HUT70192A - Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate - Google Patents
Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70192A HUT70192A HU9500891A HU9500891A HUT70192A HU T70192 A HUT70192 A HU T70192A HU 9500891 A HU9500891 A HU 9500891A HU 9500891 A HU9500891 A HU 9500891A HU T70192 A HUT70192 A HU T70192A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- inositol
- triphosphate
- binding
- calcium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya diamino-benzolszulfonsav oligomer vegyületek köre, amelyekről kimutatták, hogy az inozitol-1,4,5-trifoszfát (IP3) receptor helyeihez kötődnek, ennélfogva alkalmasak az IP3 biológiai aktivitásának csökkentésére, különösen a sejten belüli kálcium-ion felszabadulásra kifejtett hatásuk csökkentésére.
-2 A találmány szerinti diamino-benzolszulfonsav oligomereket, amelyek IP3 antagonista anyagok, részletesen leírták az 1992. január 22-én közzétett 0467184 A2 számú európai szabadalmi bejelentésben. A közleményben a találmány szerinti oligomerekről leírták, hogy ezek AIDS és AIDS-el kapcsolatos komplex betegségek diagnózisára és/vagy kezelésére alkalmasak.
A találmány inozitol-1,4,5-trifoszfát (IP3) aktivitásának inhibiálására vonatkozik oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója az IP3 specifikus receptor helyeihez kötődik. Az általános képletben n jelentése 5-20 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve.
Az inozitol-1,4,5-trifoszfát (IP3) természetesen előforduló állíti fiziológiában szerepet játszó aktív hatóanyag. A vegyület intracelluláris módon képződik, amikor a foszfolipáz C enzimhez kapcsolódó sejtfelületi receptorok aktiválódnak. Amennyiben az IP3 megfelelő mennyiségben keletkezik, ez stimulálja a kálcium-ionok kibocsátását a tároló sejten belüli organellekből. Bármely vegyület vagy hatóanyag, amely elősegíti az IP3 működését vagy ezzel kölcsönhatásba lép, egyben elősegíti vagy kölcsönhatásba lép a kálcium-ion képzéssel, ennélfogva előre meghatározott farmakológiai hatást fejt ki.
Az IP3 által előidézett folyamat, amelynek során kálcium-ion felszabadulás történik, általában úgy kezdődik, hogy az IP3 a sejten belüli kálcium-tároló terület specifikus fehérje receptorához kötődik, amely receptor jellemzően a sejtmag reticulum-on található. A receptor fehérjét klónozással meghatározták és kimutatták, hogy egy kálcium „csatornát” képez, mivel az IP3-hoz kötődve speciális szerkezeti átalakulást szenved. Ebből eredően, amennyiben az IP3 a receptorhoz kötődik, egy kálcium csatorna nyílik meg és ez biztosítja, hogy a sejtmag reticulum-ban tárolt kálcium felszabaduljon. Ezt követően a felszabadult kálcium megfelelő sejt válaszfüggvényt indukál.
60.428/SM • · ···*
-3Eddig a szakirodalomban leírt egyetlen bizonyított hatásos IP3 receptor antagonista a heparin, amely egy komplex glükózamino-glükán. A találmány szerinti diamino-benzoldiszulfonsav oligomerekről ugyancsak kimutattuk, hogy az IP3 hatásait antagonizálják, mivel annak receptor helyéhez kötődnek. A legtöbb esetben a találmány szerinti vegyületek a heparinnál hatásosabban és kevesebb másodlagos mellékhatást fejtenek ki. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyület laboratóriumi analitikai eszközként is szolgálhat, mivel egyéb IP3 receptor antagonisták terápiás hatásosságát meg lehet határozni. A találmány szerinti oligomer vegyületeket továbbá adagolhatjuk az IP3-indukált kálcium kibocsátás módosítása céljából és előnyös hatást fejthetnek ki bármely olyan rendellenesség esetében, amelyet a nem megfelelően működő IP3 másodlagos messenger úton történő hatása okoz vagy súlyosbít.
Kísérletek leírása
IP3 kötődés mérése
Sprague-Dawley patkányokból (200 g) nyert cerebellát homogenizáltunk 30 térfogat mennyiségű jéggel hűtött A pufferben politron segítségével (amelyet 10 másodpercig 9 sebesség értéken működtetünk) (A puffer: 50 mmol Tris, 1 mmol ditio-treitol, 1 mmol EDTA, pH = 7,7 sósavi HCI segítségével). Ezután a szövetet kétszer centrifugálás segítségével (20000 x g, 15 perc; Sorvall 28-S., SS-34 rotor) mostuk, majd 30 térfogat mennyiségű jéggel hűtött A pufferben újra szuszpendáltuk.
A kötési tesztvizsgálatban 1,5 ml térfogatú eppendorf csöveket alkalmazunk, amelyek 50 μΙ tesztvizsgálati vegyületet (tízszeres tárolt anyagból készítve vízben) vagy vizet, 50 μΙ (3H) IP3 [17 Ci/mmol; Dupont-NEN; általában 25 nmol (10x) tárolt pufferben készült oldatból készítik] és 350 μΙ B puffért tartalmaznak (A puffer, amelynek pH értékét 8,4 értékre állítottuk be). A vizsgálatok jeges hűtés mellett végezzük. A nem speci60.428/SM
-4 fikus kötődés mérésére szolgáló csövek ezen túlmenően 50 μΙ nem radioaktív IP3 tartalmúak [100 μίτιοΙ tárolt anyag (1 Ox); végső koncentráció 10 μιτιοΙ] és a B puffer térfogatát ennek megfelelően ezekben a csövekben csökkentjük. A reakciót 50 μΙ szövet adagolással iniciáljuk és a végső térfogatot 500 μΙ értékre állítjuk be, majd az elegyet örvény keveréssel keverjük. A mintákat 10 percen át jégen inkubáljuk, majd centrifugáljuk (14,000 x g) mikrocentrifuga (Eppendorf 5415 modell), a centrifugálást 5 percen át végezzük, majd a felúszó frakciót leszívjuk. A szövetlabdacsokat éjszakán át 100 μΙ Protosol (Dupont-NEN) oldatban oldjuk. Miután az oldódás megtörtént, az elegyhez a kemilumineszcencia csökkentése érdekében 73 μΙ jégecetet adagolunk. Az elegyet ezután szcintillációs csövekbe visszük. A csövekbe 7 ml Ecoscint-A hatóanyagot adagolunk (National Diagnostics), majd a radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrofotomettia segítségével meghatározzuk.
A specifikus receptor kötődést úgy határozzuk meg, hogy mérjük a teljes kötődés (a tesztvizsgálati vegyület és hideg IP3 jelenléte nélkül mért radioaktivitás) és a nem spedifikus kötődés (a tesztvizsgálati vegyület nélkül, azonban hideg IP3 jelenlétében mért radioaktivitás) különbségeként adjuk meg. A számított értéket 100% specifikus kötődésnek tekintjük. A tesztvizsgálati vegyületekkel nyert adagokat számítógépes program segítségével (GraphPad-InPlot) illesztjük a görbéhez, és így meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek inhibitor potenciálját. Az inhibiálás potenciált a tesztvizsgálati vegyületek esetében a vegyület azon koncentrációjával fejezzük ki, amely a specifikus kötődés 50%-os inhibiálását biztosítja (IC50 érték).
A kötési adagokat az 1. táblázatban adjuk meg és ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan kötődnek kompetitív módon a (3H) IP3 kötési helyekhez a cerebelláris membránokon patkányok esetében. A leghatásosabb kötési
60.428/SM
- 5 kompetítor az MDL 102,869 számmal jelölt vegyület, amely esetében az IC50 értéke 50 nmol, míg az alacsony molekulatömegű heparin (5100 molekulatömeg) IC50 értéke 74 nmol. Az MDL 102,869 számú vegyület a találmány szerinti vegyületek közül az, amelyben az általános képletben n jelentése 15.
A kötődés hatásossága egyben láthatóan összefügg azzal, hogy milyen mértékben képes a találmány szerinti vegyület az IP3-indukált kálcium-ion kibocsátást antagonizálni. Például 1 és 3 prnol MDL 102,869 számú vegyület adagolása a kálcium kibocsátást 42, illetve 100%-kal csökkenti (lásd az 1. ábrát), míg 10 μίτιοΙ heparin adagolása a kálcium-ion kibocsátást 90% értékkel csökkenti. Az MDL 101,828 számú vegyület, amely 104 nmol IC50 kötési állandóval rendelkezik, a 3 prnol koncentrációban történő adagolás esetében az IP3-indukált kálcium-ion kibocsátást 72%-kal inhibiálta. Az MDL 101,828 számú találmány szerinti vegyület az a vegyület, amelyben az általános képletben n jelentése 9.
1. táblázat
| Vegyület | Kötődés IC50 | lns(1,4,5)P3-indukált Caz* kibocsátás inhibiálása |
| Heparin (alacsony molekulatömeg MW) | 74 | 10 prnol koncentrációnál 90% |
| MDL 101,828 | 104 | 3 prnol koncentrációnál 42% |
| MDL 102,869 | 50 | 1 prnol koncentrációnál 42% 3 prnol koncentrációnál 100% |
60.428/SM .··. :·’· .··, ;
··: ··. . ;; ,
.....’ ·..· *·;·
Αζ 1. ábrán bemutatott görbe ugyancsak igazolja az 1. táblázat 3. oszlopában nyert eredmények alapján az IP3 inhibiálást.
Az ábrán az y-tengelyen a szabad kálcium-ionok koncentrációját adjuk meg önkényesen választott egységben. A jelzés azt mutatja, hogy 0,1 μητοΙ IP3 egymást követő adagolása hasonló mennyiségű kálcium-ion kibocsátást stimulált a cerebelláris mikroszómákból. 1 μιτιοΙ MDL 102,869 adagolása ismeretlen okból a kálcium-ion kismértékű kibocsátási növekedését stimulálja. Az MDL 102,869 jelenlétében azonban a 0,1 μπιοΙ IP3 által stimulált kálcium-ion kibocsátás 42%-ban inhibiált. Ez az inhibiálás azonban kiküszöbölhető újabb 1 μπιοΙ IP3 adagolásával, amely egyben azt is mutatja, hogy az MDL 102,869 kompetitív antagonizmust gyakorol.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, ahol az általános képletben n jelentése 5-20 közötti egész szám, ezeket a számokat is beleértve, alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény inozitol-1,4,5-trifoszfát aktivitásának inhibiálására szolgál annak révén, hogy az inozitol-1,4,5-trifoszfát specifikus receptor helyeit elfoglaló hatóanyagot tartalmaz.
- 2. Az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben n jelentése 9,1. igénypont szerinti alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
- 3. Az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben n jelentése 15,1. igénypont szerinti alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95239392A | 1992-09-28 | 1992-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500891D0 HU9500891D0 (en) | 1995-05-29 |
| HUT70192A true HUT70192A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=25492868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500891A HUT70192A (en) | 1992-09-28 | 1993-08-30 | Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0661982A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08502068A (hu) |
| KR (1) | KR950703347A (hu) |
| AU (1) | AU670962B2 (hu) |
| CA (1) | CA2145681A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70192A (hu) |
| IL (1) | IL107066A (hu) |
| MX (1) | MX9305933A (hu) |
| NO (1) | NO951163L (hu) |
| NZ (1) | NZ256178A (hu) |
| TW (1) | TW260663B (hu) |
| WO (1) | WO1994007507A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA936978B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2978995A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-25 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Methods for treating cell proliferative disorders by modulating signal transduction |
| EP0809492A4 (en) | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US5780483A (en) * | 1995-02-17 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| US6083920A (en) * | 1995-12-21 | 2000-07-04 | Ayurcore, Inc. | Compositions for modulating intracellular inositol trisphosphate concentration |
| US6005008A (en) * | 1996-02-16 | 1999-12-21 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| US6211373B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-04-03 | Smithkline Beecham Corporation | Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor |
| US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| US6133319A (en) * | 1996-06-27 | 2000-10-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
| EP0915651A4 (en) | 1996-06-27 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
| ATE358486T1 (de) * | 2000-11-09 | 2007-04-15 | Contrimmune Biotechnology Inc | Verwendung von xestospongin c zur behandlung oder vorbeugung einer hiv-infektion |
| JP2014531425A (ja) | 2011-09-02 | 2014-11-27 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | 肥満の代謝異常を治療するためのＣａＭＫＩＩ、ＩＰ３Ｒ、カルシニューリン、ｐ３８、およびＭＫ２／３阻害剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB781479A (en) * | 1953-08-27 | 1957-08-21 | Ciba Ltd | New polyureas and process for making them |
| US5276182A (en) * | 1990-07-09 | 1994-01-04 | The Dow Chemical Company | Process for preparing polyurea oligomers |
-
1993
- 1993-08-30 WO PCT/US1993/008168 patent/WO1994007507A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-08-30 CA CA002145681A patent/CA2145681A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-30 AU AU48417/93A patent/AU670962B2/en not_active Ceased
- 1993-08-30 JP JP6509054A patent/JPH08502068A/ja active Pending
- 1993-08-30 HU HU9500891A patent/HUT70192A/hu unknown
- 1993-08-30 NZ NZ256178A patent/NZ256178A/en unknown
- 1993-08-30 EP EP93921252A patent/EP0661982A1/en not_active Ceased
- 1993-08-30 KR KR1019950701166A patent/KR950703347A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-21 ZA ZA936978A patent/ZA936978B/xx unknown
- 1993-09-22 IL IL107066A patent/IL107066A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-22 TW TW082107787A patent/TW260663B/zh active
- 1993-09-27 MX MX9305933A patent/MX9305933A/es unknown
-
1995
- 1995-03-27 NO NO951163A patent/NO951163L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL107066A0 (en) | 1993-12-28 |
| ZA936978B (en) | 1994-04-18 |
| NO951163D0 (no) | 1995-03-27 |
| JPH08502068A (ja) | 1996-03-05 |
| CA2145681A1 (en) | 1994-04-14 |
| WO1994007507A1 (en) | 1994-04-14 |
| MX9305933A (es) | 1994-04-29 |
| AU4841793A (en) | 1994-04-26 |
| HU9500891D0 (en) | 1995-05-29 |
| EP0661982A1 (en) | 1995-07-12 |
| IL107066A (en) | 1998-01-04 |
| TW260663B (hu) | 1995-10-21 |
| KR950703347A (ko) | 1995-09-20 |
| AU670962B2 (en) | 1996-08-08 |
| NO951163L (no) | 1995-03-27 |
| NZ256178A (en) | 1997-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fedorov et al. | Specific CLK inhibitors from a novel chemotype for regulation of alternative splicing | |
| JP2018119977A (ja) | Ｓｎｓ−５９５、及びその使用方法 | |
| Gros et al. | Lipophilic cations: a group of model substrates for the multidrug-resistance transporter | |
| HUT70192A (en) | Method for antagonizing inositol 1,4,5-triphosphate | |
| US9221761B2 (en) | Method for inhibition of deubiquitinating activity | |
| EA007099B1 (ru) | Сульфонилпроизводные в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы | |
| MX2009002926A (es) | Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa especificos de clase-i con inhibidores del proteasoma. | |
| KR101489947B1 (ko) | 프로테아좀 억제제와 배합하여, ｉ－형 및 ｉｉｂ－형 히스톤 데아세틸라아제에 결합 활성을 나타내는 히스톤 데아세틸라아제 억제제 | |
| Tavani et al. | Differential postnatal development of μ-, δ-and χ-opioid binding sites in mouse brain | |
| Fusi et al. | Cav1. 2 channel current block by the PKA inhibitor H-89 in rat tail artery myocytes via a PKA-independent mechanism: Electrophysiological, functional, and molecular docking studies | |
| CN103717069B (zh) | 有机化合物 | |
| Van Zwieten | Differentiation of calcium entry blockers into calcium channel blockers and calcium overload blockers | |
| Shirvan et al. | Mixed nicotinic and muscarinic features of cholinergic receptor coupled to secretion in bovine chromaffin cells. | |
| Ten Berge et al. | The interaction of selective and non-selective antagonists with pre-and postjunctional muscarinic receptor subtypes in the guinea pig trachea | |
| WO2002102799A3 (en) | Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists | |
| US8609682B2 (en) | Analgesic agents | |
| Yamasaki et al. | Inhibition of Ca++-ATPase of rat erythrocyte membranes by k-opioid agonists | |
| Henderson et al. | 5′-Cholesteryl-phosphorothioate oligodeoxynucleotides: potent inhibition of methotrexate transport and antagonism of methotrexate toxicity in cells containing the reduced-folate carrier | |
| EP3999512B1 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl compounds useful as irak4 inhibitors | |
| Pearce et al. | Combination of a Rapidly Penetrating Agonist and a Slowly Penetrating Antagonist Affords Agonist Action of Limited Duration at the Cellular Level | |
| Iwamoto et al. | Antihypertensive effects of 2-octynyladenosine (YT-146), a selective adenosine A2 receptor agonist, in Dahl salt-sensitive rats | |
| US20020082241A1 (en) | Adenosine as antithrombotic | |
| Reithmann et al. | The oxime HGG-12 as a muscarinic acetylcholine receptor antagonist without intrinsic activity in cardiac membranes | |
| AU2004200272B2 (en) | Imidazoline Receptor binding compounds | |
| WO2022261220A1 (en) | Proteolysis targeting chimeras and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |