HUT71609A - Novel substituted thiosemicabazonethiones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Novel substituted thiosemicabazonethiones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71609A HUT71609A HU9502055A HU9502055A HUT71609A HU T71609 A HUT71609 A HU T71609A HU 9502055 A HU9502055 A HU 9502055A HU 9502055 A HU9502055 A HU 9502055A HU T71609 A HUT71609 A HU T71609A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkyl
- phenyl
- alk
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű új, 6 tagú gyűrűt tartalmazó szubsztituált tio-szemikarbazon-tion-származékok - ahol
Rt jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alk-2-én-1 -il-, rövidszénláncú alk-2-in-1 -il- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alk-2-én-1 -il-, rövidszénláncú alk-2-in-1 -il-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, telített vagy telítetlen heterociklil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-(rövidszénláncú alkilcsoport) vagy -C(=O)-R3 vagy -C(=S)-R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, aril-(rövidszénláncú alkenil)-, heteroaril (hetaril)-, ariloxi-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy rövidszénláncú alk-2-én-1-il-oxicsoport és sóik.
A találmány oltalmi körébe tartozik a vegyületek előállítási eljárása, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint gyógyszerként való alkalmazásuk.
A leírásban a „rövidszénláncú” kifejezés legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos gyököt jelent.
A rövidszénláncú alk-2-én-1 -il csoport általában 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il csoportot, előnyösen alkil- vagy metallilcsoportot jelent.
A rövidszénláncú alk-2-in-1 -il csoport általában 3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il csoportot, előnyösen prop-2-in-1 -il- vagy but-2-in-1-il csoportot jelent.
A rövidszénláncú alkilcsoport általában metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot jelent.
A rövidszénláncú alkoxicsoport általában η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxivagy terc-butoxicsoportot, előnyösen etoxi-, még előnyösebben metoxicsoportot jelent.
Az arilcsoport önmagában vagy más csoportokhoz kapcsolódóan, mint amilyen például az aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, általában fenil- vagy naftil-, például
1- vagy 2-naftil-, vagy szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot, általában rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, halo-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal, ciano
60.962/SM • ·· • · » • · ·· »··· · · és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent. Az arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport vagy a fenti módon szubsztituált fenilcsoport, legelőnyösebben fenilcsoport lehet.
Az aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport előnyösen fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, legelőnyösebben benzilcsoport lehet.
A (rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-(rövidszénláncú alkil)-csoport általában metoxi- vagy etoxi-karbonil-metil- vagy metoxi- vagy etoxi-karbonil-etil-csoport lehet.
A (rövidszénláncú alkanoil)-oxi-csoport általában propionil-oxi- vagy pivaloil-oxi-, előnyösen acetoxicsoportot jelent.
A hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport általában 2- vagy 3-hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil- vagy 3-hidroxi-2-metil-propil-csoport lehet.
A halogén kifejezés legfeljebb 35 atomszámú (rendszámú) halogénatomot, általában klór- vagy fluoratomot valamint brómatomot jelent.
A halo-(rövidszénláncú alkil)-csoport általában 2- vagy 3-halo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot, így halo-propil-, 3-halo-propil- vagy 3-halo-2-metil-propil-csoportot jelent.
A telítetlen heterociklil-(rövidszénláncú alkil)-csoport általában heteroaril(rövidszénláncú alkil)-csoportot [hetaril-(rövidszénláncú alkil)-csoportot] jelent.
A hetarilcsoport összetett gyökökben, mint amilyen a hetaril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, előnyösen monociklusos és biciklusos vagy policiklusos vagy aromás heterociklusos gyök lehet. A biciklusos és policiklusos heteroaril-csoportok több heterociklusos gyűrűt tartalmazhatnak vagy előnyösen egy heterociklusos és egy vagy egynél több, általában egy vagy kettő, előnyösen egy kondenzált gyűrűt, előnyösen egy benzolgyűrűt tartalmaznak. Mindegyik gyűrű általában 3, 5, 6 vagy 7 gyűrűtagot, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűtagot tartalmaz. A hetarilcsoport általában
60.962/SM r
* · · ·· · λ .· :*·. · · · ··
- 4 azaciklusos, tiaciklusos, oxaciklusos, tia-azaciklusos, tia-diazaciklusos, oxazaciklusos, diazaciklusos, triazaciklusos és tetrazaciklusos csoport lehet.
A hetarilcsoport legelőnyösebben monociklusos, monoazaciklusos, monotiazaciklusos vagy monooxaciklusos csoport, így pirril-, például 2-pirril- vagy 3-pirrilcsoport, piridil-, például 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, tienil-, például 2- vagy 3-tienil-, vagy furil-, pl. 2-furil; biciklusos monoazaciklusos, monooxaciklusos vagy monotiazaciklusos csoportok, így indolil, pl. 2- vagy 3-indolil, kinolinil, pl. 2- vagy 4-kinolinil, izokinolinil, pl. 1 -izokinolinil, benzofuranil, pl. 2- vagy 3-benzofuranil, vagy benzotienil, pl. 2- vagy 3-benzotienil-, monociklusos diazaciklusos, triazaciklusos, tetrazaciklusos, oxazaciklusos, tiazaciklusos vagy tiadiazaciklusos csoportok, így imidazolil, pl. 2-imidazolil, pirimidinil, pl. 2- vagy 4-pirimidinil, triazolil, pl. 1,2,4-triazol-3-il, tetrazolil, pl. 1- vagy 5-tetrazolil, oxazolil, pl. 2-oxazolil, izoxazolil, pl. 3- vagy 4-izoxazolil, tiazolil, pl. 2-tiazolil, izotiazolil, pl. 3- vagy 4-izotiazolil vagy 1,2,4- vagy 1,3,4-tiadiazolil, pl. 1,2,4-tiadiazol-3-il vagy 1,3,4-tiadiazol-2-il; vagy biciklusos diazaciklusos, oxazaciklusos vagy tiazaciklusos gyűrűs, így benzimidazolil, pl. benzimidazolil, benzoxazolil, pl. 2-benzoxazolil vagy benzotiazolil, pl. 2-benzotiazolil csoport.
A hetaril-csoportok szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek. A gyűrűs szénatomok megfelelő szubsztituensei lehet az előzőekben az árucsoportoknál felsoroltak mellett még az oxo (=0) csoport is. A gyűrűs nitrogénatomok rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil), -rövidszénláncú alkanoil-, benzoil-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoíl-oxi-csoportokkal vagy oxido-csoporttal (-0I) lehetnek szubsztituálva.
A hetaril-csoportok jelentése legelőnyösebben piridil-, tienil-, pirril- vagy furil-csoport.
A hetaril-(rövidszénláncú alkil)-csoport legelőnyösebben piridil-metil-, tienil-metil-, pirril-metil- vagy furil-metil-csoport lehet.
60.962/SM r
- 5 - ......
A telített heterociklil-rövidszénláncú alkil-csoport 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt tartalmaz, amely egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmaz, előnyösen ilyen csoportok az azaciklusos vagy oxaciklusos gyűrűk, amelyek adott esetben szubsztituáltak lehetnek.
Egy telített 6-tagú heterociklusos gyűrű nitrogénatomot is tartalmazhat egy . oxigénatom mellett.
Egy telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű jelenthet általáben pirrolidinil-, piperidino-, piperidil-, tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranil-csoportot, ahol egy vagy gyakran több mint egy hidrogénatom egy vagy több mint egy szubsztituenssel, általában rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve.
Egy telített 6-tagú heterociklusos gyűrű nitrogénatomot is tartalmazhat egy oxigénatom mellett, ilyen csoportok általában a morfolino- vagy a morfolinil-csoportok.
A telített heterociklil-rövidszénláncú alkil-csoportok legelőnyösebben pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil- vagy tetrahidropiranil-metil-csoportok lehetnek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói általában ásványi savakkal, így hidrogén halogenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval - ide értendők a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok - képzett sók, valamint a megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfamin savakkal képzett sók, így a metánszulfonátok, benzolszulfonátok, para-tozilátok vagy N-ciklohexil-szulfamátok (ciklamátok); vagy erős szerves karbonsavakkal, így rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal vagy telítetlen vagy hidroxilezett alifás dikarbonsavakkal képzett sók, ezek az acetátok, oxalátok, malonátok, maleátok, fumarátok, tartarátok vagy citrátok. Az (I) általános képletű vegyületek sói általában a gyógyászatilag alkalmazható ásványi savakkal, így például hidrogén halogenidekkel, kénsavval vagy foszforsavval, így
60.962/SM hidrokloridokkal képzett sók, ilyenek a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok; a megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfamin savakkal képzett sók, ilyenek a metánszulfonátok, benzolszulfonátok, para-tozilátok vagy N-ciklohexil-szulfamátok (ciklamátok).
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről erőteljes antiaritmiás tulajdonságúak. Ezek a tulajdonságúak in vivő az adjuváns arthritis modellen mérhetők patkányokban a következő irodalomban ismertetett módon eljárva [I. Wiesenberg és munkatársai, Clin. Exp. Immunoi. 78, 245 (1989)]. A találmány szerinti vegyületek a kb. 0,1-10,0 mg/kg orálisan vagy intraperitoneálisan, célszerűen a kb. 0,1-3,0 mg/kg orálisan vagy intraperitoneálisan beadott dózistartományban hatásosak.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a reumatoid eredetű betegségek kezelésére alkalmazhatók. Ilyen betegségek, főleg a rheumatoid arthritis, a juvenile arthritis, ankylosing spondylitis és egyéb seronegativ spondylarthridek, például a spondylarthritidek ulcerativ colitisben és a Crohn betegség, valamint ide tartoznak a reaktív arhritidek, kollagén betegségek, így a lupus erythematosus, degeneratív reumatikus betegségek, az extraartikuláris reumatikus és parareumatikus betegségek, így a köszvény és a csontritkulás.
A találmány főként az olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R-! jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
R2 jelentése hirdogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-,
3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il, fenil-, naftil, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, tienil-(rövidszénláncú alkil)-, pirril-(rövidszénláncú alkil)- vagy furil-(rövidszénláncú alkil)-, pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-, tetrahidrofuranil-(rövidszénláncú alkil)- vagy tetrahidropiranil-(rövidszénláncú
60.962/SM alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(=O)-R3-vagy -C(=S)-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, piridil-, tienil-, pirril, furil-, fenoxi-, fenil-1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 3-5 szénatomos alk-2-én-1-il-oxi-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil-(rövidszénláncú alkenil)-csoport és a találmány oltami körébe tartoznak a fenti vegyületek sói, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sói.
Még közelebbről a találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rt jelentése 1-4 szénatomos alkil-, általában metil- vagy etil-, célszerűen propilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-, így allil- vagy metallil-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il-, így prop-2-in-1-il-csoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így benzil- vagy fenil-etil-csoport; és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil, így metil- vagy etilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-, általában allil- vagy metallil-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-, így prop-2-in-1-il-csoport, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így benzil-, vagy fenil-etil-csoport, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, tienil-(rövidszénláncú alkil)-, pirril-(rövidszénláncú alkil)- vagy furil-(rövidszénláncú alkil)-, porrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-, tetrahidrofuranil-(rövidszénláncú alkil)- vagy tetrahidropiranil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, például piridil-metil-, tienil-metil-, pirril-metil- vagy furil-metil-, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil vagy tetrahidropiranil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, így metoxi- vagy etoxikarbonil-metil- vagy metoxivagy etoxikarbonil-etil-csoport vagy -C(=O)-R3 vagy -C(=S)-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, így metil-, fenil-, piridil-, tienil-, fenoxi-, benzoxi-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-én-1-il-oxi-csoport, így
60.962/SM
- 8 allil vagy metallil-oxi-csoport vagy benzil-, vagy fenil-allil-csoport, valamint a fenti (I) általános képletü vegyületek sói, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sóik.
A találmány oltalmi körébe esnek előnyösen az olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 jelentése propil-, allil-, metallil-, prop-2-in-1 -il- vagy benzilcsoport; és
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, allil-, prop-2-in-1 -il-, fenil-, benzil-, piridil-metil-, tienil-metil-, pirril-metil- vagy furil-metil-, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil- vagy tetrahidropiranil-metil-csoport vagy -C(=O)-R3 vagy -C(-S)-R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése metil-, fenil-, fenoxi-, benzoxi-, alliloxi-, benzil- vagy fenil-allil-csoport, valamint a fenti vegyületek sói, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sói.
A találmány oltalmi körébe tartoznak különösen az olyan (I) általános képletü vegyületek és sóik, előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyek előállítását a példákban ismertetjük.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon valamely (II) általános képletü vegyületnek - ahol R! és R2 jelentése a fentiekben megadott - valamilyen szulfonálószerrel való reagáltatásával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletü vegyületek, ahol R2 jelentése -C(=O)-R3 általános képletü csoport, valamilyen szulfonáló szerrel történő reagáltatással olyan (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók, ahol R2 jelentése -C(=S)-R3 általános képletü csoport, azaz a gyűrűben az oxocsoport és a -C(=O)-R3 képletü csoport oxocsoportja szulfocsoporttal helyettesíthető.
A megfelelő szulfonáló reagensek a Lawesson reagens vagy a Yokayama reagens.
60.962/SM • Σ · · . ·· ·ί·. ·..· .:. ··:· ·,.·
- 9 A szulfonáló szerrel végrehajtott reakciókat ismert módon valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, általában valamilyen alifás vagy cikloalifás éterben, így tetrahidrofurában vagy dioxánban hajtjuk végre. Egyéb megfelelő oldószerek az alifás halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid.
A (II) általános képletü vegyületek és a szulfonáló reagensek reakcióját
20-120°C közötti, előnyösen 60-90°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek újak és valamely (III) általános képletü vegyület - ahol R-j jelentése a fentiekben megadott - és valamilyen (IV) általános képletü
R2-NCS (IV) izotiocianát - ahol R2 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatásával állíthatjuk őket elő.
A (III) általános képletü hidrazon vegyületnek valamilyen (IV) általános képletü izotiocianáttal történő reagáltatását, előnyösen valamilyen inért oldószerben, általában valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, éter oldószerben, így dietil-éterben, dibutil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, valamilyen szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy hexánban vagy halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban szobahőmérsékleten vagy enyhén megemelt hőmérsékleten, legfeljebb 100°C-ig terjedő hőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyagok reakcióképességétől függően a reakcióidő kb. 1 1/2 órától 24 óráig terjed.
A (III) általános képletü kiindulási vegyületek szintén újak és valamely (V) általános képletü vegyület - ahol Rt jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aril-rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy
60.962/SM • · ·· ·· ·· • · · ··« ·9 • ··· · · 9· · • · · · ····· · ···· ·· · · · «· 9
- 10 benzilcsoport, ásványi savval, előnyösen sósavval való kezelésével állíthatjuk őket elő.
A reakciót vízmentes inért oldószerben, amint az a (III) és (IV) általános képletü vegyületek reakciójánál a fentiekben említettük, célszerűen vízmentes rövidszénláncú alkanolban, általában metanol és etanol vízmentes keverékében szobahőmérsékleten hajtjuk végre, így megkapjuk a (IV) általános képletü vegyület sóját, például hidrokloridját, amely sót egy bázis hozzáadásával általában valamilyen alkálifém-karbonát vagy alkáliföldfém-karbonát, célszerűen nátrium-karbonát oldat hozzáadásával a szabad hidrazinná alakítunk.
Az (V) általános képletü vegyületeket valamely (VI) általános képletü vegyület - ahol R4 jelentése az (V) általános képletnél a fentiekben megadott - valamilyen (VII) általános képletü
R-i-X (VII) halogenid - ahol Rt jelentése a fentiekben az (I) általános képletü vegyületnél megadott és X jelentése halogénatom, célszerűen brómatom - reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az alkilezést inért oldószerben, előnyösen dimetilformamidban valamilyen erős bázis, általában kálium-terc-butilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében hajtjuk végre az (V) általános képletü N-alkil-amid és a (Vili) általános képletü O-alkilezett-imino-éter keverékét kapjuk. A (Vili) általános képletben Rí és R4 jelentése a fentiekben az (V) általános képletnél megadott. Az (V) általános képletü és a (Vili) általános képletü vegyületek elválasztását frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiával hajthatjuk végre.
Az (V) általános képletü vegyületeket az ismert (IX) általános képletü vegyületek - ahol Ro jelentése akriloil-csoport (vinil-karbonil-csoport) vagy akriloil-csoporttá
60.962/SM • · ·· ·· · · *·· ··· · · • ··· · ·« ·· • · · · ····· · ···· · · ··· · *·
- 11 alakítható csoport, így 3-klór-propionil-csoport és R4 jelentése a fentiekben a (VI) általános képletnél megadott - ciklizálásával állíthatjuk elő.
A ciklizációs reakciót valamilyen inért oldószerben a fentiekben a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett oldószerek valamelyikében, előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így etanolban vagy acetonitrilben gyenge melegítéssel hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű izotiocianátokat általában a (X) általános képletű
R2-NH2 (X) megfelelő aminokból - ahol R2 jelentése a fentiekben megadott - tiofoszgénnel való kezeléssel állíthatjuk elő.
A kapott sókat ismert módon más sókká, így savaddíciós sókká alakíthatjuk a kívánt másik sav megfelelő fémsójával, általában nátrium-, bárium vagy ezüst sójával való kezeléssel. A reakciót olyan megfelelő oldószerben hajtjuk végre, amelyben a keletkező szervetlen só oldhatatlan és így eltávolítható a reakcióból valamint bázisos sókkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, hidrátjaik vagy a kristályosításhoz használt oldószert tartalmazó szolvátjaik formájában is megkaphatok.
Az új vegyületek szabad bázis formája és só formája közötti szoros rokonság miatt a találmány oltalmi körébe tartoznak a szabad bázis vegyületek és sók egyaránt.
A racemátokat ismert módon szintén elválaszthatjuk optikai antipódokra, általában valamilyen optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a diasztereomer vagy racemát keverékeket valamilyen optikailag aktív vegyülettel reagáltatva; például, az (I) általános képletű vegyület savas, bázisos vagy funkcionálisan módosítható csoportjaitól függően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal reagáltatva diasztereomer
60.962/SM
- 12 sók keverékeit vagy funkcionális származékokat, így észtereket állítunk elő. A keverékeket ezután diasztereoizomerekre választjuk szét, amelyből mindegyik kívánt enentiomer megkapható.
A találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás, amely szerint bármely eljárási lépésben kapott intermedierből kiindulva a fennmaradó lépéseket végrehajtva kapjuk meg a célvegyületet, továbbá, a kiindulási vegyület só formájának alkalmazása kiindulási anyagként, vagy célszerűen a reakcióban a só forma előállítása.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az új kiindulási anyagok, különösen azok, amelyekből az előnyös (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, valamint ezek előállítási eljárásai és intermedierként való felhasználásuk.
A találmány szerinti új vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények enterális, például orális, rektális, valamint parenterális úton egyaránt beadhatók melegvérű állatoknak. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagok egyamagában vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett tartalmazhatják. A napi dózis a páciens életkorától, nemétől, állapotától, valamint a beadás módjától függ.
Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10-80%, előnyösen kb. 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. Az enterális és parenterális célra szolgáló gyógyszerkészítmények általában a következő egységdózis formákban készülnek: drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, valamint ampullák. Ezeket a gyógyszerkészítmény formákat ismert módon, általában keveréssel, granulálással, oldással vagy liofilizálással állíthatjuk elő. Az orális célra szolgáló gyógyszerkészítményeket általában a hatóanyag és valamilyen szilárd hordozóanyag összekeverésével, majd a keverék granulálásával és kívánt esetben a keverék vagy a granulátum megfelelő segédanyagokkal történő tablettázásával vagy drazsírozásával állíthatjuk elő.
60.962/SM r
• · • · • · · ··· ·· • ··· ··· ·· • · » · ···*· · ···· · · ··· · · ·
-13 Megfelelő hordozóanyagok a töltőanyagok, így a cukrok, mint a laktóz, szacharóz, mannit vagy szóróit, cellulóz készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, így trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogénfoszfát; a kötőanyagok, így keményítőpaszták, általában a kukorica, rizs, burgonyakeményőpaszták, zselatin, tragantmézga, metilcellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon; és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, mint amilyenek az előbb felsorolt keményítők, térhálós polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy sója, így nátrium-alginát. A készítmények egyéb adalékanyagokat, így síkosító anyagokat, folyás szabályozó szereket, lubrikánsokat is tartalmazhatnak, ilyenek a szilicium-dioxid, talkum, stearinsav vagy sója, általában a magnézium-stearát vagy kalcium-stearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsé magokat valamilyen megfelelő nem-enterális vagy enterális bevonattal vonhatjuk be, erre a célra koncentrált cukoroldatok alkalmasak, amelyek gumiarabikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot, szerves oldószeres sellak oldatokat, cellulóz készítményeket, így acetil-cellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot tartalmazhatnak.
Orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények az zselatinból készült szárazon töltött kapszulák és a lágy zselatin kapszulák, amelyek zselatint és valamilyen lágyítószert, így glicerint vagy szorbitolt tartalmaznak. A szárazon töltött kapszulák az aktív hatóanyagot granulátumok formájában tartalmazzák, általában töltőanyagokkal, így keményítővel és/vagy síkósító anyagokkal, mint amilyen a talkum vagy magnézium-sztearát és adott esetben stabilizáló szerekkel együtt. A lágy kapszulákban a hatóanyag célszerűen valamilyen megfelelő folyadékban van feloldva vagy szuszpendálva, ez a folyadék általában egy zsírsav olaj, paraffin olaj vagy folyékony polietilén-glikol, amelyhez stabilizálószert adhatunk.
60.962/SM
-14 Rektális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények általában a kúpok, amelyek a hatóanyagot valamilyen kúp alap kíséretében tartalmazzák. Megfelelő kúp alapok a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, a polietilén-glikolok és a magasabb szénatomszámú alkanolok. Zselatin kapszulákat is alkalmazhatunk rektális beadásra, ezek a hatóanyagnak valamilyen kúp alappal való kombinációját tartalmazzák. Megfelelő kúp alap a folyékony trigliceridek, polietilén-glikol vagy paraffin-szénhidrogének.
A parenterális beadásra legalkalmasabbak a hatóanyag vizes oldatai, például ilyenkor a hatóanyag valamilyen vízoldható só formájában alkalmazott. Megfelelőek a hatóanyag szuszpenziói is, általában olajos injekciós szuszpenziók, ezek valamilyen megfelelő liofil oldószereket vagy hordozóanyagokat tartalmaznak, mint amilyenek a zsírsav olajak, általában a szezám olaj vagy a szintetikus zsírsav észterek, így az etil-oleát vagy trigliceridek vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, általában nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletü vegyületek alkalmazásai, célszerűen gyógyszerkészítmények formájában. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajtájától, életkorától, a páciens kondíciójától és a beadás módjától függ. Egy ajánlott napi dózis orális beadás esetén egy kb. 75 testsúlykilogrammos páciensnek kb. 5 mg - 1000 mg, célszerűen kb. 10 mg - 200 mg lehet. Ez a dózis egyszeri dózisban többszöri, általában 2-4 adagban adható be. A gyógyszerkészítmények dózisegység formában kb. 5 mg - 250 ml közötti, előnyösen kb. 10 mg - 50 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A nyomásokat millibarban adtuk meg.
60.962/SM • · · ··· ·· * ··· · ·· ·· • · · · ····· · ···· ·· ·♦· · ··
1. példa
Keverés közben 0,3 g 1-(3-allil-4-oxo[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tio-szemikarbazon és 0,4 g Laweson féle reagenst 20 ml tetrahidrofuránban 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldószert egy forgó bepárlóban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid eluens alkalmazásával. A terméket metilén-klorid/éter elegyből kristályosítjuk, szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk, így szilárd 1-(3-allil-4-tio[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tio-szemikarbazont kapunk, melynek olvadáspontja 89-90°C.
1H-NMR: 3.15 (m, 2H), 3.2 (d, 3H), 3.45 (m, 2H), 5.15-5.3 (m, 4H), 5.85-6.0 (m, 1H), 7.0 (br.s, 1H), 8.1 (br. s, 1H).
2. példa
Keverés közben 0,4 g 1-(3-allil-4-oxo[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-benzoil-tio-szemikarbazont és 0,5 g Lawesson féle reagenst 30 ml tetrahidrofuránban 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldószert forgó bepárolóban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridból átkristályosítjuk, szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítva szilárd 1 —(3—a 11 i I—4-tio [ 1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-tia-benzoil-tio-szemikarbazont kapunk, melynek olvadáspontja 190°C.
1H-NMR: 3.05 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 5.15-5.3 (m, 2H), 5.8-5.95 (m, 1H), 7.45-7.6 (m, 3H), 8.1 (d, 2H), 8.65 (br. s, 1H), 12.3 (br. s, 1H).
3. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő módon:
60.962/SM
| - 16 - | • · · · ···· ·< ··· · |
| Összetétel (10000 tablettára) | |
| hatóanyag | 100.0 g |
| laktóz | 450.0 g |
| burgonyakeményítő | 350.0 g |
| zselatin | 10.0 g |
| talkum | 60.0 g |
| magnézium-sztearát | 10.0 g |
| szilicium-dioxid (nagymértékben diszpergált) | 20.0 g |
| etanol | szükség szerint |
A hatóanyagot laktózzal és 292 g kukoricakeményítővel összekeverjük. A keveréket a zselatin etanolos oldatával nedvesítjük és szitán átgranuláljuk. A granulátumot szárítjuk és a burgonyakeményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a szilicium-dioxidot a keverékhez adva 100.0 mg-os tablettákat sajtolunk, amelynek mindegyike 10.0 mg hatóanyagot tartalmaz. Kívánt esetben a tablettákat bevágásokkal láthatjuk el a dózis finomabb oszthatósága céljából.
4. példa mg hatóanyagot tartalmazó kemény zselatin kapszulákat állíthatunk elő a következő módon:
Összetétel (1000 kapszula esetén) hatóanyag 20.0g laktóz 240.0g mikrokristályos cellulóz 30.0g nátrium-lauril-szulfát 2.0g magnézium-sztearát 8.0g
60.962/SM
A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mesh méretű szitán átsajtoljuk és a liofilizált hatóanyaghoz hozzáadjuk és mindkét komponenst összekeverjük. Először a laktózt sajtoljuk át a szitán (szitaméret 0,6 mm), majd a mikrokristályos cellulózt sajtoljuk át egy 0,9 mm finomságú szitán. Az adalékanyagokat ezután 10 percen át alaposan összekeverjük. Végül a magnézium-sztearátot egy 0,8 mm finomságú szitán átsajtoljuk. 3 percig tartó keverés után 0 méretű kemény zselatin kapszulákat megtöltünk az így kapott keverék 300-300 mg-jával.
5. példa
100 mg hatóanyagot tartalmazó kemény zselatin kapszulákat állíthatunk elő a következő módon:
Összetétel (1000 kapszula esetén)
| hatóanyag | 100.0 g |
| laktóz | 250.0 g |
| mikrokristályos cellulóz | 30.0 g |
| nátrium-lauril-szulfát | 2.0 g |
| magnézium-sztearát | 8.0 g |
A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mesh méretű szitán átsajtoljuk és hozzáadjuk a liofilizált hatóanyaghoz és a két komponenst erőteljesen összekeverjük. Először a laktózt préseljük át egy 0,6 mm finomságú szitán, majd a mikrokristályos cellulózt préseljük át egy 0,9 mm finomságú szitán. Az adalékanyagokat ezután 10 percen át erőteljesen összekeverjük, végül a magnézium-sztearátot átsajtoljuk egy 0,8 mm finomságú szitán. 3 percen át tartó keverés után 0 méretű kemény zselatin kapszulákat töltünk meg 390 mg fenti összetételű keverékkel.
60.962/SM ·· «« · · ·· ··· ··· ·· • ·«· · ·· · · • · · · ····· · ···· «· ·♦· · ··
6. példa mg hatóanyagot tartalmazó filmbevonatos tablettákat állíthatunk elő a következő módon:
Összetétel (1000 db filmbevonatos tabletta esetén)
| hatóanyag | 50.0 g |
| laktóz | 100.0 g |
| kukoricakemény ítö | 70.0 g |
| talkum | 10.0 g |
| kálcium-sztearát | 2.0 g |
| hidroxi-propil-metil-cellulóz | 2.36 g |
| sellak | 0.64 g |
| víz | szükség szerint |
| metilén-klorid | szükség szerint |
A hatóanyagot, a laktózt és 40 mg kukoricakeményítőt összekeverünk és 15 g kukoricakeményítőből és meleg vízből készült pasztával megnedvesítjük, és a keveréket granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot hozzáadjuk és összekeverjük a granulátummal. A keveréket 240 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyeket hidroxi-propil-metil-cellulóz és sellak metilén-kloridban készült oldatával vonjuk be. A tabletták végső súlya 283 mg.
60.962/SM
7, példa
0,2%-os injekciós vagy infúziós sóoidatot állíthatunk elő az alábbi módon:
Összetétel (1000 ampullához)
| hatóanyag | 5.0 g |
| nátrium-klorid | 22.5 g |
| foszfát puffer pH = 7.4 | 300.0 g |
| desztillált víz | 2500.0 ml-hez |
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot 1000 ml vízben feloldjuk és az oldatot egy mikrofilteren átszűrjük. A puffer oldatot hozzáadjuk, majd vízzel 2500 ml-re hígítjuk. Dózisegység formák előállítása céljából 1,0 vagy 2,5 ml oldatot üveg ampullákba töltünk, ezek mindegyike 2,0 vagy 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz.
8. példa
1%-os hatóanyagtartalmú kenőcsöt (olaj-a-vízben emulzió) állítunk elő a kö-
| vetkező összetételben: | |
| hatóanyag | 1.0 g |
| cetil-alkohol | 3.0 g |
| glicerin | 6.0 g |
| metil-paraben | 0.18 g |
| propil-paraben | 0.05 g |
| Arlacel 60 | 0-6 g |
| Tween 60 | 4.4 g |
| sztearinsav | 9.0 g |
| izopropil-palmitát | 2.0 g |
| paraffin olaj, viszkózus | 10.0 g |
| desztillált víz szükség szerint | 100.0 g |
60.962/SM λ * • ·
9. példa
1%-os hatóanyagtartalmú gélt állíthatunk elő a következő összetételben:
| hatóanyag | 1 -0 g |
| Carbopol 934 P | 1.0g |
| glicerin | 3.0 g |
| izopropanol | 25.0 g |
| Softigen® 767 | 0.2 g |
| desztillált víz szükség szerint | 100.0 g |
60.962/SM
Claims (12)
1. (I) általános képletü vegyületek - ahol
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alk-2-én-1 -il-, rövidszénláncú alk-2-in-1 -il- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alk-2-én-1 -il-, rövidszénláncú alk-2-in-1 -il-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, telített vagy telítetlen heterociklil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-(rövidszénláncú alkilcsoport) vagy -C(=O)-R3 vagy -C(=S)-R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, aril-(rövidszénláncú alkenil)-, heteroaril (hetaril)-, ariloxi-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy rövidszénláncú alk-2-én-1-il-oxicsoport és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek - ahol
R·! jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-, 3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport;
R2 jelentése hirdogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-,
3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il, fenil-, naftil, fenil-(rövidszénláncú alkil)-, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, tienil-(rövidszénláncú alkil)-, pirril-(rövidszénláncú alkil)- vagy furil-(rövidszénláncú alkil)-, pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-, tetrahidrofuranil-(rövidszénláncú alkil)- vagy tetrahidropiranil-(rövidszénláncú alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy -C(=O)-R3- vagy -C(=S)-R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, piridil-, tienil-, pirril, furil-, fenoxi-, fenil-1 -4 szénatomos alkoxi- vagy 3-5 szénatomos alk-2-én-1-il-oxi-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil-(rövidszénláncú alkenil)-csoport
60.962/SM ><* >
♦
-22 és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol
Rt jelentése 1-4 szénatomos alkil-, általában metil- vagy etil-, célszerűen propilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-, így allil- vagy metallil-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1 -il-, így prop-2-in-1-il-csoport vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így benzil- vagy fenil-etil-csoport; és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil, így metil- vagy etilcsoport, 3-5 szénatomos alk-2-én-1 -il-, általában allil- vagy metallil-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-in-1-il-, így prop-2-in-1-il-csoport, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, így benzil-, vagy fenil-etil-csoport, piridil-(rövidszénláncú alkil)-, tienil-(rövidszénláncú alkil)-, pirril-(rövidszénláncú alkil)- vagy furil-(rövidszénláncú alkil)-, porrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-, tetrahidrofuranil-(rövidszénláncú alkil)- vagy tetrahidropiranil-(rövidszénláncú alkil)-csoport, például piridil-metil-, tienil-metil-, pirril-metil- vagy furil-metil-, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil-metil vagy tetrahidropiranil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport, így metoxi- vagy etoxikarbonil-metil- vagy metoxivagy etoxikarbonil-etil-csoport vagy -C(=O)-R3 vagy -C(=S)-R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, így metil-, fenil-, piridil-, tienil-, fenoxi-, benzoxi-csoport, 3-5 szénatomos alk-2-én-1-il-oxi-csoport, így allil vagy metallil-oxi-csoport vagy benzil-, vagy fenil-allil-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol
R-i jelentése propil-, allil-, metallil-, prop-2-in-1 -il- vagy benzilcsoport; és
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, allil-, prop-2-in-1 -il-, fenil-, benzil-, piridil-metil-, tienil-metil-, pirril-metil- vagy furil-metil-, pirrolidinil-metil-, tetrahidrofuranil60.962/SM • · · · 9 ··· • · · ·· ·· * • · · · ··« · · • · · · ··« · · ···· 99 ··» «··
-metil- vagy tetrahidropiranil-metil-csoport vagy -C(=O)-R3 vagy -C(=S)-R3 általános képletü csoport, ahol R3 jelentése metil-, fenil-, fenoxi-, benzoxi-, alliloxi-, benzil- vagy fenil-allil-csoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
5. 1-(3-allil-4-tio[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-metil-tio-szemikarbazon és gyógyászatilag alkalmazható sói.
6. 1-(3-allil-4-tio[1,3]tiazinán-2-ilidén)-4-tia-benzoil-tio-szemikarbanon és gyógyászatilag alkalmazható sói.
7. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület emberi vagy állati test terápiás kezelésének eljárásában.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1-7. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz szabad bázis formában vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában a hatóanyagként gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozó és/vagy segédanyagok mellett.
9. Emlősök reumatoid eredetű betegségeinek kezelésére szolgáló orális vagy parenterális gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag alkalmas mennyiségét tartalmazza valamely egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - ahol R4 és R2 jelentése a fentiekben megadott - szulfonálószerrel reagáltatunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R2 helyén -C(=O)-R3 csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet egy szulfonáló szerrel való reagáltatással az R2 helyén -C(=S)-R3 általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk.
60.962/SM • t
12. A példák bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy új kiindulási anyagokat alkamazva új intermediereket és új végtermékeket állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH352493 | 1993-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502055D0 HU9502055D0 (en) | 1995-09-28 |
| HUT71609A true HUT71609A (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=4257869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502055A HUT71609A (en) | 1993-11-25 | 1994-11-15 | Novel substituted thiosemicabazonethiones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5627180A (hu) |
| EP (1) | EP0680474A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08506359A (hu) |
| KR (1) | KR960700237A (hu) |
| AU (1) | AU8143394A (hu) |
| CA (1) | CA2153580A1 (hu) |
| FI (1) | FI953520A (hu) |
| HU (1) | HUT71609A (hu) |
| IL (1) | IL111753A0 (hu) |
| NO (1) | NO952939D0 (hu) |
| WO (1) | WO1995014686A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA949322B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2287255A1 (en) | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Cocensys, Inc. | Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU658175B2 (en) * | 1991-04-12 | 1995-04-06 | Novartis Ag | Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients |
| EP0620816A1 (en) * | 1992-10-06 | 1994-10-26 | Novartis AG | Novel thiosemicarbazonethiones |
-
1994
- 1994-11-15 CA CA002153580A patent/CA2153580A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-15 US US08/500,989 patent/US5627180A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-15 WO PCT/EP1994/003778 patent/WO1995014686A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-11-15 AU AU81433/94A patent/AU8143394A/en not_active Abandoned
- 1994-11-15 JP JP7514797A patent/JPH08506359A/ja active Pending
- 1994-11-15 EP EP95900736A patent/EP0680474A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-15 HU HU9502055A patent/HUT71609A/hu unknown
- 1994-11-24 ZA ZA949322A patent/ZA949322B/xx unknown
- 1994-11-24 IL IL11175394A patent/IL111753A0/xx unknown
-
1995
- 1995-07-21 FI FI953520A patent/FI953520A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-07-24 KR KR1019950703037A patent/KR960700237A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-24 NO NO952939A patent/NO952939D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9502055D0 (en) | 1995-09-28 |
| CA2153580A1 (en) | 1995-06-01 |
| EP0680474A1 (en) | 1995-11-08 |
| JPH08506359A (ja) | 1996-07-09 |
| AU8143394A (en) | 1995-06-13 |
| KR960700237A (ko) | 1996-01-19 |
| ZA949322B (en) | 1995-05-25 |
| FI953520A0 (fi) | 1995-07-21 |
| NO952939L (no) | 1995-07-24 |
| NO952939D0 (no) | 1995-07-24 |
| FI953520A (fi) | 1995-07-21 |
| IL111753A0 (en) | 1995-01-24 |
| US5627180A (en) | 1997-05-06 |
| WO1995014686A1 (en) | 1995-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4115105B2 (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| US20050215582A1 (en) | Substituted pyrrolopyridines | |
| MX2011002149A (es) | Compuestos que modulan el calcio intracelular. | |
| JP4219554B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| US20210309687A1 (en) | Prmt5 inhibitors | |
| WO2019094311A1 (en) | Prmt5 inhibitors | |
| KR20100126467A (ko) | 티로신 키나아제 억제제 | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| US3177211A (en) | 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines | |
| US5344842A (en) | Thiosemicarbazone derivatives | |
| HUT71609A (en) | Novel substituted thiosemicabazonethiones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US3655661A (en) | Benzothiadiazole compounds | |
| AU662658B2 (en) | New thiazolidinedione compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5641776A (en) | Substituted thiosemicarbazone derivatives | |
| AU672047B2 (en) | Novel thiosemicarbazonethiones | |
| US5633253A (en) | Substituted thiosemicarbazonic acid esters | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| US5338746A (en) | Thiosemicarbazonic acid esters | |
| HUT65474A (en) | Process for preparation of thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04230688A (ja) | アシル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |