HUT73853A - Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use - Google Patents
Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73853A HUT73853A HU9502867A HU9502867A HUT73853A HU T73853 A HUT73853 A HU T73853A HU 9502867 A HU9502867 A HU 9502867A HU 9502867 A HU9502867 A HU 9502867A HU T73853 A HUT73853 A HU T73853A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cys
- asp
- ile
- leu
- ser
- Prior art date
Links
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 28
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- -1 polyalkenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 10
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical group [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- NTSBFTNRWQVBCA-IVGDYKFASA-N His-leu-asp-ile-ile-trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 NTSBFTNRWQVBCA-IVGDYKFASA-N 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 108010002990 endothelin (16-21) Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- NUAGCEFLVCODRQ-KETPNHLCSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(C)=O)C(C)C)C1=CN=CN1 NUAGCEFLVCODRQ-KETPNHLCSA-N 0.000 claims 1
- 108010092219 BQ 3020 Proteins 0.000 claims 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 claims 1
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- WVWRADGCZPIJJR-IHRRRGAJSA-N Cys-Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WVWRADGCZPIJJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 claims 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 150000001787 chalcogens Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N thiodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CSCC(O)=O UVZICZIVKIMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 2
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052798 chalcogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- CNIPINKNWFKQAV-UHFFFAOYSA-N decyl 2-[[2-[2-[(1-decoxy-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl)amino]-2-sulfanylideneethoxy]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(CS)NC(=O)COCC(=S)NC(CS)C(=O)OCCCCCCCCCC CNIPINKNWFKQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HLMFDTUZOANZOZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-2-[[2-[2-[[1-(2,3-dihydroxypropylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-2-sulfanylideneethoxy]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C(CS)NC(=O)COCC(=S)NC(CS)C(=O)NCC(O)CO HLMFDTUZOANZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYQVQZRHRXTUIP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-[[2-[2-[[1-(butylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-2-sulfanylideneethoxy]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CCCCNC(=O)C(CS)NC(=O)COCC(=S)NC(CS)C(=O)NCCCC XYQVQZRHRXTUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N (2r)-2-[2-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCCN[C@@H](CS)C(O)=O BQHFYSWNHZMMDO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane-2,6-dione Chemical compound O=C1CSCC(=O)O1 RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFGXJLXYTOLCAH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]-2-sulfanylideneethoxy]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)COCC(=S)NC(CS)C(O)=O VFGXJLXYTOLCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTBCJFGIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-[[2-[2-[[1-(2-methoxyethoxy)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-2-sulfanylideneethoxy]acetyl]amino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound COCCOC(=O)C(CS)NC(=O)COCC(=S)NC(CS)C(=O)OCCOC CCTBCJFGIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N Exametazime Chemical compound O/N=C(\C)[C@@H](C)NCC(C)(C)CN[C@H](C)C(\C)=N\O BPNZYADGDZPRTK-UDUYQYQQSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N L-cysteine methyl ester hydrochloride Natural products COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101150003802 Sncg gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- HZSCZLZOGXZWMT-YDALLXLXSA-N decyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCOC(=O)[C@@H](N)CS HZSCZLZOGXZWMT-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- MCMGZJDPFXQGOY-UHFFFAOYSA-N decyl 3-[[2-[2-[(3-decoxy-3-oxo-2-sulfanylpropyl)amino]-2-sulfanylideneethoxy]acetyl]amino]-2-sulfanylpropanoate Chemical compound SC(CNC(COCC(=O)NCC(S)C(=O)OCCCCCCCCCC)=S)C(=O)OCCCCCCCCCC MCMGZJDPFXQGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CCSC KPWCQEUBJAIORR-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 108091005465 peptide hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57536—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya új (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése oxigén-, kén- vagy szelénatom,
R1, R2, R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy egy elágazó vagy egyenes alkilcsoport, és. 39
B jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó, ciklusos vagy policiklusos 1-60 szénatomos alifás vagy aril-alifás szénhidrogéncsoportok, amelyek adott esetben hidroxi-, 0x0-, oxi-, karboxi-, amino-, karbonilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, amino-, aldehid-alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy adott esetben egy vagy több oxigén-, nitrogén-, kén-, foszfor-, arzén- és/vagy szelénatommal lehetnek megszakítva és/vagy szubsztituálva;
R7 és R8 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom és/vagy elágazó vagy egyenes alkilcsoport;
R9 jelentése elágazó vagy egyenes alkilcsoport vagy egy kén-védőcsoport; és
R9 és R5 adott esetben együttesen azokkal a csoportokkal, amelyekhez kötődnek egy adott esetben hidroxi-, 0x0-, oxi- vagy legfeljebb hat szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 4-8-tagú gyűrűt képeznek -;
e vegyületeknek beteg szövetben vagy tumorokban szelektíven feldúsuló anyagokkal képzett konjugátumai, valamint ezeknek technécium vagy rénium radioizotópokkal képzett komplexei.
A találmány tárgyát képezik továbbá receptorok és receptortartalmú szövetek és/vagy ateroszklerotikus plakkok neminvaziv in vivő leképzésére szolgáló radiofarmakológiai készítmények .
Γ
il
Λ
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
g 6 ? /95 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
S3N2 TÍPUSÚ KELÁTKÉPZŐK RADIOAKTÍV IZOTÓPOKHOZ, AZOK FÉMKOMPLEXEI ÉS ALKALMAZÁSUK A DIAGNOSZTIKÁBAN ÉS A GYÓGYÍTÁSBAN
Institut für Diagnostikforschung GmbH an dér Freien Universitát Berlin, Berlin, DE
Feltalálók:
HILGER Christoph-Stephan,
DINKELBORG Ludger,
KRAMP Wolfgang,
SCHIER Hans-Martin,
Berlin, DE
A bejelentés napja:
1994. 03. 29.
Elsőbbsége: 1993. 03. 31. (P 43 11 022.3) DE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE94/00370
A nemzetközi közzététel száma: WO94/22492
82373-7319-GI/gcs • ·
A találmány tárgya új bifunkciós, kalkogénatommal megszakított kelátképző vegyületek, ezeket tartalmazó farmakológiái készítmények, valamint a készítmények radiodiagnosztikai és radioterápiás alkalmazása. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás e vegyületek és készítmények előállítására.
A radiodiagnosztikában és radioterápiában már régóta alkalmaznak radioaktív izotópokhoz komplexképzőket, ill. komplexképző ágensek radioaktív fémekkel képzett komplexeit.
Radiodiagnosztikai területen a technécium-99m radioizotópot használják leggyakrabban, mivel az előnyös fizikai tulajdonságokkal (nincs részecskesugárzása, felezési ideje - 6,02 óra - rövid és jól detektálható a 140 keV γ-sugárzás révén), rövid biológiai felezési idővel rendelkezik és egyszerűen hozzáférhető; ily módon különösen alkalmas in vivő körülmények között végzett vizsgálatokhoz. A technécium-99m-komplexeket úgy állítják elő, hogy radionuklid-generátorral egy pertechnetát terméket nyernek és ezt egy alkalmas redukálószerrel (pl. SnCG, S2O4 2- vagy hasonló ágenssel) alacsonyabb oxidációfokú termékké alakítják, amelyet végül egy alkalmas kelátképzővel stabilizálnak. Mivel a technécium oxidációfoka többféle lehet (+7-től -1-ig terjedően), és ez a komplex töltésének megváltozása révén a farmakológiai tulajdonságokat is jelentősen megváltoztathatja, a technécium-99m-izotóp esetében olyan kelátképzőkre, illetve komplex-ligandumokra van szükség, amelyek a techné ciumot meghatározott oxidációs állapotban biztonságosan, szorosan és stabilan képesek megkötni. Ezáltal lehetséges azt megakadályozni, hogy a megfelelő radiodiagnosztikumból in vivő körülmények között végbemenő redoxfolyamatok, ill.
technécium-felszabadulás révén nemkívánt irányú biodisztribúció történjék, ami az adott betegség biztos diagnosztizálását megnehezítené.
Technéciumés rénium-izotópok alkalmas komplexképzői, pl. a ciklusos aminok [Troutner,
D.E.
és munkatársai, J.
Nucl. Med. 21,
443 (1980)], ezeknek hátránya azonban, hogy csak pH>9 pH-értékeknél kötik meg jó hozammal a technécium-99m-izotópot. Az N2O2 rendszereket [Pillái,
M. R. A.,
Troutner, D.E. és munkatársai: Inorg.
Chem. 29,
1850 (1990)] a klinikai gyakorlatban alkalmazzák. Az aciklusos N4-rendszerek, ilyen például a HMPAO nagy hátránya, hogy csekély komplex-stabilitást mutatnak. A technécium-99m-HMPA0 komplexet instabilitása miatt jelzése után azonnal alkalmazni kell, hogy a bomlástermékek - amelyek farmakokinetikája és kiválasztódása eltérő szintje alacsony legyen. Az ilyen radiokémiái szennyeződések a diagnosztizálandó betegségek felismerését megnehezítik. E kelátok, ill.
kelátképzők más, a betegséggócban szelektíven feldúsuló anyagokhoz való kapcsolása egyszerűen nem oldható meg, úgyhogy azok a szervezetben általában nemspecifikusan oszlanak meg.
····
Az N2S2-kelátképzők [Bormans, G. és munkatársai: Nucl. Med. Bioi., 17, 499 (1990)], ilyen pl. az etilén-dicisztein [rövidítve EC; Verbruggen, A. M. és munkatársai, J. Nucl. Med. 33, 551 (1992)], kielégítik azt a kívánalmat, hogy a technécium-99m izotóppal képzett komplexeik eléggé stabilak legyenek, azonban a radiodiagnosztikumok csak a 9-nél nagyobb pH-jú komplexáló közegben képződnek 69 %-nál nagyobb tisztaságban .
Az N3S-rendszerek (EP-0 173 424 A és EP-0 250 013 A számon közzétett szabadalmi bejelentések) jóllehet stabil technécium-99m komplexeket képeznek, a radioizotóp beépüléséhez azonban mintegy 100 °C-ra történő hevítésre van szükség.
Az N2S2 és N3S típusú rendszerek további hátránya abban áll, hogy ezek gyorsan és a szervezetben történő specifikus feldúsulás nélkül kiválasztódnak, így csupán vesefunkciódiagnosztikumként alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban, vagyis felhasználhatóságuk korlátozott. Az utóbbi években megnőtt az igény a beteg szövetben feldúsuló radiodiagnosztikumok iránt. Ez akkor valósítható meg, ha a komplexképző könnyedén hozzákapcsolható szelektíven feldúsuló anyagokhoz, miközben azzal előnyös komplexképző tulajdonságait nem veszíti el. Minthogy azonban igen gyakran előfordul, hogy a komplexképzőnek egy ilyen molekulához, a komplexképző valamely funkciós csoportján át történő kapcsoil lása után a komplex stabilitása csökken, a kelátképzőknek szelektíven feldúsuló anyagokhoz való kapcsolása egyelőre aligha tekinthető kielégítőnek, hiszen a konjugátumból az izotóp egy diagnosztikailag nem tolerálható hányada in vivő felszabadul [Brechbiel, M.W. és munkatársai: Inorg. Chem. 1986, 25, 2772] . így szükség van olyan bifunkciós komplexképzők előállítására, amelyek a kívánt fémionnal létesülő kötéshez szükséges funkciós csoporttal is rendelkeznek és emellett egy másik vagy több, a szelektíven feldúsuló molekulával létesülő kötéshez szükséges funkciós csoportot tartalmaznak. Az ilyen bifunkciós ligandumok lehetővé teszik a technécium- vagy rénium-izotópok különféle biológiai anyagokhoz történő, kémiailag definiált kötését, akkor is, amikor egy ún. előjelzést végeznek. Leírnak néhány olyan kelátképzőt, amelyeket monoklonális antitestekhez (lásd pl. EP-0 247 866 és EP-0 188 256 sz. szabadalmi bejelentések) vagy zsírsavakhoz (EP-0 200 492 sz. szabadalmi bejelentés) kapcsolnak. Kelátképzőként a már említett N2S2-rendszereket alkalmazzák, amelyek mérsékelt stabilitásuk miatt csak kevéssé alkalmasak. Mivel a szelektíven felhalmozódó anyagok esetében nagyok az eltérések mind tulajdonságaik, mind feldúsulásuk mechanizmusa tekintetében, szükség van arra is, hogy a kelátképző kapcsolási készségét változtatni és a kapcsoló partner fiziológiai kívánalmaihoz igazodóan - így lipofil, ill. hidrofil, membrán-permeabilitási, illetve il
impermeabilitási sajátságait tekintetbe véve - igazodóan, megválasztani lehessen.
A találmány alapját az a feladat képezi, hogy egyrészt olyan stabil komplexvegyületeket bocsássunk rendelkezésre, amelyek különféle szelektíven feldúsuló vegyületekhez kapcsolódnak vagy ilyenekhez hozzákapcsolódni képesek, másrészt olyan kapcsolható kelátképzőket vagy komplexeket biztosítsunk, amelyek a szubsztituensek nagyobb kémiai változatosságát nyújtják. E megoldások a fent említett követelményeket kielégítik. A találmány feladatkörébe tartozik továbbá ilyen vegyületek előállítása, a vegyületeket tartalmazó farmakológiai készítmények, valamint eljárás e készítmények előállítására.
E feladatok a találmány értelmében, meglepő módon, azáltal oldhatók meg, hogy új, szokatlan, bifunkciós, kalkogénatommal megszakított kelátképzők és azoknak specifikusan feldúsuló vegyületekkel képzett kapcsolási termékei, ún. konjugátumai kiválóan alkalmasak radiodiagnosztikumok, ill. radioterápiás szerek előállítására.
A találmány tárgya közelebbről (A) általános képletű vegyületek, ahol
M jelentése technécium vagy rénium radioizotópja;
L jelentése egy (I) általános képletű ligandum, ahol
A jelentése oxigén-, kén- vagy szelénatom,
il
R1, R*' R3 és R4 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy egy elágazó vagy egyenes 1-6 szénatomos alkilcsoport,
B és D azonosak vagy különbözőek és jelentésük egy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó, ciklusos vagy policiklusos 1-60 szénatomos alkil-, alkenil-, polialkenil-, alkinil-, polialkinil-, arilcsoport, alkil-aril-csoport vagy aril-alkil-csoport, amelyek adott esetben hidroxi-, oxo-, oxi-, karboxi-, amino-, karbonilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttál, feljebb 20 szénatomos amino-, aldehid- vagy leg alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy adott esetben egy vagy több oxigén-, nitrogén-, kén-, foszfor-, arzén- és/vagy szelénatommal lehetnek megszakítva és/vagy szubszti tuálva;
R7 és R8 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom és/vagy elágazó vagy egyenes 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése elágazó vagy egyenes 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy kén-védőcsoport; és
R9 és R5 adott esetben együttesen azokkal a csoportokkal, amelyekhez kötődnek egy adott esetben hidroxi-, οχο-, oxi- vagy legfeljebb hat szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 4-8-tagú gyűrűt képeznek.
Előnyösek azok az (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös találmány szerinti (A) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, R° R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
A találmány tárgyát képezik továbbá új, bifunkciós, kalkogénatommal megszakított (I) általános képletű ligandumok, ahol R1, R2, R3, R4, A, B és D jelentése a fentivel megegyező.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, valamint R8 jelentése hidrogénatom.
A találmány tárgyát képezik továbbá egy (A) és/vagy (I) általános képletű vegyületet és a beteg szövetben feldúsuló anyagokat tartalmazó konjugátumok, amelyekben közöttük egy kovalens kötéses kapcsolat van, és az karboxi- vagy aminocsoportokat tartalmazó anyagok - így pl. peptidek, fehérjék és antitestek vagy ezek fragmensei - esetében amid-kötés, hidroxicsoportokat tartalmazó anyagok - igy pl. zsiralkoholok :· :
- esetében észtertipusú kötés, míg aldehidcsoportokat tartalmazó anyagok esetében imid-kötés formájában létesül.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti konjugátumok, ahol a beteg szövetben feldúsuló anyagok peptideket, igy endotelineket, endotelin-szekvenciákat, endotelin-analógokat, endotelin-származékokat vagy endotelin-antagonistákat jelentenek.
További előnyös találmány szerinti konjugátumok az alábbi peptid-szekvenciákat vagy azok rész-szekvenciáit tartalmazzák :
- peptid-szekvenciákat:
í---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-C ys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
C^s-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrTyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Alá-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Alá-Val-TyrLPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
I ---—---1
Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-AsnPhe-Cys-His-Gin-Asp-Val-Ile-Trp, | ,
Alá-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
I----------------------------------------------------1
Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,
N-Acetil-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-HisLeu-Asp-Ile-Ile-Trp,
- rész-szekvenciákat
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp; vagy
- ciklusos aminosav-szekvenciákat:
Ciklo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu), Ciklo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp) tartalmazzák.
A találmány szerinti (A) általános képletű vegyületeket olyan módon állítjuk elő, hogy technécium-99m izotópot vagy réniumot pertechnetát, ill. perrenát formában egy redukálószer és adott esetben egy segédligandum jelenlétében egy (I) általános képletű vegyülettel - ahol R1 , R2, R3, R4/ A, B és D jelentése a fenti - reagáltatunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű ligandumokat olyan módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, és X, X' jelentése távozó csoport - egy (IV) és/vagy (V) általános il képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fenti - reagáltatunk .
E reakciókat poláris és nempoláris aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban, tetrahidrofuránban, kloroformban, 1,4-dioxánban, DMF-ben vagy DMSO-ban -30 és +100 °C közötti hőmérsékleten, egy, a szabaddá váló sav megkötésére szolgáló segédbázis jelenlétében végezzük. Ilyenek pl. tercier-aminok, alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, valamint alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok.
A találmány további tárgyát képezik készletek (a szakterületen meghonosodott idegen szóval: kitek) radiofarmakonok előállítására, amelyek tartalmaznak: egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy (A) és/vagy (I) általános képletű vegyületeket és szövetekben szelektíven dúsuló anyagokat tartalmazó találmány szerinti konjugátumot, egy redukálószert és adott esetben egy segédligandumot, amelyek lehetnek száraz állapotban vagy oldatban, továbbá egy használati utasítást az ismertetett vegyületek technécium-99m izotóppal vagy réniummal pertechnetát-, ill. perrenát-oldat formában történő reakciójának leírásával.
A találmány ezen túlmenően radiofarmakológiai készítményekre vonatkozik, amelyek nem invazív módon, in vivő receptorok és receptorokat tartalmazó szövetek és/vagy ateroszklerotikus plakkok leképezésére alkalmazhatók. E készítmények egy (A) általános képletű vegyületet vagy egy (A) il és/vagy (I) általános képletű vegyületeket és szövetekben szelektíven feldúsuló anyagokat tartalmazó találmány szerinti konjugátumot, és adott esetben a gyógyszertechnológiai gyakorlatban szokásos adalékanyagokat tartalmaznak, ahol a vegyület egy készletben technécium-99m- vagy rénium-izotóppal, pertechnetát-, ill. perrenát-oldat formában felhasználásra elő van készítve.
A találmány tárgyát képezi továbbá, eljárás radiodiagnosztikai vizsgálat kivitelezésére, amely abban áll, hogy a radiofarmakológiai készítményt 70 kg testtömegre vonatkoztatva 0,1-től 30 mCi-ig, előnyösen 0,5-től 30 mCi-ig terjedő mennyiségben egy egyénnek adagoljuk, majd az egyénből kijövő sugárzást mérjük.
Meglepő módon sok technécium-99m- vagy rénium—izotóppal jelzett szintetikus kelát stabilitása nagyobb, mint a szakirodalomban leírt N2S2- és N3S-rendszereké. így pl. egy találmány szerinti vegyület esetében (3.a példa szerinti vegyület), amelyet egy zsiralkoholhoz kapcsoltunk, bomlástermékeket 24 óra múlva sem figyeltünk meg. Kompetitiv kísérletek révén megállapítottuk, hogy a találmányban leírt technécium-99m- vagy rénium-kelát-képzők az összevethető N2S2- és N3S- és propilénaminoxium-rendszereknél jobban komplexálnak. Ezáltal a találmány szerinti kelátok és kelátképzők az eddig ismert rendszereknél egyértelműen jobbak diagnosztikus és terápiás célokra. A találmány szerinti kelátképzők különösen előnyösek abból a szempontból, hogy szintézisük kén-védőcsoport alkalmazása nélkül is elvégezhető. Ez szintézisüket igen egyszerűvé teszi, és egyszersmind további speciális előnyt jelent a találmány szerinti vegyületek javára, mivel a radiokémiái jelzés után további idegen anyagok a radiodiagnosztikai, ill. radioterápiai célokra, pl. intravénásán alkalmazandó oldatokban nincsenek jelen, amelyek a radiofarmokon biodisztribúcióját gyakran zavarják és ezzel a diagnosztikus információtartalmat hátrányosan befolyásolhatják. Ezen felül az ilyen ligandumok, ill. a beteg szövetben szelektíven feldúsuló anyagokkal képzett kapcsolási termékeik jelzése igen enyhe körülmények között hajtható végre. így a találmány szerinti ligandumok, ill. a beteg szövetben szelektíven felhalmozódó anyagokkal képzett kapcsolási termékeik jelzése szobahőmérsékleten és fiziológiás pH-értéknél végezhető el, anélkül, hogy előzetesen bázisok, savak vagy más, a szakember által ismert segédanyagok behatására a védőcsoportokat lehasítottuk volna. Ez biztosíték arra, hogy ilyen segédanyagok révén, amelyek gyakran nagyon érzékenyek, a beteg szövetben szelektíven feldúsuló anyagok nem mennek át kémiai változáson, ami szelektív feldúsulásukat a beteg szövetben gyakran mérsékli és így a radiodiagnosztikum információtartalmát hátrányosan befolyásolja.
Mindazonáltal, természetesen ez esetben is alkalmazhatók kén-védőcsoportok, amennyiben az előbbiekben ismertetett hátrányokat elfogadjuk. A védőcsoportok kénatomhoz kapcso-
| lása, ill. | lehasitása a szakember számára ismert módszerekkel |
| történhet. | A beteg szövetben feldúsuló anyagokhoz történő |
| kapcsolást | szintén a szakember számára ismert módszerekkel |
| [lásd pl. | Fritzberg és munkatársai: J. Nucl. Med. 2 6, 7 |
(1987], így pl. a komplexligandum elektrofil csoportjai és a beteg szövetben szelektíven feldúsuló vegyület nukleofil
| centrumj ai | közötti reakcióval végezhetjük. Egyébként a |
| kelátképző | ágens nukleofil csoportjait kapcsoljuk a beteg |
| szövetben | szelektíven feldúsuló vegyület elektrofil |
csoportj aihoz.
Kapcsoló ágensként többek között különféle biomolekulák jöhetnek számításba, így pl. olyan ligandumok, amelyek
| specifikus | receptorokhoz kötődnek és egy a receptorsűrűség |
tekintetében megváltozott szövetet felismerni képesek, ilyenek pl. a különféle peptidek és szteroidhormonok,
| növekedési | faktorok és neurotranszmitterek. Szteroidhormon- |
receptor ligandumokkal a mell- és prosztata-karcinoma diagnosztikai lehetőségei javulhatnak (S.J. Brandes és J. A. Katzenellenbogen, Nucl. Med. Bioi., 15, 53, 1988).
Tumorsejtekben különbözőképpen változik meg a peptidhormon- és növekedési faktor (mint pl. epidermális növekedési faktor, rövidítve EgF) receptorok sűrűsége. A koncent15 rációkülönbség kihasználható citosztatikumok tumorsejtekben történő szelektív feldúsitására [ (E. Aboud-Pirak és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 3778, (1989)].
Pozitront emittáló izotópokkal jelzett neuroreceptor ligandumok sokoldalúan alkalmazhatók különféle agytumorok diagnosztizálására [(J.J. Forst, Trends in Pharmacol. Sci., Ί_, 490 (1989)]. További biomolekulák lehetnek a sejtmetabolizmusba beépülő metabolitok, amelyek révén a megváltozott anyagcserefolyamat felismerhető; ilyenek pl. a zsírsavak, szacharidok, peptidek és aminosavak. Az EP-0 200 492 számú szabadalmi bejelentésben az instabil N;S2-kelátképzőhöz kapcsolt zsírsavakat írnak le. Más anyagcseretermékeket, így szacharidokat (dezoxiglükózt), laktátot, piruvátot és aminosavakat (leucint, metil-metionint, glicint) PET-technika segítségével anyagcserezavarok leképezésére alkalmaznak [R. Weinreich, Swiss. Med. 8, 10, (1986)]. Ezen túlmenően, nem-biológiai eredetű vegyületek, így pl. a misonidazol és származékai, amelyek szövetekben, ill. szövetrészekben a csökkent oxigénkoncentrációval összefüggésben irreverzibilisen sejtalkotó elemekhez kötődnek, radioizotópok specifikus dúsítására és ezáltal tumorok vagy iszkémiás területek leképzésére alkalmazhatók [M.E. Shelton, J. Nucl. Med. 30, 351, (1989)].
Végül a bifunkciós kelátképzők monoklonális antitestekhez vagy ezek fragmenseihez való kapcsolására is lehetőség van. Különösen előnyösek a találmány szerinti kelátképzőknek, ill.
il rénium-izotóppal kapott zsíralkohol-származékokkal származékaikkal vagy endotelin-analógokkal, endotelin-antagonistákkal ateroszklerotikus származékokat WHHL-nyulaknak meg (a WHHL-nyulakban az miatt kialakuló magas léziók kialakulásához mintegy 4-5 órával a akkokban az ép érszakaszhoz ateroszkierotikus módszerekkel igen késői artériográfiával) döntő ezek technécium-99m- vagy lexeinek zsíralkoholokkal, zsírsavaminokkal, ill.
endotelinek részszekvenciáival, telin-származékokkal vagy kapcsolási termékei lására. E figyeltük defektusa szklerotikus adagolás után aterómás pl rés. Ezáltal az radiodiagnosztikai aterogenézis csupán eljárásokkal (pl.
mány szerinti vegyületek szklerózis sokkal korábbi és mutatkozik meg.
Nincs jelentősége annak, technécium-99m- vagy szelektíven feldúsuló után történik. Mégis a komplexálás utáni komplex a szelektíven kompvagy endotelinekkel, endoképzett érbetegségek detektáadagolva a következőt
LDL-receptorok genetikus LDL-koncentráció aterovezet). Az intravénás származék feldúsulása az viszonyítva 3-40-szeérszakaszok a szokásos azonosíthatók. Ezidáig az stádiumait lehetett invazív diagnosztizálni. A találelőnye tehát az ateronem-invazív diagnosztikájában hogy a kelátképző ágens történő jelzése a való kapcsolás előtt vagy dúsuló molekulához történő hogy a radioaktív enyhe körülmények rénium-izotóppal molekulához szelektíven kapcsolásnak feltétele, feldúsuló molekulával il között és közel kvantitatíve reagál, és így nem szükséges további tisztítást végezni.
A találmány szerinti farmakológiai készítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Úgy járhatunk el, hogy a találmány szerinti komplexképzőt egy redukálószer, előnyösen ón(II)-sók - pl. ón(II)-klorid vagy -tartarát - és adott esetben a galenikus készítmények esetében szokásos adalékanyagok hozzáadásával vizes közegben feloldjuk és végül az oldatot sterilen szűrjük. Alkalmas adalékanyagok pl. a fiziológiailag veszélytelen pufferek (pl. trometamin), kis mennyiségben vett elektrolitok (pl. nátrium-klorid), stabilizálószerek (pl. glükonát, foszfát vagy foszfonát). A találmány szerinti farmakológiai készítmények oldat vagy liofilizált formában fordulhatnak elő, és azokat röviddel a felhasználás előtt egy a kereskedelemben beszerezhető generátorból eluált technécium-99m-pertechnetát-oldattal, vagy egy perrenát-oldattal reagáltatjuk.
Nukleáris-gyógyászati in vivő alkalmazáskor a találmány szerinti készítményeket lxlO5-től 5xl04 mmol/testtömeg kg-ig terjedő, előnyösen lxl0’3-tól 5xl02 mmol/testtömeg kg-ig terjedő mennyiségben adagoljuk. Egy átlagos felnőtt testtömegét 70 kilogrammal véve, diagnosztikai alkalmazáskor a radioaktivitás 0,05 és 50 mCi közötti, előnyösen 5 és 30 mCi közötti egy felhasználásra vonatkoztatva. Terápiás célokra 5 és 500 mCi közötti, előnyösen 10 és 350 mCi közötti dózist alkalmazunk. Általában az adagolás intravénás, intraartériás, peritoneális vagy tumorba adott injekció formájában, a találmány szerinti készítmény 0,1 és 2 ml közötti térfogatú oldatával történik. Előnyös az intravénás adagolási mód.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1.a példa
N,N'-Bisz-[2-Merkapto-l-(metoxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid
17,16 g (0,1 mól) cisztein-metil-észter-hidroklorid és 20,24 g (0,2 mól) trietil-amin 1 liter vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten argonatmoszférában 9,35 g (0,05 mól) tiodiglikolsav-diklorid 250 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcíóelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A diklór-metános fázist háromszor 2 %-os citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből kristályosítva tisztítjuk. Hozam: 15,32 g (79,7 %), fehér por.
Analízis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 37,49 | 5, 24 | 7,29 | 24,97 | 25, 02 |
| talált: | 37,28 | 5, 41 | 7, 17 | 24, 89 |
ι!
• · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · ♦·♦ · ··
1. b példa
Ν,Ν'-Bisz-[2-Merkapto-l-(metoxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg l.a példa szerinti ligandumot 1,0 ml 25 %-os etanolban oldunk. Az oldatból 50 μΐ-t 250 μΐ foszfát-pufferral (pH=9,5), 50 μΐ oxigénmentesített vizes citrátoldattal (50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesített vizes ón(II)-klorid-oldattal (5 mg/ml, 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 μϋί) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiával (rövidítve: HPLC) 10 perces inkubációs idő után vizsgáljuk. Az analízis körülményei az alábbiak: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 μιη, 125 x 4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)]; sebesség: 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >98 %.
2. a példa
N,N’-Bisz-[2-Merkapto-l-(hidroxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid
3,84 g (10 mmól) l.a példa szerinti ligandumot 200 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatban argonatmoszférában feloldunk. Az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd <1 ··♦· · pH-ját argonnal telített koncentrált sósavval pH=2-re állítjuk, és a kivált olajat argonnal telített etil-acetáttál extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajos nyers terméket dietil-éterrel kristályosítjuk. Hozam:·932 mg (26,15 %), fehér por.
Analízis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 33,70 | 4, 52 | 7,86 | 26, 93 | 26, 98 |
| talált: | 33, 49 | 4,73 | 7,71 | 26,73 |
2.b példa
N,N ' -Bisz- [2-Merkapto-l- (hidroxi-karbonil) -etil ] -tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-koniplex mg 2. a példa szerinti ligandumot 1,0 ml 0,5 mólos foszfát-pufferban (pH=7,5) oldunk. Az oldatból 50 μΙ-t 250 μΐ foszfát-pufferral (pH=7,5), 50 μΐ oxigénmentesitett vizes citrátoldattal (koncentrációja 50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesített vizes ón(II)-klorid oldattal (5 mg/ml 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát oldattal (aktivitása 400-900 pCi) kezelünk. A reakcióelegyben a képződött technéciumkomplex tisztaságát 10 perces inkubációs idő után HPLC analízissel vizsgáljuk. Az analízist az alábbiak szerint végezzük: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 pm, 125 x
4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % ·««· ·
B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)];
sebesség 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság 98 %.
3.a példa
N,N' -Bisz-[2-Merkapto-(1-decil-oxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid
2,98 g (10 mmól) cisztein-decil-észter-hidroklorid (CA 57, 15235d) és 2,02 g (20 mmól) trietil-amin 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on és argonatmoszférában 0, 935 g (5 mmól) tiodiglikolsav-diklorid 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2 %-os vizes citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel minden esetben háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterből kristályosítva tisztítjuk. Hozam:
2,57 g (80,7 %), fehér por.
Analízis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 56, 57 | 8, 86 | 4, 40 | 15, 07 | 15, 10 |
| talált: | 56, 43 | 8,92 | 4,41 | 14, 92 |
A cim szerinti vegyületet egy másik módszer szerint az alábbi módon is előállíthatjuk.
3,8 g (10 mmól) l.a példa szerinti vegyületet 200 ml 1-dekanolban oldunk és 190 mg (1 mmól) toluolszulfonsav-hidrátot adunk hozzá argonatmoszférában. A reakcióelegyet 5 órán át 100 °C-on hevítjük, miközben a képződött metanolt kidesztilláljuk. A reakció végén az 1-dekanol feleslegét nagyvákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánban felvesszük. A diklór-metános oldatot 2 %-os vizes citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel minden esetben háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen (diklór-metán/metanol 99:1 arányú eluálószerrel) kromatografáljuk. A nyers terméket dietil-éterből kristályosítjuk. Hozam: 843 mg (13,23 %), fehér por.
3,b példa
N,N' -Bisz- [3-Merkapto-l- (deci 1-oxi-karbonil) -etil ] -tiodiglikolsav-diamid-tecnécium-99m-komplex mg 3.a példa szerinti ligandumot 1,0 ml etanolban oldunk. Az oldatból 50 μΐ-t 250 μΐ foszfát-pufferrel (pH=8,5), 50 oxigénmentesített vizes citrátoldattal (50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesített vizes ón(II)-klorid-oldattal (5 mg/ml, 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása i 23
400-900 gCi) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiával (rövidítve: HPLC) 10 perces inkubáció idő után vizsgáljuk. Az analízis körülményei az alábbiak: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 μιη, 125 x 4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszf át 0, 005 M, pH=7,4 (75/25)]; sebesség: 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
4.a példa
N,N ' -Bisz- [2-Merkapto-l- (butil-amino-karbonil) -etil ] -tiodiglikolsav-diamid
3,84 g (10 mmól) l.a példa szerinti ligandumot 30 ml etanolban oldunk és 70 ml n-butil-amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 6 órán át argonatmoszférában forraljuk. Ezt követően vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 200 ml 2 %-os vizes citromsav és 200 ml diklór-metán elegyével argonatmoszférában kezeljük. A kapott elegyet 15 percen át alaposan átkeverjük, a diklór-metán-fázist elválasztjuk, és 2 %-os vizes citromsav, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel minden esetben háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen (diklór-metán/metanol 95:5 eluálószerrel) kromatografál juk, majd a • · terméket dietil-éterből átkristályositjuk. Hozam: 1,03 g (22,1 %), fehér por.
Analízis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (ΐ) | |
| számított: | 46, 53 | 6, 94 | 12, 06 | 13, 77 | 20, 07 |
| talált: | 46, 37 | 6, 82 | 11,89 | 19, 78 |
4,b példa
N,N'-Bisz-[2-Merkapto-l-(butil-amino-karbonil) -etil]-tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg 4. a példa szerinti ligandumot 1,0 ml etanolban oldunk. Az oldatból 50 μΙ-t 250 μΐ foszfát-pufferral (pH=8,5), 50 μΐ oxigénmentesített vizes citrátoldattal (koncentrációja 50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesített vizes ón(II)-klorid oldattal (5 mg/ml 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 pCi) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát 10 perces inkubációs idő után HPLC analízissel vizsgáljuk. Az analízist az alábbiak szerint végezzük: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 pm, 125 x 4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)]; sebesség 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
: ·.·. *·:
5.a példa
N,N'-Bisz-[2-Merkapto-l-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid
3,84 g (10 mmól) l.a példa szerinti ligandum és 190 mg (1 mmól) toluolszulfonsav-hidrát 250 ml abszolút etilén-glikol-monometil-éterrel készített elegyét argonatmoszférában 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott olajos maradékot diklór-metánban felvesszük. Az oldatot 2 %-os vizes citromsav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel minden esetben háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott olajos maradékot szilikagélen (diklór-metán/metanol 8:2 eluálószerrel) kromatografáljuk. A terméket végül dietil-éterből kristályosítjuk. Hozam: 753 mg (15,9 %), fehér por.
Analízis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 40, 66 | 5, 97 | 5, 93 | 27, 08 | 20, 35 |
| talált: | 40,37 | 6, 08 | 5, 71 | 20, 08 |
5.b példa
N,N’-Bisz-[2-Merkapto-l-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg 5. a példa szerinti ligandumot 1,0 ml etanolban feloldunk. Az oldatból 50 μΐ-t 250 μΐ foszfát-pufferral (ρΗ=8,5), 50 μΐ oxigénmentesített vizes citrátoldattal (koncentrációja 50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesitett vizes ón (II)-klorid oldattal (5 mg/ml 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 pCi) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát 10 perces inkubációs idő után HPLC analízissel vizsgáljuk. Az analízist az alábbiak szerint végezzük: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 pm, 125 x 4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)]; sebesség 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
6.a példa
N,N'-Bisz-[2-Merkapto-l-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -etil] -tiodiglikolsav-diamid
3,84 mg (10 mmól) l.a példa szerinti ligandumot 30 ml amino-propándiolt 30 ml etanolban 7 órán át argonatmoszférában forralunk. Ezt követően az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot argonnal telített vízzel kezeljük, majd az oldat pH-ját 7-re állítjuk argonnal telített koncentrált sósavval. A sárgás színű oldatot fagyasztva szárítjuk és a maradékot szilikagél RP-18 tölteten (viz/tetrahidrofurán, tetrahidrofurán 0-50 % eluálószerekkel) kromatografáljuk. Az oldószert lepároljuk és így színtelen üvegszerű terméket kapunk. Hozam: 513 mg (10,2 %), színtelen üveg.
| Analizis: | vízmentes | anyagra | vonatkoztatva | ||
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 38,23 | 6, 02 | 11, 15 | 25, 47 | 19, 14 |
| talált: | 38,11 | 6, 28 | 10, 88 | 18, 95 |
6.b példa
N,N’ -Bisz- [2-Merkapto-l- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -etil] -tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg 6.a példa szerinti ligandumot 1,0 ml 50 %-os etanolban oldunk. Az oldatból 50 μΙ-t 250 μΐ foszfát-pufferrel (pH=8,5), 50 μΐ oxigénmentesített vizes citrátoldattal (koncentrációja 50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesített vizes ón(II)-klorid oldattal (5 mg/ml 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 μθί) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát 10 perces inkubációs idő után HPLC analízissel vizsgáljuk. Az analízist az alábbiak szerint végezzük: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 μιη, 125 x 4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4;
B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, ♦ ··· íl ρΗ=7,4 (75/25)]; sebesség 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
7. a példa
N- [4-Tia-l-(etoxi-karbonil)-pentil]-tiodiglikolsav-monoamid
21,37 g (0,1 mól) metionin-etil-észter-hidroklorid és 20,24 g (0,2 mól) trietil-amin 1 liter vízmentes diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában 13,21 g (0,1 mól) tíodiglikolsav-anhidrid 500 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 2 %-os vizes citromsavoldattal alaposan átkeverjük, majd pH-ját 2-re állítjuk koncentrált sósav hozzácsepegtetésével. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott sárgás színű olajat további tisztítás nélkül alkalmazzuk a későbbiekben. Hozam: 25,74 g (83,2 %), sárgás olaj.
Analízis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 42,70 | 6, 19 | 4,53 | 25, 86 | 20, 72 |
| talált: | 42, 37 | 6, 62 | 4,15 | 20, 31 |
7.b példa
N- [4-Tia-l- (etoxi-karbonil) -pentil ] -N' - (2-oxo-tetrahidrotiofén-3-il) -tiodiglikolsav-diamid
3,09 g (10 mmól) 7.a példa szerinti tiodiglikolsav-monoamid-származék és 2,02 g (20 mmól) trietil-amin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához -15 °C hőmérsékleten 1,09 g (10 mmól) klór-hangyasav-etil-észter 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az aktiválási fázis (45 perc) befejezése után 1,54 g (10 mmól) homocisztein-tiolakton-hidroklorid és 2,02 g (10 mmól) trietil-amin 25 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át -15 °C-on keverjük, és éjjelen át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot 2 %-os vizes citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mindegyik esetben háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. Hozam: 3,75 g (91,8 %), fehér por.
7.c példa
N-[4-Tia-l-(etoxi-karbonil)-pentil] -N’-[3-merkapto-l-(butil-amino-karbonil) -propil] -tiodiglikolsav-diamid
2,04 g (5 mmól) 7.b példa szerinti tiodiglikolsav-diamid-tiolakton-származék 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához argonatmoszférában 0,731 g (10 mmól) butil····
30(ί : .:. -:
-amint adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 2 %-os vizes citromsavoldattal és diklór-metánnal alaposan átkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 2 %-os vizes citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mindhárom esetben háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen (di— klór-metán/metanol 95:5 eluálószerrel) kromatografálva tisztítjuk. Hozam: 1,51 g (62,7 %), fehér por.
Analizis:
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (%) | |
| számított: | 47, 38 | 7,32 | 8,72 | 16, 61 | 19, 97 |
| talált: | 47,23 | 7,41 | 8, 62 | 19, 79 |
7.d példa
N-[4-Tia-l-(etoxi-karbonil)-pentil] -Ν' -[3-merkapto-l- (butil-amino-karbonil) -propil]-tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-kompiex mg 7.c példa szerinti ligandumot 1,0 ml etanolban oldunk. Az oldatból 50 μΐ-t 250 μΐ foszfát-pufferrel (pH=8,5), 50 μΐ oxigénmentesített vizes citrátoldattal (50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesített vizes ón(II)-klorid-oldattal (5 mg/ml, 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 μόί) kezelünk. A képződött technécium31
-komplex tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiával (rövidítve: HPLC) 10 perces inkubáció idő után vizsgáljuk. Az analízis körülményei az alábbiak: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 pm, 125 x 4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam:
7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH = 7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)]; sebesség: 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
8.a példa
N-[4-Tia-l-(hidroxi-karbonil)-pentil]-N'-[3-merkapto-1- (hidroxi-karbonil)-propil]-tiodiglikolsav-diamid
2,04 g (5 mmól) 7.b példa szerinti tiodiglikolsav-diamidtiolakton-származék 500 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét argonatmoszférában 50 ml etanollal kezelve oldattá alakítjuk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-ját 2-re állítjuk argonnal telített koncentrált sósavval, és a kivált olajat argonnal telített etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott olajos nyers terméket dietil-éterrel kristályosítjuk. Hozam: 666 mg (33,4 %), fehér por.
il
| Analizis: | vízmentes C (%) | anyagra H (%) | vonatkoztatva | ||
| N (%) | 0 (%) | S (%) | |||
| számított: | 39, 18 | 5, 56 | 7, 03 | 24,09 | 24, 13 |
| talált: | 39, 02 | 5, 79 | 6, 84 | 23, 83 |
8.b példa
N-[4-Tia-l-(hidroxi-karbonil)-pentil]-N'-[3-merkapto-l- (hidroxi-karbonil) -propil ] -tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg 8. a példa szerinti ligandumot 1,0 ml 0,5 mólos foszfát-pufferben (pH=7,5) oldunk. Az oldatból 50 μΐ-t 250 μΐ foszfát-pufferrel (pH=8,5), 50 μΐ oxigénmentesitett vizes citrátoldattal (50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesitett vizes ón(II)-klorid-oldattal (5 mg/ml, 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 μθϊ) kezelünk. A képződött technécium-kompiex tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiával (rövidítve: HPLC) 10 perces inkubáció idő után vizsgáljuk. Az analízis körülményei az alábbiak: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 μπι, 125 x
4,6 mm; gradienselúciő 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)];
sebesség: 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
• · · ·
9.a példa
N- [3-Merkapto-l- (karbonil-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp) -propil ] -N ’ - [4-tia-l- (etoxi-karbonil) -pentil ] -tiodiglikolsav-diamid
853 mg (1 mmól)
NH2-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (analógia alapján állítjuk elő, lásd Bárány és Merrifield,
The
Peptides: Analysis,
Biology, Academic Press, New York,
1980;
Stewart és Yound,
Solid Phase
Peptides Syntheses,
Pierce Chemical W., Rockford,
II, 1984) és 304 mg (3 mmó1) trietil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal argonatmoszférában készített oldatához 408,5 mg (1 mmól)
7.b példa szerinti N- [4-tia-l- (etoxi-karbonil) -pentil] -Ν' - (2-oxo-tetra hidrotiofén-3-il)-tiodiglikolsav-diamidot adunk és a kapott reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott olajat háromszor 50 ml dimetil-formamiddal kezeljük és az oldószert mindegyik esetben lepároljuk. A maradékot 200 ml vízmentes dietil-éterrel elkeverjük, és a kivált fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket dimetil-formamid/dietil-éter oldószerelegyből át-
| kristályosítjuk. Hozam: | 345 mg | (27,3 %), | fehér | por. | |
| Analízis: | vízmentes | anyagra | vonatkoztatva | ||
| C (%) | H (%) | N (%) | 0 (%) | S (% | |
| számított: | 53,32 | 6, 71 | 13, 32 | 19, 02 | 7, 62 |
| talált: | 53, 17 | 6, 83 | 13, 19 | 7,42 |
9.b példa
N-[3-Merkapto-l-(karbonil-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)-propil] -Ν' - [4-tia-l- (etoxi-karbonil) -pentil] -tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg 9.a példa szerinti ligandumot 1,0 ml 0,5 mólos foszfát-pufferban (pH=7,5) oldunk. Az oldatból 50 μΙ-t 250 μΐ foszfát-pufferrel (pH=8,5), 50 μΐ oxigénmentesített vizes citrátoldattal (50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesitett vizes ón(II)-klorid-oldattal (5 mg/ml, 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 μθί) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiával (rövidítve: HPLC) 10 perces inkubáció idő után vizsgáljuk. Az analízis körülményei az alábbiak: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 μιη, 125 x
4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)];
sebesség: 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >96 %.
10.a példa
N-[3-Merkapto-l-(karbonil-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)-propil]-Ν' -[4-tia-l-(hidroxi-karbonil)-pentil]-tiodiglikolsav-diamid
126 mg (0,1 mmól) 9.a példa szerinti N-[3-merkapto-l-
- (karbonil-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp)-propil]-Ν' -[4-tia-l-
- (etoxi-karboni1)-pentil]-tiodiglikolsav-diamidot argonat- moszférában 50 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-ját 7-re állítjuk 1 n vizes sósavval. A nyers terméket fagyasztva szárítással különítjük el. További tisztítását szilikagél RP-18 típusú tölteten (víz/tetrahidrofurán; tetrahidrofurán: 0-30 % eluálószerrel) kromatografáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat tetrahidrofurán ledesztillálása után fagyasztva szárítjuk. A kapott maradékot kevés vízben oldjuk, pH-ját 2-re állítjuk vizes sósavval, és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Hozam: 23 mg (18,6 %) , fehér por.
| Analízis: | vízmentes C (%) | anyagra H (%) | vonatkoztatva | ||
| N (%) | 0 (%) | S (%) | |||
| számított: | 52,58 | 6, 54 | 13, 63 | 19, 46 | 8, 00 |
| talált: | 52, 37 | 6, 79 | 13, 41 | 7, 77 |
ί · — lO.b példa
N-[3-Merkapto-l-(karbonil-Gly-His-Lau-Asp-Ile-Ile-Trp)-propil ] -N' - [4-tia-l- (hidroxi-karbonil) -pantil ] -tiodiglikolsav-diamid-technécium-99m-komplex mg 10.a példa szerinti ligandumot 1,0 ml 0,5 mólos foszfát-pufferban (pH=7,5) oldunk. Az oldatból 50 μΐ-t 250 μΐ foszfát-pufferrel (pH=8,5), 50 μΐ oxigénmentesitett vizes citrátoldattal (50 mg/ml), 2,5 μΐ oxigénmentesitett vizes ón(II)-klorid-oldattal (5 mg/ml, 0,05 normál sósavban) és 100 μΐ pertechnetát-oldattal (aktivitása 400-900 μθί) kezelünk. A képződött technécium-komplex tisztaságát nagynyomásúfolyadékkromatográfiával (rövidítve: HPLC) 10 perces inkubáció idő után vizsgáljuk. Az analízis körülményei az alábbiak: Hamilton PRP-1 típusú oszlop, méretei: 5 pm, 125 x
4,6 mm; gradienselúció 100 % A-eluenssel kezdve és 100 % B-eluenssel befejezve, időtartam: 7,5 perc [A eluens: nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH =7,4; B eluens: acetonitril/nátrium-hidrogén-foszfát 0,005 M, pH=7,4 (75/25)];
sebesség: 2,0 ml/perc. Radiokémiái tisztaság >95 %.
11. példa
Az N,N’-Bisz-[2-Merkapto-l-(deciloxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamid-technéciuni-99m-komplex feldúsulása WHHL-nyúl ateroszklerotikus érterületein
A 3.a példa szerinti N,Ν'-bisz-[2-merkapto-l-(deciloxi-karbonil)-etil]-tiodiglikolsav-diamidok jelzését a 3.b példa szerinti módon végezzük.
99,9 Gbq (2,7 mCi) a 3.b példa szerint jelzett vegyületet foszfáttal pufferolt sóoldattal 1 ml-re hígítunk. Az oldattal WHHL-nyulat [Rompun/Ketavet (1:2)] egyik fülvénáján keresztül kezelünk. A kezelés után 5 órával a nyulat leöljük, és az aortáról autoradiográfiás vizsgálatot végzünk, valamint az ateroszklerotikus plakkok képződését Szudán-(III) festéssel vizsgáljuk (1. ábra). Az ép és ateroszklerotikus érfalak közötti dúsulási faktor értéke 3 és 8 közé esik, a plakkképződésnek megfelelően (Szudán-(III) festés).
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, aholΆ jelentése oxigén-, kén- vagy szelénatom,R1, R2' R3 ésR4 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom és/vagy egy elágazó vagy egyenes 1-6 szénatomos alkilcsoport,B jelentése egy (a) általános képletű csoport, aholR5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó, ciklusos vagy policiklusos 1-60 szénatomos alkil-, alkenil-, polialkenil-, alkinil-, polialkinil-, arilcsoport, alkil-aril-csoport vagy aril-alkil-csoport, amelyek adott esetben hidroxi-, οχο-, oxi-, karboxi-, amino-, karbonilesöpörttál, alkoxi-karbonil-csoporttal, amino-, aldehid- vagy legtei jebb 20 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy adott esetben egy vagy több oxigén-, nitrogén-, kén-, foszfor-, arzén- és/vagy szelénatommal lehetnek megszakítva és/vagy szubszti tuálva;R7 és R8 lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük hidrogénatom és/vagy elágazó vagy egyenes 1-6 szénatomos alkilcsoport;• · 9 ·R9 jelentése elágazó vagy egyenes 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy kén-védőcsoport; ésR9 és R5 adott esetben együttesen azokkal a csoportokkal, amelyekhez kötődnek egy adott esetben hidroxi-, 0X0-, oxi- vagy legfeljebb hat szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 4-8-tagú gyűrűt képeznek -;e vegyületeknek beteg szövetben vagy tumorokban szelektíven feldúsuló anyagokkal képzett konjugátumai, amelyekben közöttük egy kovalens kötéses kapcsolat van, és az karboxivagy aminocsoportokat tartalmazó anyagok - mint peptidek, fehérjék és antitestek vagy ezek fragmensei - esetében amidkötés, hidroxicsoportokat tartalmazó anyagok - mint zsíralkoholok - esetében észter-típusú kötés vagy aldehidcsoportokat tartalmazó anyagok esetében imid-kötés; valamint ezeknek technécium vagy rénium radioizotópokkal képzett komplexei.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1, R2, R3,R4 és R5 jelentése hidrogénatom, A jelentése kénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol ahol R1, R2,R3, R4, R5, R7 és R8 jelentése eltérő, és R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a beteg szövetben feldúsuló anyagok peptidek, előnyösen endotelinek, endotelinek részszekvenciái, endotelin-analógok, endotelin-származékok vagy endotelin-antagonisták.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a peptidek az alábbi szekvenciákkal vagy e szekvenciák részleteivel rendelkeznek:IjCys-Ser-Cys-Ser-Se r-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Va1-TyrlPhe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,ICys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr - 11Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,I1Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr11Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Cys-Ser-Alá-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Alá-Val-Tyr11Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,I —1Cys-Ser - Cys - Asn - Ser-Trp - Leu - Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr 11Phe-Cys-His-Leu-Asp-1le - Ile-Trp,I1Cys - Ser-Cys-Lys-Asp-Met - Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-AsnPhe-Cys-His-Gin-Asp-Val - Ile-Trp, • «« ρ— ΊAla-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp - Ile - Ile-Trp,Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp - Ile-Ile-Trp,Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-TyrPhe-Alá-His-Leu-Asp- Ile - Ile-Trp,I----------------------------------------------------------1Cys - Val - Tyr- Phe - Cy s - Hi s - Leu - Asp -1 le - Ile-Trp,N-Acetil-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-AlaHis-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,Ciklo-(DTrp-DAsp-Pro-DVal-Leu) ,Ciklo-(DGlu-Ala-alloDIle-Leu-DTrp).
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R‘, R~, R3, R” és A jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és X, X' jelentése távozó csoport - egy (II) és/vagy (III) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése azonos az 1. igénypontban megadottal - reagáltatunk; és adott esetben az így kapott vegyületeket a beteg szövetben vagy tumorokban szelektíven feldúsuló anyagokkal aminocsoportokat tartalmazó anyagok, mint peptidek, fehérjék és antitestek esetében amid-típusú, hidroxi42 ···· csoportokat tartalmazó anyagok, mint alkoholok esetében észter-típusú vagy aldehidcsoportokat tartalmazó anyagok esetében imid-típusú - kovalens kötéssel konjugáljuk; és adott esetben az így kapott vegyületeket és konjugátumokat technécium-99m-mel vagy réniummal pertechnetát- vagy perrenát-formában egy redukálószer és adott esetben egy segédligandum jelenlétében reagáltatjuk.
- 7. Radiofarmakológiai készítmények, receptorok és receptortartalmú szövetek és/vagy ateroszklerotikus plakkck neminvazív in vivő leképzésére, ahol a készítmények egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy konjugátumot és adott esetben galenikus készítmények esetében szokásos adalékanyagokat tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4311022A DE4311022C2 (de) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ S¶3¶N¶2¶ für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502867D0 HU9502867D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT73853A true HUT73853A (en) | 1996-09-30 |
Family
ID=6484686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502867A HUT73853A (en) | 1993-03-31 | 1994-03-29 | Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143275A (hu) |
| EP (1) | EP0692980B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08508262A (hu) |
| KR (1) | KR960700761A (hu) |
| AT (1) | ATE179077T1 (hu) |
| AU (1) | AU692153B2 (hu) |
| CA (1) | CA2156641A1 (hu) |
| DE (2) | DE4311022C2 (hu) |
| HU (1) | HUT73853A (hu) |
| NO (1) | NO953866L (hu) |
| NZ (1) | NZ263793A (hu) |
| WO (1) | WO1994022492A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4310999C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-18 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ XN¶1¶S¶1¶X' für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19652374A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| CN100528241C (zh) * | 2002-05-06 | 2009-08-19 | 恩多塞特公司 | 维生素-定向的显象剂 |
| SE526214C2 (sv) | 2003-02-28 | 2005-07-26 | Amersham Biosciences Ab | Ett sätt att generera metallkelaterande affinitetsligander |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0063946A1 (en) * | 1981-04-21 | 1982-11-03 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Diagnosis of kidney function |
| US4427752A (en) * | 1981-05-08 | 1984-01-24 | Ciba-Geigy Corporation | Use of isoindoline pigments for photoelectrophoretic imaging |
| EP0089143A1 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | AMERSHAM INTERNATIONAL plc | Diagnosis of kidney function |
| US4980147A (en) * | 1984-06-25 | 1990-12-25 | University Of Utah Research Foundation | Radiolabeled technetium chelates for use in renal function determinations |
| ATE66469T1 (de) * | 1985-01-14 | 1991-09-15 | Neorx Corp | Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie. |
| DE3762624D1 (de) * | 1986-05-28 | 1990-06-13 | Mallinckrodt Inc | Technetiumchelate fuer die bestimmung der nierenfunktion. |
| US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| WO1989000557A1 (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| AU1995392A (en) * | 1991-05-08 | 1992-12-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Technetium chelates to be used for determining the renal function |
| DE69332470D1 (de) * | 1992-02-06 | 2002-12-12 | Biosynthema Inc | Liganden zur verbesserung der metallchelatbildungskinetik |
| DE4311023C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-05-02 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner von Typ XN¶1¶S¶1¶O¶1¶ für radioaktive Isotope, deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4310999C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-07-18 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ XN¶1¶S¶1¶X' für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE4311021A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-27 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle Chelatbildner, deren Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende radiopharmazeutische Mittel |
-
1993
- 1993-03-31 DE DE4311022A patent/DE4311022C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-29 US US08/530,342 patent/US6143275A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-29 AT AT94912440T patent/ATE179077T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-29 WO PCT/DE1994/000370 patent/WO1994022492A1/de active IP Right Grant
- 1994-03-29 JP JP6521541A patent/JPH08508262A/ja active Pending
- 1994-03-29 DE DE59408143T patent/DE59408143D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-29 HU HU9502867A patent/HUT73853A/hu unknown
- 1994-03-29 NZ NZ263793A patent/NZ263793A/en unknown
- 1994-03-29 EP EP94912440A patent/EP0692980B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-29 KR KR1019950703668A patent/KR960700761A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-03-29 CA CA002156641A patent/CA2156641A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-29 AU AU65016/94A patent/AU692153B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-09-29 NO NO953866A patent/NO953866L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994022492A1 (de) | 1994-10-13 |
| NZ263793A (en) | 1997-02-24 |
| ATE179077T1 (de) | 1999-05-15 |
| NO953866D0 (no) | 1995-09-29 |
| DE59408143D1 (de) | 1999-05-27 |
| AU6501694A (en) | 1994-10-24 |
| DE4311022A1 (de) | 1994-10-06 |
| AU692153B2 (en) | 1998-06-04 |
| US6143275A (en) | 2000-11-07 |
| EP0692980A1 (de) | 1996-01-24 |
| EP0692980B1 (de) | 1999-04-21 |
| DE4311022C2 (de) | 1996-07-11 |
| HU9502867D0 (en) | 1995-11-28 |
| NO953866L (no) | 1995-11-23 |
| KR960700761A (ko) | 1996-02-24 |
| JPH08508262A (ja) | 1996-09-03 |
| CA2156641A1 (en) | 1994-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5302370A (en) | Chelating agents for forming complexes with radioactive isotopes, metal complexes thereof and use thereof in diagnosis and therapy | |
| EP0329481A2 (en) | Anchimeric radiometal chelating compounds | |
| AU691806B2 (en) | Chelating agents of the type XN1S1O1 for radioactive isotopes, metal complexes thereof, and their use in diagnosis and therapy | |
| EP0971748B1 (en) | Tetraaza- or n2s2- complexants, and their use in radiodiagnostics or radiotherapy | |
| US4883862A (en) | Mercaptosuccinyl glycyl-glycyl-glycine a complex thereof with Tc-99m, and methods of making the same | |
| CA2232391A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as xsns for radioactive isotypes | |
| CA2232340A1 (en) | Bifunctional nicotinamide-chelating agents such as n2s2 for radioactive isotopes | |
| CA2156618A1 (en) | Bifunctional chelators and their use in radiopharmaceuticals | |
| JPH11504002A (ja) | 診断医薬品及び治療医薬品としての使用のためのヒドロキシアルキルホスフィン化合物並びにその製造方法 | |
| CA2232315A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as s2 ny for radioactive isotopes | |
| US6488909B1 (en) | Chelating agents as well as their tricarbonyl complexes with technetium and rhenium | |
| US5961954A (en) | Chealators of type XN1 S1 X1 for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical uses | |
| HUT73853A (en) | Type s3n2 chelators for radioactive isotopes, their metal complexes and their diagnostic and therapeutical use | |
| DE4425781A1 (de) | Technetium-Sulfonamid-Komplexe, deren Verwendung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel | |
| JPH11505852A (ja) | 隔離された画像診断剤 | |
| CA2232620A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as xsny for radioactive isotopes | |
| WO1996007629A1 (en) | Technetium chelates to be used for determining the renal function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |