HUT66126A - New method for the removal of hydroxy protecting group in penems - Google Patents
New method for the removal of hydroxy protecting group in penems Download PDFInfo
- Publication number
- HUT66126A HUT66126A HU9400406A HU9400406A HUT66126A HU T66126 A HUT66126 A HU T66126A HU 9400406 A HU9400406 A HU 9400406A HU 9400406 A HU9400406 A HU 9400406A HU T66126 A HUT66126 A HU T66126A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- group
- hydrogen
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 title description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title description 2
- -1 t-butyldimethylsilyl protecting groups Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RTYURRZGBXACKT-JPRWIHHQSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(methoxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C([C@@H]1[C@@H](C)O)=O)C(COC)=C2C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C RTYURRZGBXACKT-JPRWIHHQSA-N 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-LSNRDSIRSA-N (5R)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-LSNRDSIRSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N acetyloxymethyl (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
hNidroxi-védőcsoportok eltávolítása penem-vegyületekből
FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l., MILÁNÓ, OLASZORSZÁG
Feltalálók: BEDESCHI Angelo, MILÁNÓ,
ZARINI Franco, SETTIMO MILANESE (Milánó),
OLASZORSZÁG
A bejelentés napja: 1993. 04. 15.
Elsőbbsége: 1992. 05. 14. (9210371.2), NAGY-BRITANNIA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP93/00935
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/23406
A jelen találmány a penemek előállításánál védőcsoportként használt terc-butil-dimetil-szilil-csoport (TBDMS) eltávolítására alkalmas új módszerre vonatkozik. Ismert, hogy a TBDMS védőcsöpörtót széles körben alkalmazzák a β-laktámok területén, különösen az értékes penem és karbapenem antibiotikumok szintézisénél a hidroxi-etil-oldallánc védésére, lásd például a 4 631 150 és 4 952 577 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkat.
A TBDMS csoportot a hidroxi-etil-oldalláncról általában tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) segítségével távolítják el, de ezen védőcsoport-eltávolító reagens használatakor nehézségek jelentkezhetnek. Emellett a TBAF magas költsége miatt nem alkalmas ipari méretekben való felhasználásra.
Más, irodalomból ismert eljárások a penemek esetében nem alkalmazhatók, mivel a molekula mind savas mind bázikus körülmények között csak mérsékelten stabil.
A jelen találmány új eljárást bocsát rendelkezésre a TBDMS csoportnak a penemek hidroxi-etil-oldalláncából való eltávolítására az érzékeny penemeknek megfelelő enyhe körülmények között, és még 90 %-ot is elérő magas hozamot valamint kis mennyiségű lebomlási mellékterméket eredményez.
A jelen találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy (II) általános képletü vegyületet, a képletben R szabad vagy védett hidroxi- vagy aminocsoport vagy alkoxi-, acil-oxi- vagy adott esetben helyettesített karbamoil-oxi-csoport, és
R^ a) hidrogénatom;
b) 2-4 szénatomos alkenilcsoport;
c) p-nitro-benzil-csoport;
d) egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-oxi-(1-2 szénatomos)alkil-csoport; és
e) (2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport, amely az 5-helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, egy hidrogén-halogenid vizes oldatával reagáltatunk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R és jelentése a fenti, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
A reakciót jellemző módon szerves oldószerben végezzük.
A hidrogén-halogenid-oldat koncentrációja alkalmasan 0,01 M és 0,5 M között van. A reakciót általában -20°C és 60°C közötti, előnyösen 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A reakció ideje rendszerint 1 óra és 3 nap, előnyösen 4 óra és 1 nap között változik. Az egyik előnyös megvalósítási módnak megfelelően a reakciót szerves oldószerben, 0,01 M és 0,5 M közötti koncentrációjú vizes hidrogén-halogenid-oldattal, -20°C és 60°C, előnyösen 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 3 nap, előnyösen 4 óra és 1 nap közötti ideig végezzük.
A hidrogén-halogenid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya általában 1:1 és 6:1, előnyösebben 1:1 és 3:1 között változik. Egy további előnyös kiviteli mód szerint a reakciót szerves oldószerben, 0,01 és 0,5 M közötti koncent rációjú vizes hidrogén-halogenid-oldattal, -20°C és 60°C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 3 nap közötti ideig játszatjuk le, és a hidrogén-halogenid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 1:1 és 6:1 közötti.
R jelentésében előnyös a szabad vagy védett hidroxi- vagy aminocsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és előnyösen metoxicsoport; 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport és előnyösen acetoxicsoport; adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos karbamoil-oxi-csoport és előnyösen helyettesítetlen karbamoil-oxi-csoport. Az 1-4 szénatomos karbamoil-oxi-csoport adott esetben jelenlevő helyettesítője például egy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A megfelelő hidroxi-védőcsoport például a p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonilvagy tetrahidropiranilcsoport. Alkalmas amino-védőcsoport például az 1-4 szénatomos alkanoil-, benzoil-oxi-karbonilvagy terc-butoxi-karbonil-csoport. R^ előnyösen olyan csoport, amelyről ismert, hogy a penemvázról hirdolízissel eltávolítható, ilyen a p-nitro-benzil- vagy egy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, például propenilcsoport vagy előnyösen allilcsoport, vagy egy olyan csoport, amely közismerten in vivő hidrolizálható, ilyen egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-oxi-(1-2 szénatomos)alkil-csoport, például az acetoxi-metil-, pivaloil- oxi-metil- vagy az 1-acetoxi-etil-csoport.
Az adott esetben helyettesített (2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoportra példaként az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoportot említjük.
Alkalmas szerves oldószerek többek között a poláros ol dószerek, így a dimetil-acetamid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán és dioxán. Előnyös oldószerek a dimetil -formamid, acetonitril és a tetrahidrofurán.
A megfelelő hidrogén-halogenidek többek között a hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid és a hidrogén-jodid, előnyös a hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy az előzőekben említett szabadalmi leírásokban ismertetett módon előállíthatok.
A találmány szerinti eljárás a reagensekre fordítandó alacsony költség, a magas hozam és az egyszerű és enyhe reakciókörülmények miatt kifejezetten alkalmas (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik nagy méretekben való előállítására, a képletben R metoxicsoport vagy karbamoil-oxi-csoport és hidrogénatom vagy acetoxi-metil- vagy (5-metil-2-οχο-1,3-dioxolen-4-il)- metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes β-laktám antibiotikumok vagy ilyen vegyületek közbenső termékei, amikor R^ kémiailag hidrolizálható csoport, és ezeket a vegyületeket kívánt esetben, szokásos reakciók segítségével másik (I) általános képletű vegyületté vagy gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket azután gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal olyan gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, amely orálisan vagy parenterálisan adagolható.
A következő példák az előzőekben ismertető eljárást mutatják be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Acetoxi-metil-5(R),6(S),6-[1(R)-hidroxi-etil]-2-(karbamoil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát (FCE 22891)
0,95 g (acetoxi-metil)-(5R,6S)-6-[(1(R)-(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi-etil]-2-(karbamoil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát 60 ml acetonitrillel készült oldatához 60 ml 0,1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kb. 6 ml 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet kis térfogatra bepároljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
UV (EtOH 95%) : 1 327 (epszilon 7500)
IR (KBr)^) = 3500-3300, 1800, 1760, 1720, 1590 cm1
IllclX
2. példa
Allil-5(R),6(S)-6~ri(R)-hidroxi-etil]-2-(karbamoil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát (FCE 22101 allil-észter)
0,88 g allil-(5R,6S)-6-[1(R)-(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi-etil]-2-(karbamoil-oxi-metil)-penem-3-karboxilát (FCE 22101 allil-észter) 60 ml acetonitrillel készült oldatához 60 ml 0,1 N vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakciót az 1. példában leírtak szerint végezzük, így 520 mg (80 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
UV max (chc1 3) ·' 322 ™·
IR max (KBr>: 3650-3150, 1775, 1725 és 1700 cm-1.
NMR (CDC13 + DMSO-dg): 1,26 (3H, d, J = 6,0Hz, CH3CH); 3,86 (1H, dd, J = 2 és 7,0Hz, =CH-CH-CHS); 4,07 (1H, m,
CH3-CHOH-CH); 4,64 (2H, m, COOCH2CH=CH2); 5,07 (1H, s,
CH3-CHOH-CH); 5,24 (2H, ABq, J = 16Hz, CH2O-CONH2); 5,20 (1H, d, J = 12Hz) ; 5,36 (1H, d, J = 19Hz) ; 5,62 (1H, d, J = 2Hz, CH-CH-S); 5,60-6,10 (1H, m, COOCH2-CH=CH2); 6,06 (2H, conh2).
3.példa (5-Metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ll)-metil-5(R),6(S)-6-[1(R)-hidroxi-etil]-2-(metoxi-metil)-penem-3-karboxilát (FCE 25199)
A reakciót az előző példákban leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 0,97 g (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-(5R,6S)-6-[1(R)-(terc-bu til-dimetil-szilil)-oxi-etil]-2-metoxí-penem-3-karboxilátot használunk. A cím szerinti vegyületet 70 %-os hozammal, fe hér szilárd anyagként kapjuk.
UV(CHC13): } max 326 nm
IR(KBr) max
3450, 1820, 1780, 1725,
1710 cm
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, a képletben R szabad vagy védett hidroxi- vagy aminocsoport vagy alkoxi-, acil-oxi- vagy adott esetben helyettesített karbamoil-oxi-csoport, ésR1 a) hidrogénatom;b) 2-4 szénatomos alkenilcsoport;c) p-nitro-benzil-csoport;d) egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-oxi-(1-2 szénatomos) alkil-csoport ; ése) (2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport, amely az 5-helyzetben adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal j ellemezve , hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R és R^ jelentése a fenti és a TBDMS terc-butil-dimetil-szilil-csoport, egy hidrogén-halogenid vizes oldatával reagáltatunk, így (I) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben végezzük, és a hidrogén-halogenid vizes oldatának koncentrációja 0,01 M és 0,5 M közötti.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -20°C és 60°C közötti hőmérsékleten és 1 óra és 3 nap közötti ideig végezzük.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-halogenid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 1:1 és 6:1 közötti.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, vizes hidrogén-halogenid-oldattal, amelynek a koncentrációja 0,01 M és 0,5 M közötti, 20°C és 60°C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 3 nap közötti ideig végezzük, és a hidrogén-halogenid és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 1:1 és 6:1 közötti.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R szabad vagy védett hidroxi- vagy aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos karbamoil-oxi-csoport és p-nitro-benzil-, propenil-, allil-, acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etilvagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoport.
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer dimetil-acetamid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán vagy dioxán.
- 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-halogenid hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid.
- 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás (la) általános képletű vegyületek, a képletben R metoxivagy karbamoil-oxi-csoport és R^ hidrogénatom, acetoxi-metil- vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyet a továbbiakban még az jellemez, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal készítménnyé alakítjuk.Szabadalmi Iroda tagja H-1061 Budapest, Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929210371A GB9210371D0 (en) | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Hydroxy protecting group removal in penems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400406D0 HU9400406D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT66126A true HUT66126A (en) | 1994-09-28 |
Family
ID=10715505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400406A HUT66126A (en) | 1992-05-14 | 1993-04-15 | New method for the removal of hydroxy protecting group in penems |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5457193A (hu) |
| EP (1) | EP0597051B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06509119A (hu) |
| AT (1) | ATE185347T1 (hu) |
| AU (1) | AU657624B2 (hu) |
| CA (1) | CA2110989A1 (hu) |
| DE (1) | DE69326667T2 (hu) |
| ES (1) | ES2139655T3 (hu) |
| FI (1) | FI940101A (hu) |
| GB (1) | GB9210371D0 (hu) |
| HU (1) | HUT66126A (hu) |
| IL (1) | IL105670A0 (hu) |
| MX (1) | MX9302749A (hu) |
| NZ (1) | NZ251870A (hu) |
| TW (1) | TW247909B (hu) |
| WO (1) | WO1993023406A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA933348B (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
-
1992
- 1992-05-14 GB GB929210371A patent/GB9210371D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-15 NZ NZ251870A patent/NZ251870A/en unknown
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000935 patent/WO1993023406A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 HU HU9400406A patent/HUT66126A/hu unknown
- 1993-04-15 ES ES93909371T patent/ES2139655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 CA CA002110989A patent/CA2110989A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 EP EP93909371A patent/EP0597051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 AU AU40202/93A patent/AU657624B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 JP JP5519805A patent/JPH06509119A/ja not_active Ceased
- 1993-04-15 AT AT93909371T patent/ATE185347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 DE DE69326667T patent/DE69326667T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-28 TW TW082103295A patent/TW247909B/zh active
- 1993-05-11 MX MX9302749A patent/MX9302749A/es unknown
- 1993-05-11 IL IL105670A patent/IL105670A0/xx unknown
- 1993-05-13 ZA ZA933348A patent/ZA933348B/xx unknown
-
1994
- 1994-01-10 FI FI940101A patent/FI940101A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-03-06 US US08/400,013 patent/US5457193A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2139655T3 (es) | 2000-02-16 |
| NZ251870A (en) | 1996-04-26 |
| US5457193A (en) | 1995-10-10 |
| FI940101A0 (fi) | 1994-01-10 |
| WO1993023406A1 (en) | 1993-11-25 |
| ZA933348B (en) | 1993-11-17 |
| DE69326667T2 (de) | 2000-04-06 |
| EP0597051A1 (en) | 1994-05-18 |
| HU9400406D0 (en) | 1994-05-30 |
| AU657624B2 (en) | 1995-03-16 |
| TW247909B (hu) | 1995-05-21 |
| JPH06509119A (ja) | 1994-10-13 |
| GB9210371D0 (en) | 1992-07-01 |
| FI940101A (fi) | 1994-01-10 |
| CA2110989A1 (en) | 1993-11-25 |
| MX9302749A (es) | 1993-11-01 |
| EP0597051B1 (en) | 1999-10-06 |
| AU4020293A (en) | 1993-12-13 |
| DE69326667D1 (de) | 1999-11-11 |
| ATE185347T1 (de) | 1999-10-15 |
| IL105670A0 (en) | 1993-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0592677B1 (en) | Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF | |
| KR910002098B1 (ko) | 페넴 화합물의 제조방법 | |
| KR900007199B1 (ko) | 페남 유도체의 제조방법 | |
| CA2026597A1 (en) | Process for the preparation of 7-amino-3-[ (z)-1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| EP0581220B1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| HUT66126A (en) | New method for the removal of hydroxy protecting group in penems | |
| US4771134A (en) | Ring-opening process for preparing azetidinone intermediates | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
| CA2519853A1 (en) | Process for the preparation of 7-amino (p-hydroxyphenylglycylamido) cephem compounds | |
| WO2002004464A1 (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same | |
| US5747483A (en) | Penem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2004039813A1 (en) | An improved process for the preparation of chloro methyl cephem derivatives | |
| JP2735297B2 (ja) | 中間体の製造法 | |
| CA1067892A (en) | Iodo compounds | |
| US5200403A (en) | Inhibition of βlactamase with 6 β-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives | |
| KR100641040B1 (ko) | 이미페넘의 중간체의 제조방법 | |
| US5416208A (en) | Process for penems | |
| JP2814285B2 (ja) | アレニルβ―ラクタム化合物及びその製造法 | |
| EP0188781A1 (en) | 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| NZ234329A (en) | Preparations of penems and pharmaceutical compositions | |
| HU189381B (en) | Improved process for producing 3-bromo-3-methyl-cephame compounds | |
| EP1294730A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |