HUT66084A - Condensed [1,2,5]oxadiazol-2-oxid derivatives containing furane, tiophene-, pyrrole- or cyclopentanering, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them - Google Patents
Condensed [1,2,5]oxadiazol-2-oxid derivatives containing furane, tiophene-, pyrrole- or cyclopentanering, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT66084A HUT66084A HU9301695A HU9301695A HUT66084A HU T66084 A HUT66084 A HU T66084A HU 9301695 A HU9301695 A HU 9301695A HU 9301695 A HU9301695 A HU 9301695A HU T66084 A HUT66084 A HU T66084A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxadiazole
- oxide
- formula
- anellated
- oxide derivatives
- Prior art date
Links
- KCMCIQNPQUSQKQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-1,2,5-oxadiazol-2-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=NO1 KCMCIQNPQUSQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKRCGVKMEKMZKR-UHFFFAOYSA-N 1-oxidooxadiazol-1-ium-4-one Chemical compound [O+]1(N=NC(C1)=O)[O-] WKRCGVKMEKMZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UBPRCSNSMAOLQM-UHFFFAOYSA-N [O-][O+]1N=CC=N1 Chemical compound [O-][O+]1N=CC=N1 UBPRCSNSMAOLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CANGMWRVBUTQMO-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-oxido-6,7-dihydro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-c]pyridin-1-ium-4-one Chemical compound [O-][N+]=1ON=C(C2=O)C=1CCN2CC1=CC=CC=C1 CANGMWRVBUTQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SBKOPHJRHDVFQG-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyimino-1,1-dioxothiolan-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCS(=O)(=O)C1=NO SBKOPHJRHDVFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-M bromite Chemical class [O-]Br=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRWPSDZNSUUPE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4-bis(hydroxyimino)piperidin-2-one Chemical compound O=C1C(=NO)C(=NO)CCN1CC1=CC=CC=C1 WQRWPSDZNSUUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOBFNAKDCQVAE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxyiminopiperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 JEOBFNAKDCQVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJOMPWHYVHSNX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 QRJOMPWHYVHSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHFODCCTNFXCCQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine-2,3-dione Chemical compound CN1CCC(=O)C1=O DHFODCCTNFXCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXVHUJPVSOQHQT-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3H-pyridin-1-ium-4-one Chemical compound [N+]=1(C=CC(CC=1)=O)[O-] DXVHUJPVSOQHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRFDCUBSNRIPQ-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyran-1-ium-4-one Chemical compound [O+]1(C=CC(C=C1)=O)[O-] SZRFDCUBSNRIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNGIGHFMOHMOO-UHFFFAOYSA-N 1-oxothiolan-3-one Chemical compound O=C1CCS(=O)C1 GPNGIGHFMOHMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FZBDFWKLMTWREJ-ZVSIBQGLSA-N 2,4-bis[(E)-hydroxyiminomethyl]-6-methoxyphenol Chemical compound COc1cc(\C=N\O)cc(\C=N\O)c1O FZBDFWKLMTWREJ-ZVSIBQGLSA-N 0.000 description 1
- RKKCWBBQRPSTAV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1,1-dioxothiolan-3-one Chemical compound ON=C1C(=O)CCS1(=O)=O RKKCWBBQRPSTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=CN=C1 UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDJAHDIMMQQBL-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-oxido-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c][1,2,5]oxadiazol-3-ium Chemical compound O1[N+]([O-])=C2C(CC)CCC2=N1 RYDJAHDIMMQQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMPIROVLOHFDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyimino-1-methylpyrrolidine-2,3-dione Chemical compound CN1CC(=NO)C(=O)C1=O PIMPIROVLOHFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDQAFMFTPFMSM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyimino-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-3-one Chemical compound CC1(C)NC(C)(C)C(=NO)C1=O DYDQAFMFTPFMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFUFUFYPJXUSC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxido-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c][1,2,5]oxadiazol-3-ium Chemical compound O1[N+]([O-])=C2C(C)CCC2=N1 QYFUFUFYPJXUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLCOQBFTOLPAY-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-c]azepin-4-one Chemical compound O=C1NCCCC2=NON=C12 HLLCOQBFTOLPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBHBWVPYXTMLM-UHFFFAOYSA-N 6h-furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-one Chemical compound O1N=C2C(=O)OCC2=N1 HTBHBWVPYXTMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELYSJJORJQYGA-UHFFFAOYSA-N N-(2-ethyl-5-hydroxyiminocyclopentylidene)hydroxylamine Chemical compound CCC1CCC(=NO)C1=NO BELYSJJORJQYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDJHWPWOGKRMU-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydrazinylidene-2,2,5,5-tetramethyloxolan-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1(C)OC(C)(C)C(=NO)C1=NN VRDJHWPWOGKRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWMYRMTZADOOQ-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxyimino-2,2,5,5-tetramethyloxolan-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1(C)OC(C)(C)C(=NO)C1=NO WMWMYRMTZADOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- SNJFGEBRTDUEPL-UHFFFAOYSA-N [3,4-bis(hydroxyimino)-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC1(C)C(=NO)C(=NO)C(C)(C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 SNJFGEBRTDUEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLFKLWRFCNEZCN-UHFFFAOYSA-N [N+]1(=C2C(=NO1)SC(=C2)C(=O)O)[O-] Chemical compound [N+]1(=C2C(=NO1)SC(=C2)C(=O)O)[O-] XLFKLWRFCNEZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCLFBFRCGQOTJ-UHFFFAOYSA-N [O-][O+]1C=CN=N1 Chemical compound [O-][O+]1C=CN=N1 BKCLFBFRCGQOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XSQWNQPZAXTWDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxidothieno[2,3-c][1,2,5]oxadiazol-1-ium-5-carboxylate Chemical compound O1N=C2SC(C(=O)OCC)=CC2=[N+]1[O-] XSQWNQPZAXTWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N n-chlorohydroxylamine Chemical compound ONCl MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- DYYPTIDUBCFAEJ-UHFFFAOYSA-N phenyl-(4,4,6,6-tetramethyl-3-oxidopyrrolo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-3-ium-5-yl)methanone Chemical compound CC1(C)C(=[N+](ON=2)[O-])C=2C(C)(C)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 DYYPTIDUBCFAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical class [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDAVTMCXVRKAS-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3,4-dione Chemical compound O=C1CNCC1=O BHDAVTMCXVRKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 229940080360 rauwolfia alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Jelen találmány anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékokra, ezen vegyületek előállítására és gyógyászati hatóanyagként való felhasználására vonatkozik.
Az anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok csoportjából egy sor vegyület például a Német Szövetségi Köztársaságbeli 29 12 447 számú közzétételi iratból már ismert.
Jelen találmány (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékokra és ezen vegyületek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóira vonatkozik, mely képletben
A jelentése -(CH2)nY-, -CH2-Z-CO~, (a), (b) vagy (c) képletű csoport;
n jelentése 2 vagy 3;
X jelentése -0-, -N(R2)-, -N(C0R4)-, -S-, -S(0)-,
-S(0)2-, -(CH2)- vagy -CH2-CH2-csoport;
Z jelentése -C(R2R3)-, -0-, -S-, -N(H)-, -N(CH3)-,
-CH2-, (e), (f) vagy (g) képletű csoport;
jelentése -C00H-, -C00R6- vagy -CONR2R3-csoport;
R2 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy -(CH2)p-R7-, -CH2COOR2-, -CH2CONR2R3-, -CH2CON-B, vagy -(CH2)rD-csoport;
R6 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport;
B jelentése -(CH2)q-, -(CH2)-0-(CH2)2” vagy (h) képletű csoport;
D jelentése -0H-, -0R2- vagy -NR2R3-csoport;
| P | jelentése 1, 2 vagy 3; |
| q | jelentése 4, 5 vagy 6; |
| r | jelentése 2, 3 vagy 4. |
| Az R2, R3, R4, R5 vagy R6 alkilcsoportok egyenes |
vagy elágazó szánláncúak lehetnek. Ilyen alkilcsoportok például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilesöpörtök.
Az R5 alkenilcsoportok ugyancsak egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ilyen csoport például a vinil- és allilcsoport.
Az R4, R5 vagy R7 arilcsoportok különösképpen 6-14 szénatomos arilcsoportok, ezek közül különösen a fenilcsoport előnyös.
Az R7 heteroaril csoport előnyösen 5-7 tagú és például pirrolból vagy piridinből vezethető le. Előnyösek az α-piridil- és β-piridil-csoportok.
Az R4, R5 vagy R7 aril- és heteroarilcsoportok helyettesítve is lehetnek. Alkalmas szubsztituensek például 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos dialkilamino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport, halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy jódatom, hidroxi-, nitro- vagy cianocso* i
- 4 port. Az aril- vagy heteroaralcsoportok nevezett szubsztituensekkel többszörösen is, így például kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek.
Előnyös szubsztituált arilcsoport a 3,4-dimetoxi-fenilcsoport.
Előnyösek továbbá az alábbi jelentésű csoportok:
n 2 r2 hidrogénatom, metilcsoport
R3 metil- vagy etilcsoport
R4 metil-vagy fenilcsoport
R6 etilcsoport
R7 fenil-, 3,4-dimetoxifenil—, 2-piridil- vagy 3-piridilcsoport
P 1/ 2 q 4, 5 r 2,3
Különösen előnyösek az alábbi csoportok:
X -0-, -N(H)-, -(CH3)-, -N(CO-fenil)-, -N(COCH3)-,
-(CH2)- vagy -CH2~CH2-csoport
Y -S(0)2~ és (d) képletü csoport
Z -N(H)-, —N(CH3)— és (e), (f) vagy (g) képletü csoportok
R1 -COOH-, -COOC2H5 és -C00NHCH3 csoport
R5 halogénatom, -CH3, C2H5, -fenil- vagy -(CH2)p-R7, -CH2COOR2, -CH2CONR2R3, -CH2CON-B vagy -(CH2)rD csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletü
1,2-dioximokat, mely képletben A jelentése a fenti, oxidálunk.
Ehhez az önmagában ismert reakcióhoz oxidálószerként hipohalogeniteket, így nátrium- vagy káliumhipokloritot vagy -bromitot, fémsókat, így káliumhexaciánoferrátot (III), vagy ólomtetraacetátot, nitrózus gázokat, így nitrogéndioxidot vagy jodozószármazékokat, így például bisz(trifluoracetoxi)-jódbenzolt alkalmazhatunk.
Nem szimmetrikus A-csoportot tartalmazó (II) általános képletű dioximokból az alkalmazott oxim konfigurációjától és az alkalmazott reakciókörülményektől függően két (I) általános képletű izomer keletkezik, az izomerek az N-oxid-csoport helyzetében különböznek egymástól, azaz 1-oxidvagy 3-oxid-származékok keletkeznek.
A helyén -(CH2)nY- vagy -CH2-Z-0-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közömbös oldószerben, például toluolban vagy petroléterben 80-140 °C hőmérsékletre hevítve egymásba átrendeződnek. A keletkező egyensúlyban lévő keverékekből az egyes izomerek szokásos eljárásokkal, például kristályosítással vagy kromatografálással tiszta származékokként izolálhatok.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásához az izomerek elválasztására azonban nincs kényszerű szükség, így az el is maradhat.
A helyén -CH=CR4-S- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetén az ilyen elválasztás nem lehetséges, mert ezek az izomerek már szobahőmérsékleten átalakulnak egymásba.
• ·
I
- 6 Jelen találmány ennélfogva (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok izomerkeverékeire is vonatkozik, mely képletben A jelentése -(CH2)n-Y“/ -CH2-Z-CO-, (b) vagy (c) képletű csoport és Y, Z, r1, R2 és
R3 és n jelentése a fenti.
A (II) általános képletű 1,2-dioximok vagy a (III) általános képletű 1,2-dionokból, vagy (IV) általános képletű 1,2-dionmonooximokból állíthatók elő feleslegben lévő hidroxilaminnal történő reagáltatással (lásd például Houben-Weyl; Methoden dér Organischen Chemie, X/4 kötet, 55-77. oldal).
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.
Például (V) általános képletű vegyületeket, mely képletben E jelentése
0 0
3 5 11 11 7 3 11
-C(R2R3)-, -N(R5)C-, -0C- vagy -C(R2R3)C-csoport, és az F-csoportot úgy választjuk meg, hogy az E- és az F-csoport jelentése együttesen az A-csoport fentebb megadott jelentésével egyezik és R2, R3 és R^ jelentése a fenti, a metiléncsoport nitrozálásával, például nátriumnitrittel ssavban vagy ecetsavban (lásd például H. v. Dobeneck és munkatársai, Liebigs Ann., Chem., 1976. 476), vagy amilnitrittel alkálifémalkoholát jelenlétében (lásd például C.
Sandris, G. Ourisson, Bull. Soc. Chim. Fr., 1958. 345, Houben-Weyl, X/4 kötet, 17-44. old.) (IV) általános képletű dionmonoximmá reagáltatunk, vagy alternatív megoldásként « · · • ··♦ « · · • · · 4 4 • · • 4 · • · * · oxidációval, például szeléndioxiddal reagáltatva (lásd például C. Sandris, G. Ourisson, Bull. Soc. Chim. Fr., 1958, 345, Houben-Weyl, 4/la kötet, 351-353. old.) (III) általános képletű dionokká alakíthatjuk.
Másképpen (VI) általános képletű vegyületeket is, mely képletben G jelentése
O R5 O 0 0
II I II II II —C— N—C—, -Ο-C-, -SC-, -S-, -S(0)- vagy -S(0)2~ vagy (d) képletű csoport, és a H-csoportot úgy választjuk meg, hogy a G- és H-csoport együttesen az A-csoport fenti jelentését adja és R5 jelentése a fentebb megadottakkal megegyező, nitrozálhatunk vizes sósavoldatban nátriumnitrittel való reagáltatás útján. így is (IV) általános képletű vegyületeket kapunk (lásd például J. Ackrell, A.J. Boulton, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1973. 351).
A (VI) általános képletű vegyületek előállítása ismert és ezeket az eljárásokat például a 149 534 számú Európa Szabadalom Közzétételi iratában, vagy J. Antibiotics, 33 (1980) és J. Chem. Soc. (C) 1967, 2171 szakirodalmi közleményekben már leírták.
Az A helyén -CH=C(RÍ)-S- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során előnyösen (VII) általános képletű vegyületeket, mely képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és RÍ jelentése a fentebb megadottakkal egyezik, nátriumaziddal reagáltatva a találmány szerinti (la) általános képletű vegyületekké alakítjuk (lásd például J. Chem. Soc. Perkin Trans II. 1989. 127).
Az előbbiekben ismertetett eljárásokkal a példákban
leírt vegyületeken kívül még a következő találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő:
5-fenil-6,7-dihidro[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-c]-piridin-4(5H)-on-l-oxid és -3-oxid, valamint a megfelelő 5-(3-piridilmetil)-, 5-metil-, 5-etil-, 5-propil-, 5-izopropil-, 5-butil-, 5-hexil-, 5-allil-, 5-(3,4-dimetoxibenzil)-, 5-(3,4-dimetoxifeniletil)-, 5-(N,N-dietilaminoetil)-, 5-(N,N-dimetilaminokarbonilmetil)- és 5-hidroxietil-származékok;
6,7-dihidro[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-c]-piridin-4(5H)-on-1-
-oxid és -3-oxid;
5,6,7,8-tetrahidro[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-c]-azepin-4-on-l-oxid és -3-oxid;
5-benzil-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-c]-azepin-4-on-l-oxid és -3-oxid, valamint a megfelelő 5-(3-piridilmetil)-származékok;
5.6- dihidro—tieno[2,3-c][1,2,5]oxadiazolo-l-oxid és -3-oxid, valamint a megfelelő 4-oxo-származékok;
6.7- dihidro[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-c]-pirán-4-on-l-oxid és -3-oxid;
5-metil-5,6-dihidro-4,4,6,6-tetrametil-4H-pirrolo-[3,4-c][l,2,5]-oxadiazolo-l-oxid, valamint a megfelelő 5-acetil-származékok;
4.5.6.7- tetrahidro-4,4,7,7-tetrametilbenzofurazan-l-oxid;
4.5.6.7- tetrahidro-4,7-dimetilbenzofurazan-l-oxid;
5,6-dihidro-ciklopent[c][1,2,5]oxadiazol-4(4H) -on-l-oxid és -3-oxid;
5.6- dihidro-5,5-dimetil-ciklopent [c] [1,2,5] oxadiazol-4 (4H) -on-l-oxid és -3-oxid;
tieno[2,3-c] [ 1,2,5]oxadiazol-5-karbonsav-l-oxid- és -3-oxid, valamint a megfelelő 5-karbonsavetilamid-származékok;
4-metil- és 6-metil-5,6-dihidro-4H-ciklopent[c][1,2,5]-oxadiazol-l-oxid, valamint a megfelelő 4,4-dietil- és 6,6-dietil-származékok;
4H, 6H-4,6-dimetilfuro[3,4-c] [l,2,5]oxadiazol-l-oxid;
4H, 6H—furo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-4-on-l-oxid és -3-oxid, valamint a megfelelő 4H,6H-tieno-származékok;
5.6- dihidro-5- (3-piridilmetil) -4H-pirrolo[3,4-c] [1,2,5]oxadiazol-4-on-l-oxid és -3-oxid, valamint a megfelelő 5-hidroxikarbonilmetil-származékok.
Bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal sókat képezhetnek. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képzéséhez alkalmas savak például: sósav, brómhidrogén, naftalinszulfonsavak, különösképpen az 1,5-naftalindiszulfonsav, foszforsav, salétromsav, kén-, oxál-, tej-, borkő-, ecet-, szalicil-, benzoe-, hangya-, propion-, pivalin-, dietilecet-, maion-, borostyánkő-, pimelin-, fumár-, malein-, alma-, szulfamin-, fenilpropion-, glükon-, aszkorbin-, izonikotin-, metánszulfon-, paratoluolszulfon-, citrom- vagy adipinsav. A savaddícis sókat szokott módon állítjuk elő a komponensek elegyítésével, célszerűen a szokásos oldó- vagy hígítószerekben.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati lag elfogadható savaddiciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Tengerimalac kálium-depolarizált tüdőartériájának modelljében alacsony koncentrációban ernyedést eredményeznek. Ez a hatás oxihemoglobinnal kivédhető, ami NO-közvetített mechanizmusra utal. A nitrogénmonoxid mint a guanilátcikláz enzim aktivátora, a ciklusos guanozinmonofoszfát szintjének emelkedéséhez vezet, ami simaizomban ernyedést eredményez, és a vérlemezkékben tapadás- és aggregációgátló hatást mutat. A nitrogénmonoxid ezenkívül a tanulási folyamatokban, a veseműködés szabályozásában, az immunvédekezésben, szeptikus sokkban és erektil rendellenességek esetén is döntő szerepet játszik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói ennélfogva a fentebb nevezett indikációknál használhatók fel. Mindenekelőtt azonban az NO-donorok az angina pectoris kezelésében és megelőzésében értékelhetőek nagyra.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint izomerkeverékeik fentiek értelmében a humán gyógyászatban alkalmazhatóak önmagukban vagy egymás közti keverékben, vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek enterális vagy parenterális alkalmazást tesznek lehetővé és amelyek aktív alkotórészként az (I) általános képletű vegyületeknek vagy ezek savaddiciós sóinak vagy izomerkeverékeinek legalább egyikét tartalmazzák hatékony dózisban a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adalékanyagok mellett.
A gyógyszereket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakkozott tabletták, drazsék, kemény- és lágykapszulák, oldatok, szörpök, emulziók vagy szuszpenziók formájában. Az adagolás azonban történhet rektálisan is, például kúp alakjában; vagy parenterálisan, így injekciós oldatok formájában, vagy perkután, például kenőcsök és tinkturák formájában.
A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászatilag közömbös szervetlen vagy szerves vivőanyagok alkalmazhatók. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállítására használhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt vagy ennek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit stb. A lágy zselatinkapszulák és kúpok vivőanyagai, például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony polialkoholok, természetes és keményített olajok stb. Oldatok és szörpök előállításához alkalmas hordozók például a víz, szacharóz, invertcukor, glükóz, polialkoholok stb. Injekciós oldatok előállításához alkalmas hordozók például a víz, alkohol, glicerin, polialkoholok vagy növényi olajok.
A gyógyászati készítmények a ható- és vivőanyagokon kívül még adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így például töltőanyagokat, hígító-, a szétesést elősegítő, kötő-, csúsztató-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgeáló-, konzerváló-, édesítő-, színező-, ízesítő- vagy aromatizálószereket, pufféranyagokat, továbbá oldószert vagy nedvesítő anyagokat, vagy késleltetett hatást biztosító anyagokat, valamint sókat az ozmotikus nyomás megváltoztatására, bevonóanyagokat vagy antioxidánsokat. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet ··
- 12 vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és még más gyógyászati hatóanyagot is.
Más ilyen, gyógyászatilag hatékony anyag például: β-receptorblokkolók, így propranolol, pindolol, metoprolol; ér faltágító hatású anyagok, így például karbokrómok; nyugtatóanyagok, például barbitursav-származékok, 1,4-benzodiazepin és meprobamát; diuretikumok, például klorotiazid; szívtonizáló anyagok, így például digitalisz készítmények; vérnyomáscsökkentő anyagok, így például hidralazin, dihidralazin, ramipril, prazoszin, klonidin, Rauwolfia alkaloidok; a vér zsírsavszintjét csökkentő anyagok, így például benzafibrát, fenofibrát; trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így például fenprokumon.
Az (I) általános képletű vegyületekből, ezek gyógyászatilag elfogadható sóiból és izomer-keverékeiből készült gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható sóit vagy izomer-keverékét hatóanyagként tartalmazzák, a humán gyógyászatban a szív-érrendszer betegségeinek legyőzésében, illetve megelőzésében alkalmazhatók, például vérnyomáscsökkentő szerként a magas vérnyomás különböző formáinál, az angina pectoris leküzdésében, illetve megelőzésében stb. Ezen okok folytán felhasználhatók továbbá erektil rendellenességek kezelésére is. Az adagolás tág határok között változhat és minden egyes esetben az egyéni adottságokhoz kell igazítani. Orális alkalmazás esetén embernél a napi dózist mintegy 0,5-100 mg-ban, előnyösen 1-20 mg-ban állapították meg. Más alkalmazási formáknál is a napi adag a hatóanyag tt*
- 13 jó felszívódása folytán hasonló mennyiségnek adódik, ami általában 0,5-100 mg-ot jelent embereknél. A napi adagot rendszerint több, például napi 2-4 részadagra osztjuk.
1. példa
5,6-dihidro-4,4-dioxotienor2,3-c1 ri.2,51oxadiazol-l-oxid és -3-oxid
a) 15,5 g (116 mmol) 3-oxotetrahidrotiofénoxidot [M.A. Smith és munkatársai, J. Chem. Soc. (c) 1967, 2117] 10 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten 8,4 g (120 mmol) nátrium-nitrit 25 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 11,5 g (61 %) 2-hidroxiimino-3-oxo-tetrahidrotiof énoxidot nyerünk, op.: 148 °C.
b) 11,4 g (70 mmol) 2-hidroxiimino-3-oxo-tetrahidrotioféndioxidot 100 ml metilalkoholban oldunk, az oldathoz 5,4 g (77 mmol) hidroxilamino-hidroklorid 15 ml vizes oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, 6,2 g (50 %) 2,3-dihidroxiimino-tetrahidrotio— féndioxidot nyerünk, op.: 180 °C.
c) 1,5 g (8,4 mmol) 2,3-dihidroxiimino-tetrahidrotiof éndioxidot 250 ml metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 4,4 g (10 mmol) bisz (trifluoracetoxi)-jódbenzol 280 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tökéletesen bepárolt reakcióelegyből egy éjszaka ···* elteltével a termék részben kiválik. Izopropanollal keverjük el, 1,0 g (68 %) 5,5-dihidro-4,4-dioxo-tieni[2,3-c][1,2,5]oxadiazol-l-oxidot és -3-oxidot nyerünk 1 : 1 arányban (NMR), op.: 76 °C.
2. példa
4H,6H-4,4,6,6-tetrametilfuroΓ3,4-c]Γ1,2,51oxadiazol-l-oxid
a) 10,0 g (54 mmol) kereskedelmi tisztaságú 2,2,5,5-tetrametil-3,4-[2H,5H]-furándion-hidrazónoximot 800 ml vízben oldunk, majd az oldatot 75 g (1,1 mmol) hidroxilamin-hidrokloriddal 2 órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük. A kivált terméket szűrjük és vízzel mossuk. 8 g (86 %) 2,2,5,5-tetrametil-3,4[2H,5H]-furándion-dioximot nyerünk, a termék két izomer keveréke, op.: 252 °C.
b) 3 g (16 mmol) 2,2,5,5-tetrametil-3,4-[2H,5H]-fu- rándioximot 15 ml 15 %-os nátriumhidroxid-oldatban oldunk fel, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten gyors ütemben 90 ml 14 %-os nátriumhipoklorit-oldatot adagolunk. A reakcióelegyből kivált csapadékot azonnal szűrjük, vízzel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 2 g (67 %) 4H,6H-4,4,6,6-tetrametilfuro[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-l-oxidot nyerünk. Op.: 121 °C.
3. példa
4-etil- és 6-etil-5,6-dihidro-4H-ciklopentrclri.2,51oxadiazol-l-oxid
a) 14 g (200 mmol) hidroxilami-hidrokloridot és 16,5 g (200 mmol) nátriumacetátot 150 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 60 °C hőmérsékleten 5,0 g (40 mmol) 3-etil-2-hidroxi-2-ciklopentén-l-on 5 g 1,2-propándiollal készített ol·»Μ • · · ..· :
• , ··· ♦·
- 15 datát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 5 g (81 %) 3-etil-ciklopentán-l,2-diondioximot nyerünk.
b) 5,0 g (32 mmol) 3-etilciklopentán-l,2-dioncdioximot 200 ml 10 %-os nátriumhidroxid-oldatban oldunk, az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 200 ml 14 %-os nátriumhipoklorit-oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot vákuumban 104 °C hőmérsékleten 13 Pa nyomáson desztilláljuk. 3 g (60 %) 4-etil- és 6-etil-5,6-dihidro-4H-ciklopent[c][1,2,5]oxadiazol-l-oxidot nyerünk, az izomerek aránya 1 : 1 (NMR) .
4. példa
5-benzoil-5,6-dihidro-4,4,6,6-tetrametil-4H-pirrolor 3,4-clΓ1,2,5 Ί oxadiazol-l-oxid
a) θ/7 g (2,7 mmol) l-benzoil-2,2,5,5-tetrametil-
-pirrolidin-3,4-dion (C. Sandris, G. Ourisson, Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 345) és 1,1 g (16 mmol) hidroxilami-hidroklorid etanol és víz 1 : 1 arányú elegyének 60 ml-jével készített oldatát 10 órán át 60 °C hőmérsékleten hevítjük. A kivált csepedékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,65 g (83 %) l-benzoil-2,2,5,5-tetrametil-3,4-pirrolidindion-dioximot nyerünk. Op.: 235-240 °C.
b) 0,55 g (1,9 mmol) l-benzoil-2,2,5,5-tetrametil3,4-pirrolidindioximot a 2/b példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és így 0,36 g (66 %) 5-benzoil-5,6-dihidro-4,4,6,6-tetrametil-4H-pirrolo[3,4-c]1,2,5]oxadiazol-1-oxidot nyerünk, op.: 147-149 °C.
···· ··.·· »· *··χ .· ··; ,· *..· ...* ·· ·
5. példa
5.6- dihidro-4,4,6.6-tetrametil-4H-pirrolo Γ 3,4-clΓ1.2,5 Ίoxadiazol-l-oxid
3,1 g (18 mmol) 2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3,4dion-3-oximból a 4. példában leírtak szerint 1,3 g (45 %)
5.6- dihidro-4,4,6,6-tetrametil-4H-pirrolo[3,4-c][1,2,5]oxadiazol-l-oxidot nyerünk.
13C-NMR (DMSO) <5: 25,0 (q) , 27,5 (q) , 66,7 (s) , 67,7 (s) , 115,6 (s), 164,4 (s), op. (hidroklorid): 184-186 °C.
6. példa
5.6- dihidro-5-metil-4H-pirroloΓ3,4-clΓ1,2,51oxadiazol-4-on-l-oxid
a) 17,0 g (0,15 mól) l-metil-2,3-pirrolidindion [H. Rapoport és munkatársai, J. Org. Chem., 40 (1975) 1264] 40 ml jégecet és 30 ml kloroform elegyével készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 10,5 g (0,15 mól) nátrium-nitrit 50 ml vízben készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük, a kivált terméket szűrjük, 12,0 g (58 %) l-metil-2,3,4-pirrolidin-trion-4-oximot nyerünk.
c) 1,0 g (6,4 mmol) l-metil-2,3,4-pirrolidintrion3,4-dioxim 50 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 13,0 g (38 mmol) káliumhexacianoferrát(III) 40 ml vízben készített oldatát és 3 ml telített nátriumkarbonát-oldatot csepegtetünk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk és a maradékot őszlopkromatográfiával (etilacetát : ciklohexán 60 : 40) tisztítjuk. 0,34 g (34 %) 5,6-dihidro-5-metil-4H·«·· .·«’ ·· ·
-17-pirrolo[3,4-c] [l,2,5]oxadiazol-4-on-l-oxid 1 : 2 arányú keverékét (NMR) kapjuk, op.: 49-52 °C.
7. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon nyerjük az
5,6-dihidro-5- (3,4-dimetoxifeniletil) -4H-pirrolo[3,4-c] [l,2,5]oxadiazol-4-on-l-oxid és -3-oxid 1 : 4 arányú izo- mer-keverékét, op.: 165 °C.
8. példa
5-benzil-6,7-dihidrori.2,51oxadiazolor3,4-cl-piridin-4 (5H) -on-l-oxid
a) 7,0 g (34,5 mmol) l-benzilpiperidin-2,4-diont (S.
Takano és munkatársai, Tetrahedron Lett. 1979, 369) 30 ml etilacetát és 30 ml víz elegyében oldunk, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 7 ml tömény sósavat, ezt követően 2,5 g (36 mmol) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk és a kivált csapadékot szűrjük. 6,6 g (85 %) l-benzil-piperidin-2,3,4-trion-3-oximot nyerünk, op. : 121-122 °C.
b) 3,0 g (12 mmol) l-benzil-piperidin-2,3,4-trion-3,4-dioximot 80 ml 10 %-os nátriumhidroxid-oldatban feloldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten gyors ütemben 80 ml 15 %-os nátriumhipoklorit-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyből kivált csapadékot azonnal szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,6 g (87 %) 5-benzil-6,7-dihidro[ 1,2,5] oxadiazolo[3,4-c] -piridin-4 (5H) -on-l-oxidot nyerünk, op.: 118-120 °C.
ÍH-NMR (DMSO) <5: 2,95 (t) , 3,65 (t) , 4,70 (t) , 7,35 (s) , 13C-NMR (DMSO) 5: 180 (t), 44,8 (t), 49,2 (t), 111,9 (s), 127,4 (d), 127,7 (d), 128,5 (d), 136,2 (S), 149,6 (S), 155,7 (s).
9. példa
5-benzil-6.7-dihidro Γ1,2,51 oxadiazolo Γ 3,4-cl -piridin-4 (5H) -on-3-oxid
1,6 g 5-benzil-6,7-dihidro[l,2,5]oxadiazolo[3,4-c]-piridin-4 (5H)-on-l-oxidot 200 ml toluolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a toluolt ledesztilláljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 1,4 g 5-benzil-6,7-dihidro[1,2,5]oxadiazolo[3,4-c]-piridin-4 (5H)-on-3-oxid és -1-oxid 4 : 1 arányú keverékét kapjuk. Op.: 112-114 °C.
10. példa
Tieno Γ2,3-ο1Γ1,2,5Ί oxadiazol-5-karbonsav-etilészter-l-oxid és -3-oxid
25,0 g (90 mmol) 2-bróm-3-nitro-5-tiofénkarbonsav-etilésztert [Tetrahedron 21 (1965) 1061] és 29,0 g (450 mmol) nátrium-azidot 300 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 liter jeges vízre öntjük, szűrjük és a maradékot 700 ml toluolban 3 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ezt követő oszlopkromatográfiás tisztítással 6,5 g (34 %) tieno[2,3-c] [ 1,2,5] oxadiazol-5-karbonsav-etilészter-l-oxidot és -3-oxidot nyerünk, op.: 72-74 °C.
Claims (10)
1. (I) általános képletű anellált 1,
2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok és ezen vegyület ek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, mely képletben
A jelentése -(CH2)nY-, -CH2-Z-CO-, (a), (b) vagy (c) képletű csoport;
n jelentése 2 vagy 3;
X jelentése -0-, -N(R2)-, -N(C0R4)-, -S-, -S(0)-, S(0)2-, -(CH2)- vagy -CH2-CH2-csoport;
Z jelentése -C(R2R3)-, -0-, -S-, -N(H)-, -N(CH3)-,
-CH2-, (e), (f) vagy (g) képletű csoport;
RÍ jelentése -COOH, -COOR6 vagy -CONR2R3 csoport;
R2 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített arilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy -(CH2)p-R7, -CH2COOR2, -CH2CONR2R3, -CH2CON-B vagy -(CH2)rD csoport;
R6 jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése adott esetben helyettesített aril- vagy heteroarilcsoport;
B jelentése -(CH2)q-, (CH2)-0-(CH2)2- vagy (h) képletű csoport;
anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok, azzal jellemezve, hogy n jelentése 2;
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport;
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R4 jelentése metil-vagy fenilcsoport;
R6 jelentése etilcsoport;
R7 jelentése fenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 2-piridil- vagy
3-piridil-csoport;
p jelentése 1 vagy2;
q jelentése 4 vagy5;
r jelentése 2 vagy3.
3. Az 1. és/vagy 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok, azzal jellemezve, hogy
X jelentése -0-, -N(H)-, -(CH3)-, -N(CO-fenil)-,
-NÍCOCHg)-, -(CH2)- vagy -CH2-CH2-csoport;
Y jelentése -S(0)2~ vagy (d) képletű csoport;
Z jelentése -N(H)-, -N(CH3)- és (e), (f) vagy (g) képletu csoport;
R1 jelentése -COOH-, -COOC2H5- és -COONHCH3-csoport;
R5 jelentése halogénatom, -CH3, C2H5, -fenil- vagy
-(CH2)p-R7, -CH2COOR2, -CH2CONR2R3, -CH2CON-B vagy
-(CH2)rD csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok izomerkeverékei, mely képletben A jelentése -(CH2)nY-, —CH2—Z—CO-, -CH=CR1-S- vagy - (CH2) 2CR2R3-csoport és Y, Z, R1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 1,2-dioximot - mely képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott - oxidálunk.
6. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben r! jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, nátrium-aziddal reagáltatunk.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok felhasználása a szív- és érrendszer megbetegedéseinek megelőzésében és gyógyításában.
8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok felhasználása az Angina pectoris megelőzésére és gyógyítására .
9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékok felhasználása erektil rendellenességek kezelésére.
10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű anellált 1,2,5-oxadiazol-2-oxid-származékot, ennek gyógyászatilag elfviselhető savaddíciós sóját, vagy a 4. igénypont szerinti izomer-keveréket, valamint gyógyászatilag elfogadható vivő- és adalékanyagokat és adott esetben egy vagy több más gyógyászati hatóanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4218977A DE4218977A1 (de) | 1992-06-10 | 1992-06-10 | Annellierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301695D0 HU9301695D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT66084A true HUT66084A (en) | 1994-09-28 |
Family
ID=6460712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301695A HUT66084A (en) | 1992-06-10 | 1993-06-10 | Condensed [1,2,5]oxadiazol-2-oxid derivatives containing furane, tiophene-, pyrrole- or cyclopentanering, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5360812A (hu) |
| EP (1) | EP0574726A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0687863A (hu) |
| KR (1) | KR940000444A (hu) |
| CA (1) | CA2098058A1 (hu) |
| DE (1) | DE4218977A1 (hu) |
| HU (1) | HUT66084A (hu) |
| TW (1) | TW268946B (hu) |
| ZA (1) | ZA934024B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN188837B (hu) | 1998-05-22 | 2002-11-09 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | |
| AU2002366756A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Alangudi Sankaranarayanan | Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents |
| EP1915157A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-09-01 | Nicox Sa | NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES |
| WO2007059311A2 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Nitromed, Inc. | Furoxan compounds, compositions and methods of use |
| EP2007705A4 (en) | 2006-03-29 | 2011-09-07 | Nicox Sa | NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2017690B (en) * | 1978-03-31 | 1982-08-11 | Ici Ltd | Pyrrolidino furoxans |
| DE3012862A1 (de) * | 1980-04-02 | 1981-10-08 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
-
1992
- 1992-06-10 DE DE4218977A patent/DE4218977A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-30 TW TW082102349A patent/TW268946B/zh active
- 1993-05-21 EP EP93108238A patent/EP0574726A1/de not_active Withdrawn
- 1993-05-25 US US08/067,520 patent/US5360812A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-08 ZA ZA934024A patent/ZA934024B/xx unknown
- 1993-06-08 JP JP5137951A patent/JPH0687863A/ja not_active Withdrawn
- 1993-06-09 CA CA002098058A patent/CA2098058A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-09 KR KR1019930010398A patent/KR940000444A/ko not_active Withdrawn
- 1993-06-10 HU HU9301695A patent/HUT66084A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2098058A1 (en) | 1993-12-11 |
| DE4218977A1 (de) | 1993-12-16 |
| JPH0687863A (ja) | 1994-03-29 |
| EP0574726A1 (de) | 1993-12-22 |
| TW268946B (hu) | 1996-01-21 |
| US5360812A (en) | 1994-11-01 |
| KR940000444A (ko) | 1994-01-03 |
| HU9301695D0 (en) | 1993-09-28 |
| ZA934024B (en) | 1994-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| HU210538A9 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| JP2001505567A (ja) | 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体 | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| US5658924A (en) | 1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof | |
| CZ277972B6 (en) | BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| KR880001428B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| KR20210142689A (ko) | 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 및 1,4-부탄 술톤 함유 라파마이신 유도체 및 이의 용도 | |
| HUT66084A (en) | Condensed [1,2,5]oxadiazol-2-oxid derivatives containing furane, tiophene-, pyrrole- or cyclopentanering, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them | |
| US4808718A (en) | Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers | |
| US4551534A (en) | Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters | |
| JPH036151B2 (hu) | ||
| SK48094A3 (en) | Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds | |
| SU1731049A3 (ru) | Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей | |
| Kim et al. | Novel thienopyrimidinones as mGluR1 antagonists | |
| NO814097L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 3,4-disubstituerte 1,2,5-oksadiazol-2-oksyder | |
| US4280998A (en) | 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives | |
| US5389655A (en) | Phenylfuroxans | |
| EP0172509A2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-Dihydropyridine und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| RU2128043C1 (ru) | Лекарственные средства для сердечной недостаточности | |
| US4104385A (en) | Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates | |
| EP0683159A1 (de) | Substituierte Furoxane | |
| HU185070B (en) | Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives | |
| US4812567A (en) | Polycyclic spiroimides with psychotropic activity | |
| SK48194A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary prot. due to refusal |