HUT67668A - Process for producing isoindoles having cardiovascular activity and pharmeceutical compositions comprising them - Google Patents
Process for producing isoindoles having cardiovascular activity and pharmeceutical compositions comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67668A HUT67668A HU9302507A HU9302507A HUT67668A HU T67668 A HUT67668 A HU T67668A HU 9302507 A HU9302507 A HU 9302507A HU 9302507 A HU9302507 A HU 9302507A HU T67668 A HUT67668 A HU T67668A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mol
- hydroxy
- title compound
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CGZQZRQZRAOLAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)ethyl nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 CGZQZRQZRAOLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YQQVAXSCRVUOQC-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)ethyl nitrate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)N(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 YQQVAXSCRVUOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQUHKGWOYXPGKB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)ethyl nitrate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O)N(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 MQUHKGWOYXPGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPLIFXXSETXPRM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propyl nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 GPLIFXXSETXPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJNIVHPVNCMVOF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)pentyl nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCCCCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 IJNIVHPVNCMVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWDWHMUDFVKKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 HCWDWHMUDFVKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLORNAKVEWOYQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-5-chloro-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 BLORNAKVEWOYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRMQYDBTGVPNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCCl)C(=O)C2=C1 BLRMQYDBTGVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFGUCHCLIHZCM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 ZBFGUCHCLIHZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRFTMRSKNIYLP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentyl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)N(CCCCCCl)C(=O)C2=C1 FHRFTMRSKNIYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJDWMQITNQCCN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCCl)C(=O)C2=C1 KPJDWMQITNQCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYFXFHOHOOOGW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(2-chloroethyl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)N(CCCl)C(=O)C2=C1 RSYFXFHOHOOOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRIAWBCIFAFPH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-(2-chloroethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(=O)N(CCCl)C(=O)C2=C1 BRRIAWBCIFAFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAMSLASTWZONN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C=O NQAMSLASTWZONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMGNWPTOBCQIL-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCCl MXMGNWPTOBCQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- IFCDRTQIZXWUFY-UHFFFAOYSA-N [2-(2-nitrooxyethyl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)N(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 IFCDRTQIZXWUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDLMXQRVHIURY-UHFFFAOYSA-N [2-(5-nitrooxypentyl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)N(CCCCCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 JRDLMXQRVHIURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFVKPCDXLNVJC-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-nitrooxyethyl)-3-oxo-1h-isoindole-1-carbonyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCO[N+]([O-])=O QUFVKPCDXLNVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxolane Chemical compound CC#N.C1CCOC1 WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LPVHKJHSOIWTRC-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(2-nitrooxyethyl)-3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCCCC)N(CCO[N+]([O-])=O)C(=O)C2=C1 LPVHKJHSOIWTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya kardiovaszkuláris hatással rendelkező izoindol-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében
R]_ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport, 2-8 szénatomos alifás acilcsoport, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzoilcsöpört;
Rg és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil—, hidroxil-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy (2-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
Y jelentése etiléncsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkilénlánc.
A találmány tárgya körébe tartoznak, továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett sói is.
A technika állásából mindezideig nem ismertek olyan 3—szubsztituált-l-oxo-izoindolok, amelyek szubsztituensként egy nitro-oxi-alkilénláncot - a lánccal a nitrogénatomhoz vagy • · fr · • · · · · · nem ahhoz kapcsolódva - tartalmaznának. Ezzel ellentétben az EP-A-171 977 számú közzétételi iratból olyan ftálimidoszármazékok ismertek, amelyek koronáriás tágító hatással rendelkeznek, és amely származékokban a nitrogénatom nitro-oxi-alkilén—csoporttal helyettesítve van. A C.A. 108, 186566t, 688. oldal irodalmi helyen olyan ftálimidin-származékokat ismertetnek, amelyek a nitrogénatomon egy nitro-oxi-alkilénlánc helyettesítést tartalmaznak, és amely vegyületek antianginás hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris ha-, tással rendelkeznek. Laboratóriumi állatkísérletekben úgy ta9 láltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek magas in vitro érellazító hatással és tekintélyes antianginás hatással rendelkeznek. A kedvező biológiai tulajdonságaik mellett a találmány szerinti vegyületek elhanyagolható vérnyomáscsökkentő mellékhatással rendelkeznek, amely tulajdonság az eddig ismert és alkalmazott nitro-származékok nem kívánatos mellékhatásaként vált ismeretessé.
Ily módon a találmány szerinti vegyületeket antianginás szerekként lehet alkalmazni.
Fentieken kívül a találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatással is rendelkeznek, amely igen előnyös, mivel az angina betegségek gyakran többé vagy kevésbé jelentős arritmiával járnak együtt.
A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlaton szereplő vegyületek képletében
X jelentése halogénatom, • · · · · • · · ···· • · · · · ·
Y, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és Rl jelentése a reakcióvázlaton megadott.
Az eljárás szerint egy (II) általános képletű 2-karboxi—benzaldehid kiindulási vegyület, amelynek karboxilcsoportját előzőleg aktiváljuk, egy (III) általános képletű haloalkil—aminnal reagáltatjuk (IV) általános képletű vegyület előállítására; a (IV) általános képletű vegyületben az X helyében lévő halogénatomot AgNC^-al történő reagáltatással nitro—oxi—csoporttal helyettesítjük, és ily módon (la) általános képletű vegyűletet kapunk. Az R]_ helyében hidrogénatomtól eltérő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (la) általános képletű vegyületek hagyományos módon kivitelezett acilezésével, alkilezésével vagy benzilezésével állíthatjuk elő.
Az i) lépés előnyösen egy inért oldószerben, mint például egy halogénezett oldószerben játszatjuk le egy sav-lekötő szer, mint például egy megfelelő szerves bázis jelenlétében. A reakcióhőmérséklet -10 °C és 10 °C közötti, előnyösen 0 °C és 5 °C közötti.
Az ii) reakciólépést egy poláris, szerves oldószerben, mint például acetonitrilben játszatjuk le az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.
Az (la) általános képletű vegyületek acilezését a iii) reakciólépés szerint egy acil-kloriddal kivitelezhetjük egy katalizátor, mint például dimetil-amino-piridin és egy protonmegkötő szer, mint például trietil-amin jelenlétében. Ebben a reakcióban oldószerként általában egy gyengén poláris oldószert, mint például egy nyitott vagy zárt szénláncú étert, úgy mint tetrahidrofuránt alkalmazhatunk.
A (la) általános képletű vegyületek alkilezését vagy benzilezését a iii) reakciőlépés szerint a fentiekkel ellentétben egy megfelelő alkil- vagy benzil-halogeniddel kivitelezhetjük egy erős bázis, mint például nátrium-hidrid vagy egy alkálifém-alkoxid jelenlétében, vagy eljárhatunk oly módon, hogy a (la) általános képletű vegyületeket egy megfelelő alkanollal vagy benzil-alkohollal reagáltatjuk erős savak jelenlétében .
Az olyan (I) .általános képletű vegyületeket, amelyekben az R2 és R3 szubsztituens 5- és 6-helyzetű és azonos, a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. A 2. reakcióvázlaton szereplő képletekben X, Y, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
A rakcióvázlat szerint egy (V) általános képletű ftálsavanhidridet egy (III) általános képletű úU -halo-alkil—aminnal történő reagáltatással a megfelelő (VI) általános képletű ftálimiddé alakítunk. Ezt követően az egyik ftálimid—karbonil-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk egy megfelelő redukálószerrel, mint például nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)—alumínium-hidriddel (Red-A1R) , egy megfelelő szerves oldószerben, mint például toluolban. Ily módon (VII) általános képletű vegyületet kapunk. Ez utóbbi vegyületet a fentiekben ismertetett módon a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az aromás gyűrűn jelenlévő reaktív csoportokat hagyományos módszerekkel előzőleg megfelelő szubsztituensekkel védhetjük, amelyeket azután a végtermékből könnyen eltávolíthatunk. A reakcióban alkalmazott (II) általános
- 6 képletű karboxi-aldehidek, (III) általános képletű 60-halóalkil-aminok és (V) általános képletű ftálsavanhidridek kereskedelemben hozzáférhető termékek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Néhány (VI) általános képletű ftálimid szintén kereskedelmi termék és ezért ezeket alkalmazhatjuk a további reakcióban.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákban részletesen bemutatjuk.
Az 1H-NMR-spektrumokat dimetil-szulfoxidban (DMS0-d6) vettük fel VARIAN GEMINI 200 spektrométerrel. A 13C-NMR—spektrumokat VARIAN GEMINI 200 spektrométerrel vettük fel a 39,5 ppm dimetil-szulfoxid (DMSO-d6) csúcsot használva referenciacsúcsként .
1. példa
3-Hidroxi-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A) 3-Hidroxi-2-(2-klór-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
15,2 g (0,101 mól) 2-karboxi-benzaldehidet, 500 ml kloroformot és 14,1 ml (0,101 mól) trietil-amint tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten 9,7 ml (0,101 mól) etil-klór—karbonátot csepegtetünk. 45 perc eltelte után a reakcióelegybe 11,7 g (0,101 mól) 2-klór-etil-amin-hidrokloridot, 200 ml kloroformot és 14,1 ml (0,101 mól) dietil-amint tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott oldatot 5 órán át 0 °C - 5 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet vízzel, 5 tömeg%-os nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal, majd megint vízzel mossuk, és ·· ·« • · ·· ·
- Ί ezután nátrium-szulfáton vízmentesítjük. 19 g nyersterméket kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként diklór-metán/aceton 10:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva. 7 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 133 °C - 134 °C (diklór-metán).
B) 3-Hidroxi-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása g (0,023 mól) az A) lépésben kapott terméket és
150 ml acetonitrilt tartalmazó oldathoz 7,8 g (0,046 mól) ezüst-nitrátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át, visszafolyató hütő alkalmazásával, fénytől árnyékolva forraljuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a sókat kiszűrjük, majd az oldószert evaporáljuk. A maradék nyersterméket diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. 6 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont:
143 °C - 145 °C (acetonitril).
2. példa
3-Acetoxi-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása g (0,070 mól) az 1. példa B) lépésében kapott terméket, 440 mg (0,004 mól) 4-dimetil-amino-piridint, 6,7 ml (0,071 mól) ecetsavanhidridet, és 9,9 ml (0,071 mól) trietil—amint tartalmazó oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet diklór-metánban felvesszük, 5 tömeg%-os sósavoldattal, majd vízzel mossuk és ezután nátrium—szulfáton vízmentesítjük. 23 g nyersterméket kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként diklór-metán/aceton (97:3) térfogatarányú elegyet al• · • · kalmazva. 18 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont:
°C - 75 °C (hexán).
3. példa
3-Butoxi-karbonil-2-(2-nitro-oxi-etil) -1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2 . példában ismertetett módon állítjuk elő 3,4 g (0,014 mól) az 1. példa B) lépése szerint előállított vegyületet, 170 mg (0,0014 mól) dimetil—amino-piridint, 1,48 ml (0,014 mól) n-butanoil-kloridot és 1,95 ml (0,014 mól) trietil-amint alkalmazva kiindulási anyagként. 2,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
Elemanalízis:
| % C | % H | % N | |
| számított: | 54,54 | 5,23 | 9,09 |
| talált: | 54,11 | 5,25 | 9,00. |
| 1H-NMR-spektrum | (ö ppm, | DMSO-d6): | 7,80-7,60 |
IH), 4,88-4,64 (m, 2H), 4,07-3,94 (m, IH), 3,75-3,63 (m, IH), 2,78 (t, 2H), 1,61 (m, IH), 0,92 (t, 3H).
13C-NMR-spektrum: 173,51, 167,60, 141,69, 133,26, 131,10,
130,69, 124,47, 123,30, 81,41, 71,44, 38,01, 35,56, 18,00, 13,61.
. példa
3-Benzoil-oxi-2-(5-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett módon állítjuk elő 2 g (0,008 mól) 1. példa B) lépése szerint előállított vegyületet, 51 mg (0,0004 mól) dimetil-amino-pi- 9 ridint, 1,14 ml (0,008 mól) trietil-amint és 0,95 ml (0,008 mól) benzoil-kloridot alkalmazva kiindulási anyagként.
2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont:
°C - 67 °C (hexán).
5. példa
3-Hidroxi-2-(5-nitro-oxi-pentil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A) N-(5-Klór-pentil)-ftálimid előállítása
20,6 g (0,139 mól) ftálsavanhidridet, 20 g (0,126 mól) 5-klőr-pentil-amin-hidrokloridot, 17,6 ml (0,126 mól) trietil—amint és 250 ml toluolt tartalmazó oldatot 130 °C hőmérsékleten, 4 órán át melegítünk. A kapott reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml vízben felvesszük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. A nyerstermékből 23 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
Elemanalízis:
| % C | % H | % N | % Cl | ||
| számított: | 62,03 | 5,61 | 5,56 | 14,08 | |
| talált: | 61,98 | 5,45 | 5,31 | 14,00. | |
| 1H-NMR-spektrum | (ö ppm, | DMSO-d6) | : 7,70-7,61 ( | m, 4H), 3, | 80 |
| (m, 4H) , | 2,00-11 | (m, 6H) | |||
| 1^C-NMR-spektrum | : 162,9, | 149,9, | 132,2, 129,9, | 45,0, 44, | 9, |
32,8, 28,4, 24,5.
B) 3-Hidroxí-2-(5-klór-pentil)-1-oxo-izoindolin előállítása g (0,087 mól) az 5. példa A) lépése szerint elő állított terméket feloldunk 200 ml toluolban, majd az oldatot -20 °C hőmérsékletre lehűtjük. 21,3 g (0,073 mól) 70 tömeg%-os Red-A1R oldatot 100 ml toluollal hígítunk, majd az oldatot a fenti reakcióelegybe csepegtetjük. A becsepegtetés után a kapott oldatot 2 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 300 ml vizet adunk hozzá. A kivált sókat kiszűrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. 13 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 77 °C - 79 °C (n-hexán).
C) 3-Hidroxi-2-(5-nitro-oxi-pentil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 10 g (0,039 mól) az 5. példa B) lépése szerint előállított vegyületet alkalmazva kiindulási anyagként. 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 70 °C - 72 °C (dietil-éter).
6. példa
3-Acetoxi-2- (5-nitro-oxi-pentil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett módon állítjuk elő 8 gaz 5. példa C) lépése szerint előállított vegyületet alkalmazva kiindulási anyagként. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában. Elemanalízis:
| % C | % H | % N | |
| számított: | 54,19 | 5,85 | 9,03 |
| talált: | 54,03 | 5,64 | 8,98 |
XH-NMR-spektrum (Ö ppm, DMS0-d6): 7,76-7,58 (m, 4H) , 7,07 (s,
1H) , 4,52 (t, 2H), 3,69-3,55 (m, 1H) , 3,35-3,21 (m,
1H), 2,16 (S, 3H), 1,78-1,27 (m, 6H).
13C-NMR-spektrum: 171,05, 167,23, 141,46, 132,87, 131,64,
130,60, 124,41, 123,08, 81,01, 73,97, 39,83, 27,51, 25,95, 22,74, 21,11.
7, példa
3-Hidroxi-2- (2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A) 3-Hidroxi-2-(bróm-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 250 g (0,098 mól) N-(2-bróm—etil)—ftálimid (kereskedelmi termék) kiindulási anyagból.
g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 123 °C - 124 °C (diklór-metán).
B) 3-Hidroxi-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 7 g (0,027 mól) az A) lépésben kapott vegyületet alkalmazva kiindulási anyagként. 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 143 °C - 145 °C (acetonitril).
8. példa
3- (2-Acetoxi-benzoil)-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
6,98 ml (0,050 mól) trietil-amint és 300 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot adunk 5 g (0,025 mól) acetil-sza• · · • · * • ♦· « licilsav-kloridot és 30 ml acetonitrilt, valamint 5 g (0,021 mól) az 1. példa B) lépése szerint előállított vegyületet és 240 ml acetonitril-tetrahidrofurán 1:1 tériogatarányú elegyét tartalmazó oldathoz. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 24 órán át állni hagyjuk. A képződött sókat eltávolítjuk, majd az oldószert vákuum alkalmazásával evaporáljuk. A maradék nyersterméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán 7:3 térfogatarányú elegyet alkalmazva. 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 81 °C - 83 °C (dietil-éter) .
9. példa
5-Klór-3-hidroxi-2-(2-nitro-oxi-etil) -1-oxo-izoindolin előállítása
A) 5-Klór-3-hidroxi-2- (2-bróm-etil) -1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példa A) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 2,5 g (0,013 mól) 4-klór-2—karboxi-benzaldehidből [II farmaco, Ed. Sci 31, 691, (1976)] és 2,76 g (0,013 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidból kiindulva. 1,05 g cím szerinti vegyűletet kapunk; olvadáspont: 164 °C - 168 °C (n-hexán).
B) 5-Klőr-3-hidroxi-2-(nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 1 g (0,003 mól) 9. példa A) lépése szerint előállított vegyületből és 1,19 g (0,007 mól) ezüst—nitrátból kiindulva. 0,86 g cím szerinti vegyűletet kapunk; olvadáspont: 116 °C - 118 °C (toluol).
« ·
10. példa
5,6-Diklór-3-hidroxi-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A) 4,5-Diklőr-N-(2-klór-etil)-ftálimid előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 5. példa A) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 14 g (0,065 mól) 4,5-diklór—ftálsavanhidridből (Beilstein 4. kiadás, 17. kötet System No. 6143), 7,51 g (0,065 mól) 2-klór-etil-amin-monohidrokloridból kiindulva. 10,5 g cím szerinti vegyűletet kapunk; olvadáspont: 144 °C - 145 °C (etil-acetát).
B) 5,6-Diklór-3-hidroxi-2-(2-klór-etil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 5. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 9 g (0,032 mól) a 10. példa A) lépése szerint előállított vegyületből kiindulva. 6,2 g cím szerinti vegyűletet kapunk; olvadáspont: 147 °C - 149 °C (hexán).
C) 5,6-Diklór-3-hidroxi-2-(2-nitro-oxi-etil)-1-oxo- —izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 5. példa C) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 58 g (0,021 mól) a 10. példa B) lépése szerint előállított vegyületből kiindulva. 2,2 g cím szerinti vegyűletet kapunk; olvadáspont: 145 °C - 147 °C (acetonitril).
• ·· · ·
11. példa
3-Hidroxi-2-(3-nitro-oxi-propil) -1-oxo-izoindolin előállítása
A) 3-Hidroxi-2-(3-brőm-propil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 25 g (0,093 mól) N-(3-bróm-propil)-ftálimidből (kereskedelmi termék) kiindulva. 24,3 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 79 °C (diklór-metán).
B) 3-Hidroxi-2-(3-nitro-oxi-propil)-1-oxo-izoindolin előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa B) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 10 g (0,037 mól) a 11. példa A) lépésében előállított terméket alkalmazva kiindulási anyagként. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 72 °C - 74 °C (hexán/dietil-éter 8:2).
A fenti példákban ismertetett eljárásokkal a következő táblázatban definiált vegyületeket állítottuk elő.
.t
Λ,
- 15 ·* · «4 ·í • ·· * · ·«· • «· ·
| -y-ono2 | R1 | r2 | r3 |
| 2-nitro-oxi-etil | hidrogén | 7-trifluor- -metil | hidrogén |
| I! | acetil | 5-fluor | 7-fluor |
| 11 | II | 5-klór | 4-metil |
| II | II | 5-metoxi | 6-metoxi |
| II | hidrogén | 5-nitro | hidrogén |
| 11 | hexanoil | 7-klór | 5-nitro |
| 3 -nitro-oxi-propil | hidrogén | 5-ciano | hidrogén |
| II | 11 | 5-klór | 7-klór |
| 4-nitro-oxi-butil | acetil | 6-metil | 4-fluor |
| II | hidrogén | 5-nitro | hidrogén |
| II | benzoil | 5-etil | II |
A találmány szerinti vegyületek hatását a szív-ér-keringésre következő vizsgálatokkal bizonyítottuk.
In vitro ér-elernvesztő hatás
A találmány szerinti vegyületek ér-ellazító hatását noradrenalinnal összehúzott nyúl aortán határoztuk meg az Eur. J. Pharmacol. 141. 195 (1987) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
9
- 16 1. táblázat
In vitro ér-ellazító hatás
| Példa szerint előállított veqvület | IC5q (mol/1) |
| 1. | 1,3xl0-6 |
| 2 . | 1,2x106 |
| 3 . | 2,4x10~ |
| 4 . | 3,2xl0“6 |
| 5 . | 1,3xl0-5 |
IC5Q = a hatóanyag koncentrációja mol/l-ben kifejezve, amely képes a noradrenalinnal indukált aorta szalag összhúzódását 50%-kal gátolni.
In vivő antianginás hatás
Az in vivő antianginás hatást 350 - 400 g testtömegű, Sprague Dawley, érzéstelenített patkányokon vizsgáltuk az M. Leitold és társai által az Arzneim. Forsch. 36, 1454, (1986) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. A vizsgálat során a vizsgálati állatoknak intravénásán 1 I.U./kg-t adagoltunk, ekvivalens 3 mg/kg Arg-vasopressin-nel, ami koronáriás görcsöt okoz. Ezt az elektrokardiogramon a T hullám amplitúdójának növekedésével lehet reprodukálni és bizonyítani. A találmány szerinti vegyületeket 3 mg/kg dózisban 1 órával az Arg-vasopressin beadagolása előtt gyomor-szondán át adagoljuk. Az antianginás hatást a kontrolihoz viszonyított T hullám növekedés %-os gátlásával fejezzük ki.
• ·· «· · • · · · · I i • · * « · · • · · » »·«· ··*···« · 4 4
Néhány találmány szerinti reprezentáns vegyület esetében a kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Vasopressin angina gátlás érzéstelenített patkányokban
| Példa szerint előállított vecvület | mg/kg | Hatás (%) |
| 1. | 3 | -56,1 |
| 3 . | 3 | -55,2 |
| 4 . | 3 | Ml -34,5 |
A találmány szerinti vegyületek a fentiekben említett kedvező tulajdonságaik mellett nem toxikusak: azaz LD50 értékeik Lichtfield és Wilcoxon által a J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99, (1949) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint meghatározva egerekben i.p. adagolásnál 500 mg/kg-nál és patkányoknak o.s. adagolásnál, 800 mg/kg-nál magasabb érték. Ezen tulajdonságok alapján találmányunk a találmány szerinti vegyületek antianginás terápiában alkalmazható gyógyszer előállításában történő alkalmazására is vonatkozik, valamint az ehhez kapcsolódó összes ipari felhasználásra, beleértve a gyógyszerészeti készítményeket is. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények lehetnek tabletta, drazsé, szirup, vagy orális és intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas ampullás kiszerelési formában. Ezek a találmány szerinti készítmények a hatóanyagot tartalmazhatják önmagukban vagy
- 18 hagyományos hordozó- és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt is.
A hatóanyag dózisa széles tartományban változhat az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő betegség súlyosságától és a kezelendő paciens korától és testtömegétől függően.
Claims (3)
1. (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal kialakított sói, ahol a képletben
Rl jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport, 2-8 szénatomos alifás acilcsoport, adott esetben halogénatommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzoilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil—, hidroxil-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy (2-6 szénatomos alkoxi) -karbonil - csoport ,Y jelentése etiléncsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkilénlánc.
2. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyűletet, valamint gyógyszerészetileg megfelelő hordozóanyagot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása antianginás terápiában alkalmazható gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910732A IT1245351B (it) | 1991-03-19 | 1991-03-19 | Isoindoli ad attivita' cardiovascolare |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302507D0 HU9302507D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT67668A true HUT67668A (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=11359118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302507A HUT67668A (en) | 1991-03-19 | 1992-03-11 | Process for producing isoindoles having cardiovascular activity and pharmeceutical compositions comprising them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5376673A (hu) |
| EP (1) | EP0576475B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06505722A (hu) |
| AT (1) | ATE128123T1 (hu) |
| AU (1) | AU659442B2 (hu) |
| CA (1) | CA2105684A1 (hu) |
| DE (1) | DE69204995T2 (hu) |
| DK (1) | DK0576475T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079185T3 (hu) |
| GR (1) | GR3017990T3 (hu) |
| HU (1) | HUT67668A (hu) |
| IT (1) | IT1245351B (hu) |
| WO (1) | WO1992016506A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69321596T2 (de) * | 1992-07-30 | 1999-04-22 | Cal International Ltd., Dublin | Ester und kombinationen von einem organischen nitrat und einem salicyclat |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137766A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Sankyo Co Ltd | フタルイミド誘導体およびその製造法 |
| DE3533442A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Hoechst Ag | Neue 2-aryl-4,5,6,7-tetrahydroisoindolinone, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz |
| IT1244472B (it) * | 1990-12-14 | 1994-07-15 | Italfarmaco Spa | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
-
1991
- 1991-03-19 IT ITMI910732A patent/IT1245351B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-03-11 DK DK92906404.6T patent/DK0576475T3/da active
- 1992-03-11 DE DE69204995T patent/DE69204995T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-11 AU AU13479/92A patent/AU659442B2/en not_active Ceased
- 1992-03-11 AT AT92906404T patent/ATE128123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-11 WO PCT/EP1992/000531 patent/WO1992016506A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-11 EP EP92906404A patent/EP0576475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-11 HU HU9302507A patent/HUT67668A/hu unknown
- 1992-03-11 ES ES92906404T patent/ES2079185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-11 CA CA002105684A patent/CA2105684A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-11 JP JP4505510A patent/JPH06505722A/ja active Pending
-
1993
- 1993-09-17 US US08/117,162 patent/US5376673A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-08 GR GR950403099T patent/GR3017990T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI910732A0 (it) | 1991-03-19 |
| ITMI910732A1 (it) | 1992-09-19 |
| DK0576475T3 (da) | 1996-01-15 |
| DE69204995D1 (de) | 1995-10-26 |
| WO1992016506A1 (en) | 1992-10-01 |
| IT1245351B (it) | 1994-09-20 |
| DE69204995T2 (de) | 1996-02-08 |
| ATE128123T1 (de) | 1995-10-15 |
| EP0576475B1 (en) | 1995-09-20 |
| ES2079185T3 (es) | 1996-01-01 |
| EP0576475A1 (en) | 1994-01-05 |
| CA2105684A1 (en) | 1992-09-20 |
| HU9302507D0 (en) | 1993-12-28 |
| AU1347992A (en) | 1992-10-21 |
| AU659442B2 (en) | 1995-05-18 |
| US5376673A (en) | 1994-12-27 |
| GR3017990T3 (en) | 1996-02-29 |
| JPH06505722A (ja) | 1994-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054951B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US5589490A (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| EP0350251B1 (en) | N-Substituted amide derivatives | |
| EP0116360A1 (de) | 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| Bahekar et al. | Synthesis and Anti-inflammatory Activity of [2-(Benzothiazol-2-ylimino)-4-oxo-3-phenylthiazolidin-5-yl]-acetic acid derivatives | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| HUT67668A (en) | Process for producing isoindoles having cardiovascular activity and pharmeceutical compositions comprising them | |
| US4053624A (en) | Indole-2-carbaldehyde compounds and blood sugar reducing compositions | |
| US4461768A (en) | Anti-inflammatory 1,2-benzothiazines | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| HU187634B (en) | Process for producing alkanolamine derivatives | |
| US4578460A (en) | N-6-aminopurinyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benxothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound | |
| US3882119A (en) | Tetracyclic substituted phthalazine compounds | |
| HU190497B (en) | Process for producing pyridyl-alkyl-nitrates and compositions containing them | |
| HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US3407210A (en) | Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3935236A (en) | Aminopropanol substituted isochromanones and phthalides | |
| HU187733B (en) | Process for preparing apovincaminic acid derivatives | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| GB2110671A (en) | 1-furyl-3, 4-dihydroisoquinolines | |
| FI71554C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |