HUT71677A - Process for producing pharmaceutical compositions against flavivirus infections containing heteropolytungstates - Google Patents

Description

A találmány tárgya hetero-poliwolfrámátokat, illetve gyógyszerészetileg elfogadható származékaikat tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás a vegyületek alkalmazására vírusok által okozott fertőzések kezelésében vagy megelőzésében, ahol a vírusok a Flaviviridae család tagjai vagy vélhetően ehhez a családhoz tartoznak és a kezelt fertőzések lehetnek sárgaláz, dengue láz, ausztráliai agyvelőgyulladás, japán agyvelőgyulladás és Hepatitis C.

A flavivírusok jól ismerten számos emberi betegség kiváltói és ezek az egyik legjelentősebb ízeltlábúakban kifejlődő vírusos fertőzések az ember számára - dengue láz, sárgaláz és japán agyvelőgyulladás. Ezen túlmenően a flavivírusok közül 8 gazdaságilag jelentős háziállatokban vagy vadállatokban is betegséget okoz. A sárgalázról, illetve a dengue lázról jól ismert, hogy ez széles körben elterjedt betegség és közismerten moszkító által terjesztett a trópusi országokban. Évente 30-60 millió flavivírus fertőzést tartanak nyilván és ezek között 1 millió japán agyvelőgyulladás fertőzést. A Hepatitis C mértéke nem ismert teljes biztonsággal, mivel a fertőzés több éven át anélkül jelen lehet az ember szervezetében, hogy a beteg ennek szimptómáit észlelné. A Hepatitis C sokkal nagyobb arányban eredményez krónikus máj fertőzést, mint a Hepatitis B, amely utóbbi ennek ellenére számos országban mint veszélyes fertőzés ismert. A Hepatitis C fertőzött betegek közül kb. 50% krónikus fertőzést szenved, míg a Hepatitis B fertőzés esetében ez az érték 5-10%. A krónikus fertőzés máj cirrhosist okoz, a májfunkciót károsítja és 20-30 év eltelvével a máj működésének megszűnését eredményezi. Becslések szerint Ausztrália lakosságának 1%-át érinti ez a fertőzés. A Hepatitis

- 3 C-vel szembeni gyógyítási eljárást vagy vakcinát eddig nem találtak.

Csak néhány vírus esetében rendelkezünk hatásos vakcinákkal, mint például a sárgaláz, a japán agyvelőgyulladás és a kullancs által terjesztett agyvelőgyulladás. A dengue láz és az ausztráliai agyvelőgyulladás kezelése a beteg saját immunvédekezésének függvénye és a fertőzés gyakran halálos.

A flavivirusos fertőzések kezelésére alkalmas vírusellenes hatóanyag iránt nagy igény mutatkozik. A replikációt szabályozó vagy inhibiáló hatóanyagok egyes más vírusok kezelésében hatásosnak bizonyultak. Mivel a vírusok inhibiálása igen nehéz anélkül, hogy a nem fertőzött sejteket sérülésmentesen megőrizzük, csak nagyon kis számú vírusellenes hatóanyag klinikai alkalmazása történik napjainkban.

A Flaviviridae víruscsalád újabban felismert nagy csoport (több mint 70 fajt tartalmaz). Ezek kisméretű burokkal rendelkező vírusok, amelyek egyetlen pozitív irányú RNS láncot tartalmaznak, amely 10 kilobase méretű. Mivel a fent említett nehézségek fennállnak, illetve amiatt, hogy a flavivírusokról kimutatták, hogy ez egyetlen speciális csoport, speciális replikáció stratégiával nem fordítottak figyelmet, olyan vírusellenes vegyületek kifejlesztésére, amelyek alkalmasak flavivirusos fertőzések kezelésére.

A Flaviviridae család valamennyi tagja speciális replikációs stratégiát mutat és ezt a találmány szerinti készítmények inhibiálják. Az NS3 és NS5 nem strukturális génekről azt feltételezik, hogy a replikációban szerepet játszanak és ezek szekvenciájukban nagyon hasonlítanak egymáshoz a különböző fajok esetében. Ebből eredően feltételezhető, hogy amennyiben replikáció inhibitor hatóanyagot fedezünk fel, ez valószínűleg valamennyi flavivírus ellen aktív lesz.

A hetero-poliwolfrámát vegyületek 100 éve ismertek. Legjelentősebb alkalmazási területük a redox-kémia, valamint abból ered, hogy magas iontömeggel és töltéssel rendelkeznek. Redox-kémiai jellemzőikből következett, hogy katalizátorként alkalmazzák ezeket a vegyületeket szerves vegyületek, mint például propilén akrilsavvá vagy etilén acetaldehiddé történő oxidációjában. A biológiai alkalmazás területén a hetero-polivolfrámátokat elektronsűrűség festékként alkalmazzák elektronmikroszkópiái vizsgálatokban, illetve fehérjék analitikai reagenseként használják, számos ilyen vegyületről pedig kimutatták, hogy inhibiálják a vírus DNS és RNS polimerázokat (J. C. Cherman, és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun., 1975, 65, 1229; M. Hervé, és munkatársai, ibid, 1983, 116,222.).

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, illetve a találmány tárgykörébe tartozó hetero-poliwolfrámátok a Keggin és Dawson típusú szerkezetűek (Wells-Dawson néven is ismertek) és olyan fenti szerkezeten alapuló vegyületek, amelyekben egy vagy több volfrám atomot eltávolítottunk és az esetek többségében más fématomokra cseréltünk. A különféle szerkezetekben létrehozott változtatások leggyakrabban úgy történtek, hogy a Keggin (XW₁₂04o^n_) vagy a Dawson (P2^W18°62^~) vegyületekből a WO⁴⁺ vagy W-jOgG⁴· extrakciót elvégeztük. Az ilyen telítetlen (hézagos) poli-anionok esetében izomerek is lehetségesek, mivel ezekben az üregek helyzete változhat. (R. Massart R. Contant, J. M. Fruchart, J. M. Ciabrini, M. Fournier, Inorg. Chem. 1977, 16,

2916; T. L. Jorris, M. Kozik, N. Casan-Pastor, P. J. Domaille, R. G. Finke, W. K. Miller and L. C. W. Baker, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7402; T. J. R. Weakley, Polyhedron 1987, 6, 931; R. Contant and J.-P. Ciabrini, J. Chem. Rés. (S), 1977, 222; R. G. Finke, M. W. Droege and P. J. Domaille, Inorg. Chem., 1987, 26, 3886; Μ. T. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometalates, Springer-Verlag, Berlin, 1983. A P2^W17°61¹^^_~ban a hiányhely helyzetét előtaggal jelöljük, amennyiben övszerű (köztes helyzetű) vagy a₂ előtaggal jelöljük, amennyiben kupakszerű (véghelyzetű. A W^-oxid hármas szimmetriatengelyek rotációja számos izomerhez vezet. Amennyiben a W₃ hármas szimmetriatengelyt kupakként véghelyzet 60° értékkel elforgatjuk, például egy a-izomer egy β-izomerré alakul. A három hiányhelyet tartalmazó XW9°34^n_típusú polianionok, A- vagy B-formákkal rendelkezhetnek attól függően, hogy egy sarokhoz kötött W3 oxid hármas szimmetriatengely elveszett (A-forma) vagy egy élhez kötött W3 oxid hármas szimmetriatengelyt eltávolítottunk (B-forma).

A telítetlen hetero-polianionok ligandumként viselkedhetnek, mert üres helyzeteiken keresztül fémionokhoz kötődhetnek. Ezek a fémionok, amennyiben szférikusán nem zsúfoltak, különféle ligándumokat, mint például vizet, szerves koordinációs ligandumokat vagy organofém-csoportokat hordozhatnak. Az organofém-csoportok reagálhatnak továbbá külső oxigénatomokkal, amelyek például triszubsztituált Keggin vagy Dawson szerkezeteken találhatók.

(R. G. Finke and M. W. Droege, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 7274 és R. G. Finke, B. Rapko és P. J. Domaille, Organometallics 1986,

5, 175). A Keggin szerkezeten valamely oxigénatom különféle reagensekkel, mint például trimetil-oxónium-sókkal alkilezhető is.

I (W. H. Knoth és R. L. Harlow, J. /km. Chem. Soc. 1981, 103, 4265). A hetero-poliwolfrámátokon található oxigénatomok közül néhány továbbá fluoratomra cserélhető. (F. Chauveau, P. Doppelt és J. Lefebvre, Inorg. Chem. 1980, 19, 2803; T. L. Jorris, M. Rozik és L. C. W. Baker, Inorg. Chem. 1990, 29, 4584).

Egyéb hetero-polianionokat képezhetünk úgy, hogy két ^w5°18^h^” iont reagáltatunk fémionokkal, mint például lantanida fém ionokkal. (R. D. Peacock és T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc. A. 1971, 1836). A PW-?-foszfo-volframát-csoportokat tartalmazó hetero-polianionok általában foszfát-csoportokkal áthidaltak és ismert vegyületek. (J. Fuchs és R. Palm. Z. Naturforsch. 1988, 43b, 1529 és R. Acerete, J. Server-Carrio, A. Vegas és M. Martinez-Ripoll, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9386).

A vegyületek központi atomja nagymértékben változhat különösen az egyszerűbb Keggin típusú szerkezetekben. A Dawson típusú szerkezetekben a központi atom leggyakrabban foszfor.

A hetero-poliwolframát vegyületek gyakran oldatban stabilabbak, mint a megfelelő hetero-polimolibdátok. Előállították egyéb fémek hetero-poli vegyületeit, mint niobium és vanadium vegyületeket, azonban ezek csak bizonyos pH határértékeken belül stabilak.

Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a hetero-poliwolframát polianion-vegyületek, amelyek központi részecskével rendelkeznek (a leírásban a szerkezetekben X jellel jelölt) aktívak a Flaviviridae család vírusaival szemben. Részletesebben, ezek a vegyületek az ilyen vírusok replikációját inhibiálják, és így a fertőzés kifejlődését megakadályozzák.

•••·

- 7 A találmány tárgya készítmény, amely alkalmas flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként egy vagy több (1)-(12) alábbi általános képletü hetero-poliwolfrámát vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékát tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek poliaminok, ezekhez kötődő elektromos semlegességet biztosító (A) kationokkal. A vegyületek vízből, különféle molekula formában kristályosodnak és a kristályosodás a termék kinyerésétől, illetve a kezeléstől függ. A találmány tárgykörébe beleértjük valamennyi hidrát formát is.

A gyógyszerészetileg elfogadható származék elnevezésbe beleértjük valamennyi gyógyszerészetileg elfogadható só formát vagy bármely más vegyületet, amely a betegnek történő adagolás során képes közvetlen vagy közvetett módon a találmány szerinti vegyület vagy a találmány szerinti vegyület aktív metabolitja kibocsátására.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak hatásos mennyiségű egy vagy több (1)-(12) általános képletü vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy higítóanyaggal együtt vagy kívánt estben más terápiás hatóanyagokkal kombinációban. A hordozóanyagok gyógyszerészetileg elfogadhatóak legyenek, azaz az egyéb alkotóelemekkel kompatibilisek és a beteg számára nem jelentenek veszélyt. Természetesen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkotóelemei között lehetnek a szakirodalomban szokásosan alkalmazott adalékanyagok, amelyek az adott formuláit készítmények előállításához szükségesek, ahol a készítmények orális adagolásra alkalmasak. Ezek lehetnek például édesítőszerek, sűrítőszerek és ízesítőszerek.

• ·

A készítmények körébe beleértjük az orális, rektális, nazális, helyi (szájban, illetve nyelv alatti), vaginális vagy parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra alkalmas készítményeket. A készítmények alkalmasan egységdózis formájúak és bármely, a szakirodalomban ismert gyógyszerészeti eljárással előállíthatok. Az ilyen eljárások például az aktív hatóanyag és a hordozóanyag elegyítése, amely hordozóanyag egy vagy több szükséges segédanyagot foglal magában. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot egyenletesen és alaposan elegyítve folyékony hordohóanyagokkal vagy finom porrá eloszlatott szilárd hordozóanyagokkal vagy ezek keverékével elegyítjük, majd amennyiben szükséges a kapott elegyet formuláljuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a kezelés során a készítményt adagoljuk, amely készítmény az (1)(12) általános képletü vegyületek közül egy vagy több hatásos mennyiségét tartalmazza.

A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomban ismert eljárásokkal vagy ezek módosításával a reaktánsok változtatásával, illetve a körülmények módosításával állíthatók elő abból a célból, hogy a kívánt vegyületet nyerjük. Az előállítási eljárások általános összefoglaló közleményei az alábbiak: P. Souchay, Ions Minéraux Condensés, Masson, Paris, 1969; Μ. T. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometalates, Springer-Verlag, Berlin, 1983; T. J. R. Weakley, Structure and Bonding, Springer-Verlag, Berlin, 1974, 18, 131; Μ. T. Popé és A. Müller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 34.

• ·

A találmány szerinti eljárásban aktív hatóanyagként alkalmazható vegyületeket az (1)-(12) alábbi általános képletekkel írhatjuk le és egyben megadjuk az egyes alcsoportok megfelelő előállítási eljárását.

A. Keggin szerkezet típusú vegyületek

1.) A_n[YMXW₁₁O₃₉] ahol

X = B¹¹¹, P^v, Si^VI, Ge^IV, Zn¹¹, Co¹¹, Co¹¹¹, Fe¹¹¹,

III 1	, TiIV	vagy	ZrIV,
II r	Mn111,	, Fe11	, Fe111,	Cu11,	, Co11, Co111,	Ga111
II	Zn11,	TiIV,	ZrIV, Ai	III f	VVI, VV, MOVI,	, Pb·'··1·

Nb^v,

Y = ligandum (például H₂0, OH^-, Ο^2-, NH3, NOS^-, NO2_, CN^-, SO₃ ^2-, aromás/alifás aminok vagy ciklopentadienil-csoport)

A vegyületeket az alábbi eljárások segítségével állíthatjuk elő: pl. C. M. Tourné, G. F. Tourné, S. A. Malik és T. J. R.

Weakley, J. Inorg. Nucl. Chem. 1970, 32, 3875-3890 és idézett irodalmak: M. Bauchet, C. M. Tourné és G. Tourné, C. R. Acad,

Sci. Paris, 1972, C275, 407; F. Zonnevijlle, C. M. Tourné és G.

F. Tourné, Inorg. Chem. 1982, 21, 2742-2750, 2751-2757 és idézett irodalmak: P. J. Domaille, J. Am. Chem. Sox., 1984, 106, 7677; T.

J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1973, 341; L. C. W.

Baker és T. P. McCutcheon, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4503 és követő közlemények: M. Michelon és G. Hervé, C. R. Acad. Sci.

Paris, 1972, C274, 209; J. Liu, W. Wag, Z. Hu, E. Wang és Z.

Wang, Transition Met. Chem. 1991, 16, 169; F. Ortéga és Μ. T.

Popé, Inorg. Chem. 1984, 23, 3292. A ciklopenta-dienil vegyüle10 teket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: R. K. C. Ho és W.

G. Klemperer, J. Am. Chem. Sox. 1978, 100, 6772 vagy W. H. Knoth,

J. Tűn. Chem. Soc. 1979, 101, 2211.

2.) A_n[M(XW₁₁O₃₉)₂] ahol

X = Ga¹¹¹, P^v, Si^IV, Ge^IV vagy Ti^IV,

M = La¹¹¹, Ce¹¹¹, Ce^IV, Pr¹*¹, SnJn nő¹¹¹, Eu¹¹¹, _GdIII_{; Tb}HI, _DyIH, nőm, Tm^I vagy Yb^--¹-·¹-.

A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: pl.

J. Liu, W. Wang, Z. Zhu, E. Wang és Z. Wang, Transition Met.

Chem. 1991, 16, 169 és idézett irodalmak; Gh. Marcu és M. Rusu, Rév. Roum. Chim. 1977, 22, 227.

3.) A_n[XM₂W₁₀O₄₀] ahol

X = P^v, Si^IV vagy V^v,

M = Ti^IV, Zr^IV, V^v, Zn¹¹, Co¹¹, Fe¹¹ vagy Fe¹¹¹.

A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: P. J.

Domaille, Inorg. Synth., 1990, 27, 102-104 (Ed. A. P. Ginsberg)

Whiley-Interscience és idézett irodalmak: J. Canny, R. Thouvenot,

A. Tézé, G. Hervé, M. Leparulo-Loftus és Μ. T. Popé, Inorg. Chem.

1991, 30, 976; P. J. Domaille és W. H. Knoth, Inorg. Chem. 1983,

22, 818; C. M. Tourné és G. F. Tourné, J. Chem. Soc.

Dalton

Trans. 1988, 2411; C. M. Flynn Jr. és Μ. T. Popé, Inorg. Chem.

1971, 10, 2745.

4.) A_n[XM₃W₉O₄₀] ahol

X = P^v, Fe¹¹¹, Si^IV vagy V^v,

M = v^v, Fe¹¹¹, Nb^v, Cr¹¹¹, Zr^IV vagy Ti^Iv.

• ·

- 11 A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: P. J.

Domaille, J. Tűn. Chem. Soc., 1984. 106, 7677; R. G. Finke, C. A.

Green és B. Rapko, Inorg. Synth., 1990, 27, 129 (Ed. A. P.

Ginsberg) Whiley-Interscience és idézett irodalmak: P. Jun, Q.

Lun-yu és C. Ya-guang, Inorg. Chim. Acta 1991, 183, 157; D. J.

Edlund, R. J. Saxton, D.K. Lyons és R. G. Finke, Organometallics 1988, 7, 1692; C. M. Flynn Jr. és Μ. T. Popé, Inorg. Chem. 1971, 10, 2745.

B. Dawson szerkezet alapú telített vegyületek

5. ) A_n[X₂MW₁₇O₆₂]

X = P^V,

M = Co¹¹, Co¹¹¹, Ni^·*·, Zn¹¹, Mn¹¹, Mn·'··^, Fe^·'··^, Al

Ga¹¹¹, In¹¹¹, Ti^IV, Zr^IV, V^v, Mo^VI vagy ^⁵-RC₅H₄Ti, ahol

R = szerves-csoport.

A vegyületeket az alábbi eljárásoknak megfelelő állíthatjuk elő: S. A. Malik és T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Chem.

Commun. 1967, 1094; J. Chem. Soc. (A), 1968, 2647; D. K. Lyon, W.

K. Miller, T. Novet, P. J. Domaille, E. Evitt, D. C. Johnson és

R. G. Finke, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7209 és idézett irodalmak: J. F. W. Keana és M. D. Ogan, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7951.

6. ) A_n[M(X₂W₁₇O₆₁)₂] ahol

X = P^v

M = Eu¹¹¹, Ce¹¹¹, Ce^IV, Sm¹¹¹ vagy más stabil lantanida fémion.

·: ···: .·♦. ι * « · a · ·

A vegyületeket az alábbi eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő: R. D. Peacock és T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc. (A), 1968, 1836; A. V. Botár és Rév. Roum. Chim. 1973, 18, 1155; Gh. Marcu, M. Rusu és A. V. Botár, Rév. Roum. Chim. 1974, 19, 827.

7.) A_n(X₂M₃W₁₅O₆₂) ahol

X = p^v,

M = v^v, Ti^IV, Mo^VI vagy Nb^v.

A vegyületeket, ahol Μ = V, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: R. G. Finke, B. Rapko, R. J. Saxton és P. J.

Domaille, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2947. A vegyületeket, ahol M = Nb és monomerek vagy dimerek, az alábbiaknak megfelelő eljárásokkal állíthatjuk elő: D. J. Edlund, R. J. Saxton, D. K. Lyons és R. G. Finke, Organometallics 1988, 7, 1962. A vegyületeket, ahol M = Mo, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: J. P.

Ciabrini, R. Contant és J. M. Fruchart, Polyhedron 1983; 2, 1229.

C. Vegyületek, amelyekben két vagy három háromszorosan üres A- vagy B-XWgC>34ⁿ“ vagy két B-X2W₁5O₅gⁿ” polianion kötött átmeneti fémionon vagy lantanida fémionon (ionokon) keresztül .

8.) A_n[M₄ (H₂0)_y (XW₉O₃₄) ahol

X = P^v, Fe·'··'··'·, Zn¹¹ vagy Co·'--'·,

M = Mn11, Fe11,	Co11, Ni11, Cu	•3 Zn11, ZrO,	[FeCu]4/2,
[WZn3] jl/4 i	[WZnMn1^] 1/4,	[WZnMnIII2]1/4	t
[WMn11!]1/4	, [WMnIII3]4/4,	[WFeIT3]1/4,	[WFeII-1-e] 4/4
[WNi1^] 1/4	, [WCuTI3]1/4,	[WZnVIV2]1/4,

[WZn^IIFe^II2] 1/4, [WZn^IICo^II2] 1/4, WNí₃ ^i:e, [WZn^IINi^II2]1/4, [WZn^TIV^IV2]1/4, [WZn^IIPd^II2]_1/4 , [Wco₃ ⁿ]1/4, [WCo^IIMn^II2]1/4, [WCo^IIFe^III2]1/4, [WCo^IINi^II2]1/4 vagy [WCo^IIZn^II2]_1/4.

y jelentése 1-6, általánosan 2.

A vegyületekt az alábbi eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő: Η. T. Evans, C. M. Tourné, G. F. Tourné és T. J. R.

Weakley, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1986, 2699; R. G. Finke, M.

W. Droege és

P. J. Domaille,

Inorg. Chem., 1987, 26, 3886; S. H.

Wasfi, A. L.

Reingold, G. F.

Kokoszka és A. S. Goldstein, Inorg.

Chem., 1987,

26, 2934; C. M.

Tourné, G. F. Tourné és F.

Zonnevijlle,

J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1991, 143.

9.) A_n[(FeOA)₄(PW₉O₃₄)₂]

A vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a ArNa₈HPW₉O₃₄ vegyületet 1:2 molarányban valamely Fe(III)-acetáttal vizes elegyben visszafolyatás mellett forraljuk, amely eljárást a PCT/AU91/00280 számú szabadalmi bejelentésben írtak le. A polianion szerkezete nem ismert. ICP analízis szerint például a kálium-vegyület K:P:Fe:W 7:1:2:9 arányt mutat. Az ammónium-só kristályszerkezetét meg kívántuk határozni, azonban a kristályok nem megfelelő minőségűek voltak ahhoz, hogy biztonsággal meghatározzuk a poli14 anionon belül az atomok helyzetét. Az egységsejt méretek 32,36 x 27,30 x 24,42 Á, ahol b = 112,28°.

10.) A_n[Ma(XW₉O₃₄)₂) ahol

X = P^v vagy Si^IV, amennyiben a = 1 vagy 2, M = WO₂ amennyiben a = 3, M = Zr(OH), CeO, Cu, Cu(NO₃)₁/₃,

Cu(NO2)4/3,	wo2	, Zn11, Mn11, Mn111,
Fe11, Fe111	, Ni	IT, Co11, [Fe2(WO2)]1/3
[FeCo(W02)]	1/3'	[C0IICuIIW02]1/3,
[CuII2Co11]	1/3'	[CuII2CoIIN03]1/3,

[Zn₂(WO₂)]₃, [Ni₂(WO₂)]₃, [Co₂(W0₂)l _1/3 vagy [η-Ο₅Η₅Τί^ιν(OH₂)].

A vegyületeket az alábbi eljárásoknak megfelelően állítjuk elő: R. G. Finke, B. Rapko és T. J. R. Weakley, Inorg. Chem. 1989, 28, 1573 és idézett irodalmak: C. Tourné, A. Revei és G.

Tourné, Rév. Chim. Minerale 1977, 14, 537 ([Co₂(WO₂)]^/₃); C. M. Tourné és G. F. Tourné, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1988, 2411.

11. ) A_n[Co_g(OH)₃(H₂O)₆(HPO₄)₂(PWgO₃₄)_β]

A vegyületeket az alábbi eljárásnak megfelelően állítjuk elő: T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1406; J. chem. Soc., Dalton Trans., 1986, 2699.

12. ) A_n[M₄(H₂O)₂(X₂W₁₅O₅₆)₂] ahol

X = P^V,

M = Mn¹¹, Fe¹¹, Co¹¹, Ni¹¹, Cu¹¹ vagy Zn¹¹.

A vegyületeket az alábbi általános eljárásnak megfelelően állítjuk elő: R. G. Finke, M. W. Droege és P. J. Domaille, Inorg.

·: ···: .·*. :

• · « « · · • ·· ·····

Chem., 1987, 26, 3886. Az eljárás során a kobalt-vegyületet (például Na-sót) vizes oldatban 80-90°C hőmérsékletre melegítjük több órán át és az oldatból hűtésre kristályosodó vörös-barna vegyületet szobahőmérsékletre hűtjük és ezt magas hőmérséklet vegyületformának nevezzük.

Az (1)-(12) általános képletü vegyületekben, amennyiben egy átmeneti fématom vagy atomok helyettesítenek egy vagy több wolfrám atomot a szerkezetben, az átmeneti fém atomon vagy atomokon található oxigénatom vagy kétszeresen protonált (H2O), egyszeresen protonált (OH) vagy teljesen protonmentes (O). Mint a hetero-poliwolfrámát kémiában járatos szakember ismeri, a nyert vegyületek fenti protonjai, illetve a vegyületek savassága függ az átmeneti fématom típusától, ennek oxidációs fokától, a kapott polianion bázicitásától és az oldat bázicitásától, amelyből a vegyületet izoláltuk. A találmány szerinti vegyületekben nem valamennyi oxigénatom szükségszerűen oxocsoport és a töltés [ebből eredően a partner (A) kationok száma] a polianionon függ az oxigén atomokhoz vagy atomhoz kapcsolódó protonok számától. Ezen túlmenően az olyan vegyületek, amelyek például MOH csoportokat tartalmaznak, intermolekuláris kondenzációs reakció segítségével dimerizálhatnak. Amennyiben dimerek képződnek, a képződő dimereket ugyancsak beleértjük a találmány tárgykörébe.

Számos találmány szerinti vegyület izomer formákban létezhet. A gyakorlat szerint igen nehéz izomer formában tiszta vegyületek előállítása. A találmány tárgykörébe beleértünk valamennyi izomert és izomer keveréket is.

A vegyületek közül számos egy vagy több elektron redukciós eljárást szenvedhet. A redukált vegyületeket ugyancsak beleértjük ···· ···· ···· ·4 · « ·····* ·«····* • · · · ·· ··*··

- 16 a találmány tárgykörébe.

A polianionok töltése változhat attól függően, hogy a polianionok a fentiek szerint milyen mértékben protonáltak, illetve, hogy a fém atomok milyen oxidációs állapotúak. Ezzel összefüggésben az (A) iker kationok száma is változik. Az (A) kation lehet proton, alkálifém ion, alkáliföldfém ion vagy ammónium ion vagy alkil-ammónium-ion, amely ^R4-_nH_nN⁺ általános képletü ion, ahol R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. A kívánt kationt a vegyületbe vagy ioncserélő gyanta vagy a kation sója feleslegéből történő csapadékleválasztás segítségével vezethetjük be.

Megjegyzendő, hogy a hetero-polianion kémiában járatos szakember felismeri, hogy az (1)-(12) általános képletü vegyületek kombinációi közül nem valamennyi izolálható.

A találmány szerinti készítmények orális adagolásra alkalmasak és ezek lehetnek elkülönülő egységek, mint például kapszulák, ostya vagy tabletta formák, amelyek mindegyike az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; por vagy granulátum formák; oldat vagy szuszpenzió vizes vagy nem vizes folyadékban képzett formák; vagy olaj-vízben emulzió vagy víz-oldajban folyékony emulzió formák. Az aktív hatóanyagot ezen túlmenően pilula, electuarium vagy kenőcs formában is formulálhatjuk.

A tabletta formát préseléssel vagy olvasztással állíthatjuk elő kívánt esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A préselt tabletta formát úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot szabadon folyó por formában, amely lehet por vagy granulátum, alkalmas gépen tablettává préseljük, ahol ez a forma kívánt esetben kötőanyaggal, inért higítóanyaggal, tartósító • · · · ♦ · · • · · · · · ····· • · · ·4 ·* ·

- 17 anyaggal, dezintegráló szerrel (például nátrium-keményítő-glikollát, térhálósított povidone, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív anyaggal vagy diszpergáló anyaggal együtt alkalmazható. Az olvasztott tabletta formát úgy állíthatjuk elő, hogy alkalmas berendezésben a porított találmány szerinti vegyületet, amely inért folyékony higítóanyaggal nedvesített, megolvasztjuk. A tablettákat kívánt esetben bevonattal láthatjuk el vagy rétegesen képezhetjük és úgy alakíthatjuk ki, hogy lassú vagy szabályozott hatóanyagkibocsátást biztosítsanak. Például erre a célra alkalmazhatunk különböző mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt és ezzel a kívánt hatóanyagkibocsátási profilt biztosíthatjuk. A tablettákat ezen túlmenően bélben felszívódó borítással is elláthatjuk, és így biztosíthatjuk, hogy a hatóanyag a gyomortól eltérő béltraktusban szabaduljon fel.

A szájban helyi kezelésre alkalmazható készítmények például az öblítők, amelyek az aktív hatóanyagot ízesített alakban tartalmazzák. Az ízesítőszer általában szukróz és akácia vagy tragakant gumi. A fenti készítmények lehetnek pasztilla formák, amelyek az aktív hatóanyagot inért közegben, mint például zselatinban vagy glicerinben vagy szukrózban és gumi akáciában tartalmazzák. A készítmény tovább lehet száj öblítő oldat, amely az aktív hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazza.

A rektális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek kúp formák, amelyek alkalmas alapanyagot, mint például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmaznak.

A vaginális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spré készítmények, amelyek az aktív hatóanyag mellett a szakirodalom• · · · • · · · * « • · • · · · • · · bán ismert megfelelő hordozóanyagokat tartalmazhatják.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények vizes és nem vizes izotóniás steril injektálható oldatok, amelyek tartalmazhatnak továbbá antioxidánsokat, puffereket, baktériumölő szereket és oldott anyagokat, amelyek a készítményt izotóniássá alakítják, továbbá lehetnek vizes és nem vizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények egységdózis vagy többszörös dózisformában képezhetők leforrasztott tartókban, például ampullákban és fiolákban, továbbá tárolhatók fagyasztva szárított (liofilizált) körülmények között úgy, hogy a steril folyékony hordozóanyagot, mint például injektálásra alkalmas vizet, közvetlenül a felhasználás előtt elegyítjük ezekkel a készítményekkel. Azonnali felhasználásra alkalmas közvetlenül a felhasználás előtt előállított injekció oldatok és szuszpenziók készíthetők steril por, granulátum és tabletta formákból, amelyek a korábban leírtak lehetnek.

A találmány szerinti előnyös egységdózis készítmény a napi dózist vagy a napi dózis meghatározott rész mennyiségét tartalmazza a fentieknek megfelelően vagy az aktív hatóanyag megadott részét tartalmazza.

A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően állatgyógyászati készítményekben is alkalmazhatók, amelyeket például a szakirodalomban leírt eljárásoknak megfelelően állíthatunk elő. Ilyen állatgyógyászati készítmények például az alábbiak:

(a) orális adagolás céljára alkalmazott készítmény lehet például folyékony állati orvosság (például vizes vagy nem vizes oldat vagy szuszpenzió); tabletta vagy nagy pilula; por, granulárum vagy labdacs, amely tápanyaggal keverhető; nyelvre alkal« «

A ······* • · · · ·« ····« • · · ·« ·· ·

- 19 mázható kenőcs;

(b) perenterális adagolásra például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció céljára alkalmas készítmény, mint például steril oldat vagy szuszpenzió; vagy amennyiben szükséges emlőn belüli alkalmazású injekció, ahol a szuszpenzió vagy oldat formát a mellbimbón keresztül a tőgyőn át adagoljuk;

(c) helyi alkalmazás, mint például krém, kenőcs vagy spré, amely a bőrre adagolt; vagy (d) vaginális adagolású forma, mint például pesszárium, krém vagy hab forma.

Természetesen a fentieknek megfelelően a különféle alkotóelemek adagolása is a találmány tárgykörébe értendő és ezek egyéb adalékanyagok lehetnek, amelyeket az adott készítményben alkalmazhatnak, például az orális adagolásra alkalmas készítményben alkalmazhatunk édesítőszereket, sűrítőanyagokat, illetve ízesítőszereket.

Adagolás és dózis

A találmány szerinti készítményeket terápiás eljárás céljára bármely alkalmas módon adagolhatjuk, amely lehet orális, rektális, nazális, helyi (szájbani és nyelv alatti adagolást is beleértve), vaginális és parenterális (szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális adagolást is beleértve) adagolás. Az előnyös adagolási út az orális adagolás, azonban természetesen a beteg korától és a betegségétől, valamint az adagolt készítmény fajtájától függően, illetve az aktív hatóanyag típusától függően ez az adagolás változtatható.

Általában az aktív hatóanyag alkalmazható dózisa 3,0-120 mg/kg testtömeg/nap beteg, előnyösen 6-90 mg/kg testtömeg/nap és • · * • ·« Λ · * «

- 20 legelőnyösebben 15-60 mg/kg testtömeg/nap közötti. A kívánt dózist a nap folyamán megfelelő időközönként általában két, három, négy, öt, hat vagy több aldózis formában adagoljuk. Az aldózisok egységdózis formában adagolhatok, amely egységdózisok például tartalmazhatnak 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg és legelőnyösebben 50-700 mg aktív hatóanyagot.

Ideális esetben az aktív hatóanyagot olyan dózisban adagoljuk, hogy plazma koncentrációja kb. 1-100 μπιοί, előnyösen kb.

2-50 μτποί közötti értéket érjen el. Ezt általában például 0,1-5%-os kívánt esetben fiziológiás sóoldatban képzett aktív hatóanyag oldat intravénás injektálásával érhetjük el vagy nagy pirula formában orális adagolással biztosíthatjuk, amely pirula kb. 0,1-100 mg/kg aktív hatóanyagot tartalmaz. A kívánt vér koncentrációt a folyamatos hatóanyag adagolásával is elérhetjük, ahol az infúzió kb. 0,4-15 mg/mg aktív hatóanyagot tartalmaz.

Az alábbi példákban bemutatjuk a találmány szerinti készítményeket. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását. Az aktív hatóanyag elnevezés alatt a 3-6. példákban egy vagy több (1)-(12) általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait értjük.

1. példa

A találmány szerinti vegyületek

Az 1. táblázatban leírt vegyületeket előállítjuk, majd kétszer desztillált vízben oldjuk és az alábbi 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően tesztvizsgálatnak vetjük alá.

« ♦

1. táblázat

Aktivitás

Kunj in Dengue

- 21 Anion típusa

Molekula képlet

1	κ4[C5H5TiPW11O39]-nH2O	50-100
1	K6[C0SiWii04oH2]-nH2O	10
1	(CN3H6)5[C0SíW11O40H2]-nH2O	10-50
1	K6[FePW11O40]-nH2O	50
1	K7 [C0ZnWuO40] -nH2O	5
1	K8[FeFeW11O4Q]-nH2O	>100
2	K41[La(PWXXO3 9 )2’nH2O	10-50	>100
2	Κχ 3[La(SiW41^39)2^ ^H2O	10
2	Ki3[Nd(TiWχχΟ39)2] ‘nH2O	0,5
3	K7Ti2PW10°40’nH2°	50-100	50
3	K6HZr2PW10°40’nH2°	50-100	>100
3	K7Zr2PW10O40-nH2O	5-10
3	K3H3Zr2SiW4qO4q·nH2O	100
4	K6H7[A-a-SiW9Fe3O40]-nH2O	5
4	Kg[A-B-HSÍW9V3O40]-nH2O	50-100
4	CSg [a-1,2,3-PW9V3O40] -nH2O	50-100
4	(NMe3H)3Hg[PW9Zr3O40]-nH2O	10-50
4	(NMe4)3H7[SÍW9Zr3O40]-nH2O	50
4	KgH4[A-a-SiW9Ti3O40]-nH2O	5
4	KgHg[FeWgFe3O40]*nH2O	50-100
5	K?[C5H5TiP2W17O61]·ηΗ2Ο	50
5	K7[Fep2Wi7O62H2]*nH2O	10-50
5	K7[TiP2W17Og2H]-nH2O	10-50
5	K7[ZrP2W170g2H]-nH2O	10-50
5	Κ-γ [Α1Ρ2^17θ62^2·Ι *^·^2θ	50
6	Kχ7 [Sm(P2W]_7θβ]_)2^ ΠΗ20	50
7	K8HP2W15V3°62’nH2°	10-50
7	K8H4P2W15Ti3°62'nH2°	10
8	K1Q[CO4(H20)2(PW9O34)2]-nH2O	5	5
8	Li10[Co4(H2O)2(PW9O14)2]-nH2O	1-2
8	K1Q [Zn4 (H20) 2 (PW9O34) 2] -nH2O	10
8	Na10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O	5-10
8	[NH4Jiq[Zn4(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2Ο	10-50

V · · • ·· » ·

Aktivitás

Kunj in Dengue

1. táblázat folytatása

Anion Molekula képlet típusa

8	K10 [Fe4 (H2o) 2 (PW9O34) 2] -nH20	10-50
8	K1Q [Mn4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -nH2O	5-10
8	K10 [Cu4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] -DH20	5
8	K10 [Ni4 (H2o) 2 (PW9O34) 2] -nH20	0,5-1
8	Nai2[Zn3W(H2O)2(ZnW9 0 3 4)2)'nH20	5
8	Na12[CO3W(H2O)2(CoW9034)2]-nH2O	1
8	Na12[Zn(Fe2O)W(H20)2(ZnW9O34)2]-nH20	1-5
9	K1Q[(FeOK)4(PW9O34)2]-nH20	10	10
9	[NH4]10[(FeONH4)4(PW9O34)2] -nH20	50
9	Na10[(FeONa)4(PW9O34)2] -nH20	1-5
10	K12[(CeO)3(H2O)2(PW9O34)2]-nH2O	10
11	K16[Co9(OH)3(H20)6(HPO4)2(PW9O34)3]-nH20	10
11	[NH4]16[Co9(OH)3(H2O)6(HPO4)2(PW9O34)3]-nH20	1-5
12	Na16[Zn4(H2O)2(P2W15O56)2)-nH2O	10-50	10
12	Na16[Fe4(H2O)2(P2 w15°56)2^ -nH2°	50
12	Na16[Mn4(H2O)2(p2w15°56)2]*nH2°	1-5
12	Li4g[Co4(H2O)2(P2W15°56)2^ ’nH2° (magas hőm.)	5
12	Na4g[Co4(H2O)2(P2 W15°56)2^ ’nH2° (alacsony hőm.)	5
12	Na16 [Co4(H2O)2(p2w15°56^2^ ’nH2° (magas hőm.)	10-50

2. példa

Vírusellenes aktivitás

Az 1. példában leírt vegyületeket teszvizsgálatnak vetjük alá és meghatározzuk, hogy in vitro polimeráz tesztvizsgálatban milyen mértékben képesek az RNS szintézis inhibiálására (Chu és Westaway, 1985, 1987; Brun és Brinton, 1986). A tesztvizsgálatban flavivírus RNS-t vizsgálunk, amely azzal jellemezhető, hogy a genom 44S RNS, amely egy kétláncú replikatív forma (RF), illetve egy részlegesen kétláncú replikatív közbenső termék (Rí) meghatározandó a [a-³²P]GTP beépülés vonatkozásában.

··♦· «··· ·»Μ 999 • · · ·9 « • · 4 · · ·· • · « * · 9 · *999 »« » ** ··4

A. Vírusfertőzött Verő sejt extraktumok előállítása

Verő sejteket fertőzünk többszörösen (7 alkalommal) 2 típusú Dengue vírussal (DEN-2) (New Guinea C strain; Sabin és Schlesinger, 1945) vagy Kunjin vírussal (KUN) (MRM 61C törzs; Boulton és Westaway, 1972). Az RNS-függő RNS polimeráz (RDRP) aktivitást tartalmazó extraktumokat preparálunk, amely aktivitás a DEN-2 vírusfertőzött sejtekből ered. A preparálást 30-36 óra p.i. értéknél végezzük, amikor a polimeráz aktivitás maximális. Hasonlóan a KUN vírus-fertőzött sejtekből, extraktumokat képezünk, amikor a polimeráz aktivitás 24 óra p.i. maximális értékű (Chu és Westaway, 1985).

A sejteket centrifugálással labdaccsá alakítjuk, majd 10 mmol nátrium-acetát oldatban 2 x 10⁷ sejt/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk. Ezután a sejteket roncsoljuk úgy, hogy 20 alkalommal 21 méretű tűn, majd 20 alkalommal 26 méretű tűn bocsátjuk keresztül. A roncsolt sejteket 800 g alkalmazásával 7 percen át centrifugáljuk, és így egy felúszót és labdacsot kapunk, amely a maghoz kapcsolódó anyag. Az RDRP vizsgálatokat a felúszó alkalmazásával végezzük, amelyet a továbbiakban sejt extraktumnak nevezünk. A sejt extraktumot -70°C hőmérsékleten tároljuk és egyetlen fagyasztási/felolvasztási ciklus után alkalmazzuk.

B. RNS-függő RNS polimeráz tesztvizsgálat

A sejt extraktumban az RDRP aktivitást a korábban szakirodalomban leírt eljárásoknak megfelelően végezzük (Chu és Westaway, 1985) az alábbi módosításokkal. Valamennyi RDRP tesztvizsgálatban a vírusfertőzött sejt extraktum 4,5-6 mg/ml fehérjét tartalmazott. A teszvizsgálatnak alávetett vegyületet kétszer desztillált vízben és RNasin (0,5 egység/ml, Promaga) elegyben • « · » · ♦ · • · · · · · · <··· #· · ·» ·· · oldjuk. Az utóbbi adalékanyagot az egyéb RDRP tesztvizsgálatban alkalmazott adalékanyagok beadagolása előtt 10 perccel adagoljuk a vizes sejt extraktumhoz. A végső reakcióelegy (összes térfogat 50 μΐ) 50 mmol Tris-HCl pH 8,0, 10 mmol magnézium-acetát 7,5 mmol kálium-acetát 10 mmol 2-merkapto-etanol 6 μς actinomycin D (AMD) 5 mmol foszfoenol-piruvát, 3 egység/μΙ piruvát-kináz, 0,5 mmol ATP, 0,5 mmol CTP, 0,5 mmol UTP, 25 μπιοί GTP, 5 μθί [a-^^pjgTp (Amersham, fajlagos aktivitás 410 Ci/mmol) 0,5 egység/ml RNasln, 30 μΐ fertőzött sejt extraktum és 0,5-100 μτηοΐ közötti tesztvizsgálati vegyület tartalmú. A reakciót 30 percen át 37°C hőmérsékleten végezzük, majd EDTA adagolásával leállítjuk úgy, hogy az adagolás az EDTA koncentrációját végső értékben 10 mmol értékre állítja be. Ezután az elegyhez egyenlő térfogatú TNE-SDS (50 mmol Tris-acetát pH 7,6, 0,1 mól nátrium-acetát, 1 mmol EDTA és 2% SDS) adagolásával a membránokat megbontjuk. Az RNS vegyületet ezután fenollal extraháljuk, majd etanollal csapadékként leválasztjuk.

C. RNS elektroforézis

RNS mintákat egyenlő térfogatú minta pufferrel elegyítünk, amely TBE oldatban 7 mól karbamidot tartalmaz (89 mmol Tris-HCl, 89 mmol bórsav, 2,5 mmol EDTA), illetve 0,5% bróm-fenol-kék indikátor tartalmú. Ezután a mintákat elektroforézis segítségével 3%-os poliakrilamid-gélen elválasztjuk, amely gél 7m karbamid TBE oldatot tartalmaz. A gélt 10%-os ecetsavban fixáljuk, szárítjuk, majd radioaktívan jelezzük és az egyes sávokat autoradiográfia segítségével mutatjuk ki.

• · »» *· *· · * X « * · · * · * · · , ···· • ·· ·. ·

- 25 Eredmények.

A teszvizsgálatnak alávetett vegyületek inhibiálják a DEN-2 és a KUN RF RNS vegyületek szintézisét. Ezen túlmenően a vegyületek a hatóanyag növelésével az IR jelzett mennyiségét csökkentik. Az inhibiálási koncentrációkat az 1. táblá-zatban adjuk meg.

Referenciák

Boulton, R.W. and Westaway, E.G. (1972).

Comparisons of Togaviruses: Sindbis vírus (Group A) and

Kunjin vírus (Group B).

Virology 49, 283-289.

Chu, P.W.G. and Westaway, E.G. (1985).

Replication strategy of Kunjin vírus: evidence fór recycling, role of the replicative form RNA as template in semiconservative and asymmetric replication.

Virology 140, 68-79.

Chu. P.W.G. and Westaway, E.G. (1987).

Characterization of Kunjin vírus RNA-dependent RNA polimerasereinitiation of synthesis in vitro.

Virology 157, 330-337.

Grun, J.B. and Brinton, M.A. (1986)

Characterisation of West Nile vírus RNA-dependent RNA polymerase and cellular adenylyl and uridyly transferases in cell-free extracts.

Journal of Virology 60, 1113-1124.

Sabin, A.B. and Schlesinger, R.W. (1945).

Production of immunity to dengue with vírus modified by propagation in mice.

Scinece 101, 640-642.

• ·

3. példa: Tabletta készítmény

Az alábbi A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alkotóelemeket povidone oldattal granuláljuk, majd az elegyhez magné zium-sztearátot adagolunk és a keveréket tablettává préseljük.

A készítmény (a) Aktív hatóanyag (b) Laktóz B.P.

(c) Povidone B.P.

(d) Nátrium-kemény!tő-glikolát (e) Magnézium-sztearát

Az alábbi B készítményt úgy tett alkotóelegyeket közvetlenül B készítmény

Aktív hatóanyag

Előzselatinezett keményítő NF15 mg/tabletta

250	250
210	26
15	9
20	12
5	3
500	300

állítjuk elő, hogy az elegyítablettává préseljük.

mg/kapszula

250

150

400

C készítmény (szabályozott hatóanvaqkibocsátású készítmény)

A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alábbi alkotóelemeket granuláljuk povidone oldattal majd a granulátumhoz magnézium-sztearátot adagolunk és ezt tablettává préseljük.

• · mg/tabletta (a) Aktív hatóanyag500 (b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz112 (methocel K4M Prémium) (c) Laktóz B.P.53 (d) Povidone B.P.C.28 (e) Magnézium-sztearát7

700

4, példa: kapszula készítmény

A készítmény

Kapszula készítmény állítunk elő úgy, hogy a 3. példa szerinti B készítmény alkotóelemeit elegyítjük, majd kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük. A B készítmény (lásd alább) hasonló eljárással állítható elő.

B készítmény mg/kapszula

(a)	Aktív hatóanyag	250
(b)	Laktóz B.P.	143
(c)	Nátrium-keményítő-glikollát	25
(d)	Magnézium-sztearát	2

420

C készítmény (szabályozott hatóanyagkibocsátású kapszula forma)

A szabályozott hatóanyagkibocsátású kapszula formált alakot úgy állíthatjuk elő, hogy az a, b és c alkotóelemeket extruderen

r extrudáljuk, majd az extrudált anyagot gömbbé alakítjuk és szárítjuk. A szárított labdacsokat ezután hatóanyagkibocsátást szabályozó membránnal (d) bevonjuk és kétrészes kemény zselatin

kapszulába töltjük.

mg/kapszula

(a)	Aktív hatóanyag	250
(b)	Mikrokristályos cellulóz	125
(c)	Laktóz B.P.	125
(d)	Etil-cellulóz	13

513

5. példa: Injektálható készítmény

Készítmény

Aktív hatóanyag

0,200 g sósav oldat pH

5,0-7,0-hez szükséges mennyiség nátrium-hidroxid pH

5,0-7,0-hez szükséges mennyiség

Steril oldat víz ml-re kiegészítő mennyiség

Az aktív hatóanyagot a víz legnagyobb részében (35°-40°C közötti hőmérsékleten) oldjuk, majd pH értékét 5,0-7,0 értékre állítjuk be sósav vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával. Ezután a keveréket úgy állítjuk elő, hogy vízzel a kívánt térfogatra hígítjuk, majd steril mikropórusos szűrőn szűrjük és 10 ml-es steril borostyánkő üveg fiolákba (1 típus) töltjük, majd ezeket sterilen lezárjuk.

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás flavivirussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést vagy megelőző kezelést igénylő betegnek az (1)-(12) általános képletü vegyületek és dimerjeik, izomerjeik, szolvátjaik vagy redukált formáik közül egy vagy több vegyület hatásos mennyiségét ada goljuk:

   1.) A_n[YMXW₁₁O₃₉] ahol

   X = B¹¹¹, P^v, Si^VI, Ge^IV, Zn¹¹, Co¹¹, Co¹¹¹, Fe¹¹¹,

   Ga¹¹¹, , Ti^IV vagy Zr-^, Mn¹¹, Μη¹¹¹, . Fe¹¹, Fe¹¹¹, Cu¹¹, Co¹¹, Co¹¹¹, Ga¹¹¹ Ni¹¹, Zn¹¹, Ti^IV, Zr^IV, Ai¹¹¹, V^VI, V^V, Mo^VI, , Pb¹¹ Nb^v, ligandum
2. 2.) A_n[M(XW₁₁O₃₉)₂1 ahol

   X = Ga¹¹¹, P^V, Si IV t Ge ^Iv vagy TiIV, M = La¹¹¹, Ce¹¹¹, Ce IV f p_rIII, Sm¹¹¹, Nd¹¹¹ , Eu¹¹¹ Gd¹¹¹, Tb¹¹¹, Dy III , HO¹¹¹, , Tm¹¹¹ vagy Ybin
3. 3.) A_n [XM₂W₁₀O₄₀] ahol

   X = P^v, Si^IV vagy V^v,

   M = Ti^IV, Zr^IV, V^v, Zn¹¹, Co¹¹, Fe¹¹ vagy Fe¹¹¹
4. 4.) A_n[XM₃W₉O₄₀] ahol

   X = P^v, Fe¹¹¹, Si^IV vagy V^v,

   M = V^v, Fe¹¹¹, Nb^v, Cr¹¹¹, Zr^IV vagy Ti

   IV • · » · ·
5. 5. ) A_n [X₂MW₁₇O₆₂]

   X = P^V,

   Μ = Co¹¹, Co¹¹¹, Ni¹¹, Zn¹¹, Mn¹¹, Mn¹¹¹, Fe¹¹¹, Al¹¹¹, Ga¹¹¹, In¹¹¹, Ti^IV, Zr^IV, V^v, Mo^VI vagy η⁵-RC₅H₄Ti, ahol

   R = szerves-csoport
6. 6. ) A_n[M(X₂W₁₇O₆₁)₂] ahol

   X = P^v

   M = Eu¹¹¹, Ce¹¹¹, Ce^zv, Sm¹¹¹ vagy más stabil lantanida fémion
7. 7. ) A_n[X₂M₃W₁₅O₆₂] ahol

   X = P^v,

   M = V^v, Ti^IV, Mo^VI vagy Nb^v
8. 8. ) A_n[M₄(H₂O)_y(XW₉O₃₄)₂] ahol

   X = P^v, Fe¹¹¹, Zn¹¹ vagy Co¹¹, M = Mn¹¹, Fe¹¹, Co¹¹, Ni¹¹, Cu ^ZI, Zn¹¹, ZrO, [FeCu]_1/2, [WZn₃]_1/4, [WZnMn^IZ2]_1/4, [WZnMn^IIZ2] _χ/₄ f [WMn¹¹3]1/4, [WMn^IIT3]1/4, [WFe^IZ3]_1/4, [WFe^ZIIe]_1/4 [WNi^II3]1/4, [WCu^ZI3] 1/4 , [WZnV^IV2]_1/4,

   [WZn^IIFe^II2] 1/4, [WZn^IICo^II2] 1/4 , WNi-j¹¹, [WZn^IINi^II2] 1/4, [WZn^IZV^IV2]1/4, [WZn^IIPd^II2] 1/4 , [Wco3^II]1/4, [WCo^IIMn^II2]1/4, [WCo^IIFe^III2]1/4, [WCo^IINi^II2]4/4 vagy [WCo^IIZn^II2]4/₄.

   y jelentése 1-6

   I
9. 9.) A_n[(FeOA)₄(PW₉O₃₄)₂]
10. 10.) A_n[Ma(XW₉O₃₄)₂1 ahol

    X = P^v vagy Si^IV, amennyiben a = 1 vagy 2, M = W0₂ amennyiben a = 3, M = Zr(OH), CeO, Cu, Cu(NO₃)₄/₃, Cu(NO₂)_1/3, wo₂, Zn¹¹, Mn¹¹, Mn¹¹¹, Fe¹¹, Fe¹¹¹, Ni¹¹, Co¹¹, [Fe2(WO2)]1/3, [FeCo(W02)]1/3, [CO^IICu^IIWO2]_1/3, [Cu^II2Co¹¹]1/3, [Cuⁱⁱ2CoⁱⁱN03]_1/3, [Zn₂(WO₂)]₄/₃, [Ni₂(wo₂)]_1/3, [co₂(wo₂)]_1/3 vagy [^-C₅H₅Ti^IV(OH₂)]
11. 11.) A_n[Co₉(OH)₃(H₂o)5(HPO₄)₂(PW₉O₃₄)₃1
12. 12.) A_n[M₄(H₂0)₂(X₂W₁₅0₅₆)₂] ahol x

    M = Mn¹¹, Fe¹¹, Co¹¹, Ni¹¹

    Cu¹¹ vagy Zn¹¹ ahol valamennyi képletben A jelentése valamely kation és n jelentése a kationok azon száma, amelyek szükségesek a molekula elek tromosan semleges állapotának megvalósításához vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékaikat adagoljuk.

    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolt vegyüiet általános képletében A jelentése proton, valamely alkálifém kation, alkáliföldfém kation vagy ammónium kation vagy alkil-ammónium kation, amely az R₄-mH_m ⁺ általános képletű, ahol R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és m jelentése 0, 1, 2 vagy 3.

    3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyagot gyógyszerkészítmény formában adagoljuk, amely azzal jellemezhető, hogy a fenti aktív hatóanyag vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazza.

    4. Eljárás flavivírus fertőzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményben aktív hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.

    5. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény az 1. vagy 2. igénypontban leírt vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal együtt tartalmazza.

    6. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas flavivírussal kapcsolatos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (1) általános képletű egy vagy több vegyületet vagy dimerjeit, izomerjeit, szolvátjait vagy redukált formáit

    A_n[YMXW₁₁ °39^] ahol X = B¹¹¹, P^v, Si^VI, Ge^IV, Zn¹¹, Co ^ΙΣ, Co¹¹¹, Fe¹¹¹, Ga¹¹¹ , Ti^IV vagy Zr^IV, M = Mn¹¹, Mn¹¹¹, Fe¹¹, Fe¹¹¹, Cu¹¹ , Co¹¹, Co¹¹¹, Ga¹¹¹, Ni¹¹, Zn¹¹, Ti^IV, Zr^IV, Ai¹¹¹, V^VI, V^V, Mo^VI, Pb¹¹, Nb^v,

    Y - ligandum • · « · • · · · • * · · · • ·· ·· és A jelentése kation, valamint n jelentése azon kationok száma, amelyek a molekula elektromos semlegesítéséhez szükségesek; vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait;

    gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyaggal ele gyítve tartalmazza.

    7. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a dimerjeit, izomerjeit, szolvátj ait vagy redukált formáit:

    ^An [M(XW₁₁O 39^} 2^] ahol X = Ga¹¹¹, P^V, Si ^IV, Ge^IV vagy Ti^IV, M = La¹¹¹, Ce¹¹¹, Ce^IV, Pr¹¹¹, Sm¹¹¹, Nd¹¹¹, Eu¹¹¹, Gd¹¹¹, Tb¹¹¹, DylII, ho¹¹¹, , Tm¹¹¹ vagy Yb¹¹¹

    valamint n jelentése a kationok azon és A jelentése kation, száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.

    8. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (3) általános képletü vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    3.) A_n[XM₂W₁₀O₄₀] ahol

    X = P^v, Si^IV vagy V^v,

    M = Ti^IV, Zr^IV, V^v, Zn¹¹, Co¹¹, Fe¹¹ vagy Fe¹¹¹

    J > .» • ·

    - 34 és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.

    9. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (4) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    4.) A_n[xm₃w₉o₄₀] ahol

    X = P^v, Fe¹¹¹, Si^IV vagy V^v,

    M = V^v, Fe¹¹¹, Nb^v, Cr¹¹¹, Zr^IV vagy Ti^IV és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.

    10. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (5) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját

    4 1 >

    « *

    5. ) A_n[X₂MW₁₇O₆₂)

    X = P^V,

    Μ = Co¹¹, Co¹¹¹, Ni¹¹, Zn¹¹, Mn¹¹, Mn¹¹¹, Fe¹¹¹, Al¹¹¹, Ga¹¹¹, In¹¹¹, Ti^IV, Zr^IV, V^v, Mo^VI vagy η⁵-RC₅H₄Ti, ahol

    R = szerves-csoport és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.

    11. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (6) általános képletü vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    6. ) A_n[M(X₂W₁₇O₆₁)₂] ahol

    X = P^v

    M = Eu¹¹¹, Ce¹¹¹, Ce^IV, Sm¹¹¹ vagy más stabil lantanida fémion és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.

    ♦ * >

    • · • · · « • · · · • · · · ·· ··»·· ·· * ·· ·· «

    12. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (7) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    7·) A_n[X₂M₃W₁₅O₆₂] ahol

    X = P^v,

    M = V^v, Ti^IV, Mo^VI vagy Nb^v és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
13. 13. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (8) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    8.) A_n[M₄(H₂0)_y(XW₉O₃₄)₂] ahol

    X = P^v, Fe¹¹¹, Zn¹¹ vagy Co¹¹,

    M = Mn¹¹, Fe¹¹, Co¹¹, Ni¹¹, Cu¹¹, Zn¹¹, ZrO, [FeCuJ1/2, [WZn3]1/4, [WZnMn^IT2]1/4, [WZnMn^TII2] 1/4, [WMn^TI3] 1/4, [WMn^TII3] 1/4, [WFe^II3J1/4, [WFe^Ii:Ee] 1/4 , [WNi^H3]1/4, [WCu^II3]1/4, [WZnV^IV2] 1/4, [WZn^IIFe^II2] 1/4, [WZn^IICo^II2] 1/4 , WNi-j¹¹, [WZn^IINi^II2] 1/4, [WZn^i:[V^IV2] 1/4, [WZn^Pd¹^] 1/4 , [Wco3¹¹]4/₄, [WCo^IIMn^II2]4/4, [WCo^IIFe^III2]4/₄, [WCo^IINi^II2] 4/4 vagy [WCo^IIZn^i:i2] 1/Z4 .

    y jelentése 1-6

    4 - * • <· • · · · · · · • · · « · » ···« •· · ·« ·· ·

    - 37 és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
14. 14. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (9) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    9. ) A_n[ (FeOA)₄(PW₉O₃₄)₂] és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
15. 15. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (10) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    10. ) A_n[Ma(XW₉O₃₄)₂] ahol

    X = P^v vagy Si^IV, amennyiben a - 1 vagy 2, M = WO₂ * ‘ >

    * · · * • · · · · * * ···< ·· · ·9 β amennyiben a = 3, Μ - Zr(OH), CeO, Cu, Cu(NO₃)₁/3,

    cu(N0₂)_1/3 - wo₂ , Zn¹¹, Mn¹¹, Mn¹¹¹, Fe¹¹, Fe¹¹¹, Ni ^ΣΙ, Co¹¹, [Fe₂ (W0₂)]_1/3 [FeCo(W0₂) ^] 1/3' [CO^IICu^IIWO₂]_1/3, [Cu^II2Co^{11 1} 1/3 ' [Cu^II2Co^IIN0₃]_1/3, [Zn₂(W0₂)] 1/3 - [Ní₂(W0₂)]1/3,

    [co₂ (wo₂) ] 1/3 vagy [nj-C₅H₅Ti^IV (OH₂) ] és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
16. 16. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (11) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját:

    11. ) A_n[COg(OH)₃(H₂0)₆(HPO₄)₂(PWgO₃₄)3] és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.
17. 17. Gyógyszerkészítmény flavivírussal kapcsolatos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (12) általános képletű vegyület egy vagy több formáját, dimerjét, izomerjét, szolvátját vagy redukált formáját • · · · <

    • · 9 · · · « 99 9 ···· ·· · ·· ·· · tartalmazza:

    12.) A_n[M₄(H₂O)₂(X₂W₁₅O₅₆)₂] ahol

    M = Mn¹¹, Fe¹¹, Co¹¹, Ni¹¹, Cu¹¹ vagy Zn¹¹ és A jelentése kation, valamint n jelentése a kationok azon száma, amely szükséges ahhoz, hogy a molekula elektromosan semleges állapotát biztosítsák;

    vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékait; gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higítóanyagokkal elegyítve tartalmazza.