenol δ 7,02 (1H, d, J = 8Hz, H-5); 6,72 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,62 (1H, d, J = 2Hz, H-2); 2,6 (2H, t, H1’); 2,24 (3H, s, Ar-CH3); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (12H, m(b), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’). 4-Metil-6-nonil-fenol δ 6,94 (1H, d, J = 8Hz, H-5); 6,89 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,67 (1H, d, J = 8Hz, H-2); 2,6 ( 2H, t, H-l’); 2,24 (3H, s, Ar-CH3); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (12H, míb), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9>). 2-Bróm-6-nonil-fenol ö 7,28 (1H, dd, J = 8Hz , 2Hz, H-3); 7,04 (1H, m, H-5); 6,72 (1H, t, J = 8Hz, H-4); 2,6 (2H, t, H-l’); 1,6 (2H, m(b), H2’); 1,3 (12H, m(b), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’).
4-Bróm-6-noni1 — fenol δ 7,22 (1H, dd, J = 2Hz, H-5); 7,15
-56( 1Η, dd, .1 = 8Hz., 2Hz, H-3); 6,63 (1H, d, J = 8Hz, H-2 ) ; 2,6 (2H, t, H-1 ’ ); 1,6 ( 2H , míb), H-2’); 1,3 (12H, m(b), H-3’ H—8’ ) ; 0,88 ( 3H , t(b) , H-9’ ) . 2,4-Dibróm-6-noni1-fenol ö 7,42 (1H, d, J = 2Hz, H-3); 7,17 (1H, m, H-5); 2,6 (2H, t,
H-1’); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (12H, míb), H-3’ - H-8’);
0,88 (3H, t(b), H-9*). 2-Nitro-6-noni1-fenol δ 7,95 (1H, dd,
J = 8Hz, 2Hz, H-3); 7,43 (1H, m, H-5); 6,89 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 2,6 (2H, t, H-1’); 1,6 (2H, m(b), H-2’); 1,3 (12H, míb), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’). 4-Nitro-6-nonil-fenol δ 8,06 (1H, d, J = 2Hz, H-5); 8,00 (1H, dd, J =
8Hz , 2Hz , H-3 ) ; 6,84 ( 1 Η , d , J = 8Hz , H-2); 2,6 (2H, t, H-
1 ’ ); 1 ,6 ( 2H , m (b) , H-2’ ) ; 1,3 ( 12H , m( b) , H-3’ - H-8 ’ ) ;
0,88 ( 3H, t ( b ) , H-9 ’ ). 2-Bróm-4- ni tro -6-nonil-fenol δ 8,27
( 1H, d, J = 2Hz, H-3 ) ; 8,01 (1H, d , J = 2Hz, H-5); 2,6 (2H,
t, H-1’); 1,6 (2H, míb), H-2’); 1,3 (12H, m(b), H-3’ - H8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’). 2-Nitro-4-bróm-6-nonil-fenol δ
8,27 (1H, d, J = 2Hz, H-3); 8,02 (1H, d, J = 2Hz, H-5); 2,6
( 2H , t, H-1 ’ ); 1 , 6 ( 2H , míb), H-2’); 1,3 (12H, míb), H-3’ -
H-8 ’ ); 0,88 ( 3H, t ( b ) , H-9’ ) . 4-Noni1-rezorcin δ 6,94 (1H,
d, J = 8Hz , , H-5 ) ; 6,35 ( 1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,31
( 1H , d i , J = 2Hz , H-2 ) ; 2,6 (2H, t, H-1’); 1,6 (2H, míb),
H-2 ’ ); 1 ,3 ( 1 2H , míb), H -3 ’ - H-8’ ) ; 0,88 (3H, tíb), H-9’ ).
g ,hJ-Ri szí 2-hid rox i - feni 1 )-alkánok l,8-Bisz(2-hidroxi-fenil)~ -oktán 6 7,10 (2H, td , J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,07 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 6,86 ( 2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 6,75 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 2,60 (4H, t, H-1’, H-8’); 1,60 (4H, míb), H-2’, H-7’); 1,32 (8H, m(b), H-3’ - H-6’).
-57• · · · · · ···· · · · · ··· *···
1 ,9-Risz(2-hidroxi-fenil )-nonán 6 7, 10 (2H, td , J = 8Hz ,
2Hz, H-4 ); 7,07 (2H, dd, J = 8Hz , 2Hz , H-6); 6,86 (2H, td, J
= 8Hz, 2Hz, H-5); 6,75 (2H, dd , J = 8Hz, 2Hz, H-3 ) ; 2,60
(4Η, t., H-1’, H-9’); 1,60 (4H, m(b), H-2’, H-8’); 1,32 (10H, m(b), H-3’ - H-7’). 1,1O-Bisz(2-hidroxi-fenil)-dekán δ 7,10 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,06 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H6); 6,86 (2H, t.d, J - 8Hz , 2Hz, H-5); 6,75 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 2,60 (4H, t, H-1’, H-10 ’ ) ; 1,60 (4H, m(b), H-2’, H-9’); 1,28 (12H, m(b), H-3’ - H-8’). 1,12-Bisz(2-hidroxi-f en i 1 )-dodekán δ 7,10 (2H, t.d, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,06 (2H, dd, <J = 8Hz, 2Hz, H-6); 6,86 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H5); 6,75 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 2,60 (4H, t, H-1’, H12’); 1,60 (4H, m(b), H-2’, H-11’); 1,28 (16H, m(b), H-3’ H-10’ ) . 1 ,1 4-Bi sz( 2-hidroxi-feni 1 )-tet.radekán δ 7,10 ( 2H ,
td , J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,06 ( 2H, dd , J = 8Hz, 2Hz, H-6) ;
6,86 (2H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-5 ) ; 6, 75 (2H, dd, J = 8Hz,
2Hz , H-3); 2,60 (4H, t, H-1’, H-1 4 ’ ); 1,60 (4H, m(b), H-2’ ,
H-1 3 ’); 1,28 (20H, m(b), H-3’ - H-1 2 ’ ) . 1 ,1O-Bisz(2-hidroxi-
-3-meti1 -feni1 )-dekán δ 7,07 ( 4H , d, J = 8Hz, H-4, H-6 ) ;
6,88 (2H, t, J = 8Hz, H-5); 2 ,60 (4H, t, H-1’ , H-10’); 2,30
( 6H , s, CH3 -3); 1,60 (4H, m( b ) , H- 2’ , H-9’); 1,32 ( 12H,
m(b), H-3’ - H-8’). 1 ,1 0-Bisz(2-hidroxi-4-metil-fenil)-dekán δ 7,01 (2H, d, J = 8Hz, H-6); 6,70 (2H, dd, J = 8Hz, H-5);
6,60 (2H, d, J = 2Hz, H-3); 2,60 (4H, t, H-1’, H-10’); 2,30 (6H, s, CH3 -3); 1,60 (4H, m(b), H-2’, H-9’); 1,32 (12H, m(h), H-3’ - H-8’). 1,1O-Bisz(2-hidroxi-5-metil-feni 1)-dekán δ 6,91 (2H, d, .T = 2Hz , H-6); 6,86 (2H, dd , J = 8Hz, 2Hz, • · · · · · · · • · ··«·«· · * · · · · · ···· «· ·· ··· ···*
H-4); 6,63 (2H, d, J = 8Hz, H-3); 2,60 (4H, t., H-1’, H-10’);
2,30 (6H, s, CH3 -3); 1,60 (4H, m(b), H-2’, H-9’); 1,32 (12H, m(b), H-3’ - H-8’).
g-(2-Hidroxi-fenil ) -QJ- (4-h idrox i-feni 1 ) -alkánok
1~(2-Hidroxí-feni 1)-10-(4-hidroxi-feni 1)-dekán δ 7,10 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,06 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6) ;
7,02 (2H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 6,86 (1H, td, J = 8Hz,
2Hz, H-5); 6,75 (1H, , dd, <J = 8Hz, 2Hz, H-3) ; 6,73 (2H, d, J
= RHz, H-3, H-f 3); 2,62 (2H, t, H-1 ’ ) ; 2,55 (2H, t, H-10’ ) ;
1,60 (4H, míh), H-2 ’ , H-9’ ) ; 1,28 (12H, m ( b) , H-3’ - H-8’).
1-(2-Hidroxi-feni1 )-12-(4-hidroxi-feni1 )-dodekán 6 7,10 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,06 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6);
7,02 (2H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 6,86 (1H, td , J = 8Hz, 2Hz, H-5 ) ; 6,75 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 6,73 (2H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 2,62 (2H, t, H-1’); 2,55 (2H, t, H-12’);
1,60 (4H, m(b), H-2’, H-11’); 1,28 (16H, m(b), H-3’ - H-
10’). 1 -(2-Hidroxi-fenil)-14-(4-hidroxi-fenil)-tetradekán δ
7,10 (1H, td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 7,06 (1H, dd, J = 8Hz,
2Hz, H-6) ; 7,02 (2H, d, J = 8Hz, H-2, H-6 ); 6,86 (1H, td,
J = 8Hz, 2Hz, H-5); 6,75 Í1H, dd, J = 8Hz , 2Hz, H-3); 6,73
(2H, d , J = 8Hz, H-3, H-5); 2,62 ( 2H , t , H-1’); 2,55 (2H,
t., H-1 4 ’ ) ; 1,60 í 4H , míh), H-2’, H-13 ’ ) ; 1,28 (20H, m(b) ,
H-3’ - H- 12’).
g,vC-Risz(4-hidroxi- fenil )-alkánok nil)-dekán δ 7,02 (4H, d, J = 8Hz,
1,10-Bisz(4-hidroxi-feH-2, H-6); 6,74 (4H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 2,52 (4H, t, H-1’, H-10’); 1,60 (4H, m(b),
H-2’, H-9’); 1,28 (12H, m(b), H-3’
H-8’). l,12-Bisz(4• · · · » · · • « ·ν· ♦·· · • · · · · · *··· <· ·· «·· ·*··
-59-hidroxi-feni1)-dodekán 6 7,02 (4H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); fi,74 (4H, d, .T = 8Hz, H-3, H-5); 2,52 (4H, t, H-1’, H-12’ );
1,60 (4H, m(h), H-2’, H-ll’); 1,28 (16H, m(b), H-3’ - H10’ 1. 1,14-Bisz(4-hidroxi-feni 1 )-tetradekán δ 7,02 (4H, d, J = 8Hz, H-2, H-6); 6,74 (4H, d, J = 8Hz, H-3, H-5); 2,52 (4H, t,, H-1’, H-14’ ); 1,60 (4H, m(b), H-2’, H-13’); 1,28 ( 20H, m(b) , H-3’ - H-12’ ) .
Bisz(bidroxi-ári 1 )-alkánok és származékok ,10-Bisz(3-hidroxi-feni 1 )-dekán δ 7,13 ( 2H , t, J = 8Hz, H5); 6,75 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 6,64 (4H, m, H-2, H4); 2,26 (4H, t, H-1’, H-10’); 1,53 (4H, m, H-2’, H-9’);
1,23 (12H, m(b), H-3’ - H-8’). 1 , 1 0-Bi sz(3-hidroxi-4-meti1-
-feni 1 )-dekán δ 7,01 (2H, t., J = 8Hz, H-5); 6,67 ( 2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 6,60 (2H, d, J = 2Hz, H-2); 2,26 (4H, t, H-1’, H-10’); 2,20 (6H, s, CH3-4 ) ; 1,53 (4H, m, H-2’, H-9’);
1,23 (12H, m(b), H-3’ - H-8’). 1,10-Bisz(4-hidroxi-3-meti1-
-feni1 )-dekán δ 6,92 (2H, d, J = 2Hz, H-2); 6,87 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-6); 6,67 (2H, d, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,26 (4H, t, H-1’, H-10’); 2,21 (6H, s, CH3-3 ) ; 1,53 (4H, m, H-2’, H9’); 1,23 (12H, m(b), H-3’ - H-8’).
,1 —Bisz(2-hidroxi-feni1 )—dekán 7,30 (2H, dd, J = 8Hz,m 2Hz, H-6); 7,03 (2H; td, J = 8Hz, 2Hz, H-4); 6,90 (2H, td, J =
8Hz, 2Hz, H-5); 6,79 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-3); 4,47 (1H,
t, H-1’); 2,12 (2H, m, H-2’); 1,22 (14H , m(b), H-3 ’ - H-9’);
0,86 (3H, t(b), H-10’).
1 ,10-Bisz(2-hidroxi-1-nafti 1 )-dekán δ 7 ,91 (2H, dd , J = 8Hz,
2Hz, H-5); 7,75 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-8); 7,61 (2H, d, .J
·· ···· ♦♦ • · ·!·*♦♦ · • · · · · · ···· »· ·· ··· ····
-60= 8Hz, Η-4 ) ; 7,47 ( 2Η, t.d, J = 8Ηζ , 2Hz, H-7); 7,31 (2Η, td, J = 8Hz, 2Ηζ, Η-6 ) ; 7,04 (2Η, d, J = 8Hz, H-3); 3,01 (4Η, t, Η-1 ’ , Η—10 ’ ) ; 1,65 (4Η, m(b), Η-2’, Η-9’); 1,46 (4Η, m(b), Η-3», Η-8’); 1,30 (8Η, m(b), Η-4’ - Η-7’).
Rezorciη- és kumarinszármazékok
2-Met.i1-5-noni1-rezorcin 6 6,24 (2H, s, H-2, H-6); 2,45 (2H, t, H-1’); 2,01 (3H, s, CH3-4); 1,55 (2H, m, H-2’);1,26 (12H, s(b), H-3’ - H-8’); 0,88 (3H, t(b), H-9’). 2-Bróm-6-dodeci1-rezorcin δ 6,95 (1H, d, J = 8Hz, H-5 ) ; 6,54 (1H, d, J = 8Hz, H-4); 2,58 ( 2H , t, H-1’); 1,56 (2H, m, H-2’);1,26 (18H, ni ( b) , H-3’ - H-9’); 0,88 (3H, t(b), J = 8Hz, H-10’). 4-Rróm-6-dodeci1-rezorciη δ 7,15 (1H, s, H-5); 6,49 (1H, s, H-2); 2,58 ( 2H , t., H-1’); 1,56 (2H, m, H-2’); 1,26 (18H, m(b), H-3’ - H-9’); 0,88 (3H, t(b), J = 8Hz, H-10’).2,4-0ibróm-6-dodeci1-rezorciη δ 7,18 (1H, s, H-5); 2,58 ( 2H, t., H-1’); 1,56 ( 2H, m, H-2’); 1,26 ( 18H, m(b), H-3’ - H-9’);
0,88 ( 3H , t. ( b) , .1 = 8Hz, H-10’). 6-Dodeci1-7-hidroxi-4-meti1-kumariη δ 7,30 (1H, s, H-5); 7,16 (1H, s, H-3);
6,12 (1H, s, H-8); 2,42 (3H, s, CH3-4); 2,58 (2H, t, H-1’); 1,56 (2H, m, H-2’); 1,26 (18H, m(b), H-3’ - H-9’); 0,88 (3H, t(b), J = 8Hz, H-10’).
α , U> -fíisz(2,4-dihidroxi-feni1 )-alkánok l,8-Bisz(2,4-dihidroxi-feni 1)-oktán δ 6,63 (2H, d, J = 8Hz, H-6); 6,17 (2H, d, J = 2Hz, H-3); 6,05 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,26 (4H,
t., H-1’, H-8’); 1,53 (4H, m, H-2’, H-7’); 1,23 (8H, m(b),
H-3’ - H-6’). 1 , 10-Bisz(2,4-dihidroxi-feni1 )-dekán δ 6,63 (2H, d, J = 8Hz, H-6); 6,17 (2H, d, J = 2Hz, H-3); 6,05 (2H,
-61 dd, .1 = 8Hz, 2Hz, H-5 1 ; 2,26 (4H, t, H-1 ’ , H-10’); 1,53 (4H, m, H-2’, H-9’ ); 1,23 ( 1 2H, m(b), H-3’ - H-8’). 1,11-Bisz(2,4-dihidroxi-feni1)-undekán 6 6,63 ( 2H, d, J = 8Hz, H-6); 6,17 (2H, d, ,T = 2Hz, H-3); 6,05 ( 2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H5); 2,26 (4H, t, H-1’, H-ll’); 1,53 (4H, m, H-2’, H-10’);
1,23 (14H, m(b), H-3’ - H-9’). 1 ,12-Bisz(2,4-dihídroxi-fe- nil)-dodekán δ 6,63 (2H, d, J = 8Hz, H-6); 6,17 ( 2H , d, J = 2Hz, H-3); 6,05 (2H, dd, J = 8Hz, 2Hz, H-5); 2,26 (4H, t,
H-1’, H-12’); 1,53 ( 4H , m, H-2’, H-11’); 1,23 (16H, m(b),
H-3’ - H-10’). 1 ,1 0-R i sz ( 2,4-d i h i drox i-3-met.i 1-feni 1 )-dekán δ 6,75 (2H, d, .J = 8Hz, H-6); 6,38 (2H , d, J = 8Hz, H-5);
2,26 (4H, t, H-1’, H-10’); 2,14 ( 6H, s, CH3-3); 1,53 (4H, m, H-2’, H-9’); 1,23 (12H, m(b), H-3’ - H-8’).
α,1Ο -Risz(3,5~dihidroxi-feni1 )-a1kánok l,8-Risz(3,5-dihidrox i-4-me t. i 1 - f en i 1 )-oktán δ 6,24 ( 4H , s, H-2, H-6);2,40 (4H, t, H-1’, H-8’); 2,04 ( 6H , s, CH3-4); 1,53 (4H, m, H-2’, H-7’); 1,29 ( 8H, m(b), H-3’ - H-6’). l,10-Bisz(3,5-dihidroxi-4-meti1 -feni1 )-dekán δ 6,24 ( 4H , s, H-2, H-6);2,40 (4H, t, H-1’, H-10’); 2,04 (6H, s, CH3-4); 1,53 (4H, m, H2’ , H-9’); 1,29 (12H , m(b ) , H-3’ - H-8’). 1 , 12-Bisz(3,5di hi drox i-4-meti 1 -feni 1 )-dodekán δ 6,24 ( 4H , s, H-2,H-6);
2,40 (4H, t, H-1’, H-12’); 2,04 (6H, s, CH3~4 ) ; 1,53 (4H, m, H-2’, H-11’); 1,29 (16H, m(b), H-3’ - H-10’). l,14-Bisz(3,5d i h i d rox i-4 —met. i 1 - f en i 1 ) —t.etradekán (sztriatol) δ 6,24 ( 4H , s, H-2, H-6); 2,40 (4H, t, H-1’, Η-14» ); 2,04 (6H, s, CH34); 1,53 (4H, m, H-2’, H-13’ ); 1,29 (20H, m(b), H-3’ - H
12’).
• · ·
. táblázat
A szintetizált alki 1-fenolok és a, -bisz(hidroxi-fenil)-alkánok kémiai ionizációs tömegspektruma [reagens gáz CH4, m/z (%)].
Közbenső termékek
2-Oktanoi1-fenol {M+41}+ 261 (4), {M+29}+ 249 (11), [M+l}+
221 (100), {M+1 - C6H4OH}+ 127 (6). 2-Nonanoi1-fenol {M+41}+
275 (5), {M+29}+ 263 (10), {M + 1 } + 235 (100), {M+l - CgH4OH}+ 141 (9). 2-Dekanoi1-fenol {M+41}+ 289 (5), {M+29}+ 277 (16), {M+1}+ 249 (100), {M+1 -CfiH4OH}+ 155 (15), {OH-benzoi1}+ 121 (16). 4-Okt.anoi 1-fenol {M+1 }+ 221 (1 00), {M+1 - C6H4OH}+ 127 (13), {M+1 - 113 (6). 4-Nonanoi 1-fenol {M+l}+ 235 (100), {M-CH3}+ 221 (5), {M+1 - CgH4OH}+ 141 (6), {M+l C7H16}+ 135 (7). 4-Dodekanoil-fenol {M+41}+ 289 (5), {M+29}+ 277 (12), {M+1}+ 249 (100), {M+l - C2H4)+ 221 <8)’ ÍM + 1
-CfiH4OH}+ 155 (10), {M+1 - CftH18}+ 135 (8). 3-(Benzil-oxi)-benzaldehid {M + 41 }+ 253 ( 5 ), {M + 29}+ 241 (12), {M+l}+ 213 (100), {M+1 - CgHg}+ 135 (16). Difeni 1-dekándioát {M + 29} +
383 ( 7), {M+1 }+ 355 ( 1 2 ), {M+1 - CfiH4OH}+ 261 ( 1 00).
Di feni 1-dodekándioát {M + 29}+ 411 (20), {M+1 } + 383 (5 ), {M+l
- CgH4OH}+ 289 ( 1 00). Difeni 1-tetradekándioát {M+29}+ 439 (15), {M+1}+ 411 (4), {M-CfiH4OH}+ 317 (100). l,10-Bisz(2-hidroxi-feni1)-dekán-1,10-dion {M+29}+ 383 (6), {M+l}+ 335 (100), {M+1 - CfiH4OH}+ 261 (10). l,12-Bisz(2-hidroxi-feni1)-dodekán-1,12-dion {M+41}+ 423 (8), {M+29}+ 411 (20), {M+1 }+ 383 ( 1 00 ), {M+1 - CgH4OH}+ 289 (5 ). l,14-Bisz(2h i drox i-fen i 1 )-t.etradekán-1 ,1 4-d ion {M + 41 }+ 451 (6), {M + 29} + 439 (16), {M+1}+ 411 (100), {M+1 - CgH4OH}+ 317 (5). l-(2-6 3• · ·· ·
-Hidroxi-feni1 )-10-(4-hidroxi-feni1 )-dekán-1,10-dion {M+29)+
383 (8), {M+1}+ 355 (100), {M+1 - 28}+ 327 (10),{M+1 CfiH4OH}+ 261 (14), {CfiH4(OH)COCH2}+ 135 (25), (CgH4(OH)C0}+
121 (15). 1-(2-Hidroxi-feni1 )-12-(4-hidroxi-feni 1)-dodekán-1,12-dion {M+41}+ 423 (8), {M+29}+ 411 (20), {M+l}+ 383 (100), {M+1 - CfiH40H}+ 289 ( 10), {CgH4(OH)C0}+ 121 (5). 1-(2-Hidroxi-fenil )-14-( 4-hidroxi -feni 1 )-tet.radekán-1 , 14-di on {M+41}+ 451 (6), {M+29}+ 439 (18), {M+1}+ 411 (100), {M+1 C4H8}+ 355 (18), {M+1 - C6H4OH}+ 317 (10). 1 ,10-Bisz(4-hidroxi-feni1)-dekán-1,10-dion {M+41}+ 395 (6), {M+29}+ 383
(15), {M +1 } + 3 55 ( 1 0 •0 ) , {M+1
{CfiH4(OH)CO}+ 121 (5). 1,12 -Bi sz(4
-1 , 12-d ion {M + 41 }+ 423 ( 6) , {M+29}
(100), {M+1 - CfiH4OH}+ 289 (8) , {
(18), {CfiH4(OH)C(OH)H}+ 123 (12).
CfiH4OH}+ 261 (8),
-hi drox i-feni1 )-dodekán+ 411 (16), {M+1}+ 383 + 137
1,14-Bisz(4-hidroxi-fen i 1 )-t.et,radekán-1 ,1 4-dion {M+41 }+ 451 (5), {M+29}+ 439 ( 18), {M+1}+ 411 (100), {M+1 - CfiH4OH}+ 317 (8), {OH-benzoil}+ 121 (12).
Al k i 1 - fenolok és a ,o5-bi sz ( h i drox i - f eni. 1 )-al kánok
2-Okt.il- és 4-okti 1 - fenol {M + 41 }+ 247 ( 8 ), {M + 29}+ 235 ( 16), {M+1}+ 207 (100), {CfiH4(OH)CH2}+ 107 (20). 2-Nonil-, 3-noni 1 - és 4-noni1-fenol {M + 41 }+ 261 (6), {M + 29}+ 249 ( 12), {M + 1 }+ 221 (1 00), {C6H4(OH)CH2}+ 107 (18). 2-Decil- és 4-decil-fenol {M+41}+ 275 (5), {M+29}+ 263 (16), {M+l}+ 235 (100), {CgH4(OH )CH2}+ 107 (16. 1 ,10-Bisz(hidroxi-fenil)dékánok és 1-(2-hidroxi-feni1)-10-(4-hidroxi-fenil)-dekán {M + 41}+ 367 (6), {M+29}+ 355 ( 20 ), {M+1 }+ 207 (100), {0βΗ4• · · · • · • · ·
-64-(OH)CH2}+ 107 (15). 1,12-Bisz(hidroxi-feni1)-dodekánok és
-(hidroxi-feni 1)-12-(4-hidroxi-feni1 )-dodekán {M+41}+ 395 (5) , {M+29}+ 383 (20), (M+l}+ 355 (100), {CgH4(OH)CH2}+ 107 (6) . 1 ,14-Bisz(hidroxi-feni 1)-tetradekánok és 1-(2-hidroxi- feni1 )-14-(4-hidroxi-feni1 )-tetradekán {M+41}+ 423 ( 5 ), {M+29}+ 411 (20), {M+1}+ 383 (100), {CgH4(OH)CH2}+ 107 (5). 2-Me1.il-, 3-metil- és 4-met.i 1 -6-noni 1 -fenol {M+41}+ 27 5 (5 ), {M+29}+ 263 (20), {M + 1 }+ 235 ( 100 ), {M + 1 - CH4}+ 219 (5), {M+1 - CgH^g}+ 121 (10-20). 2-Bróm- és 4-bróm-6-noni 1-fenol {M+29}+ 3 27 (10-20), {M+1 }+ 299 (1 00), {M+1-CgHj8}+ 185 (15), {CgHjg}+ 127 (5-10). 2,4-Dibróm-6-noni1-fenol {M + 41} +
419 (15), {M+29}+ 407 (25), {M+1}+ 377 (100), {M+1 - CH4}+ 363 (15), 2{M-Br}+ 299 (18), {M+1 - C8H18}+ 265 (20), {M+1 ^9^20^+ 127 (45). 2-Nitro- és 4-nitro-6-noni1-fenol {M+41}+
306 (5 ), {M+29}+ 294 ( 1 5 ), {M+l}+ 266 ( 100), {M + 1 - CH4} +
250 (5), {M+1 - C2Hg}+ 236 (10-12). 2-Bróm-4-nitro-6-nonil-fenol/4-bróm-2-nitro-6-noni1-fenol {M+29}+ 372 (12), {M+1}+ 344 (100), {M+1 - C2Hg}+ 314 (10), {M-Br}+ 266 (20), {M+1 ^7^16^+ 248 (10). 4-Noni1-rezorcin {M+41}+ 277 (8), {M+29}+
265 (20), {M+1}+ 237 (100), {C7H7O2}+ 123 (30). 2-Bróm- és 4-bróm-fi-dodeci1-rezorcin {M+29}+ 385 (15), {M+1}+ 357 (100), {M-Br}+ 279 ( 10-20 ), {M - CnH23} + 201 ( 15-25), {M ^8^7θ2^+ 135 (5-10). 2,4-Dibróm-6-dodecil-rezorcin {M + 41 } +
477 (8), {M+29}+ 465 (15), {M+l}+ 437 (100), {M-Br}+ 357 (45), {M+1 - CnH24}+ 281 (20), {M-235}+ 201 (10), {C8H7O2}+
135 (15). 6-Dodeci 1 -7-hidroxi-4-meti1-kumarin {M+41}+ 385 (8), {M+29}+ 373 ( 1 5 ), {M+1 }+ 345 ( 100), {CgH7O2}+ 135 (10).
,8-Bisz(2-hidroxi-feni 1 )-oktán {M + 41}+ 339 ( 5 ), {M+29}+ 327
-65(20), {Μ + 1 }+ 299 (1 00), {CgH^C^}4· 1 35 (30). 1,9-Bisz(2-hidroxi-feni1)-nonán {M + 41}+ 353 (6), {M+29}+ 341(20), {M + 1 )+ 313 (100). 1 , 1 0-Bi sz[2-hidroxi-3-(4- és 5-)metil- feni1 ]-dekán {M + 41 }+ 395 (5 ), {M+29}+ 383 (20-25), {M+1}+
355 ( 1 00). 1 , 8-Bi sz( 2,4-di hi droxi-feni 1 )-okt.án {M+41}+371 (5), {M+29}+ 359 (25 ), {M + 1 }+ 331 ( 100), {M+1 - CH4} + 315 (5). 1 , 1 0-Bisz(2,4-dihidroxi-feni 1 )-dekán {M+41}+ 399(5), {M+29}+ 387 (20), {M+1}+ 359 (100). l,1l-Bisz(2,4-dihidroxi—feni1)—undekán {M+41}+ 413 (10), {M+29}+ 401 (30), {M+1}+ 373 (100), {ΟγΗγί^}* 123 (5). 1,12-Bisz(2,4-dihidroxi-feni1)-dodekán {M+41}+ 427 (5), {M+29}+ 415 (30), {M+l}+
387 (100). 1,10-Bisz(2,4-dihidroxi-3-metil-feni1)-dekán {M+41}+ 427 (5), {M+29}+ 415 (5), {M+15}+ 401 (15), {M+l}+
387 ( 1 00). 1 ,10-Bisz(3-hidroxi-feni 1 )-dekán {M+41}+ 367 (8), {M+29}+ 355 (25), {M+1}+ 327 (100). 1,10-Bisz[3-hidroxi-4-met.il és 4-h i d rox i-3-meti 1 )-feni 1 ]-dekán {M+41}+ 395 ( 5 ), {M+29}+ 383 (20 ), {M+1}+ 355 ( 1 00 ). 1 , 1-Bisz(2-hidroxi-feni1)-dekán {M+1}+ 327 (30), {M+1 - C6H4OH}+ 233 (100), {CgHnO}+ 135 (20), {C7H7O}+ 107 (5), 1,10-Bisz(2-hidroxi-l-nafti 1 )-dekán {M + 41}+ 467 (5 ), {M + 29}+ 455 ( 15 ), {M + l}+ 427 (70), {C9HnO}+ 1 35 ( 50 ), 1 1 9 (1 00 ). 2-Meti1-5-noni1-rezorcin {M+41}+ 291 (5), {M+29}+ 279 (20), {M+l}+251 (100), {M+1 - CH4}+ 235 (8), {C8H7O2)+ 135 (8). 1,8-Bisz( 3,5-d i h i drox i-4-met. i 1 -f eni 1 )-okt.án {M+41 }+ 399 (8 ), {M+29} + 387 (25), {M+1}+ 359 (100), {CgH7O2}+ 135 (5).1,10-Bisz(3,5-dihidroxi-4-meti1-feni 1 )-dekán {M+41}+ 427 ( 5 ), {M+29}+ 415 (20), {M+1}+ 387 (100), {CgH7O2}+ 135(5).
• · ·
-661 , 1 2-Ri sz( 3,5-dih idrox i -4-met.i 1 -feni 1 )-dodekán {M+41}+ 455 (5 ) , {M + 29}+ 44 3 ( 25 ) , {M+1}+ 415 (100). 1,14-Bisz(3,5-dihidroxi-4-meti1-feni 1 )-tetradekán (sztriatol) (M + 41 }+ 483 (5), {M+29}+ 471 (20), {M+1}+ 443 (100), {C8H7O2)+ 135 (5).
Természetes anyagok
Ii.i rezorcinok a Grevill&a robusta növényből és eritrocita Ca^^-ATPáz gátló hatásuk
Általános kísérleti eljárás az extrakcióra és elkülönítésre - A mobil fázis MeOH/l^O (82:18); átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc. A preparatív HPLC eljáráshoz Altex 100 oldószer adagoló rendszert, amely Altex UV detektorral (254 nm) van ellátva, és Act.ivon Partisii ODS-3 oszlopot (9 x 500 mm) használunk. A mozgó fázis metanol és víz 3:7-től 60 perc alatt 1:0-ig változó összetételű gradiens elegye, vagy izokratikus mozgó fázis, 65%-os vizes CH^CN oldat, az átfolyási sebesség 2,5 ml/perc. A 6251-t és 6252-t ezekkel a rendszerekkel választottuk el.
Növényi anyag - A Grevi1lea robusta törzsét Sydney-ben, Ausztráliában gyűjtöttük. Egy ellenőrző minta a Sydney Egyetem Gyógyszerészeti Tanszékén megtekinthető. A törzs fáját, amely 5-10 cm átmérőjű, elektromos gyaluval szeleteltük fel és levegőn szárítottuk.
Ex frakció és elkülönítés - Egy 2 kg-os mintát kloroform és et.anol 1:1 t.érfogatarányű elegyével három napon át, két alkalommal perkolációval extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, a maradékból 20 g-ot szilikagél rövid ősz·· · · · · ·· • · ······ · • · · · · · ···· ·· ·· ··· ····
-67lopon vákuum alkalmazásával kroma t.og raf á 1 unk , 250 ml-es frakciókat, gyűjtünk. A Ca2+-ATPáz vizsgálat szerint a gátló hatás 0,5 mg/ml koncentrációnál 50%-os. Az 1-4. frakciókat (3,82 g) pet.roléter és etil-acetát (9:1 - 2:1) elegyével eluáljuk. A 7-9. frakciók (11,91 g), amelyeket kloroform és metanol 2:1 tér f ogat.arányű elegyével el nálunk, a vizsgálatban hatástalanok voltak. Ezeket nem tanulmányoztuk tovább. Az 5. frakció (2,78 g), a 6. frakció (0,13g) és a 6b (1,38g) frakció, amelyeket k 1 o ro f o rm : e t i 1 -ace t.á t = 2:1, kloroform : me t.anol = 9:1, 8:2 eleggyel eluálunk, erős gátló hatást mutattak. Az 5. frakciót rövid oszlopon vákuum és kloroform : e tano 1 = 95:5 elegy alkalmazásával tovább kromatografáljuk, így 0,74 g grevillolt. kapunk. A 6b frakciót hason1 óképpen kromatog raf áljuk metilén-diklorid:et i1-acetát = 4:1 eleggyel, így 37,4 mg 6b2 frakciót különítünk el. A 6. frakciót hasonlóképpen 10, egyenként 50 ml-es frakcióra választjuk szét petrolét.er és etil-acetát, 2:1, metilén-diklor id és etil -acet.át. 2:1, 1:1, 1:2 tér fogat arányú elegyével, etil-ace tát tál, etil-acetát és acetonitril 1:1 t.érfogat.arányű elegyével . Csak a met, i 1 én-d i kJ or id és etilacetát 2:1 tér f ogat.arányű elegyével kapott 4-5. frakció (63,4 ing) mutat erős gátló hatást, ez 0,04 mg/ml koncentrációnál 74%-os gátlás. Ezt a frakciót gradiens HPLC eljárással elválasztva 1,8 mg (623) szinapaldehidet és egy nempoláros 625 frakciót kapunk, amelyet azután preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, kloroform és etil alkohol 95:5 térfogat.arányű elegyével 6,6 mg 6251 és 1 ,3 mg
-68• ·
6252 komponensre választjuk szét.
A metilezést, és ozonolízist. Barrow R. A. és Capon R. J. szerint végezzük [(1991 1 Alkyl and alkenvl resorcinols from an Aust.ralian marine sponge, Haliclona sp. Aust. J. Chem. 44 1393-1 409). 2-8 mg met.ilezendő mintát 3 ml acetonban 200 mg kálium-karbonáttal és 0,5 ml meti1-jodiddal szobahőmérsékleten, 20 órán át keverünk. A metilezett termékeket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel különítjük el, kloroform és etil-alkohol
9,3:0,7 térfogatarányú elegyével a
6h2 esetében, petrol éter és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével a 6251, 6252 esetében. 0,5-1 mg metilezett vegyül etet 2 ml szén-diszülfidban -78*C-on ozonolizálunk 03 árammal, és azután 2 mg trifeni1 -foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyeket közvetlenül CT-MS módszerrel analizáljuk.
A hosszúláncú rezorcinok jellemző bíbor színt adnak vékonyrétegen T2 gőz hatására, egy éjszakai állás után, míg a réz,őrein, rezorcilsav és az őrein foltja füstbarnára szí néződ i k.
Grebusztol-A (6251 ) Színtelen olaj; R r 0,51
(CHCl3/EtOH 9:1); 1H-NMR. (CDCI3, ppm ) 1,26-1,35 (m, 12H,
CH2); 1,55 (m, 4H, ArCH2CH2); 2,00 ( m, 4H, CH=CHCH2); 2,10
(s, 3H, ArCH3); 2,42-2,50 (m, 4H, ArCH 2 ) ; 4,70 (széles s,
OH); 5,32-5,39 (m, 2H, CH=CH); 6,17 ( t, J = 2,0Hz, 1H, ArH ) ;
6,24 (széles s, 4H, ArH); 13C-NMR 156,5; 154,4; 142,6; 142,0; 130,0; 129,7; 108,1; 107,9; 100,2; 35,9; 35,6; 31,3; 31,1; 29,8; 29,7; 29,6; 29,4; 29,2; 29,1; 27,2; 7,9; CI-MS (CH4) m/z 427 {M + 1 }, 397, 285, 257, 229, 207; UV max (MeOH)
208,4 (lóg 6 4,48), 274,4 (3,35), 279,4 (3,33).
Met,i lezett. grehuszt.ol-A (6251m) - ^H-NMR 1,26-1,38 (m,
1 2H , ch2 ); 1 ,55 (m, 4H, ArCH2CH2 ); 2,00 (m, 4H, =CHCH2 ) ;
2,06 ( s, 3H, ArCH3); 2,55 (m, 4H, ArCH2) ; 3,78 (s , 6H, 2 x
och3 ); 3 ,81 (s, 6H, 2 x OCH3); 5 ,32-5,41 (m, 2H , CH=CH);
6,29 (t, .1 = 2,3Hz, 1H, 2-H); 6,34 (d, J = 2,3Hz, 2H, 4, 6-
H) ; 6,36 ( s, 2H, 4’,6’-H); CT-MS (M+l}+ 483, EI-MS 482 {M}+
(32), 410(6), 386(13), 368(8), 353(3), 341(8), 149(12),
109(9); a 6251m ozonolízise: 1H-NMR 3,81; 3,78; 9,76;9,77 (CHO); CT-MS 279, 237.
Norsztriatol-R (6252) - színtelen olaj, R 0,55 ( CHC1 3/F.t.OH 9:1); ]H-NMR (COC13, ppm) 1,25 (m, 12H,CH
1,58 (m, 4H, CH2); 1,91 (m, 4H, =CHCH2); 2,26 (m, 2H,1CH2); 2,60 (m, 2H, 14-CH2); 5,30 (m, 2H, CH=CH); 4,66 (széles s, OH); 6,45-6,49 (m, 4H, ArH); CT-MS 411 {M+l}+,
7, 285, 257; UV max ( MeOH ) 206,4 ( loge 4,61);279,2 (3,49).
Metilezett norsztriatol-B (6252m) - ^H-NMR 1,25(m,
12H, CH2); 1,54 (m, 4H, CH2 ) ; 1,87 (m, 4H, CH=CHCH2); 2,23 (m, 2H, 1-CH2); 2,66 (m, 2H, 14-CH2); 3,68 (d, J = 3,0Hz, 3H, 22-OCH3>; 3,69 (d, J = 1,40Hz, 6H, 17,19-OCHg); 3,83 (d, .1 = 1,45Hz, 3H, 24-OCH3); 5,30 (m, 2H, CH=CH ) ; 6,42-6,45 (m, 4H, ArH); CT-MS 467 {M+l}+; ET-MS 466 {M}+ (100), 451(2),
302(5), 149(10); 13C-NMR, 56,0; 56,1; 96,5; 104,8; 105,0.
M e t i 1 e z e t, t s z t r i a t ο 1 - R - 3C-NMR 56,0; 56,1; 96,5;
105,0; 130,3; 145,5.
• · · · ··
-70Eredmények és megbeszélés fírebusztol-A (6251) - (TT) vegyület
A grebusztol-A (6251) (6,6 mg, 3,3 ppm) molekulatömege
426 (CT-MS), UV maximuma 274 nm, abban különbözik a sztriatolt.ól, hogy az al k i 1 1 áncában egy kettős kötést tartalmaz, és egyetlen benzi1-meti1-csoportja van, amire az ^H-NMR spektrumban az 5,32-5,39 ppm (m, 2H) , és a 2,10 (ppm (s, 3H) jelek utalnak. A meti 1 ezet.t termék tömegspektruma és
H-NMR-spektruma négy metoxicsoport jelenlétét mutatja (ETMS 482), 1H-NMR 3,78 ppm (s, 6H) ; 3,81 (s, 6H ) , az ^-NMR
H-H COSY az 1,6-1,55, az 1,26-2,00, az 1,55-2,42 és a 2,005,35 jelek között kapcsolást jelez, de nincs kapcsolás az 1,55 és 2,00 ppm-es jelek között. Ez kizárja a 10-es és lles szénatomok közötti kettős kötés lehetőségét. Az ^H-NMR adatok nem-szimmetrikus szerkezetre utalnak. Az ozonolizált termékek CT-MS szerint 278 és 236 molekulatömegű aldehidek, ami összhangban van egy C-8,9 (m = 7, n = 5) vagy egy C-9,10 (m =8, n = 4) helyzetű kettős kötéssel.
Norszt.riatiol-R (6252) - (TTT) vegyület
A norsztriatol-B (6252) (1,3 mg, 0,65 ppm) a sztriatol -R demet,i 1 ezet.t terméke. A CT-MS alapján (a reagens gáz metán) a molekulatömege 410. UV maximuma 279 nm. A norsztriatol-B ^Η-NMR-, UV- és tömegspektruma összhangban van a szt.ri atol-B-re [Ridley D. D. et al . , ( 1970) Chemical studies of the Prot.eaceae TV Aust. J. Chem., 23 , 147-183] megadott adatokkal és a sztriatol-B autentikus mintájának adataival.
-71 • · ···· ·· • · ··· ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ··♦ ····
Tnkább b i feni1-származék, mint, a robusztolhoz hasonló difeni 1-éter-származék , [Cannon J. R. et al. (1 973 ) Phenolic const. i t.uents of Grpvi]]pa robust.a (Proteaceae) . The structnre of robiist.ol , a növel macrocyclic phenol, Aust. J. Chem., 2 6 , 2257-2275 ]. A norszt.ri at.ol-B metilezése tetrainet i 1-norsztr i atol-R-t eredményez, amely azonos az autentikus sztri atol-R met. i 1 ezésekor képződött anyaggal.
Az 1. táblázat mutatja, hogy a grevillol Ca^+-ATPázzal szembeni gátló hatása gyenge. A leghatásosabb vegyület a szt.riatol és a grebusztol-A, amelyek IC^q értéke 16 illetve 17 pM. A benziles metilcsoport nélkül a hatás gyengébb, így a grebusztol-R esetében is. A bisznorsztriatol csak 69,1%-os gátlást fejtett, ki 500 μΜ koncentrációban. A fenolos hidroxilcsoport metilezése után a grehusztol-B aktivitása elvész. A sztriatol gátló hatását tisztított eritrocita Ca2+-ATPázzal bizonyítottuk.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a gátló hatáshoz a fenolos hidroxilc söpörtök jelenléte szükséges. A benz iles metilcsoport a hidroxi1 csoportok között fokozza az aktivitást. Az alkilláncban levő kettős kötés szintén fokozza a Ο x
Ca6 -ATPazzal szembeni gátló hatast.
Eritrocita membránok
Kaimodu1in-mentes eritrocita membránokat Ashahi plazmaszeparátorral , üreges szálon át történő folyamatos szűréssel készítettünk W. S. Price, B. D. Roufogalis, P. W. Kuchel szerint. [(1989), A simple and inexpensive method fór preparing erithrocite membranes by filtration through a • · · · · · ·· • * ·*···· · • · · · · * ···· ·· ·· ··· ····
-72ho 1 1 o w - f i 1 t. e r sy s t.em , A n a 1 . Biochem. 1 7 9 , 1 9 0-1 93],
Csomagolt, sejteket, a New South Wales Red Cross Transfusion Service-tői (Sydney) kaptunk. Az egész preparálást 4’C-on végeztük. Egy egység csomagolt vörös vérsejtet 3 alkalommal izotóniás pufferrel mostunk, amely puffer 130 mM KCl-ot, 20 mM Trisz-HCl-ot. (pH 7,4) tartalmazott, és a sejteket 4000 fordulatszámmal végzett centrifugái ássál gyűjtöttük össze. A sejteket 1 mM EDTA-t, 10 mM Tris-HCl-ot, (pH 7,4), 0,5 mM PMSF-ot. ( fen i 1-met.i 1-szül főni 1-fi uorid ) tartalmazó pufferrel hemol i zál t.uk. A hemolizált. keveréket addig engedtük át az üreges szálakból álló rendszeren, amíg a membrán fehérré vált., és azután 10 mM kálium-Hepesz (pH 7,4) pufferrel mostuk. A membránokat 10 000 fordulatszámmal 20 percig végzett centrifugái ássál összegyűjtöttük, és 130 mM KC1, 2 mM ditiotreit, 0,5 mM MgClg, 20 mM kálium-Hepes (pH 7,5) tartalmú tároló pufferben a membránokat ismételten szuszpendált.uk. Az 1,5-5,4 mg/ml f ehér j e koncent rác i ój ú membránokat fel használ ásig -SO’C-on tároltuk.
Ca6 -ATPaz meghatározás
Eritrocit.a membránokat (0,071-0,098 mg/ml) 37’C-on egy órán át inkubáltünk összesen 0,4 ml térfogatban, amely 65 mM KCl-ot, 20 mM kálium-Hepesz-t, 5 mM MgC^-ot, 150 μΜ CaC^-t (50,4 μΜ számított szabad Ca++ koncentráció), 0,1 μΜ kalmodulint, 0,1 mM EGTA-t tartalmazott. A reakciót 2 mM ATP (pH 7,4) hozzáadásával indítottuk. A közegbe felszabadult foszfát mennyiségét B. U. Ráess, F. F. Vincenzi [(1980), A semi-au tomated method fór t.he determi nat ion of multiple • · ··
-73·· · · membráné ATPase act.ivit.ies, ,J. Pharmac.o 1 og i ca 1 Methods 4.» 273-283] módszerével spektroforometriásan határoztuk meg. A Mg2+-ATPáz aktivitásnak a hozzáadott CaC12 távollétében mért, értékét, a Ca^*· jelenlétében mért összes aktivitásból levontuk. A fenolokat dimeti1-szül foxidban (DMSO) oldottuk, az elegvben a DMSO végkoncentrációja 2,5% volt. A DMSO önmaga nem volt hatással az ATPáz aktivitásokra. A vizsgálandó anyag tömény oldatát az ATP előtt adtuk a reakcióközeghez. A fehérjekoncentrációt Ο. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. L. Farr és R. J. Randall [(1951) J. Bioi. Chem. 193, 265-275] módszerével marha szérum albumin standard alkalmazásával mértük. A szabad CaÓT koncentrációját számítógéppel, D. A. Goldstein [(1979) Calculation of the concentrat.ions of f ree cat.ions and cat. i on-1 i gand complexes in solut.ions containing multiple divalent cations and ligands, Biophys. J. 2 6 , 235-242 ] programjának felhasználásával határoztuk meg.
Az ATPázok kontroll specifikus aktivitása a következő volt (egység: nmol/mg fehérje/perc): Ca^+-ATPáz 25,8±4,0 (n = 20); kaimodu1innal stimulált Ca^+-ATPáz 63,5±7,9 (n = 16); míg a Mg2 + -ATPáz 7,4±1,0 (n = 20) volt. Az enzimet a NAPtaurin 60%-ban gátolta 25 μΜ koncentrációnál, ahogy azt A. Μiηocherhómjee és R. D. Roufogalis [(1982), Selective antagonism of the Ca transport. ATPase of the red cell membráné by N-(4-azido-2-ηitrophenyl)-2-aminoethylsulfonate (NAP-taurin), .1. Bioi. Chem., 257, 5426-5430] kimutatta. Ca^ -ATPáz meghatározás (mikrolemezes módszer) • · • · ······ • · · · · · ···· ·· · · ·· · ····
-74Erit.rocil.a membránokat. 37“C-on egy órán át 60 μΐ összt.érfogatban inkubáltunk, amely 65 mM KCl-t, 50 mM HEPESZ-t (pH = 7,4), 5 mM MgC^-t, 150 μΜ CaCl2~t (50,4 μΜ számított szabad Ca++ koncentráció), 0,1 mM EGTA-t tartalmazott kai modul in távol létében illetve 50 nM kalmodulin jelenlétében. A vizsgálandó vegyületeket dimetil-szül foxidban oldottuk, és az oldatból az ATP hozzáadása előtt 2pl-t adtunk a meghatározási elegyhez. A OMSO végkoncentrációja ebben az elegvben 3% volt. A reakciót 2 mM ATP (pH = 7,4) hozzáadásával indítottuk. 1 óra inkubálás után 180 μΐ színező anyagot adtunk az elegyhez, és az inkubálást 37°C-on még egy félórán át folytattuk. A meghatározási közegbe felszabaduló foszfát mennyiségét spekt. romét r i ásan , 750 nm-en mikrolemez leolvasó segítségével határoztuk meg. A Mg6 -ATPáznak a hozzáadott. CaClg távol létében mért aktivitását a Ca6 jelenlétében mért, összes aktivitásból levontuk. Az eredmények az 1A) táblázatban láthatók.
Röv i d í tések
ATP : Adenozin-trifoszfát
ATPáz : Adenozin-tri foszfat.áz
BHT : 2,6-Di(terc-buti1)-4-meti1-feno1
CT-MS : Kémiai ionizációs tömegspektrum
DMSO : 0imeti1-szu1foxid
ET-MS : El ektronüt.köztetéses tömegspektrometria
EGTA : Eti1énbisz(oxi-eti1én-nitrilo)-tetraecetsav
HEPESZ : 4-(2-Hidroxi-eti1)-1-piperazin-etánszulfonsav HPLC : Nagyteljesítményű fölyadékkromatográfia • · · ·
-75• * · •·· ··· ·· ···
I.DA : L í t, i um-d i i zopropi 1-ami d
NAP : N-(4-azido-2-nitro-feni 1 1-2-am i no-etánszülfonsav
NMR : Mágneses magrezonancia
PMSF : Feni1-meti1-szu 1 foni1-f 1 uorid
SDS : Nát.r i um-dodec,i 1 -szu 1 f át
TLC : Vékonyréteg-kromatográfia
Toxicit.ás - meghatározás sósviz.ű garnélarákkal
A sósvizű garnélarákkal végzett mérési eljárás a hatásos vegyületek LC^q értékét határozza meg. Ismert hatásos vegyületek széles körének hatásáról állítják, hogy a garnélarákra mérgező (Artemia sálina heach). A vizsgálatot számos helyen, többek között toxikus anyagok, érzéstelenítőszerek, morf inszerű anyagok és fórból-észterek kokarcinogenitásának mérésére használják. A vizsgálat eredménye jó összefüggést mutat néhány c i t.otox i c i fással , és bizonyos daganatellenes
hatások előszűrésére való alkalmazását nemrégiben hagyták
jóvá.
A DMSO-t. (d i met i 1 -szül fox i dót ) választottuk oldószer-
ként , m ivei jók a szolu b i 1 i z á1ó tulajdonságai, és mert a
Ca2+-ATPáz gátlás méréséhez használt fenolos anyagok már
DMSO-val készültek.
Az oldószer tox icjfásának vizsgálatára alapjában véve
J. L. McT.aughl i n eljárását [Met.hods of Plánt Biochemi stry
(1991 1 , vol. 6 (K. Hostettman, ed.), Academ. Press, London,
1-32] alkalmaztuk. A vizsgálandó anyagok DMSO-dal készült oldatát közvetlenül a garnélarákot tartalmazó fiolákba mér• · • ·· · • · ·«···« • · · · ··«· ·· ·· ·· ·
-76tük. Mivel a DMSO általunk használni kívánt koncentrációja az ajánlott 1 térfogat./tér fogat %-nál magasabb volt, ezért a DMSO toxicitát. is meg kellett mérni. A garnélarákon vizsgált DMSO koncentrációk és a párhuzamos mintákkal végzett meghal.ározás eredményei az 5. táblázatban láthatók.
5. táblázat
A DMSO vizsgált koncentrációi
Koncentráció (t.érf/térf%) Elpusztult állatok (%)
1
5
100
100
100
Nem észleltünk toxikus hatást 24 órás periódus alatt a DMSO telített vizes nátrium-klőrid-oldattal készült oldata esetében a 4 térf/t,érf% koncentráció eléréséig.
-77• · ···· ·· • · ······ « • · · · · · ···· *· ·· ··· ····
Rióióg i a i meghatározás
A sósvizi garnélarákkal végzett toxicitás-meghatározást néhány apróbb módosítástól eltekintve
McLaughlin és munkatársai módszerével [Rrine Shrimp: A convenient generál bioassay fór act.ive plánt const i tuents,
B. N.
Meyer, N. R.
Ferrigni, J. E. Put.man, L. R. Jacobsen,
D. E.
Nhols and J.
L. McLaughlin, Plant.a Medica (1982 ), 45,
31-34 és Crown gall tumours on potat.o discs and brine shrimp lethality: Two siinple bioassay fór higher plánt, screening and fractiona
t.ion. J. I,. McLaughl in, Methods of Plánt Biochemistry (1991), vol. 6 ( K. Hostettman, ed.1,
Academ. Press, London,
1-32). Mi nden fiolába 10 rákot helyeztünk, és a térfogatot
4,9 ml - re ál 1 ítot.tuk be. Minden dózissal három párhuzamos mé rést, ezen beliil egy kontroll meghatározást végeztünk.
Gyors egymásutánban az egyes dózisokhoz a DMSO további megfelelő térfogatát, ami a 2%.os végkoncentráció eléréséhez a vizsgálandó oldat megfelelő térfogatát adtuk. A fiolák tartalmát gyengéden összekevertük, és az idét feljegyeztük.
óra eltelte után a túlélőket megszámo ltuk, és a %-os mórtálitást meghatároztuk. A tesztvegyületeket 100 μΜ , 25 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ és 0,2 μΜ (és ahol megfelelő volt 0,04 μΜ és 0,008 μΜ) koncentrációban v i zsgáltűk.
A sósvizi garnélarákok képesek voltak a fiolában 24 órán át táplálék nélkül életben maradni, ezért nem kaptak táplálékot.
dóz i s-válasz görbék szerkesztéséhez Sigmaplot • · · · • » ··· ··*
-7Rszám í t.ógép-prog ramot. használtunk, és az I-C^q értékeket a görbe és az 50%-os mortalitási egyenes metszéspontjából számítottuk. Az értékeket pM-ban és pg/ml egységben f ejeztűk k i .
6. táblázat
LCj-jO értékek sósvizi garnélarákokkal végzett biológiai
meghat.ározásbó 1
| Mól- 1 tömeg Vegyű 1et ljC50
pM pg/ml
| 206 2-okt i1 — fenol 1,5 0,31
[ 220 2-non i 1 - fenol 0,48 0,11
1 234 2-deci1 -fenő1 0,68 0,16
I 220 3-non il-fenol 0,32 0,070
1 220 4-noni1-fenol 0,40 0,088
I 234 4-deci1- fenő1 0,27 0,064
I 234 2-nonanoi1-fenol 0,63 0,15
I 234 4-nonano i1-fenol 0,10 0,024
1 76 2-ciklohexil-fenol >25 >4,4
| 1 76 4-ciklohexi1-fenol >25 >4,4
I 298 1 ,8-bi sz(2-hi d roxi-feni! )-oktán 3 0,89
| 326 1 , 10-bisz(2-hidroxi-fenil )-dekán 1,9 0,62
326 1,10-bisz(3-hidroxi-fenil)-dekán 3 0,98
326 1 ,1-bi sz(2-h i drox i- feni 1 )-dekán 14 4,6
3 54 1 ,10-bisz(2-hidroxi—4-meti1 — -fenil )-dekán 14 5
354 1 ,10-bisz(2-hidroxi-3-met i1 -f en i1 ) -dekán 5,8 2,1
354 1 , 1 0-bi sz ( 3-h i drox i - 4- me t i 1 -f en i1 ) -dekán 1 1 3,9
-79• · ···· · · • · ··· ··· · • · · « · · ···· ·· ·· ·*· ·«··
6. táblázat (folytatás)
Mól tömeg Vegyület LC50
μΜ Ug/ml
354 1,10-h i sz(4-h i drox i-3-met i 1 -fenil)-dekán 4,2 1,5
I 354 1-(2-hidroxi-3-metil-feni 1)-10-(4-hidroxi - 3-me t. i1-fen i1 ) -dekán 2,2 0,78
35 4 1 ,12-bisz(2-hi drox i-f en i1 )-dodekán 2,6 0,94
382 1 ,14-bisz(2-hidroxi-fenil )-tet.radekán 1,9 0,72 1
3 26 1 ,10-biszí4-hidroxi-fenil )-dekán 0,81 0,26 I
1 354 1 ,12-bisz(4-hidroxi-feni 1 )-dodekán 3,8 1,4 1
| 382 1 ,14-bisz(4-hidroxi-feni 1 )-tet.radekán 7,9 3,7 1
I 326 1 -(2-bidroxi-feni1 )-10- - ( 4-hidroxi-feni1 )-dekán 0,35 0,11 I
I 354 1-(2-bidroxi-feni1)-12-(4-hidroxi-fenil ) - dodekán 0,054 0,019
I 382 1-(2-hidroxi-feni 1 )-14-(4- -h i drox i - f en i 1 ) - tet.radekán 3,7 1,4
I 426 1 ,10-bisz(2-hidroxi-1-nafti 1 )-dekán >25 >n 1
I 358 1 ,8-bisz(3,5-dihidroxi-4-meti 1 -fenil )-oktán >25 >9
1 386 1 ,10-bi sz(3,5-dihidroxi-4-meti 1 -fenil)-dekán >25 >9,7
I 414 1,12-bisz(3,5-dihidroxi-4-metil-fenil )-dodekán >25 >10
442 1,14-bisz(3,5-dihidroxi-4-metil- - feni1 )-tetradekán (sztriatol) 11 4,9
I 414 1 ,14-b i sz(3,5-d i hi droxi-f en i1)-tetradekán (bisznorsztriatol ) 40 17
I 3 30 1 ,8-bi sz(2,4-d i h i drox i-fen i 1 ) -ok tán 74 24
g______i________________________________________i________i_________i • · · ·
• · ·
6. táblázat, (folytatás)
j Mól j tömeg Vegyület LC50
pM pg/ml
| 358 1 ,10-bi sz (2,4-dihidroxi-fenil)-dekán 37 13 1
3 72 1,11-bi sz(2,4-d i hi drox i-feni1)-undekán >25 >9,3 I
386 1 ,12-bi sz(2,4-di hi drox í - f eni 1. ) -dodekán 14 5,4 1
386 1 ,10-bisz(2,4-dihidroxi- 3-met, i 1 -fenil ) -dekán >25 >9,7
1 94 4-hexi1-rézőrein 62 12 I
236 4-noni1-rezorci n 10 2,4
278 4-dodeci1-rezorci n 8,8 2,4
1 80 5-pent i1-rezorc in (öli vetői ) >100 >18 |
2 36 5-non i1-rezorc i n >100 >18
250 2-met i1 -5-noni1-rezorc i n 8,3 2,1 1
274 5-deci l-rezorc i n 54 15 I
292 5-t.r i dec i 1 -rezorc i n (grevillol) 2,8 0,80 I
348 5-heptadeci1-rezorcin >100 >18
308 et i1-2,4-d i h i droxi-6-non i 1 -benzoát 2,6 0,8
466 e t i1 -3,5-d i bróm-2,4-dihidroxi-fi-noni1-benzoát 0,78 0,36
322 éti 1 - 2,4-d i h i drox i-6-dec i 1 -benzoát. 2,3 0,75
480 éti 1 -3, 5-d i bróm-2,4-d i hi drox i-6-dec i 1-benzoát 0,78 0,37
324 6-dodec i1-7-hidroxi-4-meti 1 -kumar i n >25 >8,1
328 gri föl in 2,3 0,75 I
I 328 neogr i f ο 1 i n 28 9,0 1
• · · ·
-81 6. táblázat, (folytatás)
| Mól - tömeg Vegyület LC50 |
pM pg/ml |
424 5,7,2’,6’- tétrab i drox i-8-1avandu1i1f1avanon >100 >42 1
414 podof i 1 1 ot.ox i n 3,8 (5,8) 1,6 I * 1 (2,4) 1
I oldószer: dimeti1-szu1foxid (DMSO) 11% térf/térfl
az LC^q értéket Meyer és munkatársai határozták meg [Plant.a Medica ( 1982), 4 5, 31 -34]
Megbeszélés
Ebben a biológiai meghatározásban a vizsgálandó vegyületek becsült LC^q értéke a sósvizi garné1 arákkal szembeni toxicifásukat mutatja. Használhatóbb potencia-összehasonlítást kaphatunk, ha a 6. táblázatban a pM értékeket nézzük a pg/ml koncentrálok helyett.
Az egyszerű alki 1-fenolok bizonyos alki 1 lánchossz esetében nagyon toxikusai? voltak. Az a 1 k i 1 - f eno 1 o k közül leghatásosabb a 4-deci1 - fenol volt (üC^q = 0,27pM) az összes vizsgált vegyület közül leghatásosabbnak talált 1 -(2 -h i drox i-fenol )-12-(4-hidroxi-fenol )-dodekánho z (LC 5 q = 0,054 pM ) viszonyítva. A ketofenolok, például a 4-nonanoil-fenol (bC^Q = 0,10 pM) az egyszerű alki1-fenoloknál toxikusabbak voltak. A 4- és 5-alki 1-rezorcinok alacsony toxicitást mutattak, kivéve az 5-1, r i dec i 1 - rezorc i nt, (grevillolt) (bC^Q = 2,8 pM), amely mérsékelten toxikus. Az a, -bisz(bidroxi-fenil)-alkánok, pé1dáu1 az 1,10-bisz(2-hidroxi-82f e n i 1 ) - d e k á n ( I.C θ = 1 , 9 μ Μ ) , mérsékelten toxikusak. Az ,10-b i sz(2-h i d rox i - 4 - me t i 1 - fen i 1 ) - dekán ( I,C5θ = 14 μΜ ) és más anyagok, amelyek a fenϊ1csoportokon metilcsoportot hordoznak, csökkent toxicitást mutattak. Az a, -biszrezorcini1-alkánok, többek között a sztriatol (LC^q = 11 μΜ), a bisznorsztriatol (LC^q = 40 μΜ ) és az 1,10-bisz(2,4-dihi drox i-fenΐ1)-dekán ( L C 5 θ = 3 7 μΜ) arányl ag alacsony
t.ox i c i t.ásúak .
A grifolin és neogrifolin toxicit.ása között jelentős a különbség ( = 2,3 μΜ illetve = 28 μΜ) . A neogrifolin kh. tízszer gyengébbnek mutatkozott, mint a grifolin. Ezen két. vegyület Ca6 ATPáz gátló hatása azonban aránylag erős és azonos (a grifolin T C 5 θ értéke 22,5 μ M , míg a neogrifolin TC^q értéke 23,3 μΜ volt).
A podofi 1 lotoxint, azért vizsgáltuk, hogy ellenőrizzük, vajon a biológiai meghatározások eredményei összemérhetők-e Meyer és munkatársai eredményeivel. A jelen vizsgálatban az J'GtjO érték 3,8 μΜ-nak adódott és ez meglehetősen közel van a Meyer és munkatársai által meghatározott 5,8 μΜ-os LCgQ értékhez..

Claims (4)

  1. Szahadalmi igénypontok:
    (T) általános képletű vegyület amelyben Ar jelentése aromás gyűrűrendszer, amely egy vagy több, adott esetben helyettesített feni1 gyűrűből áll, a fenilgyűrűk adott esetben egy vagy több másik, adott esetben bel yett.es í tett, fen i 1 gyűrűhöz vagy egy vagy több 5- vagy 6tagű , adott, esetben helyettesített, heteroatomként oxigént tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódnak és/vagy azzal kondenzáltak;
    amelyben a gyű rű rend s ze r 1-4 fen ί1 gyűrű bő 1 áll, és amelyben az Ar csoportot függetlenül választjuk;
    amelyben Ar egy X csoporton keresztül egy másik Ar csoporthoz kapcsolódhat, vagy az Ar csoportok közvetlenül egymáshoz kapcsolódhatnak; amikor Ar egy másik Ar csoporthoz X csoporton keresztül kapcsolódik, a két Ar csoport közvetlenül egymáshoz is kapcsolódhat;
    ahol X jelentése adott esetben helyettesített 1-20 szénatomos al ki1 éncsoport, 2-20 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-20 szénatomos alkini1 éncsoport;
    amikor Ar egy másik Ar csoporthoz X csoporton keresztül kapcsolódik, R jelentése hidrogénatom; 1-20 szénatomos alkilcsoport., 2-20 szénát.omos al ken i 1 csoport, 2-20 szénatomos alkiηi1 csoport, 2-20 szénatomos al kanoi1 csoport, 2-20 szénatomos al kenői 1 csoport, 2-20 szénatomos al kinőilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített lehet;
    amikor Ar nem kapcsolódik X csoporton keresztül egy másik Ar csoporthoz, R jelentése 5-20 szénatomos alkil-84csoport., 5-20 szénatomos al keni lesöpört, 5-20 al k i n i 1 csoport,, 5-20 szénatomos al kano i 1 csoport, a l.omos amelyek R1 • · · ·· • · · · ·· • · · · • · · · · ·· szénatomos
    5-20 szénal kenőί1 csoport, 5-20 szénatomos alkinoilesöpört , mindegyike adott esetben helyettesített lehet;
    függetlenül választott és jelentése hidrogénatom;
    adott esetben helyettesített 1-12 szénatomos alkilcsoport,
  2. (2) amikor R3 jelentése 3,5-dihidroxi-4-metil-csoport, akkor r értéke nem 14;
    (2) amikor R2 jelentése 3,5-dihidroxi-4-meti1-csoport, akkor r értéke nem 14;
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása plazma membrán Ca2+-ATPáz enzim hatásával kapcsolatos kardiovaszkuláris betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
    2-10 szénatomos al ki n i 1 csopo rt.; -COOR, -NRR általános képletű csoport, halogénatom, -OR , -COR, -CONRR , -SR általános képletű
    -so3r, -so2nrr,
    -SOR,
    -SO2R általános képletű csoport, -NO2 , ~CN csoport közül választjuk; ahol R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, alkeni1 csoport vagy alkini1 csoport;
    n értéke 1, 2 vagy 3;
    m é rtéke 1 , 2,
    2-12 szénat.omos alkeni lesöpört, 2-12 szénatomos alkinilcsoport; -COOR’, -NR’R’ általános képletű csoport, halogénatom, -OR.’, -COR’, -CONR’R’ általános képletű csoport, =O,
    -SOgNR’R’, -SOR’, -SO2R’ általános képletű csoport, NO2 >
    -CN, gl i koz i dcsoport, sz i 1 ifcsoport;
    ahol R’ függetlenül választott és jelentése hidrogénalkenil- vagy al ki ni lesöpört, amelyek mindegyike adott esetben helyettesített.; és ahol két. R^ csoport összekapcsolódhat;
    amelyben az adott esetben jelenlevő egy vagy több helyettesítőt egymástól függetlenül az 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkeni lesöpört,
  3. (3) amikor R3 jelentése 2-hidroxi-3-meti1-csoport, akkor r értéke nem 10;
    (3) amikor R,2 jelentése 2-h i drox i-3-met i 1-csoport, akkor r értéke nem 10;
    (4) amikor R2 jelentése 2,4-dihidroxi-csoport, akkor r értéke nem 8-10 és nem 13; és (5) amikor R2 jelentése 4-hidroxi-3-meti1-csoport, akkor r értéke nem 10;
    a (TTT ) általános képletben s értéke 8-16;
    a (TV) általános képletben t értéke 6-15;
    az (V) általános képletben p + q értéke 12;
    a (VT) általános képletben p + q értéke 12.
    6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (T) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) (TT) általános képletü vegyületek - amelyekben
    R2 jelentése (1) 2-hidroxi-csoport (2) 2-hidroxi- és 4’-hidroxi-csoport • · · · · · (3) 2-h i drox i-3-met. i 1 -csoport.
    (4) 4-h i drox i-3-met. i 1-csoport (5) 2,4-dihidroxi-csoport (6) 3,5-dihidroxi-4-metil-csoport ( 7 ) 2,6-di hidroxi-4-meti1-csoport (8) 2,4-dihidroxi-3-meti1-csoport (9) 3-hi drox i-4-met. i 1-csoport J amikor R2 jelentése a fenti (1) csoport, akkor r értéke 714; amikor R2 jelentése a fenti (2)-(9) csoport, akkor r értéke 8-16 - körébe tartozó, (a) R2 helyén egy hidroxi1 csoportot tartalmazó vegyületek e 1 őál 1 í t.ására ( i ) a megfelelő d i karbonsavat, alkalmas reagenssel kezelve a sav dikloridját. állítjuk elő az 1. reakc i óváz 1 at. szerint, (ii) a megfelelő savkloridot fenollal reagáltatjuk a 2. reakcióvázlat szerint, (iii) a diacilcsoportokat átrendezzük a 3. reakcióvázlat. szerint, ( iv) az ac i 1 csopo r tokát, redukáljuk, így (II) általános képletű vegyületet kapunk;
    (b) R2 helyén két hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek e 1 őál 1 í t.ására ( i ) a megfelelő dikarbonsavat cink-kloriddal és rezorci nnal reagáltatjuk; és (ii) az ac i 1 csoportokat, redukáljuk, így (TI) általános képletű vegyül etet kapunk;
    •·· · · · (c) R£ helyén 2-h i d rox i-3-met i 1 -csoportot, tartalmazó vegyületek előálít.ására a fenti (a) eljárás (i)-(iv) lépését végezzük el, azzal az eltéréssel, hogy az (ii) lépésben fenol helyett, o-krezolt. használunk;
    (d) R2 helyén 3-hi drox i-4-met,i 1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására (i) a megfelelő, (XTT) általános képletü diketovegyületet. nit.ráljuk, így a megfelelő bi sz ( 3-nitro ) -vegyül etet. kapjuk, (ii) a b i sz ( 3-n i t.ro )-vegyii 1 etet redukáljuk, így bisz(3-amino)-vegyül etet kapunk, amelyet (iii) diazot.álunk és h i d ro 1 i zál unk , így a bisz(3- h i d rox i )-vegyii 1 ethez jutunk, (iv) a ke főcsoportokat, redukáljuk, így a kívánt bi sz(3-h i d rox i ) -vegyületet kapjuk;
    (e) R2 helyén 2,6-dihidroxi-4-meti1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására (i) a (XTTT) képletü vegyíiletet LDA-val kezeljük, így a dián iont kapjuk, amelyet (ii) a (XTV) általános képletü kívánt védett alkánaldehiddel reagálhatva (XV) általános képletü vegyülethez jutunk, (iii) a deh i d rat.ác, i ós dekarboxi 1 ezéssel , majd az azt követő redukcióval (XVT) általános képletü közbenső terméket kapunk, (iv) ezt oxidálva (XVTT) általános képletü vegyületet kapunk, amelyet (v) az (i) lépésben kapott, dianionnal reagál tatunk, ekkor (XVTTT) általános képletü vegyület képződik, amelyből (vi) deh i d rat.ác i ós dekarbox i 1 ezésse 1 , az azt követő védőcsoport-el távol í tássa.1 és redukcióval a kívánt terméket kapjuk;
    (f) R3 helyén 3,5-dihidroxi-4-meti1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására (i) α-(N,N-dimeti1-amino)-a-ciano-3,5-dimetoxi-4-meti1-benzilidént t.etrah i drof uránban és hexamet i 1-foszforainidban ( HMPA ) 1ítium-diizopropi1-amiddal ( LDA 1 reagálhatunk, így az aniont kapjuk, amelyet (ii) a, -d i bróin-al kánnal reagálhatva (XIX) általános képlet.ű vegyül ehhez jutunk, (iii) a terméket 30%-os vizes oxálsavval visszafolyatás közben forraljuk, így a megfelelő diacil-vegyület képződ i k, (iv) az aci1 csoportokat redukáljuk, majd (v) hidrogén-bromiddal ecetsavban végzett demetilezéssel (TT) általános képletü vegyületet kapunk;
    (g) fí-2 helyén 2,4-d i hi drox i-3-met. i 1-csoportot tartalmazó vegyület. előállítására (i ) a (b) el járás (i ) és (i i ) lépését elvégezzük, azzal az eltéréssel, hogy a rezorcint 2-meti1-rezorcinnal helyettesítjük;
    (h) R£ helyén 4-hidroxi-3-meti1-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására • · ···· ·· • · ······ · • · · · · · ···« ·· «· ··· ·*·· (i) a megfelelő dikarbonsavat po1ifoszforsav jelenlétében orto-krezol1al reagál tat juk , így a megfelelő diaci1-vegyül etet kapjuk, ( i i ) az aci 1 csoportokat redukáljuk, így (II) általános képletű vegyületet kapunk;
    R) (TTT) általános képletű vegyületek előállítására, ahol s értéke 8-16, (i) a megfelelő dikarbonsavat egy alkalmas reagenssel a sav dikloridjává alakítjuk, (ii) a megfelelő sav-dikloridót 2-naftollal reagálhatjuk, majd ( i i i ) a d i ac i 1 csoportokat átrendezzük, és ( iv) az aci 1 csoportokat redukáljuk, így (III) általános képletű vegyületeket kapunk;
    0) (TV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol t értéke 6-15, 4-alki 1-rezorcinokat savkatalizátor jelenlétében acetecetsav-eti1-észterrel reagáltatunk.
    7. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypontban meghatározott (T) általános képletű vegyületek körébe tartozó ( TT) , (TJT), (TV), (V) vagy (VI) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületet, ahol
    a ( T T ) ál Lalános képietben R2 jel ent.ése ( 1 ) 2-h i drox i-csoport (2) 2-hidroxi- és 4’-hidroxi-csoport (3) 2-h i drox i-3-meti1-csoport
    (4) 4-hidroxi-3-meti1-csoport ···· (5) 2,4-dihidroxi-csoport (6) 3,5-dihidroxi-4-meti1-csoport ( 7 ) 2,6-dihidroxi-4-met.i1-csoport (8) 2,4-dihidrox i-3-met i1-csoport (9) 3-hi drox i-4-metil-csoport;
    amikor R3 jelentése a fenti (1) csoport, akkor r értéke 714; amikor R3 jelentése a fenti (2)-(9) csoport, akkor r é rl éke 8-16;
    azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor R3 jelentése 2-hidroxi-csoport, akkor r értéke nem 7-10 és nem 13;
    3. Az vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (T) általános képletű vegyület (TI), (ITT), (TV), (V) vagy (VT) általános képletű vegyület..
    4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (T) általános képletű vegyület 5,7,2 ’ , 6’-tetrahidroxi-8-1avanduli1-f1avanon, 5,7,2’-trihidroxi-8-lavandulil-flavanon, 5,2’,6’-trihidroxi-8-lavandu1i1-7-metoxi-flavanon vagy gyógyászati1ag elfogadható származéka.
    5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek a (TT), (TTT), (IV), (V), (VT) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek vagy gyógyászati-
    1ag elfogadható sóik - ahol
    a ( T T ) ál tálános képietben R2 jelen tése (1 ) 2-h i d rox i-csoport (2) 2-hidroxi- és 4’-hidroxi-csoport (3) 2-h i drox i -3-met.i 1 - csoport (4) 4-hidroxi-3-met i 1 - csoport (5) 2,4-dihidroxi-csoport
    -86·· ···· · · • « ······ · • · · · · · ···· · · ·· · · · ···· ( 6 ) 3,5-d i h i drox i - 4-met. i 1 - csoport (7) 2,6-d i h i drox i-4-met i1-csoport (8) 2,4-dihidroxi-3-me t i1-csoport (9) 3-hidroxi-4-meti1-csoport;
    amikor R2 jelentése a fenti (1) csoport, r értéke 7-14;
    amikor R2 jelentése a fenti (2)-(9) csoport, r értéke 8-16;
    azzal a megkötéssel, hogy (1) amikor R2 jelentése 2-hidroxi-csoport, akkor r értéke nem 7-10 és nem 13;
    3 vagy 4;
    vagy gyógyászatilag elfogadható származékainak alkalma-85' ' 9 + zasa plazma membrán Ca -ATPá.z enzim hatását, gátló gyógyszer e1őáIli fására.
  4. (4) amikor R3 jelentése 2,4-dihidroxi-csoport, akkor r értéke nem 8-10 és nem 13; és (5) amikor R3 jelentése 4-hidroxi-3-metil-csoport,
    ak»or r értéke nem 10; a ( TTT ) ál La 1 ános ; képietben s értéke 8-16; a ( TV ) ál t a 7 ános képietben t. értéke 6-15; az (V ) ál ta' ános képietben p + q értéke 12; a (VT ) által· ános képietben p + q értéke 12 -
    vagy gyógyászati 1 ag elfogadható származékát gyógyászatilag elfogadható hordozóban tartalmazza. . .
HU9503441A 1993-06-03 1994-06-03 Use of natural products and related synthetic compounds for producing pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular disease HUT74174A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPL918193 1993-06-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503441D0 HU9503441D0 (en) 1996-01-29
HUT74174A true HUT74174A (en) 1996-11-28

Family

ID=3776946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503441A HUT74174A (en) 1993-06-03 1994-06-03 Use of natural products and related synthetic compounds for producing pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular disease

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5741821A (hu)
EP (1) EP0703780A4 (hu)
JP (1) JPH09502163A (hu)
KR (1) KR960702749A (hu)
CN (1) CN1124922A (hu)
BG (1) BG100166A (hu)
BR (1) BR9406747A (hu)
CA (1) CA2164317A1 (hu)
CZ (1) CZ318795A3 (hu)
FI (1) FI955786A (hu)
HU (1) HUT74174A (hu)
NO (1) NO954479L (hu)
PL (1) PL311810A1 (hu)
SI (1) SI9420037A (hu)
SK (1) SK147995A3 (hu)
WO (1) WO1994028886A1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6265540B1 (en) 1997-05-19 2001-07-24 The Johns Hopkins University School Of Medicine Tissue specific prodrug
US6504014B1 (en) 1997-05-19 2003-01-07 The John Hopkins University Tissue specific prodrug
US6545131B1 (en) 1997-05-19 2003-04-08 The Johns Hopkins University Tissue specific prodrug
US6538022B1 (en) 1997-09-24 2003-03-25 Orion Corporation Compounds for deactivating phospholamban function on Ca-ATPase (phopholamban inhibitors)
RU2137472C1 (ru) 1998-10-12 1999-09-20 Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН Лекарственный препарат "гистохром" для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
EP1171628A2 (en) * 1999-04-15 2002-01-16 Devgen NV Compound screening methods
US7053042B1 (en) 1999-07-29 2006-05-30 Samuel Denmeade Activation of peptide prodrugs by hK2
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
EP1206934A1 (en) * 2000-11-15 2002-05-22 B. Braun Melsungen Ag Blockade of sodium channels by phenol derivatives
KR100704299B1 (ko) * 2005-11-17 2007-04-09 한국생명공학연구원 신규한 퀴놀린계 화합물, 및 지네 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물
US9024273B2 (en) * 2010-04-20 2015-05-05 Varian Semiconductor Equipment Associates, Inc. Method to generate molecular ions from ions with a smaller atomic mass

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2321620A (en) * 1940-10-10 1943-06-15 Du Pont Phenolic compounds
DE3527862A1 (de) * 1985-08-02 1987-02-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von bis-hydroxyphenyl-n-alkanen, neue bis-hydroxyphenyl-n-alkane und neue alkandione

Also Published As

Publication number Publication date
CN1124922A (zh) 1996-06-19
BG100166A (en) 1996-11-29
EP0703780A1 (en) 1996-04-03
WO1994028886A1 (en) 1994-12-22
JPH09502163A (ja) 1997-03-04
FI955786A0 (fi) 1995-12-01
FI955786A (fi) 1996-01-29
HU9503441D0 (en) 1996-01-29
SI9420037A (en) 1996-08-31
NO954479L (no) 1996-02-02
CZ318795A3 (en) 1996-06-12
US5741821A (en) 1998-04-21
BR9406747A (pt) 1996-04-02
PL311810A1 (en) 1996-03-18
SK147995A3 (en) 1997-04-09
EP0703780A4 (en) 1998-01-07
KR960702749A (ko) 1996-05-23
US5859067A (en) 1999-01-12
NO954479D0 (no) 1995-11-08
CA2164317A1 (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4720587A (en) Fluoranthene derivatives
Harvey et al. A new coumarin synthesis and its utilization for the synthesis of polycyclic coumarin compounds with anticarcinogenic properties
US5969163A (en) Ortho-quinone derivatives, novel synthesis therefor, and their use in the inhibition of neoplastic cell growth
HUT74174A (en) Use of natural products and related synthetic compounds for producing pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular disease
Hine et al. The synthesis and ionization constants of some derivatives of 1-biphenylenol
McDonald et al. Synthesis and anticancer activity of nordihydroguaiaretic acid (NDGA) and analogues
US4719055A (en) Phenanthrene derivatives
US4719046A (en) Crysene derivatives
Nilson et al. Synthesis of methyl substituted 6-hydroxychromans, model compounds of tocopherols
WO1997031936A2 (en) Novel ortho-naphthoquinone derivatives, novel synthesis therefor, and their use in the inhibition of neoplastic cell growth
Moir et al. Naturally occurring quinones. Part XXII. Terpenoid quinones in Cordia spp.
US5780675A (en) Deoxygossylic compounds
US3786071A (en) Chemical compounds chromone-2-carboxylic acids
Inoue et al. Lewis acid catalyzed reaction of o-(1-(alkylthio) alkyl) phenols: The generation and reaction of o-quinonemethides and applications to cannabinoid synthesis.
IINUMA et al. Synthetic Studies on the Flavone Derivatives. XII. Synthesis of 2', 3', 5'-and 3', 4', 5'-Trioxygenated Flavones
ISHII et al. Synthetic Studies on Naturally Occurring Coumarins. I. A Convenient Synthesis of 5, 8-Dimethoxy-and 7, 8-Dimethoxycoumarins
AU694428B2 (en) Use of natural products and related synthetic compounds for the treatment of cardiovascular disease
Abbaszadeh et al. Intramolecular catalysis. Part 4. The intramolecular Cannizzaro reaction of biphenyl-2, 2′-dicarbaldehyde,[α, α′-2 H 2] biphenyl-2, 2′-dicarbaldehyde and 4, 4′-or 5, 5′-or 6, 6′-disubstituted biphenyl-2, 2′-dicarbaldehydes
US4808625A (en) Phenanthrene derivatives
NODE et al. Hard Acid and Soft Nucleophile System. VI. A Convenient Synthesis of Alkylthiopolycyclic Aromatics with a Metal Halide and Thiol System
US5936120A (en) Deoxygossylic compounds
US4055654A (en) 6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid and derivative for the prevention of asthmatic symptoms
US4808632A (en) Fluoranthene derivatives
KIMURA et al. Reaction of 4-haloacetoacetate with phenols in the presence of aluminum chloride
KR100783626B1 (ko) 항산화 활성을 갖는 ｎｄｇａ 및 그 유도체 합성법

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal