HUT68947A

HUT68947A - Dermatological agent for aiding oxygen transport in the skin

Info

Publication number: HUT68947A
Application number: HU9403737A
Authority: HU
Inventors: Leonhard Zastrow; Klaus Stanzl; Udo Gross; Joachim Roeding
Original assignee: Lancaster Group Ag
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1995-08-28
Also published as: JP3599112B2; HU211273A9; FI946056A; NO944959D0; DE4221268C2; AU4307893A; CZ283657B6; FI946056A0; HK1002699A1; EP0647131B1; CA2138974C; ZA934571B; HU9403737D0; IL105945A0; GR3018338T3; WO1994000109A1; EP0647131A1; ES2083286T3; ATE131040T1; IL105945A

Description

A találmány bőrgyógyászati készítményre vonatkozik, amely bőr kötőszöveti rétegébe, az irharétegbe és az azzal határos szövetekbe hatol be, és abban a környezetben javítja az oxigénellátást.

Az US-A-4 366 169 sz. szabadalmi leírásban (White) fluorozott szénvegyületek, úgynevezett fluorkarbon vegyületek alkalmazását igénylik bőrsérülések és sebek, különösen égési sebek kezelésére. Az oxigéntartalmú flourkarbon vegyületet közvetlenül vagy emulzió alakjában a bőrre, a megfelelő sebkötésekre vagy más sebre alkalmazott eszközre viszik fel. Az US-A-4 569 784 sz. szabadalmi leírásban (Moore) a bőrre alkalmazható, gáztranszportáló sajátságokkal rendelkező gél előállításáról olvashatunk. Ez a költséges eljárás abból áll, hogy egy vízzel nem elegyedő szerves folyadékot, például egy fluorkarbon vegyületet egy emulgátor jelenlétében emulgeáló eljárásnak alávetve emulgeálnak. Ehhez egy betöményítési művelet (például ultracentrifugálás vagy ultraszűrés) kapcsolódik, melynek során gélfázis alakul ki. A következő, harmadik lépésben a tiszta folyadékot dekantálással, szűréssel vagy bepárlással elválasztják a pasztaszerű szilárd anyagtól, a gélfázistól. Ezt a gélt megfelelő gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzák a bőrre, ahol kifejti hatását, azonban nem hatol át a bőr szarurétegén.

Az EP-A-296 661 sz. közzétételi iratban (Borgarello) egy fluorkarbontartalmú egyfázisú rendszer ismertetése található, amely izotróp vagy anizotrop készítménnyé alakítva a kozmetikában és bőrgyógyászati készítmény alakjában is oxigéntranszportáló anyagként képes hatni. Előállítására fluorkarbon vegyületeket 50 % maximális koncentrációban alkánszulfonsavamid típusú perfluorozott emulgátorokkal, alifás alkoholok mint segédemulgátorok jelenlétében vízben emulgeálnak.

A WO-A-89 08 459 sz. közzétételi irat vérpótló anyagként használható, foszfolipid-hólyagocskákat (vesiculumokat) tartalmazó perfluorkarbonvegyület emulziót ismertet, melyben polimerizált foszfolipid monomerek • · · · · · · • β · ···· · · ····· * · · · · ·· · · ··· · vannak. A WO-A-91 00110 sz. közzétételi irat olyan, foszfolipidet tartalmazó fluorkarbon emulziókat ismertet, amelyekben a foszfolipidnek telített szénkötései vannak. A WO-A-92 06676 sz. közzétételi iratból olyan, olajjal töltött, kevéssé lemezes foszfolipid hólyagocskák ismeretesek, amelyek szerkezete megfelel a normális vesiculumok szerkezetének.

A leírt ismert eljárásokban a leírt összetételű, fluorkarbon vegyületeket tartalmazó készítmények felépítésüknek megfelelően ott hatnak a bőrre, ahova azokat felviszik.

A találmánnyal azt a feladatot kívánjuk megoldani, hogy a bőr szarurétegét és a felhámot penetrációval leküzdve a bőr kötőszöveti rétegében és az azzal határos szövetekben megnöveljük az oxigén koncentrációját, és aktiváljuk az anyagcsere-folyamatokat.

A bőr oxigéntranszportját erősítő, találmány szerinti bőrgyógyászati készítmény aszimmetrikus lemezes aggregátumokból áll, amelyek 30-99 tömeg % foszfatidil-kolint tartalmazó foszfolipidekből épülnek fel, amelyek magjukban az ismert vizes liposzómáktól eltérőleg fluorkarbon vegyületeket vagy azok keverékeit tartalmazzák. A találmány szerinti bőrgyógyászati készítmény tehát egy bőrkezelési alkalmazáshoz megfelelő vivőanyagban aszimmetrikus lemezes aggregátumokat tartalmaz, amelyek 30-99 tömeg % foszfatidil-kolint tartalmazó foszfolipidekből és oxigénnel telített fluorkarbon vegyületből vagy fluorkarbon vegyület-keverékből épülnek fel, és amelyekben a fluorkarbon vegyületek részaránya 1-100 v % (tömeg/térfogat %).

A lemezes aggregátumok a sejtmembránokhoz szerkezetileg és kémiailag igen hasonló, illetve részben azokkal azonos foszfolipidszerkezetüknél fogva, valamint az aggregátumok méretének az előállítás közben való szabályozhatósága folytán képesek arra, hogy a mélyebben fekvő bőrrétegekbe hatoljanak és ott hatásossá váljanak. Ez megvalósul, szemben a technika állásával kapcsolatban említett találmányok leírásaiból ismertekkel, • · · · * · · ··· «··· « · ·«··· ·« · · · • ·· ·· ··« · melyek nem teszik lehetővé, hogy a fluorkarbon vegyületek a bor mélyebb régióiba eljussanak. Az ismert eljárások a megkövetelt eredmény tekintetében hatástalanok.

A találmány szerinti készítményben fluorkarbon vegyületként használhatuk nagyszámú fluorozott szénvegyületet, például egyenes vagy elágazó láncú alifás fluoralkánokat, mono- vagy biciklusos, adott esetben fluoralkil-szubsztituált fluorozott cikloalkánokat, perfluorozott alifás vagy biciklusos aminokat, bisz(perfluoralkil)-eténeket vagy azok keverékeit. Különösen előnyösek az olyan fluorkarbon vegyületek, mint a perfluordekalin, az F-butil-tetrahidrofurán, a perfluor-tributilamin, a perfluoroktilbromid, a bisz(fluor-butil)-etén vagy a bisz(fluor-hexil)-etén vagy a C6-C9 perfluoralkánok.

A fluorkarbon vegyületek aránya 1-100 v %, előnyösen 40-100 v %. Különösen előnyösen 70-100 v % a fluorkarbon vegyületek aránya.

Foszfolipidként a találmány szerint természetes foszfolipideket, mint szójalecitint vagy tojáslecitint, valamint szintetikus foszfolipideket használunk. Ezekben a foszfolipidekben a foszfatidil-kolin tartalom 30-99 tömeg %, előnyösen 70-99 tömeg %, vagyis a nagy foszfatidil-tartalmú foszfolipidek előnyösek.

A foszfatidil-kolin mellett jelen lehetnek lizolecitinek 0,1-10 tömeg % koncentrációban és/vagy töltéssel rendelkező foszfolipidek, mint foszfatidiletanolamin, N-acetil-foszfatidil-etanolamin vagy foszfatidsav 0,1-30 tömeg % koncentrációban.

Eltérőleg az ismert vizes liposzómáktól (vesiculumoktól) a találmány szerinti, foszfolipidekkel stabilizált aggregátumok a magjukban hidrofób fluorkarbon vegyületeket tartalmaznak, melyek képesek az oxigént transzportálni. Határfelület-kémiai stabilitásukat egyrészt egy inverz elrendeződésű egyréteg (monolayer), másrészt egy ahhoz kapcsolódó kettős réteg (bilayer) felépítmény biztosítja. A találmány szerinti aszimmetrikus lemezes aggregátumok tehát az ismert kétrétegű hólyagocskáktól legalább annyiban eltérnek, hogy mindig háromrétegű szerkezetük van. Szerkezeti elrendeződésük különlegessége miatt ezeket az újfajta aggregátumokat aszimmetrikus lemezes oxigén-hordozóként jellemezhetjük. Szokatlan kolloidkémiai stabilitásuk feltehetően az aggregátumok lemezes szerkezetének és felületi töltésének tulajdonítható. Az utóbbi a megfelelő foszfolipidek, illetve közülük a természetes és szintetikus eredetűek keverékeinek kiválasztására vezethető vissza. E tekintetben az előnyös hatás elsősorban a foszfolipideknek, különösen az említett 30-99 % koncentrációjú és az adott esetben 0,1-10 % koncentrációban jelen levő lizolecitinekkel és/vagy a 0,1-30 tömeg % koncentrációjú töltött foszfolipidekkel együtt ható foszfatidilkolinnak köszönhető. A foszfolipidek becsült hatását a megfelelő negatív zetapotenciál és a mért töltéssűrűség (titrálás kationos polielektrolittal) igazolja.

A penetráció sebességének és a behatolás mélységének az aggregátumok részecskeméretétől való függését külön vizsgálatokkal, jelzett kapszulázott fluorkarbon vegyületekkel végzett állatkísérletekben lehetett meghatározni. Eszerint a kisebb részecskék gyorsabban és mélyebbre vándorolnak a bőrszövetben, mint a nagyobb részecskék. Ha a fluorkarbon vegyületeket vagy azok keverékeit lipid-oldhatóságuk szerint [amit n-hexánban mért kritikus oldhatósági hőmérsékletükkel (CST) fejezünk ki] választjuk meg, ezzel egy újabb fontos kritériumhoz jutunk a szövetben való tartózkodás idejének szabályozásában. Míg például a perfluor-tributilaminra (F-TBA, CST 59 °C) nagy CST értéke és rossz lipid-oldhatósága miatt nagyobb tartózkodási idő jellemző, a pefluor-dekalin (PFD, CST 22 °C), de az F-butil-tetrahidrofurán, az F-hexán és más vegyületek is megfelelően gyorsabban szabadulnak fel a szövetekből. Fluorkarbon vegyületek keverékeinek segítségével ily módon • · · · « · · ··· ···· · · ····· ·· · · · • · · «· ··· · kívánt CST értékű, azaz lipid- és membrán-oldhatóságú célzott rendszerek állíthatók elő a tervezett alkalmazásnak megfelelően.

A fluorkarbon vegyületek mint oxigén-vivőanyagok mennyisége a lemezes aggregátumokban az alkalmazási célnak megfelelően 1 és 100 v % között változhat. Fluorkarbon vegyületként használhatunk különösen: egyenes vagy elágazó láncú 6-12 szénatomos alifás alkánokat, mint például perfluor-hexánt, perfluor-nonánt, mono- vagy biciklusos cikloalkánokat, amelyek adott esetben F-alkilszubsztituáltak lehetnek, így például perfluor-metil-ciklohexánt vagy perfluordekalint, alifás tercier aminokat, nitrogéntartalmú policiklusos vegyületeket, mint például perfluor-tripropilamint vagy perfluor-tributilamint, perfluorétereket, mint alifás étereket vagy poliétereket, F-alkil-furánokat, biciklusos és szubsztituált biciklusos étereket, amelyek 2 vagy 3 oxigénatomot tartalmaznak a molekulájukban, mint például perfluor-dihexilétert vagy perfluor-butil-tetrahidrofuránt, perfluor-alkil-halogenideket, mint például perfluor-oktil-bromidot, perfluorhexil-bromidot vagy perfluor-oktil-kloridot, bisz(F-alkil)-eténeket, mint például bisz(F-butil)-etént vagy bisz(F-hexil)etént.

Fluorkarbon vegyületeken perfluorozott vagy nagy mértékben fluorozott szénvegyületeket vagy keverékeket értünk, amelyek képesek gázokat, mint O2-t és C02-t transzportálni. Nagy mértékben fluorozott szénhidrogén-vegyületeken a találmány szempontjából olyanokat értünk, amelyek legtöbb hidrogénatomja fluoratomra van kicserélve, mint amilyenek például a bisz(F-alkil)-etének, amelyek kémiailag és biológiailag kimutathatóan közömbösek és így atoxikusak. Ez leginkább akkor érhető el, ha a • 4 4 · a · · · 4 · · ·· 4 hidrogénatomok mintegy 90 %-ig terjedő részét fluoratomokra cseréljük ki. A találmány szempontjából előnyösek az olyan fluorkarbon vegyületek, amelyekben a hidrogénatomoknak legalább 95 %-a, még előnyösebbek azok, amelyekben 98 %-a, és legelőnyösebbek azok, amelyekben a hidrogénatomok 100 %-a van kicserélve. Egyes fluoratomok helyett tartalmazhatnak ezek a vegyületek más halogénatomokat, mint brómatomot vagy klóratomot.

Foszfolipidként használhatunk természetben előforduló foszfolipideket, mint szója- vagy tojáslecitint, valamint szintetikus úton előállítható lecitineket (foszfolipideket) is, amelyek összességükben a bőr által elviselhető vegyületekként ismeretesek. Az aszimmetrikus lemezes aggregátumok stabilitására kedvező hatásuk miatt előnyösen olyan foszfolipid-keverékeket használunk, amelyek más, természetes eredetű kísérőanyagok mellett 30-99 % foszfatidil-kolint tartalmaznak. A bőrgyógyászati készítmény foszfolipidtartalma 0,5-20 %, előnyösen 10-20 %.

A találmány tárgya továbbá eljárás foszfolipideket tartalmazó bőrgyógyászati készítmény előállítására. Az eljárás abból áll, hogy 30-99 tömeg % foszfatidil-kolint tartalmazó foszfolipideket emulgeálunk egy fluorkarbon vegyülettel vagy fluorkarbon vegyületek keverékével, amely oxigénnel van telítve, 0,2-100 v % fluorkarbon-részaránnyal, és a kapott, 50-1000 nm részecskeméretű aszimmetrikus lemezes aggregátumokat egy bőrgyógyászatban használatra alkalmas vivőanyagba dolgozzuk be. Az emlugeálást víz jelenlétében, adott esetben egyértékű vagy többértékű alifás alkoholok hozzáadásával végezzük. Az emulgeálást elvégezhetjük a nyers diszperzió előemulgeálása útján is, melynek során foszfolipidek vizes oldatához fluorkarbon vegyületet adunk a kiindulási anyagoknak megfelelő hőmérsékleten. Az előemulgeálást célszerűen nagyobb, például percenként 12000-15000 fordulatszámmal végezzük. A voltaképpeni homogenizálás ez után következik, amit egy nagynyomású homogenizátorban hajtunk végre. A • *· · · ···· • · » · · · · ··· ···· · · ··«·· * · · · · • · · «* ··· · homogenizálást elvégezhetjük más ismert eljárással, például ultrahanggal is. Annak függvényében, hogy mennyi energiát viszünk be a diszperz rendszerbe, közvetve arányosan alakul a szemcsék mérete.

A rendszert hőstrilezhetjük autoklávban anélkül, hogy ezzel befolyásolnánk a szemcseméretet. A natív lipidek telítetlen zsírsav-részében bekövetkezhető autoxidáció elkerülésére antioxidánsokat, például alfatokoferolt adhatunk az anyaghoz.

Különösen előnyös, ha nagy foszfatidil-kolin-tartalmú foszfolipideket használunk. Ezek foszfatidil-kolin tartalma általában 10-99 tömeg %, előnyösen 30-99 tömeg %, különösen előnyösen 70-99 tömeg %.

Fluorkarbon vegyületként a fent említett fluorkarbon vegyületeket vagy azok keverékeit használjuk a megadott határértékek közötti mennyiségben. Ezek ismert (^-oldhatósága, gőznyomása és kritikus oldhatósági hőmérséklete segítségével a szakember által meghatározva beállítható az oxigénnel való telítés mértéke és a behatolási mélység.

A fluorkarbon-tartalmú aszimmetrikus lemezes aggregátumok hatása azon alapul, hogy topikális alkalmazás esetén leadják az oxigént az azzal nem kellően ellátott szöveteknek. Elképzelhető ezek alkalmazása oxigénnel nem elegendően ellátott zsírszövetekre, valamint arterioszklerotikus eredetű hiányok pótlására is.

Az aszimmetrikus lemezes aggregátumokat mint hatóanyagokat az alkalmazási célnak megfelelően krémekbe, kenőcsökbe, lemosószerekbe vagy más vizes vagy alkoholos dermatológiai készítményekbe dolgozzuk be. Fluorkarbon-tartalmukat és ezzel az O2-diszponibilitásukat széles határok között változtathatjuk. Az aggregátumokat minden dermatológiai rendszerbe, például gélbe, pasztába, hintőporba, krémbe, kenőcsbe vagy lemosószerbe való bevitel előtt gázalakú oxigénnel részlegesen vagy teljesen telíthetjük. Ha az • ·· ·· ♦ · · · • · · · · · · • ♦ · ···· « · ····· ·· · 4 * • · · · · ·«· · oxigénnel való telítést csupán a levegő oxigénjével, a Henry-törvény alapján normálisan beálló egyensúlyra alapozva végezzük, már akkor is nagyobb oxigén-kapacitást érünk el, mint amilyen a találmány szerintivel összevethető bármely ismert rendszerrel elérhető.

A találmány szerinti bőrgyógyászati készítményt felvihetjük kötésekre, tapaszokra, seblefedő anyagokra és bármilyen, a bőrrel érintkezésbe kerülő eszközre. Alkalmazhatjuk azonban például spray alakjában is.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről. A példákban hivatkozott rajzok közül az 1. ábra perfluorkarbon-vegyületek keverékeinek kritikus oldhatósági hőmérsékleteit (CST) mutatja n-hexánban, kiindulási pontként a perfluordekalint véve, a 2. ábra perfluorkarbon-vegyületek keverékeinek n-hexánban mért kritikus oldhatósági hőmérsékleteit mutatja, kiindulási pontként az F-oktil-bromidot véve.

Az 1. táblázatban néhány kiválasztott fluorkarbon-vegyületet és annak 02-oldóképességét, gőznyomását és kritikus oldhatósági hőmérsékletét mutatjuk be. Ezekből az értékekből kiindulva kiválasztható a fluorkarbon vegyületek keverékeit tartalmazó bőrgyógyászati készítmények bőrpenetrációjának kívánt karakterisztikája.

1. táblázat

Fluorkarbon	az O2 oldhatósága	gőznyomás	CST
vegyület	(ml O₂/100 ml FC)	P37 °C (mmHg)	(°C)
perfluor-oktil-bromid	50	14	-24,5
perfluor-dekalin	40	12,5	22
bisz(F-butil)-etén	50	12,6	22,5
F-ciklohexil-metil-morfolin 42	4	38,5

« « · · ··· ····· · · · • ·· ··	4 · • · • · · · 43
F-tripropil-amin	10
45	18,5
F-dihexil-éter	45	2	59
F-tributil-amin	40	1	59
perfluor-dekalin - F-tri-
butil-amin 1:1	40	7	42
perfluor-butil-tetra-
hidrofurán	52	51	29
F-metil-ciklohexán	57	180	8,2
F-hexán	58	414	20

1. példa ml 10 %-os vizes foszfolipid oldatot [szójalecitin, 40 % foszfatidilkolin (PC)] 80 g nagytisztaságú, hidrogénatomot egyáltalán nem tartalmazó fluorkarbon vegyület-keverékkel (90 % perfluor-dekalin, 10 % F-dibutilmetil-amin, kritikus oldhatósági hőmérséklet 26 °C) együtt jeges hűtés mellett homogenizálunk egy ultrahangos dezintegrátorban, míg a szemcsék átlagos átmérője 244 nm értéket nem ér el. A fluorkarbon vegyületekből és

O 1 foszfolipidből összetevődő aggregátumok lemezes szerkezete a P-NMR mérésekkel a jellegzetes jelszélességből, valamint az elektronmikroszkópos felvételekről felismerhető. Az aggregátumok diszperzióját sterilizálás céljából minden probléma nélkül és a stabilitást sem veszélyeztetve összekeverhetjük megfelelő alkoholokkal, mint etanollal, propilénglikollal vagy glicerinnel. 30 ml etanol hozzáadására az anyag csíramentessé válik, és az alábbi összetételű diszperziót kapjuk:

v % fluorkarbon vegyület

9,7 % foszfolipid % etanol.

A - 61 mV értékű zeta-potenciál a foszfolipidek által létesített negatív ·»· ···· · · ····· ·· · · ♦ • ·· ·· ··· · felületi töltést jelent, ami a diszperzió elektrosztatikai stabilizálásával jár együtt. A diszperziót gázalakú oxigénnel telítjük, azután bevisszük egy az aszimmetrikus lemezes aggregátumokkal összeegyeztethető, azokkal kölcsönhatásba nem lépő kenőcs alapanyagba.

2. példa g liofilizált foszfolipidet, amely 30 % PC-t, 30 % PE-t (foszfatidiletanolamin) és 31 % ΡΙ-t (foszfatidil-inozit) tartalmaz, 90 ml sterilizált vízben oldunk, és az oldatot összekeverjük 16 ml denaturálatlan etanollal. A diszperziót nagy fordulatszámú mechanikus keverővei (Ultra-Turrax, 15 000 ford./perc) keverjük, miközben egymást követő adagokban perfluor-dekalint (CST 22 °C) adunk a 20 °C-ra temperált keverőtartályba. A nyers diszperziót Manton Gaulin típusú nagynyomású homogenizátorban 500 atm nyomáson, inertgáz-áramban homogenizáljuk. Az utolsó előtti átáramoltatás kezdetén 0,1 % alfa-tokoferol-acetátot adunk a diszperzióhoz, hogy elejét vegyük az autoxidációnak, egyúttal gyökfogót biztosítsunk a bőrszövetben megjelenő szabad gyökök számára.

Az N-4 MD (Coultronics) foton-korrelációs spektrométerrel végzett mérések tanúsága szerint a termék részecske-eloszlása unimodális, és az átlagos szemcseátmérő 128 nm. Ezzel összhangban van a “negative staining” ο i módszerrel végzett elektronmikroszkópos vizsgálatok eredménye. A PNMR vizsgálatok szerint az aszimmetrikus lemezes aggregátumok unilamelláris állapotban vannak, és zeta-potenciáljuk - 76 mV. A diszperzió összetétele:

v % perfluor-dekalin % foszfolipid % etanol.

3. példa

Perfluorozott izomereivel összekevert n-F-hexán (CST 20 °C) 80 g-ját inertgáz atmoszférában mechanikusan előemulgeáljuk 9,5 g tojássárgája 3-sn • · · · · foszfatidil-kolinnal 47 ml ionmentesített és sterilizált vízben, miközben 0,2 % dl-alfa-tokoferolt adunk hozzá. Ekkor nyers diszperziót kapunk. A nyers emulziót nagynyomású homogenizátorban 500 atm nyomáson, megfelelő hőmérséklet rezsimmel és a részecskeméret kontrollja mellett homogenizáljuk. A kapott diszperzió közepes viszkozitású, a részecskék átmérője 294 nm. 8 ml propilénglikol hozzáadása után egy hosszú idejű kísérletben megfigyeltük, hogy a termék szobahőmérsékleten stabil és csíramentes (csíraszáma kisebb, mint 100 csíra/g). Fontosabb kolloidkémiai paramétereinek változása nélkül, problémamentesen hígítható például lemosószer készítéséhez.

A diszperziót fénymikroszkóppal, poláros fényben vizsgálva megállapítottuk, hogy a termék izotróp egyfázisú rendszer, folyadék-kristályos szerkezetek nincsenek benne.

4. példa

A liposzóma-penetráció in vivő vizsgálata

Egy frissen izolált, fiziológiailag intakt bőrminta belső felületére O2szenzort (Clark elektródát) erősítettünk, a felhámot pedig aszimmetrikus lemezes aggregátumokat tartalmazó 02-transzportáló diszperzióval nedvesítettük meg. Az említett körülmények között az elektróda semmilyen oxigén parciális nyomást nem mutatott. 57 perc behatolási idő elteltével az aggregátumok elérték a bőrnek az elektróda mérési zónájába eső szelvényét. Az O2 parciális nyomása 159 mmHg értékre emelkedett. Az aggregátumok természetüktől és méretüktől függő sebességgel hatoltak be a bőrbe.

Claims

1. Bőrgyógyászati készítmény a bőrben folyó oxigéntranszport erősítésére, azzal jellemezve, hogy egy bőrgyógyászati használatra alkalmas vivőanyagban aszimmetrikus lemezes aggregátumokat tartalmaz, amelyek

a) 30-99 tömeg % foszfatidil-kolin-tartalmú foszfolipidekből, valamint

b) oxigénnel telített fluorkarbon vegyületből vagy fluorkarbon vegyületkeverékből tevődnek össze, ahol a fluorkarbon-arány 0,2-100 v %, és amely aggregátumok a kiválasztott fluorkarbon vegyület vagy fluorkarbon vegyület-keverék kritikus (n-hexán) oldhatósági hőmérsékletétől függő mértékben képesek behatolni a bőrbe.

2. Az 1. igénypont szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a benne lévő lemezes aggregátumok fluorkarbon magjukból kifelé haladva aszimmetrikus, előnyösen háromréteges szerkezetűek.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy fluorkarbon vegyületként egyenes vagy elágazó láncú alifás fluoralkánokat, mono- vagy biciklusos, adott esetben fluoralkil-szubsztituált fluor-cikloalkánokat, perfluorozott alifás vagy biciklusos aminokat, bisz(perfluoralkil)-eténeket vagy azok keverékeit tartalmazza.

4. A 3. igénypont szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy fluorkarbon vegyületként perfluor-dekalint, F-butil-tetrahidrofuránt, perfluor-tributil-amint, perfluor-oktil-bromidot, bisz(fluor-butil)-etént vagy

6-9 szénatomos perfluoralkánokat tartalmaz.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 20-100 v %, előnyösen 40-100 v %, különösen előnyösen 70-100 v % fluorkarbon vegyületet tartalmaz.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy foszfolipidként természetes foszfolipideket, előnyösen szójalecitint vagy tojáslecitint, szintetikus foszfolipideket és/vagy részben hidráit foszfolipideket tartalmaz, és foszfolipid-koncentrációja 0,5-20 %.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 60-90 % arányban foszfatidil-kolint tartalmaz.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti bőrgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a benne lévő lipidfrakció a foszfatidil-kolin mellett 0,1-5 tömeg % koncentrációban lizolecitineket tartalmaz.

9. Eljárás a bőrben folyó oxigéntranszportot erősítő bőrgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 30-99 tömeg % foszfatidilkolint tartalmazó foszfolipideket emulgeálunk oxigénnel telített fluorkarbon vegyülettel vagy fluorkarbon vegyület-keverékkel, 0,2-100 v % fluorkarbon aránnyal, és a kapott, 50-1000 nm szemcseméretű aszimmetrikus lemezes aggregátumokat bedolgozzuk egy bőrgyógyászati használatra alkalmas vivőanyagba.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fluorkarbon arány 20-100 v %, előnyösen 40-100 %, míg a lipidfrakcióban a foszfatidilkolin aránya 60-90 %.

11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részecskeméret 120-820 nm, előnyösen 140-400 nm.

12. Bőrgyógyászati készítmény alkalmazása a bőr oxigénellátásának szabályozására egy aszimmetrikus lemezes oxigén-vivőanyagot tartalmazó rendszer felvitelével, amelynek oxigén-vivőanyaga 30-99 tömeg % foszfatidilkolin-tartalmú foszfolipideket és fluorkarbon vegyületeket tartalmaz, ahol a fluorkarbon arány 0,2-100 v %, és amelynek a bőr-penetrációja a foszfolipidaggregátumok vivőanyag-szerkezetével és a fluorkarbon vegyületek kritikus (n-hexán) oldhatósági hőmérsékletével van szabályozva, bőrgyógyászati alkalmazásra szokásos vivőanyagokkal elkészített kenőcs, krém, lemosószer, • · • · · · «· * ··· · ··· · · ···· · · · · · Λ • ·· ·· ··« · bőrápolóvíz, alkoholos kivonat, paszta, púder, gél vagy tinktúra alakjában, vagy oly módon, hogy a rendszert egy kötésre vagy tapaszra visszük fel vagy spray segítségével alkalmazzuk.