HUT70053A - Intravenous aquous solution - Google Patents
Intravenous aquous solution Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70053A HUT70053A HU9402627A HU9402627A HUT70053A HU T70053 A HUT70053 A HU T70053A HU 9402627 A HU9402627 A HU 9402627A HU 9402627 A HU9402627 A HU 9402627A HU T70053 A HUT70053 A HU T70053A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- malic acid
- base
- naoh
- solution according
- Prior art date
Links
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 42
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 30
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 30
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 16
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N sulfametrole Chemical compound COC1=NSN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 20
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229960001969 sulfametrole Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 benzenesulfonamido Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940006999 sulfametrole and trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány 3-metoxi-4-/4*-benzolszulfonamido/-1,2,5-tia-diazol szulfonamidot /sulfametrol/ és szulfonamidhatást potencirozó 2,4-diamino-5-/3’,4*,5’-trimetoxi-benzil/-pirimidint /trimethoprim/ tartalmazó, intravénásán beadható vizes oldatra vonatkozik, melynek pH-tartománya 6,4 - 7,2, szokásos módon sterilezhető és tárolási stabilitása igen jó.
Ismeretes, hogy a gyógyászatba széles körben bevezetett szulfonamid és trimethoprim kombinációkból parenterálisan elviselhető oldatok csak nagy nehézségek árán állíthatók elő. Ez mindenekelőtt arra vezethető vissza, hogy bár az ilyen kombinációkhoz használt szulfonamid, egyebek mellett a sulfametrol lúgos közegben, például sulfametrol esetében pH 7,4-nél és ennél magsabb pH-értékeknél vízben jól oldódó sókat, például nátriumsókat képez, de a gyenge bázis trimethoprim lúgos tartományban már szabad bázisként van jelen és ebben a formában vízben nem oldódik. Ezzel szemben savas tartományban a trimethoprim savaddiciós sók képződése közben oldatba megy, de az ehhez szükséges pH-értékeknél a szóbanforgó szulfonamidok vízben nem oldódnak. Kiutat csak az a megoldás jelentett, hogy oldat nyerése céljából a kombináció egyik komponenséhez szerves oldószert adtak /AT-PS 270.869, DE-A 2 400 218 számú szabadalmi bejelentés/.
Az AT-PS 270.869 számú szabadalmi bejelentésben sulfametrolt és trimethoprimet tartalmazó jól elviselhető, intravénásán beadható, 7,4 pH-értékü vizes oldatok ismeretesek, • · · · 4 4 ·
- 3 amelyekben a sulfameíróit erős ellenelektrolittal, különösen NaOH-dal képezett sóként alkalmazzák, mig a trimethoprimet cukoralkoholok, mint szorbit, xilit vagy mannit, vagy redukáló cukrok, mint fruktóz vagy glukóz hozzáadása utján viszik oldatba .
Az ilyen 7,4 pH-ju és az oldódás elősegítése céljából cukoralkoholt, mint szorbitot tartalmazó oldatok egy kiviteli formáját a gyakorlatban elterjedten használják.
Abból kifolyólag, hogy számos országban cukoralkoholok és fruktóz parenterális oldatai már nem alkalmazhatók, ami oldódást elősegítő szerekként történő felhasználásukra is vonatkozik, továbbá a trimethorpimet és glukózt tartalmazó oldatok sterilezési nehézségei miatt feladatként jelentkezett a trimethoprim számára olyan uj, fiziológiásán elfogadható, oldódást elősegítő anyagot találni, amely lehetővé teszi a sulfametrol-trimethoprim kombináció enyhén lúgosán reagáló, a sulfametrolt alkálisóként oldatban tartó vizes oldatainak előállítását.
Az erre vonatkozó vizsgálatok során kitűnt, hogy különböző alfa-hidroxi-monokarbonsavak és -dikarbonsavak, valamint az L-szerin és L-treonin aminosavak 7,5 pH-értékü gyengén lúgos közegben oldódást elősegítő tulajdonságokkal rendelkeznek. Az igy képződő tiszta oldatok azonban csak metastabilak és a gyakorlat számára túlságosan rövid tárolási idő után a trimethoprim kikristályosodása figyelhető meg.
«· » · « • ··· 4·Λ · « • 4 · ··*· ··· ··· ··· ·
- 4 Meglepő módon azt találtuk, hogy az ilyen oldatok nagyon korlátozott, gyengén savas - semleges pH-tartomán^ban, azaz pH 6,4 - 7,2 között stabilak és sem a sulfametrol, sem a trimethoprim kicsapódása vagy kristályosodása nem következik be, ha oldódást elősegítő vegyületként almasavat, szerint vagy treonint adunk hozzá, vagy e savak keverékét alkalmazzuk. E pH-tartományt elhagyva csak metastabil oldatok képződnek, amelyekből pH 7,2 felett a trimethoprim, 6,4 alatt a sulfametrol válik ki.
A találmány ezért a sóformáju sulfametrol szulfonamid és a trimethoprim intravénásán beadható vizes oldatára vonatkozik, melynek jellegzetessége, hogy a trimethoprim oldódásának elősegítése céljából almasavat, L-szerint és/vagy L-treonint tartalmaz a szulfonamiddal és az almasavval vízoldható sót képező erős, fiziológiásán elfogadható bázissal együtt, és e bázis az oldatban jelenlevő szulfonamidra vonatkoztatva ekvimolekuláris mennyiségben és a jelenlevő almasav 1 móljára vonatkoztatva 2 mól mennyiségben van jelen, és az oldat pH-értékét a 6,4 - 7,2 tartományba állítjuk be.
Míg az eddigi megfontolások szerint elsősorban arra törekedtek, hogy az oldathoz elegendő lúgot adjanak ahhoz, hogy 1 mól sulfametrolra számítva legalább 1 mól erős ellenbázis álljon rendelkezésre és kifejezetten a lúgos pH-tartományt részesítették előnyben, találmányunk szerint legfeljebb pH 7,2 fogadható el. Még előnyösebb, ha a pH-érték a semleges • · · * « • ··* · • · · ···· ··· ··· ·«· pontot nem lépi túl, hanem sokkal inkább a gyengén savas tartományban marad. Az előnyösen beállítandó pH-érték 6,5 7,0.
Az oldódást elősegítő savak közül előnyben részesítjük az almasavat, minthogy a találmány szerinti oldat e kiviteli alakjánál nemcsak az az ellenbázis-mennyiség - előnyösen NaOH - van jelen, amely a sulfametrol adott mennyiségével ekvivalens. Ennél sokkal több ellenbázisra van szükség, amely körülbelül az almasav mennyiségével egyenértékű. Mivel itt előtérben áll, hogy a 7,2, előnyösen a 7,0 pH-határ nem léphető túl, ezért az ellenbázis az almasavval szemben csak csekély feleslegben alkalmazható. Hogy az almasav lugelvonása következtében létrejövő gyengén savas pH-nál a sulfametrol sója mégsem válik instabillá, arra vezethető vissza, hogy az 1,39 · 10 értékű második disszociációs állandó kisebb, mint a sulfametrol második disszociációfoka /disszociációs állandó 1,6 · 10 , és az almasav szóbanforgó sója a sulfametrol számára akkor is oldatot stabilizáló lugtartalékot jelent, ha második disszociációfoka nincs teljesen semlegesítve.
Ez a hatás nagyobb második disszociációfoku savaknál nem érhető el. Sulfametrolnál az eredmény lugelvonás és ezzel összefüggő instabilitás lenne, amit az eddigi felfogás szerint az oldat erősebben lúgos pH-értéke utján elkerültek ugyan, de a trimethoprim instabillá vált.
Az oldódás elősegítése céljából L-szerint és/vagy
- 6 L-treonint használva ez a lugtartalék nem áll fenn, ezen oldódást elősegítő vegyületek lugelvonásának veszélye mégsem várható, minthogy e vegyületek amfolitok, és a karboxilcsoport ionizálásához nincs szükség ellenbázisra. Ebben az esetben az oldat csak a sulfametrollal egyenértékű ellenbázismennyiséget igényli és e bázis kis feleslegére van szükség a pH beállításához, attól függően, hogy a találmány szerinti tartományon belül milyen értéket választunk meg.
A találmány szerint használt három savnak a trimethoprim oldódására gyakorolt serkentő hatása sajátosan a találmány szerinti tartományban kifejezett. Hosszabb időn át tárolható oldat biztosítása céljából ajánlatos az oldathoz literenként 100 milliekvivalens oldódást elősegítő szert adni, ami almasavnál 50 mmol/l, L-szerinnél és L-treoninnál 100 mmol/l. Sz a koncentráció azonban csak minimum mennyiséget jelent, amelyet problémamentesen lehet és kell növelni optimális eredmények elérése céljából. Almasav használata esetén - eltekintve a gazdasági megfontolásoktól a felső határt az szabja meg, hogy az ellenionként alkalmazott erős bázis a napi dózisban a fiziológiásán elfogadható mennyiség határain belül maradjon. így például egy beteg Na-szükséglete 240 mmol, amely mennyiség fiziológiai okokből lényegesen nem léphető túl. Ez a NaOH-dal semlegesítendő almasav alkalmazása számára megszabja a felső határt. Minthogy azonban az almasav oldódást elősegítő tulajdonságai éppen a célszerű nek tartott legkisebb koncentráció felett optimálisak, a gyakorlatban nem áll fenn az elviselhető nátriummenyiség túllépésének a veszélye. Ezzel szemben káliumion esetében a fiziológiásán tolerálható napi dózis olyan alacsony, hogy az almasav ellenbázisaként a KOH magában nem jön tekintetbe.
Általában a 400 mmol Na-ion per liter találmány szerinti oldat koncentráció túllépése nem kívánatos a kielégítően gyors infúziós sebesség megvalósulása szempontjából. Ez a mennyiség mintegy 190 mmol almasav alkalmazásakor megfelelő, de ilyen nagy mennyiségű almasav az optimális hatás eléréséhez egyáltalán nem szükséges. Az L-almasav előnyös mennyisége 120 - 180 milliekvivalens illetve 60 - 90 mmol/1; az L-almasav fiziológiai okokból is előnyben részesítendő.
Ha azonban az oldódás elősegítéséhez szerint és/vagy treonint használunk, az ellenbázis szükséges mennyisége - mint említettük - sokkal kevesebb. Ebben az esetben is a sulfametrol semlegesítéséhez nagyon megfelel a NaOH, de KOH magában is alkalmazható, minthogy az oldat literére eső sulfametrol koncentráció olyan alacsony, hogy nem fordul elő a K-ion tolerálható mennyiségének túllépése. A gyakorlatban eddig használt oldatnál a sulfametrol koncentrációja 11,17 mmol/1, és a trimethoprim koncentrációja 2,2 mmol/1.
E két aminosav használatakor tehát a velük szükség szerűen összefüggő Na- vagy K-ionok alkalmazandó mennyiségének nem lenne felső határa. Természetesen figyelembe kell venni, hogy e két aminosav túlságosan nagy mennyiségeinek alkalmazása - ami technikai okokból egyáltalán nem szükséges - aminosav egyensúlyzavarhoz vezethetne, mindenekelőtt akkor, amikor a két aminosav közül csak az egyiket használjuk. Ezért előnyös lehet e savakat keverékben, például 1:1 - 2:1, előnyösen 2:1 szerin/treonin mólarányban alkalmazni. Hasonló okból előnyös lehet a két aminosav egyikét almasavval kombinálni, mert ekkor aminosav egyensúlyzavartól nem kell tartani és az almasav alkalmazásával járó nátriumterhelés csökkenthető.
Minthogy az almasavat, szerint és treonint azonos milliekvivalens mennyiségben kell alkalmazni, ez azonos marad függetlenül attól, hogy egyedi savakat vagy savkeverékeket használunk.
Fiziológiai okokból az intravénásán beadandó találmány szerinti oldatok megközelítőleg izotóniásak, de legalább az izotónia 2/3-aval rendelkeznek. Oldódást előse^gitő szerként almasavat használva a legkisebb dózist nyilvánvalóan meghalad? almasavdózisoknál kényszerüségi okból ekvivalens mennyiségű elleniont kell alkalmazni, hogy hozzáadás nélkül is megfelelő ozmolaritásu oldatok képződjenek. A minimum dózis közelébe eső dózisoknál a mintegy 200 mosmol/1 ozmolaritás nem érhető el, ezért ozmotikusán hatásos inért komponensek hozzáadását Írják le. Éppen igy az L-szerinnel és/vagy L-treoninnal előállított, találmány szerinti oldatoknál a beállítandó ozmolaritás nem elegendő ahhoz, hogy ezek
- 9 az oldatok intravénásán fenntartás nélkül beadhatók legyenek. Az ozmolaritás beállításához inért anyagként főként a glicerin bizonyult alkalmasnak. Mindenekelőtt olyan oldatoknál, amelyek az amino-hidroxi-karbonsavakat tartalmazzák, az ozmolaritás konyhasó hozzáadása utján is beállítható fiziológiásán elfogadható értékre, minthogy az ilyen oldatck nátriumterhelése nem nagy. Oldódást fokozó szerként almasavat használva az ozmolaritás konyhasóval történő beállításakor a nátriumösszterhelésre ügyelni kell.
A találmány szerinti oldat előállításához először a végtérfogatnak megfelelőnél valamivel kevesebb vízben a sulfametrol monosóját erős, fiziológiásán elfogadható bázissal állítjuk elő, amelyhez azután mintegy kétszeres mennyiségű, ugyancsak erős és fiziológiásán elfogadható bázissal együtt almasavat, vagy L-szerint és/vagy L-treonint adunk. A képződött tiszta oldathoz hozzáadjuk a trimethoprimet. Az utóbbi már szobahőmérsékleten feloldható, az oldódás azonban magasabb hőmérsékleten, legfeljebb 90°C-on meggyorsítható; előnyben részesítjük a 70 - 80°C hőmérsékletet. Az igy kapott oldat pH-ját ezután a kívánt 6,4 - 7,2 tartományba kell beállítani. A pH-érték NaOH és/vagy KOH segítségével növelhető, előnyösen NaOH-ot alkalmazunk. Ha a pH-érték csökkentésére van szükség, savként almalsavat ajánlatos használni. Erős ásványi savak, mint például sósav az oldatot instabillá tennék.
- 10 A találmány szerinti oldat előállításánál különösen előnyös az erős ellenbázis ekvivalensnél kisebb mennyiségét alkalmazni. A hiányzó bázismennyiséget célszerűen úgy választjuk meg, hogy a pH-érték minden esetben 6 fölé essen, előnyösen mintegy 6,2 - 6,3 legyen. A trimethoprim feloldása után következik a pH-érték finom beállítása, leginkább NaOH-dal. Szükség esetén adalékokat alkalmazunk az ozmolaritás növelése céljából, majd a végtérfogatot infuziókészitéshez használatos vízzel állítjuk be. A találmány szerinti oldatok különös előnye, hogy szokásos hőmérsékleteken, például 115°C-on autoklávban sterilezhetők. Tároláskor úgy 4°C-on, mint 10oC-on is hosszabb időn át stabilak maradnak.
A találmány szerinti oldat előállításakor a 6,4 7,2 pH-tartományon belüli érték kiválasztásánál tekintetbe kell venni, hogy sterilezésnél a pH némileg a magasabb értékek irányába tolódhat el. pH 7 alatti értékből kiindulva ezek az eltolódások csak néhány századot tesznek ki, de nagyobbak lesznek, ha a kiindulási pH-érték 7 felett van. így például 7,17 kiindulási pH-nál mintegy egytized emelkedés figyelhető meg, ami a 7,2 felső határ túllépését jelenti. Ezért ajánlatos a pH-értéket sterilezés előtt úgy beállítani, hogy az ilyen túllépés a sterilezés folyamán kizárható legyen.
A találmány szerinti oldat fertőzések leküzdésére használatos, amikor is a napi dózis előnyösen 1,6 g sulfametrolt és 320 mg trimethoprimet tartalmaz 0,5 liter vízben oldva. Előnyös az olyan oldat, amely literenként 11,17 mmol sulfametrol-nátriumsót, 2,20 mmol trimethoprimet, 140 - 180 milliekvivalens L-almasavat, L-szerint vagy L-treonint vagy ezek keverékének azonos ekvivalens mennyiségét tartalmazza, a 6,5 - 7,0 pH-érték beállításához szükséges NaOH-mennyiséggel és adott esetben a fiziológiásán elfogadható ozmolaritás beállításához szükséges adalékokkal együtt.
1. példa
11,17 mmol /3,200 g/ sulfametrolt és 11,17 mmol /0,447 g/ IíaOH-ot infuziókészitéshez használatos mintegy 900 ml vízben oldunk. 70 mmol /9,38 g/ L-almasavat adunk az oldathoz 5,5 g NaOH-dal együtt. A kapott tiszta oldatban 640 g trimethoprimet oldunk fel 75°C-on. Lehűtés után az ozmolaritás növelése céljából 5 g glicerint adunk hozzá és az oldat végtérfogatát infuziókészitésre szolgáló vízzel 995 ml-re egészítjük ki. Ekkor az oldat pH-ja 6,25. 3,05 ml In NaOH-oldat hozzáadása után a pH 7,09-ig emelkedik. Az oldatot a végtérfogatra való feltöltés után szokásos módon s terilezzük.
Ozmolaritása 228 mosmol/1 és 4°C-on 4 hónapon át nem mutat kristályosodási hajlamot.
2. példa
Sulfametrolból, almasavból, NaOH-ból és trimethoprimből az 1. példában leírtak szerint oldatot készítünk, azzal a különbséggel, hogy az almasav semlegesítése céljából 5,50 g NaOH helyett 5,603 g NaOH-ot használunk. 5 g glicerin hozzáadása és 995 ml-re való feltöltés után az oldat pH-ja 7,64. 1,1 mmol almasav hozzáadása utján lecsökkentjük 6,64-re, majd az oldat előállítását az 1. példa szerint fejezzük be.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint oldatot állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy a pH-érték finom beállításához 0,9 ml In IíaOH-oldatot használunk. 1000 ml-re feltöltve a pH 6,47. Az oldat készítését az 1. példában leírtak szerint fejezzük be. 4 hónapon át tárolva kristályosodási hajlam nem figyelhető meg.
4. példa
11,17 mmol /3,20 g/ sulfametrolt 11,50 mmol /0,46 g/ NaOH hozzáadása közben 900 ml vízben oldunk. Az oldathoz 80 mmol /8,4 g/ L-szerint és 40 mmol /4,76 g/ L-treonint adunk és feloldjuk. Az oldatban 640 mg trimethoprimet szuszpendálunk és 70°C-ra melegítve feloldjuk. A kapott oldat pH-ja 7,03, amelyet nem korrigálunk. 65 mmol NaCl-ot adunk hozzá az ozmolaritás beállítása céljából, majd az oldatot
- 13 1000 ml végtérfogatra töltjük fel és szokásos módon sterilezzük.
A kapott oldat ozmolaritása 275 mosmol/1. 4°C--on hónapon át tárolva stabil marad.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. A sóformában levő 3-metoxi-4-/4*-amino-benzolszulfonamido/-l,2,5-tia-diazol szulfonamidok és
- 2,4-diamino-5-/3*, 4*,5’-trimetoxi-benzil/-pirimidin intravénásán beadható vizes oldata, azzal jellemezve , hogy a 2,4-diamino-5-/3’,4*,5’-trimetoxi-benzil/-pirimidin oldódásának elősegítése céljából almasavat, L-szerint és/vagy L-treonint tartalmaz erős, fiziológiásán elfogadható, a szulfonamiddal és almasawal vizoldékony sót képező bázissal együtt, ahol a bázis a szulfonamidra vonatkoztatva ekvimolekuláris, és az almasav 1 móljára vonatkoztatva mintegy 2 mól mennyiségben van jelen, és az oldat pH-értékét a 6,4 - 7,2 tartományba állítjuk be.2. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve , hogy az oldódás elősegítésére szolgáló savak mennyisége legalább 100 milliekvivalens/liter oldat.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy az oldódás elősegítésére szolgáló savak mennyisége 120 - 180 milliekvivalens/liter oldat.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy a pH-értéket a 6,5 - 7,0 tartományba állítjuk be.• · · • ·
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy oldódást elősegítő' szerként almasavat és erős bázisként IíaOH-ot vagy NaOH-KOH keveréket tartalmaz, ahol a KOH koncentrációja nem haladja meg a 25 mmól/1 értéket.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy az oldódást elősegítő vegyület L-szerin és/vagy L-treonin, és az erős bázis NaOH és/vagy KOH.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy ozmolaritása legalább 200 mosmol/1.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy az oldódást elősegítő L-almasav sóformában van jelen.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti baktériumellenes hatású oldat, azzal jellemezve, hogy literenként 11,17 mmól 3-metoxi-4-/4’-amino-benzolszulfonamido/-1,2,5-tia-diazol Na-sót, 2,20 mmól 2,4-diamino-5-/3’,4’,5’-trimetoxi-benzil/-pirimidint, 140 - 180 milliekvivalens L-almasavat, L-szerint vagy L-treonint, vagy az utóbbiak keverékének azonos ekvivalens mennyiségét tartalmazza, a 6,5 - 7,0 pH-tartomány beállításához szükséges NaOH-mennyiséggel és adott esetben az ozmolaritás fiziológiás értékre történő beállításához szükséges inért adalékokkal együtt.··· · ·β · ·-ίδιοEljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, intravénásán beadható oldat előállítására, azzal j ellemezve, hogy a 3-metoxi-4-/4’-amino-benzolszulfonamido/-l,2,5-tia-diazolok monosóját éa egy erős, fiziológiásán elfogadható bázist tartalmazó vizes oldathoz belső sóként mintegy kétszeres moláris mennyiségű erős, fiziológiásán elviselhető bázist, L-szerint és/vagy L-treonint adunk, a képződött tiszta vizes oldathoz hozzáadjuk a 2,4-diamino-5-/3’,4’,5*-trimetoxi-benzil/-pirimidint és szobahőmérséklet és mintegy 90°C között feloldjuk, majd az erős bázis vagy almasav hozzáadása utján kapott oldat pH-ját a kívánt 6,4 - 7,2 tartományba állítjuk be, és szükség esetén az ozmolaritást inért, kis molekulatömegü anyagok segítségével fiziológiásán elfogadható értékre állítjuk be.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4331147A DE4331147A1 (de) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402627D0 HU9402627D0 (en) | 1994-11-28 |
| HUT70053A true HUT70053A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6497666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402627A HUT70053A (en) | 1993-09-14 | 1994-09-13 | Intravenous aquous solution |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554618A (hu) |
| EP (1) | EP0653210B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07149653A (hu) |
| AT (1) | ATE150309T1 (hu) |
| CA (1) | CA2132034A1 (hu) |
| DE (2) | DE4331147A1 (hu) |
| DK (1) | DK0653210T3 (hu) |
| ES (1) | ES2103526T3 (hu) |
| FI (1) | FI944219A (hu) |
| GR (1) | GR3023841T3 (hu) |
| HU (1) | HUT70053A (hu) |
| IL (1) | IL110945A0 (hu) |
| ZA (1) | ZA947052B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1478339B9 (en) | 2002-02-22 | 2009-08-19 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same |
| EP1938798A1 (en) * | 2002-02-22 | 2008-07-02 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same |
| UA92423C2 (ru) * | 2009-07-24 | 2010-10-25 | Анатолій Альбертович Кузьмін | Антибактериальная композиция |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT270869B (de) * | 1966-05-09 | 1969-05-12 | Hoffmann La Roche & Co Aktiege | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Potentiator-Lösungen |
| GB1469521A (en) | 1973-01-05 | 1977-04-06 | Wellcome Found | Antimicrobial preparations |
| DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
| CH647412A5 (de) * | 1980-03-25 | 1985-01-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische praeparate. |
| US4732915A (en) * | 1983-11-02 | 1988-03-22 | Alza Corporation | Process for increasing solubility of drug |
| US5008255A (en) * | 1989-01-12 | 1991-04-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Method for enhancing solubility of trimethoprim with sodium sulfacetamide, and synergistic pharmaceutical compositions derived therefrom |
-
1993
- 1993-09-14 DE DE4331147A patent/DE4331147A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-09-05 ES ES94113875T patent/ES2103526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 AT AT94113875T patent/ATE150309T1/de active
- 1994-09-05 DE DE59402136T patent/DE59402136D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-05 DK DK94113875.2T patent/DK0653210T3/da active
- 1994-09-05 EP EP94113875A patent/EP0653210B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 ZA ZA947052A patent/ZA947052B/xx unknown
- 1994-09-13 IL IL11094594A patent/IL110945A0/xx unknown
- 1994-09-13 FI FI944219A patent/FI944219A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-13 HU HU9402627A patent/HUT70053A/hu unknown
- 1994-09-13 JP JP6219012A patent/JPH07149653A/ja not_active Withdrawn
- 1994-09-14 US US08/305,605 patent/US5554618A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-14 CA CA002132034A patent/CA2132034A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-06-19 GR GR970401479T patent/GR3023841T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2132034A1 (en) | 1995-03-15 |
| FI944219A (fi) | 1995-03-15 |
| DE4331147A1 (de) | 1995-03-16 |
| JPH07149653A (ja) | 1995-06-13 |
| DK0653210T3 (da) | 1997-10-06 |
| HU9402627D0 (en) | 1994-11-28 |
| DE59402136D1 (de) | 1997-04-24 |
| IL110945A0 (en) | 1994-11-28 |
| GR3023841T3 (en) | 1997-09-30 |
| US5554618A (en) | 1996-09-10 |
| ZA947052B (en) | 1995-04-26 |
| ES2103526T3 (es) | 1997-09-16 |
| FI944219A0 (fi) | 1994-09-13 |
| EP0653210B1 (de) | 1997-03-19 |
| EP0653210A1 (de) | 1995-05-17 |
| ATE150309T1 (de) | 1997-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0401895B1 (en) | Aqueous folinate solution stable at refrigerator temperature, as well as process for its preparation | |
| US4711906A (en) | Liquid diclofenac preparations | |
| US4628053A (en) | Stabilized injectable solutions of piroxicam | |
| KR101202649B1 (ko) | 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물 | |
| HU228340B1 (en) | Pharmaceutical solutions of levosimendan | |
| US11497789B2 (en) | Formulations of vancomycin | |
| HU197208B (en) | Process for production of medical compositions containing derivatives of oxicame | |
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| RU2134112C1 (ru) | Стабильная лиофилизированная композиция тиотепа и способ ее получения | |
| US2695860A (en) | Stabilized pteroyl solutions | |
| HUT70053A (en) | Intravenous aquous solution | |
| JP4278322B2 (ja) | 水溶性クロロヘキシジン含有の粉体状、顆粒状又は錠剤状の組成物、該組成物の製造法及びその使用 | |
| CA2338324C (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| JP3146218B2 (ja) | 点眼剤 | |
| HU192529B (en) | Process for producing composition against coccidiosis | |
| JPH11302197A (ja) | ヒアルロン酸安定化組成物 | |
| US20040082593A1 (en) | Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage | |
| EP0755396B1 (en) | Stable aqueous folinate solution | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| US7230014B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer | |
| JP4886517B2 (ja) | 新たな用途の薬学的調製物およびその調製物を製造するためのプロセス | |
| DK159957B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en til intravenoes indgivelse bestemt vandig oploesning af et sulfonamid sulfonamidpotentiator | |
| HU211580A9 (hu) | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. | |
| DK143997B (da) | Fremgangsmaade til stabilisering af sulfonamid/potentiatoroploesninger |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |