HUT64738A - Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them - Google Patents

Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64738A
HUT64738A HU9203505A HU350592A HUT64738A HU T64738 A HUT64738 A HU T64738A HU 9203505 A HU9203505 A HU 9203505A HU 350592 A HU350592 A HU 350592A HU T64738 A HUT64738 A HU T64738A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
alkyl
hydrogen
group
formula
Prior art date
Application number
HU9203505A
Other languages
English (en)
Inventor
Prabhakar Kondaji Jadhav
Lawrence Ray Mcgee
Ashok Shenvi
Carl Nicholas Hodge
Original Assignee
Du Pont Merck Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Merck Pharma filed Critical Du Pont Merck Pharma
Publication of HUT64738A publication Critical patent/HUT64738A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/02—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms, e.g. imino-halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
    • C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány 1,4-diamino-2,3-dihidroxi-bután vegyületekre, azok előállítási eljárására, az ezeket a vegyületeket tartalmazó készítményekre és vírusos megbetegedések kezelési módjára vonatkozik.
A vírusos megbetegedéseket jelenleg általában olyan vegyületek beadásával kezelik, amelyek gátolják a vírus DNS szintézist. Az AIDS kezelésére jelenleg olyan vegyületeket használnak (Dagani, Chem. Eng. News, 1987. november 23., 41-49. oldal), amelyek gátolják a vírus DNS szintézist, ilyenek a 2',3'-didezoxi-citidin, trinátrium-foszfono-formiát, ammónium-21-volframo-9-antimoniát, 1-b-D-ribofuranoxil-1,2,4-triazol-3-karboxamid, 3'-azido-3'-dezoxi-timidin és adriamicln, olyanokat, amelyek megelőzhetik azt, hogy a HÍV behatoljon a gazdasejtbe, ilyen az AL-721 és a polimanno-acetát és olyanokat, amelyek kezelik a HÍV fertőzés
hatására fellépő immunszupresszió által okozott fertőzéseket. A jelenleg alkalmazott kezelések a megbetegedés Ezen túlmenően alkalomszerű bizonyult telkjesen hatásosnak és/vagy visszafordításában, kezelésére jelenleg alkalmazott vegyületek közül egyike sem kezelésében az AIDS sok káros mellékhatásokat okozhat, így például alacsony trombocita számot, vesemérgezést és csontvelő cytopenia-t.
A proteázok olyan enzimek, amelyek specifikus peptidkötéseknél elbontják a proteineket. Számos biológiai funkciót ellenőriznek vagy közvetítenek a proteázok komplementer proteáz inhibitorai. így például a renin elbontja a peptid-angiotenzinogént, hogy angiotenzin I-t állítson elő. Az angiotenzin-I-t és azok proteázpeptidtovább bontja az angiotenzint átalakító proteáz enzim (ACE), hogy előállítsa a vérnyomáscsökkentő peptidet, az angiotenzin-II-t. Ismert, hogy a renin és ACE inhibitorok in vivő csökkentik a magas vérnyomást. Eddig azonban egyetlen terápiásán alkalmazható renin proteáz inhibitort sem fejlesztet tek ki, mert problémák jelentkeztek az orális beadhatóságban és az in vivő stabilitásban. Retrovírusok genomjai kódolnak egy olyan proteázt, amely egy vagy több protein prekurzor, így a pqI vagy aag gén termékek proteolitikus hatásáért felelős [lásd Wellink, Arch. Virol., 98. 1. (1988.)]. A retrovírusos proteázok a eag prekurzort a legtöbbször mag proteinekké alakítják és a pol prekurzort is ellentétes transzkriptázzá és retrovírus proteázzá alakítják.
Az, hogy a retrovírus proteáz a prekurzor poliproteine-
két helyesen alakítsa át, szükséges a fertőző virionok összegyűjtéséhez. Kimutatták, hogy az in vitro mutagenezis, amely proteázhiányos vírust termel, éretlen maggal rendelkező formák termeléséhez vezet, amelyek nem fertőznek [Crawford, J. Virol., 53.. 899. (1985.); Katoh és munkatársai, Virology, 145.. 280. (1985.)]. Ezért a retrovírusos proteáz gátlása a vírus ellenes terápia egy lehetséges előnyös célpontja [Mitsuya, Natúré, 325., 775. (1987.)].
Moore [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 159.. 420.
(1989.)] a HÍV proteáz peptides inhibitorait írja le. A WO 89/10752 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben olyan peptid-származékokat ismertetnek, amelyek a HÍV proteáz inhibitorai.
Az US 4.652.552 számú szabadalmi leírás tetrapeptidek metil-keton-származákait ismerteti mint virus proteázok inhibitorait. Az US 4.644.055 számú szabadalmi leírás peptidek halogén-metil-származékait írja le, amelyek szintén vírus proteázok inhibitorai. A WO 87/07836 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés L-glutaminsavT-monohidroxamátot ismertet mint vírusölő szert.
A proteáz gátlás képessége eljárást nyújt a vírusszaporodás meggátlására és így megbetegedések, különösen az AIDS kezelésére, amely eljárásnak kevesebb mellékhatása lehet, mint a jelenleg alkalmazott kezeléseknek. A jelen találmány 1,4-diamino-2,3-dihidroxi-butánokra és ezeknek a dioloknak az előállítási eljárására vonatkozik, ezek a vegyületek képesek a vírus proteázok gátlására, és úgy véljük, hogy vírusos megbetegedések, így az AIDS leküzdésére használhatók. A találmány szerinti diolok jelentős javulást mutatnak az irodalomból ismert proteáz inhibitorokhoz képest. A vegyületek nagy részéről azt közölték, hogy renin inhibitor, azonban hátrányuk az, hogy bio-hozzáférhetőségük nem megfelelő, ezért terápiás szerként nem alkalmasak. Ezt a csekély aktivitást a renin inhibitorok általában szokatlanul magas molekulatömegének, a nem megfelelő oldhatóságnak és számos, az emlősökben jelenlevő proteáz hasításával szemben érzékeny peptid-kötésnek tudják be. A találmány szerinti diolok előnye ebben a tekintetben az, hogy sok közülük nem
tartalmaz peptid kötéseket, molekulatömege alacsony és hidrofil is lehet, míg a vírus proteáz enzimet ugyanakkor gátolja.
Ezen túlmenően sok, renint gátló vegyület nem gátolja a HÍV proteázt. A renin inhibitorokkal szemben felállított szerkezet-aktivitás követelmények eltérnek a HÍV proteáz inhibitorokkal szemben felállított követelményektől. A találmány szerinti diolok különösen értékes HÍV proteáz inhibitorok.
Az irodalomban más HÍV proteáz inhibitorokról is beszámoltak, eddig azonban közülük nagyon kevés mutatott aktivitást humán sejtekben végbemenő vírusszaporodással szemben. A celluláris aktivitásnak ez a hiánya feltehetően a renin inhibitorokkal kapcsolatban a fentiekben megvitatott tényezőknek tudható be. Más HÍV proteáz inhibitoroktól eltérően a találmány szerinti diolok humán sejtekben gátolják a vírusszaporodást.
A találmány szerinti diolok további előnye, hogy néhány közülük szimmetrikus. A szimmetrikus diolok jobban kötődnek a HÍV proteáz enzimhez, mint aszimmetrikus megfelelőik és könnyebben állíthatók elő olcsó kiindulási anyagokból.
Az 1,2-diol egység egyike a természetben leggyakrabban előforduló csoportoknak, ezért nagyon sok módszert fejlesztettek ki az előállítására. Ebből a fegyvertárból elsőként az olefinek katalitikus ozmilezését (Behrens és Sharpless, J. Org. Chem., (1985.), 50-, 5696.), az epoxidok gyűrűjének a felnyitását (Wai és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., (1989.), Hl., 1123.) és az a-hidroxi/alkoxi-karbonilvegyületek redukálását vagy alkilezését (Davis és munkatársai, J. Org. Chem., (1989.), 54. . 2021.) kell megemlíteni. Ezekben a megközelítésekben közös az, hogy a diói funkció központi szén-szén kötése már jelen van. Kevésbé gyakoriak az olyan módszerek, amelyek ennek a kötésnek a kialakításán át vezetnek közvetlenül az 1,2-diolhoz és magukban foglalják egy α-alkoxi anion (Cohen és Lin, J. Am. Chem. Soc,. (1984.), 106.. 1130.) karbonilcsoporttal való reagáltatását és két karbonilcsoport reduktív kapcsolását (azaz a pinakol kapcsolást) (Pons és Santelli, Tetrahedron, (1988.), 44-,
4295.).
Mindezen módszerek közül fogalmilag a pinakol kapcsolás egyike a legegyszerűbb 1,2-diol szintéziseknek. Ezért számos olyan módszert dolgoztak ki, amely ezt a reakciót használja fel ezeknek a vegyületeknek az előállítására. így például McMurry és munkatársai 1,2-diolt állítanak elő egy dialdehid pinakol kapcsolásával TÍCI3(dimetoxi-etán)2Zn-Cu jelenlétében, dimetoxi-etánban (Tetrahedron Lett., (1988.), 30..
1173.). Egy újabb közleményben Pons és Santelli sok más, 1,2-diolokhoz vezető eljárást ír le, amelyek alacsony vegyértékű titán-komplexek alkalmazásán alapulnak (Tetrahedron, (1988.), 44. , 4295.). Végül Freudenberger és munkatársai (J. Am. Chem. Soc., (1989.), 111.. 8014-8016.) egy olyan módszert írnak le, amelyben az aldehidek kapcsolására egy vanádium(II)-komplexet [V2C13(THF)e]2[Zn2Cle] használnak.
Bár ezek a módszerek általában alkalmasak 1,2-diolok előállítására, egyik módszer sem ad kitanítást arról, hogy aminocsoportok hogyan vihetők be a diolokba. Ezenkívül az irodalomban ismertetett módszerek egyike sem ad kitanítást négy sztereoközpont szelektív létrehozására.
Az EP 402.646 számú szabadalmi leírás retrovírus proteáz gátló, A-X-B általános képletü vegyületeket ismertet, ahol a képletben A és B egymástól függetlenül szubsztituált amino-, szubsztituált karbonil-, funkcionális csoporttá alakított imino-, funkcionális csoporttá alakított alkil-, funkcionális csoporttá alakított acil-, funkcionális csoporttá alakított heterociklusos vagy funkcionális csoporttá alakított (heterociklusos) alkilcsoportot jelent és X egy összekötő csoport.
A találmány tárgyát az (I) általános képletü vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói és elővegyületei képezik, ahol a képletben
R1 - R4 és R7 - Rio egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3-8 szénatomos alkinilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve, arilcsoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve ,
6-14 szénatomos karbociklusos csoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve, heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, amelyek közül legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve, R2A _ R4A és R7A - R9A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,
RB és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, fenoxi-karbonil-csoport vagy fenil-amino-karbonil-csoport, ahol,az alkilcsoportok 0-3 R11 csoporttal vannak helyettesítve és az arilcsoportok 0-3 R12 csoporttal vannak helyettesítve, vagy bármilyen más csoport, amely a vegyületet emlősnek beadva lehasad, hogy az eredeti diói képződjön, amelyben Rs és R6 hidrogénatom,
R11 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=0)R13, -OR13, C2-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NRi4C(=0)Ris,
NR14C(=0)OR14, -0C(=O)NR13R14, -NR13C(=0)NR13Ri4,
-NR14SO2NR13R14, -NR14SO2R1s, -SO2NR13R14, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 0-3 R12 csoporttal helyettesített, 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-3 R12 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy
0-2 R12 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, beleértve legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot,
R12 jelentése, ha szénatomon levő szubsztituens,
fenil-, benzil-, fenetil-, fenoxi-, benziloxi-, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 7-10 szénatomos aril-alkil-, alkoxi-, -NRi3R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S(0)mR13,
-SOsNRisRi4, -NHSO2R14 vagy
R12 egy 3- vagy 4-tagú szénláncot is jelenthet, amely a gyűrűn szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, hogy egy 5- vagy 6-tagú, összeolvadt gyűrűt képezzen, ahol az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben az alifás szénatomokon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy -NR13R14 csoporttal van helyettesítve, vagy ha R12 telített szénatomhoz kapcsolódik, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport lehet és ha
R12 egy nitrogénatomon levő szubsztituens, jelentése az alábbi lehet:
fenil-, benzil-, fenetil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil- vagy 1-6 szén8 atomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R13R14 együttesen -(CH2)4-, -(CHaJs-, -(CH2CH2N(Rie)~ -CH2CH2)- vagy -(CH2CH2OCH2CH2)- csoportot alkothat,
R1B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n és n1 értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NRieC(=Q)NRie-,
-C(=Q)NRie-,
-C(=Q)O-,
-NR16C(=Q)O-,
-OC(=Q)NRie-,
-NR16C(=Q)-,
-C(=Q)-,
-C(=Q)CH2-,
-NR16S02NR16-,
-NR16SO2-,
-SO2NR1®-,
-SO2-,
-QCH2-,
-Q-,
-(CHaJpNRi®-,
-CH2CH2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)-,
-CH(0H)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-NH-NH-,
-C(=O)NH-NH-,
-C(C1)=N-,
-C(-OR1®)=N-,
-C(-NRi®R17)=n-,
-OP(=O)(QiRi®)O-,
-P(=0)(QiRie)O-,
-SO2NHC(=0)NH-csoport,
- 9 X és X1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NR16-,
-C(=Q)O-,
-C(=Q)~,
-CH2C(=Q)-,
-CH2C(=Q)CH2-,
-C(=Q)CH2-,
-SO2NRie-,
-S02-,
-CH2QCH2-,
-ch2q-,
-CH2NR16-,
-ch2ch2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)-,
-CH(OH)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-C(=O)NH-NH->
-C(-ORie)=N-,
-C(-NR16R17)=N->
-C(L)=N-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NR16-,
-(CH2)PNR16-,
-SO2NR16-,
-CHsNRi®-,
-C(L)=N-,
-C(-OR16)=N-,
-C(-NRieRiT)=N-,
-NR12C(=0)NR16-,
-(CH2)pNRisC(=0)NRie-,
-OC(=O)NR16-,
-(CH2)pOC(=0)NRie-csoport,
Rie jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Ri'7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
p értéke 1 vagy 2,
Q. jelentése oxigén- vagy kénatom és
L jelentése klór- vagy brómatom,
Q.1 jelentése oxigénatom, kénatom, -NR14 csoport vagy egy közvetlen kötés.
A találmány eljárást nyújt az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és elővegyületeinek az előállítására, amelynek értelmében úgy járunk el, hogy egy (1) általános képletű aldehidet egy (2) általános képletű aldehiddel reagáltatunk Caulton-reagens jelenlétében, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapjunk, amelyeknek a képletében R5 és R6 hidrogénatom és kívánt esetben az alkoholok egyikét vagy mindkettőt származékává alakítjuk, ahol a képletben R1 - R4 és RT - R10 egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3- 8 szénatomos alkinilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve, arilcsoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve,
6-14 szénatomos karbociklusos csoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve, heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, amelyek közül legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve, R2A _ R4A és RTA - RSA jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal
helyettesített benzilcsoport,
RB és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, benzo ile söpört, fenoxi-karbonil-csoport vagy fenil-amino-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok 0-3 R11 csoporttal vannak helyettesítve és az arilcsoportok 0-3 R12 csoporttal vannak helyettesítve, vagy bármilyen más csoport, amely a vegyületet emlősnek beadva lehasad, hogy az eredeti diói képződjön, amelyben R6 és Re hidrogénatom,
R11 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)RX3, -OR13, Cz-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NRX3R14, -NRX4C(=0)Ris,
NRX4C(=0)0RX4, -0C(=O)NR13R14, -NRX3C(=O)NRX3RX4,
-NR14SO2NRX3RX4, -NRX4SO2R13, -SO2NRx3Rx4, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 0-3 R12 csoporttal helyettesített, 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-3 R12 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy
0-2 R12 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, beleértve legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot,
R12 jelentése, ha szénatomon levő szubsztituens, fenil-, benzil-, fenetil-, fenoxi-, benziloxi-, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 7-10 szénatomos aril-alkil-, alkoxi-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S(0)mR13,
- 12 -S02NR13R14, -NHSO2R14 vagy
R12 egy 3- vagy 4-tagú szénláncot is jelenthet, amely a gyűrűn szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, hogy egy 5- vagy 6-tagú, összeolvadt gyűrűt képezzen, ahol az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben az alifás szénatomokon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy -NR13R14 csoporttal van helyettesítve, vagy ha R12 telített szénatomhoz kapcsolódik, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport lehet és ha
R12 egy nitrogénatomon levő szubsztituens, jelentése az alábbi lehet:
fenil-, benzil-, fenetil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R13RK együttesen -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2CH2N(RiB)-CH2CH2)- vagy -(CH2CH2OCH2CH2)- csoportot alkothat,
R1B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n és n1 értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NRi®C(=Q)NRie-,
-C(=Q)NR16-,
-C(=Q)O-,
-NR16C(=Q)0-,
-OC(=Q)NR16-,
-NR16C(=Q)-,
-C(=Q)-,
-C(=Q)CH2-,
-NRieSO2NRie-,
- 13 -NRi6S02-,
-SOaNRi®-,
-SO2-,
-QCH2-,
-Q-,
-(CH2)pNRie-,
-CH2CH2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)-,
-CH(OH)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-NH-NH-,
-C(=O)NH-NH-, -C(C1)=N-,
-C(-OR1®)=N-,
-C(-NR16RiT)=N-, -OP(=O) (Q^-R1® )O-, -P(=O)(QiRi®)O-,
-SO2NHC(=0)NH-csöpört,
X és X1 jelentése egymástól függetlenül -C(=Q)NRie~,
-C(=Q)O-,
-C(=Q)-,
-CH2C(=Q)-> -CH2C(=Q)CH2-,
-C(=Q)CH2->
-SO2NR1®-,
-SO2-,
-CH2QCH2-,
-CH2Q-,
-CH2NR1®-,
-CH2CH2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)-,
-CH(OH)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-C(=O)NH-NH-,
-C(-OR16)=N-,
-C(-NRi®Ri7)=N-, —C(L)=N-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NR16-,
- (CH2 )j=NRie-,
-SOsNR16-,
-CH2NR3-6-,
-C(L)=N-,
-C(-ORie)=N-,
-C(-NRieR17)=N-,
-NR12C(=O)NRie-,
-(CHs)pNR12C(=0)NR16-,
-0C(=0)NR16-,
-(CHs)pOC(=0)NR1e-c söpört,
R16 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1T jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 1 vagy 2,
Q jelentése oxigén- vagy kénatom,
L jelentése klór- vagy brómatom és
Q1 jelentése oxigénatom, kénatom, -NR14 csoport vagy egy közvetlen kötés.
A származékká alakítást például savkloridokkal vagy -anhidridekkel, difenil-karbonátokkal és izocianátokkal végezhetjük az irodalomból ismert módokon, a találmány oltalmi körét azonban nem korlátozzuk ezekre a vegyületekre.
A (III') általános képletü közbenső termékeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (a) egy R18M vagy RieM általános képletü szerves fémvegyületet réz(I)-só és egy étert tartalmazó, protonmentes oldószerrendszer jelenlétében egy (IV') általános képletü diepoxiddal reagáltatunk, (b) az (a) lépésben kapott, (V') általános képletü vegyületet R22R23R24P általános képletü vegyülettel és egy
1-6 szénatomos diaiki1-azodikarboxiláttál hozzuk reakcióba
valamilyen azid anion és egy protonmentes szerves oldószer jelenlétében, általában -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, ahol a képletekben
Rie és R1® jelentése egymástól függetlenül
2-8 szénatomos alkilcsoport, 0-3 R2e csoporttal helyettesített, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos, 0-3 R26 csoporttal helyettesített karbociklusos aromás csoport, például fenil- vagy naftilcsoport, 0-2 R26 csoporttal helyettesített, 5-10 atomos heterociklusos gyűrűrendszer, amely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, például piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinil- vagy oktahidroizokinolinilcsoport,
R2e jelentése ketocsoport, halogénatom, R27R28N-, -CO2R27, -OCO2R27, -0R27, —S(0)nR27, -NHC(=NH)NHR27, -C(=NH)NHR27, -C(=O)NHR27 vagy cianocsoport, 3-8 szénatomos, 0-3 R2e csoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos, 0-3 R28 csoporttal helyettesített karbociklusos aromás csoport, például fenilvagy naftilcsoport,
5-10 atomból álló, 0-2 R26 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, például piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinil- vagy oktahidroizokinolinilcsoport,
R28 jelentése fenil-, fenoxi-, benziloxicsoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-,
- 16 < ··' ♦
metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, alkil-szulfonil-,
-SO2NR2TR2S vagy R2,7S02NH-csoport,
R2° és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos, 0-3 R26 csoporttal helyettesített, karbociklusos aromás csoport, például fenil- vagy naftilcsoport vagy 1-3 szénatomos, 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoporttal, pélpéldául fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, amely 0-3 R26 csoporttal van helyettesít-
ve,
M jelentése lítium- vagy magnéziumatom,
R22, R23 és R24 jelentése egymástól függetlenül fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A telített, 3-7 tagú, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületeket intramolekuláris Mitsunobo reakcióval állítjuk elő egy védett nitrogénatomot és egy hidroxilesöpörtót tartalmazó prekurzorból, ahol nitrogénatomot és a hidroxilcsoportot 2-6 szénatom választja el.
Az (1') általános képletű közbenső vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (8') általános amelynek a képletében Z C00CH2Ph csoportot jelent, intramolekuláris képletű vegyületen, általános képletű Λ Mitsunobo-reakciót végzünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (a) szigorúan vízmentes, oxigénmentesített körülmények között, protonmentes oldószerben, szobahőmérsékleten előállítjuk a kívánt katalizátor VC13(THF)3 és frissen készített cink-réz kapcsolószer összekeverésével és (b) az (a) lépésben kapott terméket protonmentes oldó szerben, -78-100 °C hőmérsékleten (1) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, ahol a cink-réz kapcsolószer
VC13(THF)3-aldehid aránya 1-3:1-3:1.
A találmány továbbá eljárást nyújt vírusos fertőzések
kezelésére oly módon, hogy a kezelendő gazdaszervezetet az (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának vagy elővegyületének gyógyászatilag hatásos, vírusellenes mennyiségével kezeljük, ahol a képletben
R1 - R4 és R7 - R10 egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3- 8 szénatomos alkinilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-3 R11 cso- porttal lehet helyettesítve,
6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-3 R1X csoporttal lehet helyettesítve, arilcsoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve ,
6-14 szénatomos karbociklusos csoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve, heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, amelyek közül legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve, R2A _ R4A és R7A - RSA jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,
R5 és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, fenoxi-karbonil-csoport vagy fenil-amino-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok 0-3 R11 csoporttal vannak helyettesítve és az arilcso portok 0-3 R12 csoporttal vannak helyettesítve, vagy bármilyen más csoport, amely a vegyületet emlősnek beadva lehasad, hogy az eredeti diói képződjön, amelyben Rs és R6 hidrogénatom,
R11 jelentése
keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=O)R13, -OR13, Cs-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mRi3, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NRi4C(=0)Ri3,
NR14C(=O)OR14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=O)NRi3Ri4,
-NR14SO2NR13Ri4, -NRi4SO2R13, -S02NR13Ri4, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 0-3 R12 csoporttal helyettesített, 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-3 R12 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy
0-2 R12 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, beleértve legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot,
R12 jelentése, ha szénatomon levő szubsztituens, fenil-, benzil-, fenetil-, fenoxi-, benziloxi-, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 7-10 szénatomos aril-alkil-, alkoxi-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-,
1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S(0)mR13,
-S02NR13R14, -NHSO2R14 vagy
R12 egy 3- vagy 4-tagú szénláncot is jelenthet, amely a gyűrűn szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, hogy egy 5- vagy 6-tagú, összeolvadt gyűrűt képezzen, ahol az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben az alifás szénatomokon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy -NR13R14 csoporttal van helyettesítve, vagy ha R12 telített szénatomhoz kapcsolódik, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport lehet és ha
R12 egy nitrogénatomon levő szubsztituens, jelentése az alábbi lehet:
fenil-, benzil-, fenetil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
Ri3Ri4 együttesen -(CH2)4-, -(CH2)b-, -(CH2CH2N(RiB)-CH2CH2)- vagy -(CH2CH2OCH2CH2)- csoportot alkothat,
R15 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n és n1 értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NRiec(=Q)NRie_,
-C(=Q)NRie-,
-C(=Q)O->
-NRleC(=Q)0-,
-OC(=Q)NR16-,
-NR16C(=Q)-,
-C(=Q)-,
-C(=Q)CHs-,
-NRieSO2NR16-,
-NRleSO2-, -SO2NR16-,
-S02-,
-QCH2-,
-Q-,
-(CH2)PNRie-,
-CH2CH2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)-,
-CH(0H)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-NH-NH-,
-C(=0)NH-NH-,
-C(C1)=N-,
-C(-0Rie)=N-,
-C(-NRi®Ri7)=N-,
-0P(=0)(Q1Rie)0-,
-P(=O)(QiRie)O-,
-SO2NHC(=0)NH-csoport,
X és X1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NR16-,
-C(=Q)O-,
-C(=Q)-,
-CH2C(=Q)~,
-CH2C(=Q)CH2-,
-C(=Q)CH2-,
-SO2NR16-,
-S02-,
-CH2QCH2-,
-ch2q-,
-CH2NR16-,
-ch2ch2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)~,
-CH(OH)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-C(=0)NH-NH-,
-C(-OR16)=N-,
-C(-NRieRi’7)=N-,
-C(L)=N-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NR16-,
-(CH2)pNRie-,
-SO2NR16-,
-CH2NRie->
-C(L)=N-,
-C(-OR16)=N-,
-C(-NRi®Ri'7)=N-,
-NR12C(=O)NRie-,
-(CHs)pNR12C(=O)NRie-,
-OC(=O)NRie-,
-(CH2)?0C(=0)NR16-csoport,
Rie jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R17, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport , p értéke 1 vagy 2,
Q jelentése oxigén- vagy kénatom,
L jelentése klór- vagy brómatom és
Q1 jelentése oxigénatom, kénatom, -NR14 csoport vagy egy közvetlen kötés.
A találmány szerinti eljárásban előnyösek azok az (I') általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói és elövegyületei, amelyeknek a képletében
R1 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 6 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 4 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve, arilcsoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve ,
6-14 szénatomos karbociklusos csoport, amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve, heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, amelyek közül legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve,
R3 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 5 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 4 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve, azzal a feltétellel, hogy az R3 csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal és az R® csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal,
R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 4 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 3 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
R3A, R4A, RTA és RSA egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-2 szénatomos alkilcsoport,
Re és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy bármilyen olyan másik csoport, amely emlősöknek beadva lehasad, hogy az eredeti diói keletkezzen, amelyben Rs és R6 hidrogénatom
R11 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -C02R13, -0C(=0)R13, -0R13, Cs-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)Ri3,
NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NRi3C( =0 )NRi3R^-4,
-NR14SO2NR13R14, -NR14S02R13, -SO2NR13R14, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 0-3 R12 csoporttal helyettesített, 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-3 R12 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy
0-2 R12 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, beleértve legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot,
R12 jelentése, ha szénatomon levő szubsztituens,
fenil-, benzil-, fenetil-, fenoxi-, benziloxi-, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 7-10 szénatomos aril-alkil-, alkoxi-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S(O)mR13,
-SO2NRi3R14, -NHSO2R14 vagy
R12 egy 3_ vagy 4-tagú szénláncot is jelenthet, amely a gyűrűn szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, hogy egy 5- vagy 6-tagú, összeolvadt gyűrűt képezzen, ahol az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben az alifás szénatomokon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy -NR13R14 csoporttal van helyettesítve, vagy ha R12 telített szénatomhoz kapcsolódik, karbonil- vagy tiokarbonilesöpört lehet és ha
R12 egy nitrogénatomon levő szubsztituens, jelentése az alábbi lehet:
benzil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R13R14 együttesen -(CH2)4-, -(CH2)e-, -(CH2CH2N(R15)-CH2CH2)- vagy -(CH2CH2OCH2CH2)- csoportot alkothat,
R15 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NR16C(=Q)NRie-,
-C(=Q)NR16-,
-0C(=Q)NR16-,
-NR16S02NRie-,
-SO2NRI6-,
-(CH2)pNR16-,
-P(=0)(Q1R1®)0-,
-S02NHC(=0)NH-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NRie-,
-NR12C(=0)NR16-,
-0C(=0)NRie-,
-(CH2)pNR13,
Rie jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R1 7 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport , p értéke 1 vagy 2,
Q jelentése oxigén- vagy kénatom,
Q1 jelentése oxigénatom, kénatom, -NR14 csoport vagy egy közvetlen kötés.
Még előnyösebbek nagyobb aktivitásuk és/vagy könnyű elöállithatóságuk következtében azok az (I') általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói és elővegyületei, amelyeknek a képletében
R1 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 6 szénatomos, 0-1 R1® csoporttal helyettesített alkilcsoport,
2- 4 szénatomos, 0-1 R1B csoporttal helyettesített alkenilcsoport,
0-1 R19 csoporttal helyettesített arilcsoport,
0-1 Rls csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer az alábbiak közül: piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil- vagy dekahid- 25 ·« ·
roizokinolinilcsoport, ahol
R13 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13,
-OC(=O)R13, -OR13, C2-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=0)NRi3Ri4, -NRi4C(=O)Ri3, -NR14C(=0)0R14, -OC(=O)NR13R14, -NRi3C(=O)NRi3R14, -NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -SO2NRí3R14, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
0-3 R1® csoporttal helyettesített 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-2 R1® csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy egy 0-2 R1® csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer az alábbiak közül: piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil- vagy dekahidroizokinolinilcsoport, ahol az R1® csoport jelentése, ha szénatomhoz kapcsolódó szubsztituens:
halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, metil-, metoxi-, -NR13R14, 1-4 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-2 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-2 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S02NR13R14 vagy -NHSO2R14 csoport és az R1® csoport jelentése, ha nitrogénatomhoz kapcsolódó szubsztituens:
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és Re jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom,
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R2° csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport,
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R2° csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R2° csoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol
R2° jelentése keto-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, -C(=O)NH2, -C(=O)NMe2, -C(O-)NHMe vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R3 csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal és az Rs csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal, R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R21 csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol
R21 jelentése halogénatom, keto-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=O)R13, -0R13, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-, -S(0)mR13 vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 0-1 R22 csoporttal helyettesített, 5-10 szénatomos karbociklusos csoport,
0-1 R22 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy egy 0-1 R22 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer az alábbiak közül:
piridil-, tienil-, indolil-, piperazil-, N-metil-piperazil- vagy imidazolilcsoport, ahol
R22 jelentése halogénatom, benzil-, benzil-oxi-, hidroxi-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi-, -C(=O)2R14 vagy -0C(02)R14 csoport,
R3A, R4A, R7A és R8A jelentése hidrogénatom,
Re és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy bármilyen más csoport, amely emlősöknek beadva az eredeti diollá bomlik, amelyben Re és R6 hidrogénatom,
R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, értéke 0, 1 vagy 2,
- 27 n és m értéke 0,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NR1®C(=Q)NR1®-,
-C(=O)NRie-,
-0C(=0)NRie- vagy
- (CH2 )r>NR16-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=0)NRle-,
-NR12C(=0)NR16-,
-0C(=0)NR16- vagy
- (CH2 )r>NRie-csoport,
R16 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, p értéke 1 vagy 2,
Q. jelentése oxigén- vagy kénatom.
A találmány különféle megvalósításai során különösen
értékes vegyületek példái az alábbiak:
(a) (S,R,R,S)-N-[4-[[(1,1-
-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-(lH-pirrol-l-il)-l-[(lH-pirrol-1-il)-metil]-pentil]-N2-formil-L-valinamid, (b) (S,R,R,S)-N-[4-[[(1,1-
-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-metil)-pentil]-N2-[[N-[(1H-benzimidazol-2-il)-metil]-N-met il-amino]-karbonil]-L-valinamid, (c) (S,R,R,S)-N-[4-[[(1,1-
-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-(4-piridinil)-l-(4-piridinil-metil)-pentil]-N2-formil-L-valinamid, (d) [S,R,R,S(2S*,3S*)]-(1,1-dimetil-etil)-[2,3-
-dihidroxi-4-[(3-hidroxi-4-metoxi-2-(1-metil-etil)-l-oxo-but i1]-amino]-5-(4-piridinil)-1-(4-piridinil-metil)-pentil]-karbamát, (e) (S,R,R,S)-N-[4-[[(l,l-
-dimeti1-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-(4-piridinil)-1-(4-piridinil-metil)-pentil]-N2-[(fenil-metoxi)-karbonil]28
-L-valinamid, (f) (S,R,R,S)-N2-[[1-
-(dimetilamino)-ciklopropil]-karbonil]-N-[4-[ [ ( 1-dimetil-etoxi)-karboni1-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-metil)-pentil]-N-L-valinamid, (g) (S,R,R,S)-N-[4-[[(l,l-
-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-l-(fenil-metil)-hexil]-N2-(N-metil-L-alanil)-L-valinamid, (h) (S,R,R,S)-(1,1-dimetil-etil)-[4-[[[2-
-[(dimetil-amino)-metil]-lH-imidazol-5-il]-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-etil)-pentil]-karbamát, (i) (S,R,R,S)-N2-[[[2-
-[(dimetil-amino)-karbonil]-fenil]-metoxi]-karboni 1]-N- [4- [ [ (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-1-(feni1-meti1)-pent i 1 ]-L-valinamid, ( j) (S,R,R,S)-N,N'-[2,3-dihidroxi-l,4-bisz(fenil-metil)-l,4-bután-diil]-bisz[N2-(4-amino-benzoil)-L-valinamid], (k) (S,R,R,S)-N2-[[[4-(dimetil-amino)-feni1]-metoxi]-karboni1]-N-[4-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-metil)-pent i1]-L-valinamid, (l) (S,R,R,S)-N2-[[[4-(dimetil-
-amino)-metil]-fenil]-metoxi]-karboni1]-N-[4-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-metil)-pentil]-L-valinamid.
A leírásban ismertetett vegyületek aszimmetria centrumokkal rendelkeznek. Az összes királis, diasztereomer és racém forma a találmány oltalmi körébe tartozik.A vegyületekben sok geometriai olefin izomer és C=N kettős kötés és hasonló lehet jelen, a találmány oltalmi körébe az összes ilyen stabil izomer beletartozik.
Ha bármelyik változó (például R1-R17’, R2A-RSA, m, n, p, Q, W, X, Y, Z, stb.) bármelyik szubsztituensben vagy az (I) általános képletben egynél többször fordul elő, jelentése minden előfordulásakor független a másik előfordulástól. A szubsztituensek és/vagy változók kombinációja csak akkor engedhető meg, ha az ilyen kombinációk stabil vegyületeket eredményeznek.
A leírásban használt alkilcsoport kifejezés mind az
egyenes, mind az elágazó láncú, megadott szénatomszámú telített alifás szénhidrogéncsoportokat magában foglalja; az alkoxicsoport kifejezés egy oxigénhídon keresztül kapcsolódó, megadott szénatomszámú alkilcsoportot jelent; a cikloalkilcsoport kifejezéstelített gyűrűs csoportokat jelöl, így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoportot; a bicikloalkilcsoport-on telített biciklusos csoportot értünk, így [3.3.0]biciklooktán-, [4.3.0]biciklononán-, [4.4.0]biciklodekán- (dekalin), [2.2.2]biciklooktáncsoportot. Az alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és egy vagy több telítetlen szén-szén kötést tartalmazó szénhidrogénláncot jelent, amely telítetlen kötés a lánc bármelyik stabil pontján előfordulhat, ilyen csoport például az etenil-, propenil- és hasonló csoport; az “alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és egy vagy több szén-szén hármas kötést tartalmazó szénhidrogénláncot jelent, amely hármas kötés a lánc bármelyik stabil pontján előfordulhat, ilyen csoport például az etinil-, propinil- és hasonló csoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelöl; az ellenion kifejezés egy kisméretű, negatív töltésű iont jelent, így klorid-, bromid-, hidroxil-, acetát-, szulfát és hasonló csoportot.
Az aril- vagy aromás csoport kifejezés fenil- vagy naftilcsoportot jelent; a karbociklusos kifejezés bármilyen stabil, 5-7 tagú, monociklusos vagy biciklusos gyűrűt vagy 7-14 tagú, biciklusos vagy triciklusos gyűrűt jelent, ezek telítettek, részben telítetlenek vagy aromásak lehetnek.
A heterociklusos csoport kifejezés alatt stabil, 5-7
tagú, monociklusos vagy biciklusos heterociklusos gyűrűt vagy 7-10 tagú, biciklusos heterociklusos gyűrűt értünk, ezek telítettek vagy telítetlenek lehetnek és szénatomokból és 1-3 heteroatomból állnak, ahol a heteroatomok nitrogén-, oxigén- és kénatomok lehetnek és ahol a nitrogén és kén heteroatomok adott esetben oxidáltak is lehetnek és a nitrogénatom kvaterner is lehet, beleértve bármilyen biciklusos csoportot is, amelyben a fentiekben említett heterociklusos gyűrűk bármelyike benzolgyűrűvel lehet kondenzálva. A heterociklusos gyűrű bármelyik olyan heteroatomnál vagy szénatomnál kapcsolódhat, amely stabil szerkezetet eredményez. Az említett hetrociklusos gyűrűk a szén- vagy nitrogénatomon szubsztituáltak lehetnek, ha a keletkező vegyület stabil. Az ilyen heterociklusos csoportok példái, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk őket, a piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy benzimidazolil-, piperidinil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-, 2-pirrilidonil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinil- vagy oktahidroizokinolinilcsoport. A helyettesített kifejezés azt jelenti, hogy a megadott atomon egy vagy több hidrogénatomot valamelyik megadott csoport helyettesít, azzal a feltétellel, hogy nem lépi túl a megadott atom normális értékűségét és a helyettesítés stabil vegyületet eredményez.
A stabil vegyület és stabil szerkezet alatt olyan vegyületet értünk, amely elég erős ahhoz, hogy megfelelő tisztaságban kinyerhető legyen a reakcióelegyből és hatásos gyógyszerré legyen alakítható.
A vegyületek szintézise
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő. A vegyületek előállítására szolgáló ismert eljárások leírásán kívül a találmány számos új eljárást is ismertet az előállításukra. Ezek közül az első egy javított eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására aldehidek reduktív kapcsolásával. A második az (I) általános képletű vegyületek sztereoszelektív szintézise egy módosított kapcsolással. A harmadik eljárás az (I) általános képletű vegyületek sztereospecifikus szintézise mannitból. A találmány új eljárásokat nyújt a kulcs közbenső termékek előállítására manniton keresztül.
Aldehidek reduktív kapcsolása
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási módja az aldehidek reduktív kapcsolása, eljárásban vanádium(II)-t tartalmazó katalizátort lünk, előnyösen alkalmazhatunk azonban más értékűfémeket (így titánt vagy szamáriumot) és reagenseket (így magnéziumot) is. Ez a módszer a Pedersen és munkatársai által diolok előállítására leírt eljáráson előnyös
Ebben az hasznáalacsony pinakol-
alapszik (Freudenberger, J. H., Konradi, A. W., Pedersen, S. F., J. Am. Chem. Soc., 1989. 111., 8014. és Konradi, A. W., Pedersen, S. F.: J. Org. Chem., 1990., 55., 4506.). Előnyös katalizátor a Coulton-reagens [V2C13(THF)6]2[Zn2Cle]. Ennek a reagensnek az előállítását Bouma és munkatársai írták le (Inorg. Chem., 23., 2715-2718.). Az eljárást az A) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az eljárás megvalósításakor (1) és (2) általános képletű aldehidet reagáltatunk egymással valamilyen oldószerben, Caulton-reagens jelenlétében, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet kapjunk, amelynek a képletében R5 és R6 hidrogénatomot jelent. Számos (I) általános képletű vegyület állítható elő a Pedersen és munkatársai által kidolgozott módszerrel a megfelelő aldehidekből. Az alábbiakban leírt, aldehidek reduktív kapcsolására irányuló javított eljárás azonban előnyösebb, mint a Pedersen és munkatársai által kidolgozott eljárás.
Javított el.iárás aldehidek reduktív kapcsolására
A találmány tárgyát képezi a Pedersen és munkatársai által kidolgozott eljárás javított változata 1,4-diamino-2,3-diolok előállítására. A javítás olyan eljárást eredményez, amelyet könnyebb megvalósítani, mint a Pedersen és munkatársai által kidolgozottat, jobb minőségű és megbízhatóbb reagenseket eredményez annál és nagyobb kitermeléssel is szolgáltatja a terméket.
A találmány szerinti javított reduktív kapcsolás megvalósításakor a katalizátort úgy készítjük, hogy a VC13(THF)3 reagenst száraz, oxigénmentes lombikba helyezzük. Ezután hozzáadjuk a cink-réz kapcsoló szert és a két szilárd anyagot erőteljesen keverjük. Ezután hozzáadunk egy szerves oldószert és az elegyet körülbelül 10 percen keresztül keverjük, mélyzöld színű oldat és fekete színű szuszpenzió keletkezik. Ezt követően a katalizátorhoz 2-3 perc alatt hozzáadjuk az aldehid ugyanazzal az oldószerrel készített oldatát, mint amelyet a katalizátorhoz is használtunk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük (szilikagél, az eluálószer 50 % hexán/etil-acetát), amíg a reakció be nem fejeződik. Ezután a reakcióelegyet vizes feldolgozásnak vetjük alá és a terméket szükség esetén tovább tisztítjuk.
A Javított eljáráshoz felhasznált cink-réz kapcsoló szert ismert módon állítjuk elő, kivéve, hogy az oldószert dekantálás helyett schlenkware-t használva kiszűrjük (Fieser L. és Fieser M.: Reagents fór Organic Synthesis, I. kötet, 1292-1293.). Schlenkware helyett kesztyűs manipulátort is használhatunk. A reagens előállításához használt oldószereket használat előtt körülbelül 30 percen át argonnal kevertük. A kapott cink-réz kapcsoló szer szabadon folyó fekete színű, néhány csomót tartalmazó por. Az így előállított cink-réz kapcsoló szer felülmúlja a kereskedelemben kapható szert vagy az aktivált cinkport. Ez az anyag a V(III)-at diklór-metánban 10 percen belül V(Il)-vé redukálja, míg a kereskedelemben kapható cinkpor vagy aktivált cink esetében ehhez több órára van szükség és gyakran nem következik be a fentiekben említett színváltozás, ami a reakció teljessé válására jellemző.
A javított reduktív kapcsolást -78 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, a legelőnyösebb a 15-25 °C hőmérséklettartomány .
A javított reduktív kapcsolás megvalósításához oldószer használata szükséges. Bármilyen poláros, protonmentes oldószert alkalmazhatunk. Előnyös oldószerek a szénhidrogének,
halogénezett szénhidrogének és éterek. Különösen előnyösek a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán és diklóretán.
A javított reduktív kapcsolást 0,1-24 órán át végezhetjük. A reakcióidő általában 0,3-2 óra. A gyakorlatban azonban, amint a fentiekben már említettük, az a legelőnyösebb, ha a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfia segítségével követjük.
A javított reduktív kapcsolás megvalósításakor nagyon fontos, hogy az üvegedények és a reagensek szárazak és reakcióképes gázoktól, így oxigéntől és szén-dioxidtól mentesek legyenek. A reakció folyamán tehát szigorúan ki kell zárni a nedvességet, az oxigént és a szén-dioxidot. Ezért ajánlatos a reakciót argon vagy nitrogén légkörben megvalósítani. Az is ajánlatos, hogy az aldehid(ek)et frissen készítsük vagy tisztítsuk a felhasználás előtt.
Az egyes reagensek mólaránya szintén fontos. Az eljárás megvalósításához 1-3:1-3:1 cink-réz kapcsoló szer:VC13(THF)3 :aldehid arányra van szükség. Az előnyös reagens arány 1-1,5:2-2,5:1. Legelőnyösebb az 1-1,2:2-2,2:1 arány.
A javított reduktív kapcsolás reakcióelegyének a vizes feldolgozásához előnyösen 10 %-os dinátrium-tartarátot használunk. Ha a termék nem tartalmaz savra érzékeny funk ciós csoportot, n sósav-oldatot is alkalmazhatunk.
Szükség esetén a javított reduktív kacsolással előállított
1,4-diamino-2,3-dihidroxi-butánokat tovább tisztíthatjuk átkristályosítással vagy kromatográfia vagy bármilyen más, a szerves szintézisben általánosan alkalma zott módszer segítségével.
(I) általános képletű vegyületek sztereoszelektív leállítása
A találmány eljárást nyújt az (1) általános képletű vegyületek sztereoszelektív előállítására a Pedersen és munkatársai által kidolgozott eljárás módosításával. Egy aldehid a Pedersen és munkatársai által kidolgozott eljárással végzett reduktív kapcsolása várhatóan számos sztereoizomert eredményez.
így ha ebben a reakcióban szubsztrátumként egy olyan aldehidet használunk, amely, amint azt a (B) reakcióegyenlet ábrázolja, az egyetlen sztereocentrumban s konfigurációjú, három sztereoizomer keletkezése várható: (ls,2s,3s,4s), (Is, 2r, 3r, 4s) és (Is, 2r, 3s, 4s).
Kísérleteink során azt a meglepő felfedezést tettük, hogy bizonyos reakciókörülmények között, például megváltoztatva a reakció oldószerét, szelektíven csak az egyik izomer képződik. Ezen túlmenően az izomer szelektivitása a reakciókö
rülmények változtatásával szabályozható. Ez azért értékes, mert bár úgy véljük, hogy az összes izomer rendelkezik vírus proteáz gátló aktivitással, bizonyos izomerek hatékonyabbak és ez az eljárás lehetővé teszi a hatásosabb izomer szelektív előállítását.
A találmány szerinti eljárás megvalósításakor a Pederson és munkatársai által kidolgozott reduktív kapcsoló eljárás módosított változatát valósítjuk meg. Aldehidek
Coulton-reagens jelenlétében végzett reduktív kapcsolását általában úgy végzik, hogy a reagenst közömbös adják hozzá az aldehid nem-poláros, halogénezett rogén oldószerrel, általában diklór-metánnal légkörben szénhidkészített oldatához. Ez az eljárás túlnyomó részben az (Is,2r,3r,4s) izomert eredményezi. Ha azonban poláros, protonmentes oldószert, így dimetil-formamidot (DMF) adunk az aldehid oldatához a Coulton-reagens beadagolása előtt, túlnyomó részben (Is,2s,3s,4s) izomer keletkezik. A Coulton-reagens alkalmazását aldehidek reduktív kapcsolásához Pedersen és munkatársai írták le (J. Am. Chem. Soc., 1989., 111., 80148016.).
Diolok származékokká alakítása
A fentiekben leírt kapcsolás után a kapott dióit (olyan (I) általános képletü vegyület, amelyben R5 és R6 hodrogénatom) kívánt esetben valamilyen származékává alakíthatjuk (ahol Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő és R6 jelentése megfelelő kialakító csoporttal hidrogénatom módon, hogy a kapott dióit egy, a megfelelő származékot érintkezésbe. Az egy funkciós Rs hidrogénatom) oly bázis jelenlétében vegyülettel hozzuk rendelkező vegyületet (például Re jelentése i és R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő) úgy
állíthatjuk elő, hogy egy mólekvivalens mennyiségű vagy ennél kevesebb reagenst alkalmazunk, a két funkciós csoporttal rendelkező vegyületeket (Re és R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő) pedig úgy, hogy két mólekvivalensnél nagyobb mennyiségű reagenst alkalmazunk. A származékká alakítást megvalósíthajuk savkloridokkal vagy -anhidridekkel, difenil-karbonátokkal és izocianátokkal az irodaion,ból ismert módokon, a találmány oltalmi körét azonban nem kívánjuk ezekre korlátozni. Alkalmas bázisok a szerves és szervetlen bázisok, így például az alifás aminok, heterociklusos aminok, fém-karbonátok és fém-hidridek, ez a felsorolás azonban nem jelent korlátozást.
(1) és (2) általános képletű aldehidek előállítása
Az összes aldehid egyformán jól reagál az (A) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárásban és a fentiekben leírt, az (1) általános képletű vegyületek sztereoszelektív előállítására szolgáló eljárásban. Az eljárás különösen jól megvalósítható olyan aldehidekkel, amelyek az aldehidcsoport szénatomjától 3, 4 vagy 5 atommal távolabb levő aktiváló csoporttal rendelkeznek, amint ezt Pedersen és munkatársai kifejtették. Az aktiváló csoportokat nem tartalmazó aldehidek magasabb hőmérsékleten és/vagy hosszabb reakcióidő alatt kapcsolhatók. Eltérő aldehidek is összekapcsolhatók vagy úgy, hogy két aktivált aldehidet összekeverünk és elválasztjuk a termékek statisztikai keverékét, vagy oly módon, hogy egy aktiválatlan aldehidet egy aktivált aldehiddel reagáltatunk a Pederson és munkatársai által leírt módon. Ha az (1) általános képletű aldehid szerkezete azonos a (2) általános képletű aldehidével, a keletkező (I) általános képletű vegyület egy szimmetrikus
1,4-diamino-2,3-dihidroxi-bután. Ha az (1) általános képletű aldehid szerkezete eltér a (2) általános képletű vegyületétől, a keletkező (I) általános képletű vegyület egy aszimmetrikus 1,4-diamino-2,3-dihidroxi-bután.
Az (1) és (2) általános képletű aldehideket beszerezhetjük a kereskedelemből vagy sokféle módon előállíthatjuk az irodalomból ismert eljárásokkal. Előnyös, (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások az
alábbiak.
A. módszer
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Z jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és Y jelentése -C(=Q)NR12-csoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti, a (II) általános képletű amin és egy (III) általános képletű karbonsav vagy -származék reakciójával állíthatjuk elő a (C) reakcióegyenleten bemutatott módon. A képletekben P jelentése hidrogénatomvagy adott esetben egy alkohol védőcsoport, R10 jelentése hidrogénatom vagy egy alifás vagy szubsztituált aromás csoport, és a karbonsav vagy észter nukleofil módon aktivált, ahol az aktiválást az irodalomból ismert módon végezzük (Bodansky és Bodansky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer Verlag, Berlin, 1984., II. kötet, 89-150. oldal). Előnyösen úgy járunk el, hogy aktiválószerként 1,1'-karbonil-diimidazolt, oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet 0-40 °C és P jelentése hidrogénatom. Ha szükség van védőcsoportra, előnyös a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport (Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry, Wiley, New York, 1981.).
Ha védőcsoportot használtunk, az eltávolítás után oxidálást végzünk (ezt az alábbiakban ismertetjük), így (V) és (VI) általános képletű aldehideket kapunk.
B. módszer
A (VII) és (VIII) általános képletű tioamid szerkezeteket a fenti, védett, (IV) általános képletű hidroxi-amidokból hozhatjuk létre, ezután tionilezőszerrel reagáltatjuk a kapott vegyületet (Bodansky és Bodansky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer Verlag, Berlin, 1984., II. kötet, 89-150. oldal), majd eltávolítjuk a védőcsoportot és a vegyületet aldehiddé oxidáljuk. Előnyös tionilezőszer a Lawesson-reagens és az előnyös védőcsoport a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport (Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry, Wiley, New York, 1981.).
C. módszer
Azokat az (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében Y -S02NR12-csoportot jelent, úgy állíthajuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
egy aktivált szulfonáttal, igy a Bodansky és Bodansky által leírt módon előállítható (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ily módon egy adott esetben védett,' (X) általános képletü alkoholt kapunk. Az eljárást a (D) reakcióegyenlet szemlélteti, ahol a (IX) általános képletben Act valamilyen aktiváló csoportot, előnyösen klorid csoportot és P egy adott esetben jelenlevő védőcsoportot jelent. Az adott esetben jelenlévő védőcsoport eltávolítása és ezt követő oxidálás után (ezt az alábbiakban ismertetjük) (XI) vagy (XII) általános képletü aldehideket kapunk.
D. módszer
Azokat a vegyületeket, amelyeknek a képletében Y -CH2NR12-csoportot jelent, egy (II) általános képletü vegyület alkilezőszerrel, így egy (XIII) általános képletü vegyülettel való reagáltatásával állíthatjuk elő. Az eljárást az (E) reakcióegyenlet szemlélteti, ahol LG egy kilépő csoport, így halogénatom vagy -OSO2R csoport, az irodalomban Bodansky és Bodansky írták le. Kilépő csoportként előnyösen tozilát- vagy jodid csoportot használunk és a nukleofil reagens egy szekunder amin, azaz R12 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Azokat a vegyületeket, amelyeknek a képletében R12 hidrogénatomot jelent, előnyösen az (V) általános képletü amidok litium-aluminium-hidriddel végzett egyszerű redukciójával állítjuk elő, ha nincs jelen hidridre érzékeny funkciós csoport. Végül előnyös eljárásmód a (II) általános képletü aminok (XXXIII) általános képletü aldehidekkel való reagáltatása, majd az imin ezt követő redukálása katalitikus hidrogénezéssel vagy bórhidrides reakcióval. Az adott esetben alkalmazott védőcsoport eltávolítása után a vegyületet oxidáljuk (ezt az alábbiakban ismertetjük), így (XV) és (XVI) általános képletü aldehideket kapunk.
E. módszer
Ha Y -C(C1)=N-, -C(OR11)=N- vagy -C(NRHRi2)=N-csoportot jelent, az (I) általános képletü aldehideket előnyösen állíthatjuk elő úgy, hogy (XVII) általános képletü szekunder amidokat vagy tioamidokat halogénezőszerrel (X) általános képletü imidoil-halogenidekké alakítjuk (lásd Bodansky és Bodansky). A (XVII) általános képletü amidok és
tioamidok szintézisét a fentiekben ismertettük [(II) általános képletü vegyületek, R12 jelentése hidrogénatom, lásd A. módszer]. Az így előállított imidoil-halogenideket ezután alkoholokkal (XIX) általános képletü imidátokká alakíthatjuk (Gautier, Miocque és Farnoux, The Chemistry of Amidines and Imidates, Ed. Patai, Wiley, London, 1975., 398-405. oldal). Eljárhatunk úgy is, hogy aminokkal reagáltatva őket (XX) általános képletü amidineket állítunk elő a leírt módon (Gautier, Miocque és Farnoux, The Chemistry of Amidines and Imidates, Ed. Patai, Wiley, London, 1975., 297-301. oldal). Előnyös halogénezőszer a foszfor-pentaklorid és a foszfor-oxiklorid. Az eljárásokat az (F) reakcióegyenlet szemlélteti.
A védőcsoport eltávolítása és az aldehiddé történő, az alábbiakban ismertetett oxidálás olyan (XXI) általános képletü vegyületeket eredményez, amelyekben Y a fenti jelentésű.
F. módszer
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Y -NR12C(=0)NR12-csoportot jelent, úgy állíthajuk elő, hogy egy (II) általános képletü amint izocianáttá vagy karbamáttá alakítunk, majd ezt (XXIV) általános képletü primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, adott esetben bázis jelenlétében, így a (XXVI) általános képletü védett alkoholt kapjuk (Satchell és Satchell, Chem. Soc. Rév., 4., 231-250., 1975.).
Ha Y -OC(=O)NR12 csoportot jelent, a találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü amint izocianáttá alakítunk, majd bázis jelenlétében (XXIII) általános képletü alkohollal előállítjuk a (XXV) általános képletü védett alkoholt. Az eljárásokat a (G) reakcióegyenlet szemlélteti.
A védőcsoport eltávolítása és az aldehiddé történő, az alábbiakban ismertetett oxidálás olyan (XXII) általános képletü vegyületeket eredményez, amelyekben Y a fenti jelentésű.
G___módszer
Alkohol közbenső termékek oxidálása
A fentiekben említett, (XXVIII) általános képletű alkoholokat vagy védett alkoholokat könnyen átalakíthatjuk az (1) vagy (2) általános képletű aldehidekké. A (XXVIII) általános képletű alkoholok közvetlenül az (1) vagy (2) általános képletű aldehidekké oxidálhatok az irodalomból ismert módszerekkel (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 1985., 1057-1060. oldal). A (XXVIII) általános képletű védett alkoholokról az oxidálás előtt el kell távolítani a védőcsoportokat. Ezt ismert módszerekkel valósíthajuk meg, a legújabb összeállítást Tidwell ismerteti [Synthesis, 857. (1990.)]. Az oxidálást előnyösen végezhető piridinium-dikromáttal, piridinium-klór-kromáttal, piridin/ kén-trioxiddal és aktivált dimetil-szulfoxiddal. A legelőnyösebb dimetil-szulfoxid/oxalil-klorid alkalmazása, ezt Swern-oxidálásnak is nevezik, diklór-metánban vagy tetrahidrofurán/diklór-metánban, -60 °C-on, amely után bázissal, így trietil-aminnal történő kezelést végzünk [Tidwell, Synthesis, 857. (1990.)].
Bár a legelőnyösebb oxidálási mód enyhe és specifikus, vannak olyan, az oltalmi körbe tartozó funkcionális csoportok, amelyek esetleg nem élik túl az ilyen oxidálást. Ezek példái a primer alkohol-, amin-, indol-, szulfid-, tiolcsoportok. Szükség esetén ezek a csoportok az aldehid oxidálása előtt megvédhetek. Eljárhatunk úgy is, hogy ha az oxidatív körülmények bizonyos funkcionális csoportok esetén nehézségeket okoznak, az aldehid előállítására reduktív körülményeket alkalmazunk, ezt az alábbiakban ismertetjük.
A (VIII) általános képletű aminokat a (XXIX) általános képletű N-metoxi-amidok előállítása céljából ' bármilyen, fentiekben említett elektrofil reagenssel [(III), (IX) vagy (XIII) általános képletű vegyülettel] reagáltathatjuk.
Ismert, hogy a (XXIX) általános képletű vegyület sztöchiometrikus mennyiségű litium-aluminium-hidriddel tisztán aldehiddé redukálható, feltéve, hogy nincs jelen érzékeny funkciós csoport [Fehrentz és Castro, Synthesis, 676. (1990. )].
« « ·
- 40 Végül a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek között vannak olyan funkciós csoportokkal rendelkező vegyületek, amelyek sem a litium-aluminium-hidrides reakciót, sem az oxidációt nem élik túl. Ebben az esetben a fentiekben említett körülmények helyett a (XXX) általános képletű aminoészter redukálását egy egyenérték diizobutil-aluminium-hidriddel végezhetjük alacsony hőmérsékleten, majd a reakció leállítását is alacsony hőmérsékleten végezzük [Kawamura és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 17., 1902. (1969.)].
Az__(I) általános képletű vegyületek__sztereospecifikus intézise
A találmány eljárást nyújt bizonyos (I) általános képletű vegyületek sztereospecifikus szintézisére is mannitból. Ezt az eljárást a (H) rekcióvázlat szemlélteti. Sztereospecifikusságon azt értjük, hogy az eljárás a kiindulási anyag sztereokémiája alapján egy diasztereomert eredményez. Az eljárás az 1,2,5,5-diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexán kulcs közbenső terméken alapszik. Ezt a közbenső terméket a hexit-származékból, a 2,3-0-alkilidén-hexitből állítjuk elő, amely maga is a mannitból származik. A közbenső termék mind a D-, mind az L-sztereoizomer lehet; a kiindulási anyag sztereoizomerjének a megválasztása meghatározza a végtermék sztereokémiáját. Ezt a közbenső terméket két lépésben állítjuk elő oly módon, hogy a 2,3-0alkilidén-hexit 1,6-hidroxilcsoportjait megfelelő kilépő csoportokká alakítjuk, majd a vegyületet epoxid-képzés céljából bázissal reagáltatjuk. Az így előállított 1,2,5,6diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexán közbenső terméket használjuk fel bizonyos (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás következő lépésében az l,2,5,6-diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexán közbenső termék epoxidcsoportjait szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk, hogy 2,5-dihidroxi-származékot kapjunk. Ezután a keletkező hidroxilcsoportokat vagy azok származékait amino-szintonokká alakítjuk, például azidionnal történő reagáltatással bizonyos vegyületek, így trifenil-foszfin és dialkil-azo-dikarboxilát jelenlétében. Ez az eljárás 2,5-diazido-származékokat eredményez. Ezután az amino-szintonokat aminocsoportokká alakítjuk például az
azidcsoportok katalitikus hidrogénezésével. Ezt követően az aminocsoportokat származékokká alakítjuk, például elektrofil reagenssel történő reagáltatással, amint az a (H) reakcióvázlaton látható. Végül eltávolítjuk az alkilidén védőcsoportot, hogy (I) általános képletű vegyületet kapjunk. Adott esetben a dihidroxi-csoportokat is származékaikká alakíthatjuk, amint ezt a fentiekben említettük.
II. reakciósorozat: (I) általános képletű vegyületek előállítása mannitból
Dihidroxi közbenső termékek szintézise
A találmány eljárást biztosít továbbá a (2) általános képletű dihidroxi közbenső termékek előállítására, amely szerint az 1,2,5,6-diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexán közbenső termékhez (1) általános képletű vegyület a II. reakciósorozatban, valamilyen kuprátot adunk. Ez új eljárás a közbenső termékek előállítására, amelyek maguk is értékesek, mert az (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók. Az eljárás megvalósítása során valamilyen szerves fémvegyület szerves oldószerrel készített oldatát hozzáadjuk valamilyen réz-só szerves oldószerrel készített oldatához. A keletkező elegyet ezután keverjük, így szerves kuprátot kapunk. Ezután az (1) általános képletű diepoxid közbenső termék, az 1,2,5,6-diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexán szerves oldószerrel készített oldatát hozzáadjuk a keletkezett szerves kupráthoz, így a (2) általános képletű dihidroxivegyületet kapjuk. A reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig keverjük, majd a szokásos módon vizes feldolgozásnak vetjük alá, így szerves oldószerben kinyerjük a kívánt terméket. A szerves oldószer lepárlása után megkapjuk a kívánt, (2) általános képletű vegyületet. Szükség esetén a kapott terméket ismert módszerekkel tisztíthatjuk.
A szerves fém-vegyület férne lítium vagy magnézium lehet. Előnyös fém a lítium. A réz-só olyan réz-só lehet, amely réz(I)-forrásként szolgál. Előnyös réz-só a réz(I)bromid, réz(I)-klorid, réz(I)-jodid és réz(I)-bromid - dimetil-szulfid komplex. A legelőnyösebb a réz(I)-bromid dimetil-szulfid komplex. Az eljárásban oldószerként bármi42 • · «
lyen protonmentes oldószert alkalmazhatunk. Előnyös oldószerek a dialkil-éterek és dialkil-éterek és tetrahidrofurán elegyei. Az ennen az eljárásban alkalmazható legelőnyösebb oldószer a dietil-éter. Tetrahidrofurán önmagában történő alkalmazása nem kívánatos. A protonos oldószerek inkompatibilisek ezzel az eljárással.
Az eljárás megvalósítása során fontos a nedvesség és a reakcióképes gázok, így az oxigén és a szén-dioxid szigorú kizárása. Az eljárásban alkalmazott összes reagensnek és oldószernek mentesnek kell lennie a nedvességtől és a reakcióképes gázoktól. A reakcióedényeknek és tartályoknak szintén menteseknek kell lenniük a nedvességtől és reakcióképes gázoktól. A reagáltatást semleges gáz, így nitrogén vagy argon légkörben kell végezni.
Az eljárás megvalósításakor a reagáltatást -78 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az előnyös hőmérséklettartomány -78 °C és -20 °C közötti. A szerves fém-vegyület oldatát célszerűen körülbelül -20 °C-on adjuk hozzá a réz-só oldatához. Az 1,2,5,6-diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexán beadagolása után célszerűen 0 °C-on keverjük a keletkező elegyet. A reagáltatást 5 perc és 18 óra közötti időtartamon át végezhetjük. A szokásos reakcióidő 5 perc és 1 óra közötti .
Szükség esetén a kapott vegyületeket bármilyen, ilyen vegyületek tisztítására alkalmas módon tisztíthatjuk. Előnyös módszer az átkristályosítás és a kromatografálás.
Az (5) általános képletű közbenső termékeket az (I) reakcióvázlaton ismertetett eljárással is előállíthatjuk. Ebben az eljárásban 1,2,5,6-diepoxi-3,4-0-(alkilidén)-hexánt egymást követően lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, tetrabutil-ammónium-fluoriddal és N-(benzil-oxi-karbonil)szűkeinimiddel reagáltatjuk, így (8) általános képletű védett diamino-diol közbenső terméket kapunk. Ezután ezt a közbenső terméket trifenil-foszfinnal és dietilazodikarboxiláttál hozzuk reakcióba, így (9) általános képletű biszaziridin közbenső terméket kapunk. Végül a (9) általános képletű vegyületet szerves kupráttal reagáltatva (5) általános képletű közbenső terméket kapunk, amelyet
(H) reakcióvázlaton bemutatott módon (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk.
Áziridinek szintézise
A találmány új eljárást biztosít a (8) általános képletű, N-védett diamino-diolok (9) általános képletű biszaziridin közbenső termékekké történő átalakítására is. a találmány szerinti eljárás a Mitsunobu-reakció analógja és egy intramolekuláris Mitsunobo-reakciónak tekinthető. A Mitsunobo-reakció ismert eljárás egy hidroxilcsoport más funkciós csoporttá, például aminocsoporttá történő átalakítására (Mitsunobo, 0., Synthesis, 1981., 1.). A találmány szerinti eljárás abban tér el az ismert Mitsunobo-reakciótól, hogy egy olyan intramolekuláris reakció, amely aziridint eredményez. Az irodalomban nem találtunk olyan hivatkozást, amely az aziridin-gyűrű kialakítását olyan intramolekuláris Mitsunobo-reakcióval végezné, amelyben az aminocsoport benzil-oxi-karbonil-csoporttal van védve. A benzil-oxi-karbonil-csoport egyszerű hidrogenolízissel könnyen eltávolítható. Más védőcsoportok, így a tozil-amid-csoportok csak nehezen, drasztikus körülmények között távolíthatók el.
Azon túlmenően, hogy ez az eljárás a (9) általános képletű biszaziridin közbenső termékek előállítására alkalmas, bármilyen, aziridin—gyűrűt tartalmazó molekula szintézisére is felhasználható. Az ilyen molekula szintézise esetén az eljárás megvalósításakor csak azt a követelményt kell kielégíteni, hogy legyen olyan megfelelő prekurzor molekula, amely legalább egy funkcionális csoport-párt tartalmaz. A funkcionális csoport-pár egy hidroxilcsoport és a hidroxilesöpörthoz képest β-helyzetben levő aminocsoport. Az eljárást egyetlen funkcionális csoport-párt tartalmazó prekurzor molekulán megvalósítva egyetlen aziridincsoportot tartalmazó terméket kapunk. Ha ezt az eljárást olyan prekurzor molekulán hajtjuk végre, amely két funkcionális csoport-párt tartalmaz, így egy (8) általános képletű vegyületen, két aziridincsoportot tartalmazó terméket kapunk. Hasonlóképpen, három vagy négy funkcionális csoport-párt tartalmazó prekurzor molekula három, illetve négy ··· ·
aziridincsoportot tartalmazó terméket eredményez.
. Az eljárást úgy valósítjuk meg, hogy a prekurzor molekula, például egy (8) általános képletű vegyület és trifenil-foszfin vízmentes szerves oldószerrel készített oldatához dietil-azodikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet keverjük és a reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfia segítségével (etil-acetát/etilalkohol/hexán 10:1:10) figyeljük, amíg a reakció teljessé nem válik. Ezután a reakcióelegyetkis térfogatra betöményítjük és a terméket szükség esetén tisztítjuk.
Az eljárásban a trifenil-foszfin:dietil-azodikarboxilát:diol arány 1-4:1-4:1, előnyösen 1-2:1-2:1. A legelőnyösebb arány 1:1:1.
Az eljárásban szükség van oldószerre. Oldószerként poláros protonmemtes oldószereket használhatunk. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán, benzol és toluol. A legelőnyösebb oldószer a tetrahidrofurán. A protonos oldószerek inkompatibilisek ezzel az eljárással.
Az eljárás megvalósítása során fontos a nedvesség és a reakcióképes gázok, így az oxigén és a szén-dioxid szigorú kizárása. Az eljárásban alkalmazott összes reagensnek és oldószernek mentesnek kell lennie a nedvességtől és a reakcióképes gázoktól. A reakcióedényeknek és tartályoknak szintén menteseknek kell lenniük a nedvességtől és reakcióképes gázoktól. A reagáltatást semleges gáz, így nitrogén vagy argon légkörben kell végezni.
A reagáltatást 25 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklettartomány 55-85 °C, a legelőnyösebb a 70-85 °C.
A reagáltatást 5 perc és 24 óra közötti időtartamon át végezhetjük, általában 5 és 30 perc közötti ideig végezzük.
A kapott aziridin termékeket szükség esetén átkristályosítással vagy kromatográfia segítségével tovább tisztíthatjuk.
Ez az eljárás 3-7 tagú, nitrogénatomot tartalmazó, telített heterociklusos vegyületek előállítására intramolekuláris Mitsunobo-reakcióval egy olyan prekurzor molekulán, amely egy védett nitrogénatomot és egy 2-6 szénatommal
elválasztott hidroxilcsoportot tartalmaz.
Bisz(N-CBZ)-diamino-diolok hidrogénezése
A fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Így például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek bisz(N-CBZ)-diamino-diolok, a CBZ védőcsoport eltávolítása céljából hidrogénezhetjük, így a megfelelő diamino-diolokat kapjuk, amelyeken további átalakításokat végezhetünk az amincsoportokon. A CBZ védőcsoport hidrogénezéssel történő eltávolítását olyan katalizátorok, oldószerek és reakciókörülmények alkalmazásával végezhetjük, amelyeket ennek a csoportnak az eltávolítására általánosan használnak. Előnyösen úgy járunk el, hogy a bisz(N-CBZ)-diamino-diolt minimális mennyiségű tetrahidrofuránban felvesszük, hozzáadunk egy térfogatrész etanolt és adott esetben 1-100 térfogat?» ecetsavat, valamint 0,1 tömegegyenérték 10 %-os, szénre felvitt palládiumot és az elegyet hidrogén légkörben, szobahőmérsékleten és normál nyomáson 24 órán át keverjük, miközben a reakcióedényt időnként evakuáljuk és hidrogénnel újra megtöltjük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és a kapott diamino-diolt szükség esetén tovább tisztítjuk.
Diamino-diolok kapcsolása
A fentiekben leírt módon előállított vagy más módon beszerzett, (I) általános képletű diamino-diolokat tovább alakíthatjuk oly módon, hogy a sok ismert elektrofil reagensek valamelyikével reagáltatjuk. Ezeknek a vegyületeknek az átalakítására különösen alkalmas a diamino-diolok kapcsolása aktivált észterekkel. A kapcsolás megvalósítására sok reagens és reakciókörülmény ismert. Néhány előnyös módszert a példákban mutatunk be. így például az (I) általános képletű diamino-diolokat megfelelően védett peptidekkel, megfelelően védett aminosavakkal vagy karbonsavakkal reagáltathatjuk diciklohexil-karbodiimid (DCC) és 1hidroxi-benztriazol-hidrát jelenlétében, a peptidszintézisben alkalmazott módokon, így a megfelelő diamino-diolokat kapjuk. Az (I) általános képletű diamino-diolokat megfele46
lően védett peptidekkel, megfelelően védett aminosavakkal vagy karbonsavakkal reagáltathatjuk benztriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát '(BOP) jelenlétében, így a megfelelő diamino-diolokat kapjuk. Az (I) általános képletü diamino-diolokat karbonildiimidazollal kapcsolhatjuk. Az (I) általános képletü diamino-diolokat aktivált észterekkel, így N-hidroxiszukcinimid-észterekkel és p-nitro-fenil-észterekkel reagáltathatjuk, így a megfelelő diamido-diolokat kapjuk. Az (I) általános képletü diamino-diolokat izocianátokkal a megfelelő karbamáttá alakíthatjuk. Az (I) általános képletü diamino-diolokat epoxidokkal a megfelelő addíciós termékekké alakíthatjuk.
Biokémia
Az előállított (I) általános képletü vegyületeket megvizsgáltuk, hogy meghatározzuk HÍV proteáz aktivitást gátló képességüket.
A találmány szerinti vírus ellenes vegyületeket minden olyan módon beadhatjuk vírus fertőzések kezelésére, amelynek a segítségével a hatóanyag kapcsolatot létesít az emlős testében a szer aktív részével. A vegyületeket bármilyen, a gyógyszerek beadására használt módon beadhatjuk önmagukban vagy más terápiás szerekkel kombinálva. Beadható a hatóanyag önmagában, általában azonban egy hordozóanyaggal együtt adjuk be, amelyet a beadás módjától és az általános gyógyászati gyakorlattól függően választunk meg.
A beadott adag természetesen számos ismert tényezőtől függ, így a beadandó szer farmakodinamikai jellemzőitől, valamint a beadás útjától és módjától; a kezelendő beteg korától, egészségi állapotától és tömegétől; a szimptómák természetétől és mértékétől; a kezelés fajtájától; a kezelés gyakoriságától; a kívánt hatástól. A hatóanyag napi adagja általában körülbelül 0,001-1000 mg/testtömeg kg.
Az adagolási formák (beadásra alkalmas készítmények) körülbelül 1 - körülbelül 100 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag általában körülbelül 0,5-95 tömeg% mennyiségben van jelen a készítmény össztömegére számítva.
A hatóanyagot beadhatjuk orálisan szilárd adagolási’ egységek, így kapszulák, tabletták és porok vagy folyékonyadagolási formák, így elixirek, szirupok és szuszpenziók alakjában. Beadhatjuk őket parenterálisan is steril folyékony adagolási formák alakjában.
A zselatin kapszulák hatóanyagot és elporított hordozóanyagokat, így laktózt, keményítőt, cellulózszármazékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat és hasonlókat tartalmaznak. Hasonló higítószereket használhatunk tabletták sajtolásához. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat elkészíthetjük nyújtott hatású készítmények alakjában, amelyek a gyógyhatású anyagot folyamatosan adják le néhány órás periódus alatt. A sajtolt tabletták bevonhatók cukorral vagy elláthatók filmbevonattal az esetleges kellemetlen íz elfedése és a tablettának a légkörtől való megvédése céljából, vagy olyan bevonattal is elláthatók, amely szelektív szétesést biztosít a gyomor-bél rendszerben.
Az orális beadásra szánt folyékony beadási formák színező- és ízesítő anyagokat tartalmazhatnak, hogy a beteg jobban elfogadja őket.
A parenterális oldatok hordozóanyagai általában a víz, valamilyen alkalmas olaj, só-oldat, vizes dextróz-oldat (glükóz) és hasonló cukor-oldatok és glikolok, így a propilénglikol vagy a polietilénglikolok. A parenterális beadásra szánt oldatok előnyösen a hatóanyag valamilyen vízoldható sóját, alkalmas stabilizálószereket és szükség esetén pufferanyagokat tartalmaznak. Alkalmas stabilizálószer a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav, önmagukban vagy kombinálva. Használhatunk ezenkívül citromsavat vagy annak sóit és etilén-diamintetraecetsav-nátrium-sót. Ezenkívül a parenterális oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, így benzalkóniumkloridot, metil- vagy propil-parabént és klór-butanolt.
Alkalmas gyógyászati hordozóanyagokat írnak le az ezen a területen referenciaként szolgáló szakkönyvben: Osol, A., Remington's Pharmaceutical Sciences.
A találmány szerinti vegyületek beadására alkalmas gyógyászati készítmények előállítását az alábbiakban mutat
juk be.
Kapszulák
Kapszulás beadási egységeket készítünk oly módon, hogy két-részes kemény zselatin kapszulákat megtöltünk egyenként 100 mg elporított hatóanyaggal, 150 mg laktózzal, 50 mg cellulózzal és 6 mg magnézium-sztearáttal.
Lágy zselatin kapszulák
Keveréket állítunk elő a hatóanyagból ehető olajban, így szójalajban, gyapotmagolajban vagy olívaolajban és ezt pozitív kiszorításos szivattyúval zselatinba injektáljuk oly módon, hogy 100 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatin kapszulákat kapjunk. A kapszulákat mossuk és megszárítjuk.
Tabletták
Tablettákat készítünk a szokásos módon, ahol egy adagolási egység 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloidális szilicium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. A tablettákat bevonattal láthatjuk el, hogy javítsuk az ízüket vagy késleltessük az abszorpciót.
A találmányt az alábbi példákon mutatjuk be.
Példák
I. el.iárás: Közbenső termékek előállítása Γ í JJ -.reakcióegyenlet Ί
100 ml-es, kemencében kiszárított lombikba nitrogén légkörben bemérünk 30 ml tetrahidrofuránt és feloldunk benne 6,63 g (29,7 mmol) N-karbobenzil-oxi-alanint (Sigma Chemical Company) és szobahőmérsékleten keverjük, miközben hozzáadunk 4,82 g (29,7 mmol) tiszta 1,1'-karbonil-diimidazolt (Aldrich Chemical Company). Erős buborékolás figyelhető meg, amely COs-fejlődést jelez. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 4,5 g (29,7 mmol) tiszta (s)-2-amino-l-fenilpropanolt (Sigma Chemical Company). A keverést 18 órán át folytatjuk, majd az elegyet választótölcsérbe öntjük és a lombikot diklór-metánnal kiöblítjük. Hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és 50 ml telített vizes dinátrium-L-borkősavat. A tölcsért rázzuk, a vizes fázist eltávolítjuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal
és só-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal megszárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után fehér színű szilárd anyagot kapunk. Ezt forró etil-acetátban feloldva, leszűrve és annyi hexánt hozzáadva, hogy az oldat megzavarosodjon, átkristályosítjuk, így 6,76 g (64 %) fehér színű kristályos anyagot kapunk, amelynek a tulajdonságai összhangban vannak a (III) képletű alkohol tulajdonságaival.
Olvadáspont: 120-121 °C.
NMR (300 MNz, CDCI3); δ ppm: 7,1-7,5 (m, 10H), 6,45 (széles d, 1H, NH), 5,35 (d, 1H, NH), 5,1 (széles s, 2H, OCHaPh), 4,1-4,2 (m, 2H, alanin a-CH), 3,6 (m, 2H, CH2OH), 2,85 (m, 2H, fenil-alaninol b-CH2), 1,2-1,4 (d, 3H, metil).
A fenti módon eljárva állítottuk elő az alábbi alkoholokat :
(D) képletű vegyület
Olvadáspont: 158-160 °C
NMR (300 MHz, CDCls): 7,1-7,6 (m,
NH), 5,25 (d, 1H, NH), 5,1 (széles s, 2H, OCH2Ph),
1H, izoleucin a-CH),
2H, CH2OH), 2,85 (m, izoleucin metilén), (m, 6H, inetilek)
3,95 (dd, 1H,
2H,
1,3
1H, (m, (m, 2H,
10H), 6,2 (széles d,
4,2 izoleucin a-CH), 3,6 fenil-alaninol b-CH2), 1,85 (m, (m, 1H, izoleucin metin), 0,8-1,1 °C
7,65 (m, 1H, NH), 7,2-7,4 (UH, m,
0CH2), 3,9 (m, 1H, CH2OH), 3,8
35-3,5 (m, 2H, CH2OH), 2,6-2,9
), 1,6 (m, 2H, izoleucin me-
metin) , 0, 8-1 ,1 (m, 6H, meti-
(F) képletű vegyület Olvadáspont: 173-180 NMR (300 MHz, DMS0-d6):
aromás és NH), 5,05 (2H, m, (dd, 1H, izoleucin a-CH), 3, (m, 2H, fenil-alaninol b-CH2 tilén), 1,3 (m, 1H, izoleucin lek).
(G) képletű vegyület
Olvadáspont:147,5-149,5 °C
NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,65 (d, 1H, NH), 7,2-7,4 (6H, m, aromás és NH), 5,05 (2H, m, OCH2), 4,7 (dd, 1H, izoleucin a-CH), 3,8 (m, 1H, metionin a-CH), 3,25-3,4 (m, 2H, CH2OH),
2,3-2,5 (m, 2H, metionin g-CH2), 1,9 (s, 3H, SCH3) és 0,71,9 (alifások).
(H) képletű vegyület
NMR (300 Hz, CDCI3): 7,2-7,2 (m, 10H, aromás), 6,2 (d, 1H,
NH), 5,1-5,2 (m, 3H, OCH2, NH), 4,15 (m, 1H, fenil-alaninol a-CH), 3,95 (dd, 1H, valin a-CH), 3,5-3,7 (m, 2H, CH2OH),
2,8-2,9 (m, 2H, fenil-alaninol 6-CH2), 2,1 (m, 1H, valin bCH), 0,9 (d, 3H, metil), 0,8 (d, 3H, metil).
II. eljárás: Aldehidek szintézise (K) reakcióegyenlet
Nitrogéngázzal megtöltött, kemencében kiszárított, 500 ml-es lombikba nitrogén légkörben bemérünk 35 ml diklór-metánt és 2,90 g (25,25 mmol) oxalil-kloridot és az elegyet -60 °C-ra lehűtjük. Körülbelül 10 perc alatt hozzáadunk 2,42 g (33,6 mmol) száraz dimetil-szulfoxidot 40 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 15 percen át -60 °C-on keverjük és hozzáadunk 6,00 g (C) képletű alkoholt 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/diklór-metán elegyben. A reakcióelegyet 25 percen át -60 °C-on keverjük, majd 20 ml diklór-metánban hozzáadunk 6,8 g (67,2 mmol) trietil-amint. A keverést 30 percen át folytatjuk -60 °C-on, majd a reakciót 150 ml 20 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát -60 °C-on történő beadagolásával leállítjuk. A víz megfagyásával fehér színű szilárd anyag keletkezik. Hozzáadunk 180 ml hexánt és szobahőmérsékletre melegítjük. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel mossuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, a fehér színű szilárd anyagról leszűrjük (ez feltételezhetően reagálatlan, oldhatatlan kiindulási anyagként alkalmazott alkohol), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és só-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Hozam: 5,12 g fehér színű szilárd anyag. Analitikai tisztaságú mintát kaphatunk etilacetát/hexán elegyből végzett átkristályosítással, az aldehid azonban nagyon könnyen epimerizálódik az a-szénatomon és a reakcióelegy feldolgozása vagy más művelet után általában kis mennyiségű S,R izomer figyelhető meg. Ezenkívül változó mennyiségű aldehid trimerek oligomerek figyelhetők meg, ha az aldehidet szerves oldószerekben erős savak hatásának tesszük ki.
Olvadáspont: 125-126 °C.
NMR (300 MHz, CDCls): 9,6 (széles s, 1H, CHO), 7,1-7,4(m,
10H, aromás), 6,5 (széles, 1H, NH), 5,1-5,2 (m, 3H, NH és OCHs), 4,65 (m, 1H, fenil-alaninos a-CH), 4,25 (m,1H, alanin a-CH), 3,15 (m, 2H, fenil-alaninos β-CHs), 1,35(d,
3H, CHs).
A fenti módon eljárva állítottuk elő az alábbi aminoaldehideket.
(J) képletű vegyület
Olvadáspont: 116-117 °C.
NMR (300 MHz, CDCls): 9,6 (széles s, 1H, CHO), 7,1-7,5(m,
10H, aromás), 6,45 (széles d, 1H, NH), 5,1-5,2 (m, 3H, NH és OCHs), 4,65 (m, 1H, fenil-alaninos a-CH), 4,1 (m, 1H, izoleucin a-CH), 3,15 (m, 2H, fenil-alaninos 0-CH2), 1,85(m,
2H, izoleucin metilén), 1,4 (m, 1H, izoleucin 0-CH2),0,81,1 (m, 6H, metilek).
MS (FAB): M+H (mért) 397,21, (számított) 397,17.
(K) képletű vegyület
NMR (300 MHz, CDCls): 9,6 (széles s, 1H, CHO), 7,1-7,4(m,
10H, aromás), 6,4 (széles d, 1H, NH), 5,1-5,2 (m, 3H, NH és OCH2), 4,75 (m, 1H, fenil-alaninos Í3-CH2), 2,1 (m, 1H, valin β-CH), 0,8-1,0 (m, 6H, metilek).
MS (FAB): M+H (mért) 383,13, (számított) 383,20.
(L) képletű vegyület
NMR (300 MHz, CDCls): 9,6 (széles s, 1H, CHO).
(M) képletű vegyület
NMR (300 MHz, CDCls): 9,6 (széles s, 1H, CHO), 7,1-7,5 (m,
10H, aromás), 6,45 (széles d, 1H, NH), 5,1-5,2 (m, 3H, NH és OCHz), 4,7 (m, 1H, 4-klór-fenil-alaninos a-CH), 4,1 (m, 1H, izoleucin a-CH), 3,1 (m, 2H, 4-klór-fenil-alaninos β-CHs),
1,85 (m, 2H, izoleucin inetilén), 1,4 (m, 1H, izoleucin Í3CH2), 0,8-1,1 (m, 6H, metilek).
(M') képletű vegyület
NMR (300 MHz, DMS0-d6, izomerek elegye, fő izomer): 9,4 (s,
1H, CHO).
III. eljárás: Aldehidek előállítása
A. ..módszer
1.l-Dimetil-etil-l-formil-2-fenil-etil-karbamát
1. lépés
11,0 g (41,5 mmol) N-terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanin (Sigma Chemical Co.) 100 ml kloroformmal készített oldatát 0 °C-on 4,6 ml N-metil-morfolinnal, majd 5,4 ml izobutil-klór-formiáttal kezeljük. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, ezután 4,05 g N,O-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloriddal, majd 5,8 ml trietil-aminnal kezeljük. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 2 x 50 ml 0,2 n sósav-oldattal, 2 x 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal végzett mosással feldolgozzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 12,4 g olajszerű anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
NMR (CDCla): 1,4 (s, 9H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,2 (m, 5H).
MS: számított: 309,18, mért: 309,33.
2. lépés
A kapott anyagot 250 ml éterben feloldjuk, 0 °C-ra lehűtjük és 9,5 g (250 mmol) lítium-alumínium-hidriddel kezeljük. Szobahőmérsékletre történő felmelegítés és 1 órán át végzett keverés után a reakciót 200 ml vízzel készített 0,35 mólos kálium-hidrogén-szulfáttal leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2 x 100 ml 10 %-os sósav-oldattal, majd 100 ml nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és magnézium-szülfát fölött megszárítjuk.
Csökkentett nyomáson végzett bepárlással 9,8 g halvány sárga színű, olaj szerű anyagot kapunk, amely hűtőszekrényben állni hagyva megszilárdul.
NMR (CDCls): 1,4 (s, 9H), 2,9 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 9,6 (s,
1H).
Egy másik kísérletben kapott mintát kromatográfiásan tisztítottunk, a tiszta minta NMR értékei (CDCI3): 1,4 (S 9H), 3,1 (d, J=10 Hz, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,05 (, 5H), 9,6 (s, 1H).
B, módszer (11) képletü vegyület
1.l-Dimetil-etil-l-formil-4-tia-pentil-karbamát
1. lépés
Az Organic Synthesis, 67. kötet, 69. (1988.) irodalmi helyen leírt módon járunk el. 9,75 g N,0-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot 60 ml diklór-metánban 5 °C alá hűtünk és
7,35 ml, adagolótölcséren át beadagolt trietil-aminnal kezeljük, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az anyagot 5 °C alatt tartjuk és hozzáadjuk egy olyan reakcióelegyhez, amelyet úgy állítunk elő, hogy 24,9 g Nterc-butoxi-karbonil-L-metionin (Sigma Chemical Co.) 400 ml,
10,97 ml N-metil-morfolint tartalmazó, diklór-metánnal készített oldatához -20 °C-on 7,73 ml metil-klór-formiátot adunk és a fenti, 5 °C alatti hőmérsékleten tartott anyagot 2 perccel a metil-klór-formiát beadagolása után adjuk a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet a fentiekben ismertetett módon (A. módszer, 1. lépés) feldolgozzuk, így 24,39 g olajszerű anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
NMR (CDCls): 1,4 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,8 (s, 6H), 4,35 (m, 1H).
2. lépés
A kapott anyagot 80 ml éterben feloldjuk és -45 °C-on hozzáadjuk 4,5 g lítium-alumínium-hidrid 400 ml éterrel készített szuszpenziójához olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete -35 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése
után a reakcióelegyet 5 °C-ra felmelegítjük, majd -35 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 24,85 g nátrium-hidrogén-szulfátot 65 ml vízben olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 2 °C alatt legyen. A keletkező csapadékot 1 árán át keverjük, majd celiten átszűrjük. A celitet 2 x 100 ml éterrel mossuk, az éteres fázisokat összegyűjtjük és 3 x 100 ml n sósavoldattal, 2 x 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 17,67 g olaj szerű anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
NMR (CDCls): 1,4 (s, 9H), 1,9 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,55 (t, J=10 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,2 (m, 1H).
A B. módszerrel állítottuk elő az alábbi aldehideket.
1,l-Dimetil-etil-2-oxo-etil-karbamát (12) képletű vegyület
NMR (CDCls): 1,45 (s, 9H), 4,05 (d, J=8 Hz, 2H), 5,3(m,
1H), 9,65 (s, 1H).
1.1- Dimetil-etil-l-formil-etil-karbamát (13) képletű vegyület
NMR (CDCls): 1,35 (d, J=10 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,2(m,
1H), 5,15 (m, 1H), 9,55 (s, 1H).
1.1- Dimetil-etil-l-formil-2-metil-prouil-karbamát (14) képletű vegyület
NMR (CDCls): 0,95 (d, J=7 Hz, 1,5H), 1,05 (d, J=7 Hz, 1,5H), 1,45 (s, 9H), 2,3 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,15 (m, 1H),9,65 (s, 1H).
1.1- Dimetil-etil-l-formil-3-metil-butil-karbamát (15) képletű vegyület
NMR (CDCls): 0,95 (m, 6H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 9,55 (s, 1H).
1.1- Dimet il-etil-2-formil-l-PÍrrol..idin-karbamát (16) képletű vegyület
NMR (CDCls): 1,48 (s, 9H), 1,72-2,20 (m, 4H), 3,23-3,72 (m,
3Η).
1.1-Dimetil-etil-2-oxo-etil-l-fenil-karbamát (17) képletü vegyület
NMR (CDCls): 1,4 (s), 7,2 (m), 9,45 (s).
Benzil-l-formil-2-fenil-etil-karbamát (18) képletü vegyület
NMR (CDCls): 3,15 (d, J=6 Hz, 2H), 4,5 (d, J=12,6 Hz, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,35 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 9,6 (s, 1H).
1, l-Dimetil-etil-l-formil-3-fenil-prop.i.l-karbamát (19) képletü vegyület
NMR (CDCls): 1,45 (s, 9H), 1,9 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 9,55 (s, 1H).
1. 1-Dimetil-etil-l-formil-2-( 4-fluor-fenil ~)-etil-karbamát (20) képletü vegyület
NMR (CDCls): 1,45 (s, 9H), 3,1 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 7,0 (m, 4H), 9,65 (s, 1H).
1. 1-Dimet il-etil-l-formil-2-(4-.iód-fenil )-etil-karb.amát (21) képletü vegyület
NMR (CDCls): 1,4 (s, 9H), 3,1 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (d, J=8 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (d, J=8 Hz, 1H), 9,6 (s, 1H).
1. l-Dimetil-etil-l-formil-2-(4-benzil-oxi-fenill-etil-karb.a.- mát (22) képletü vegyület
NMR (CDCls): 1,45 (s, 9H), 3,05 (d, J=12 Hz, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,9 (d, J=12 Hz, 2H), 7,05 (d, J=12 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 9,6 (s, 1H).
Aldehidek kapcsolása Caulton-reagenssel
l.A és l.B példa (23) képletű vegyület
Bisz(l.l-dimetil-etil)-f2.3-dihidroxi-1.4-bisz(2-ímetiltiol-etill-l.á-butándiill-biszkarbamát
A B. módszerrel előállított 1,1-dimetil-etil-l-formil-4-tia-butil-karbamát 1 ml diklór-metánnal készített oldatához argon légkörben hozzáadunk 5 ml Caulton-reagenst (ezt a Bouma és munkatársai által az Inorg. Chem., 23.,
2715-2718. (1984.)irodalmi helyen leírt csepp dimetil-formamidot. át keverjük, majd 1 ml 20 %-os kezeljük, celiten átszűrjük és a leöblítjük. A szerves fázist elő), majd éjszakán oldattal
-metánnal módon állítottuk
A reakcióelegyet kálium-hidroxidcelitet diklórelválasztjuk az egyesített szűrletektől, megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfálunk. 20 % etil-acetát/hexán eleggyel 33,6 mg kristályos szilárd anyagot tartalmazó frakciót ez az anyag a kívánt termék izomerje. Vizsgálataink a második frakció 12 mg kristályos szilárd anyagot kapunk, szerint tartalmaz, amely a kívánt termék másik izomerje (l.B példa). Az
l.B példa termékének MS értéke: számított: 469,24, talált:
469,19.
2.A példa (24) képletű vegyület
Biszf 1. l-dimetil-etil)-('2.3-dihidroxi-1...4-.(.fenil-metil)-l.4-butándíilj-biszkarbamát (1S.2S.3S.4S)
1,06 g, az A. módszerrel előállított 1,1-dimetil-etil-l-formil-2-fenil-etil-karbamát 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 3 ml dimetil-formamiddal, majd 10 ml Caulton-reagenssel kezeljük és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 10 ml 20 %-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, az elegyet 15 percen át keverjük, majd 50 ml éterrel felhígítjuk. Celiten átszűrjük, a celitet 3 x 50 ml éterrel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk a szűrlettől. 2 x 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyersterméket 50 g szilikagélen
kromatografáljuk. Az eluálószer 2:1 arányú hexán/etilacetát. így 0,35 g kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 210-213 °C.
NMR (CDCls): 1,4 (s, 18H), 3,0 (dd, J=10 Hz, 2H), 3,2 (m,
4H), 4,05 (m, 2H), 4,4 (m. 4H), 7,2 (m, 10H).
DaO csere következtében a 4,4 multiplett dublettre cserélődött (d, J=1O Hz, 4H).
MS: számított: 501,3, talált: 500,85.
Elemzési eredmények:
számított: C 67,18 %, H 8,05 %, N 5,60 %; talált: C 66,92 %, H 8,31 %, N 5,64 %.
A termék sztereokémiailag 1S,2S,3S,4S konfigurációjú, ezt az alábbiakban ismertetett módon határoztuk meg.
Ismert, hogy a nitrogénatomot hordozó szénatomok sztereokémiailag S konfigurációjúak, minthogy a kiindulási anyag L-izomer volt.A hidroxilcsoportot hordozó szénatomok konfigurációját a diói megfelelő oxazolidinné alakulásával és a gyűrű protonjai közötti kapcsolási konstans mérésével határozzuk meg (J. Med. Chem., 30., 1978-1983., 1987.). A meghatározást az alábbi módon végezzük.
100 mg dióihoz 4 ml 4n sósavat adunk dioxánban és 15 percen át tartó keverés után az illő anyagot nitrogén átbu-
borékoltatásával elpárologtatjuk. A maradékot nagy vákuumban tartjuk KOH alatt, 4 ml kloroformban feloldjuk, 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,28 ml trietil-amint. Az elegyhez ezután 0,206 ml 10 %-os, toluolos foszgén-oldatot adunk és órán át keverjük. Ezután 75 ml etil-acetáttal felhígít juk, 10 ml n sósavval, majd 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát
-oldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott terméket gyors kromatográfiával tisztítjuk, így 22,3 mg kívánt oxazolidinont kapunk, amely kikristályosodva 15,8 mg terméket szolgáltatott. A termék
NMR spektruma (CDCI3) az oxigén- és a nitrogénatomot hordozó szénatomokhoz kapcsolódó protonok között 7,5 Hz kapcsolódást mutatott. Ez a kapcsolódási konstans összhangban van az S konfigurációjú, hidroxilcsoportot hordozó szénatomokkal. így a molekula ls,2s,3s,4s konfigurációjú.
2.Β példa (25) képletű vegyület
Bisz(1.1-dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-l.4-(fenil-metil)-l.4-butándiil)-biszkarbamát (IS.2R.3R.4S) ml Caulton-reagenshez hozzáadunk 1,06 g (4 mmol), A. módszerrel előállított 1,l-dimetil-etil-l-formil-2-feniletil-karbamátot, és az összes aldehid feloldódása után 3 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet a
2.A példában leírt módon kezeljük, így 0,41 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában.
Olvadáspont: 202-204 °C.
NMR (CDCls): 1,4 (s, 18H), 2,9 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 4,8 (d, J=10 Hz, 2H), 7,2 (m, 10H).
MS: számított: 501,3, talált: 501,05.
Elemzési eredmények:
számított : C 67,18 %, H 8,05 %, N 5,60 %;
talált: C 66,94 %, H 8,15 %, N 5,60 %.
Az anyag konfigurációja a 2.A példában leírt módszerrel
meghatározva ls,2r,3r,4s; az előállított oxazolidinon kapcsolási konstansa az oxigén- és nitrogénatomot hordozó szénatomokhoz kapcsolódó protonok között 5,5 Hz.
2.C példa (26) képletű vegyület
Bisz(1.1-dimetil-etil)-í 2.3-dihidroxi-l.4-(fenil-metil)-l.4-butándiil 1-biszkarbamát (1S.2S.3R.4S')
Az ls,2s,3r,4s izomert úgy állítjuk elő, hogy 1,0013 g, A. módszer szerinti módon előállított .1,1-dimetil-etil-l-formil-2-fenil-etil-karbamát 2 ml száraz diklór-metánnal készített oldatához 15 ml Caulton-reagenst, majd 3 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, hozzáadunk 10 ml 20 %-os kálium-hidroxid-oldatot, 1 órán át keverjük és celiten átszűrjük. A szűrlet szerves fázisát nátrium-szulfáttal megszárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyersterméket 80 g szilikagélen kromatográfáljuk, az eluálószer 20 %-os etil-acetát. 0,166 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 172-174 °C.
MS: számított: 501,30, talált: 501,66.
2.D példa (27) képletű vegyület
Biszí l.l-dimetil-etil,)-(2.3-dihidroxi-1.4-(fenil-me511)-l»4-butándill)-biszkarbamát í1S.2R.3R.4S)
0,997 g, A. módszer szerint előállított 1,1-dimetiletil-l-formil-2-fenil-etil-karbamáthoz argon légkörben hozzáadunk 10 ml száraz diklór-metánt és miután az aldehid
teljesen feloldódott, 10 ml Caulton-reagenst. A reakcióelegyet a 16. példában leírt mádon kezelve 0,332 g kívánt terméket kapunk, amelynek az NMR-spektruma azonos a 2.B példa szerinti termékével.
3. példa (28) képletű vegyület
Biszí1.1-dimetil-etil) - (2.3-dihidroxi-l.4-bután-diil)-biszkarbamát
1,l-Dimetil-etil-2-oxo-etil-karbamátot kapcsolunk a 2.B példában leírt módon, így 0,997 g aldehidből 39 mg kívánt terméket kapunk.
NMR (CDCls, DsO): 1,45 (s, 18H), 3,2-3,5 (m, 4H), 3,6 (t,
J=10 Hz, 4H), 5,15 (m, 2H).
MS: számított: 321,20, talált: 321,29.
4. példa (29) képletű vegyület
BÍ£z('l.l-dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-1.4-dimetil-1.4-bután-di11)-biszkarbamát
1.1- Dimetil-etil-2-oxo-etil-karbamátot kapcsolunk a 2.B példában leírt módon, így 0,693 g aldehidből 0,342 g kívánt terméket kapunk.
NMR (CDCls, DaO): 1,2 (d, J=10 Hz, 6H), 1,4 (s, 18H), 3,35 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,95 (m, 2H).
MS: számított: 349,23, talált: 349,35.
5. példa (30) képletű vegyület
Biszí 1,1-dimetil-etil)-(.2.3-dihidroxi-l. 4-(1-metil-etiD-l. 4-bután-diil)-biszkarbamát
1.1- dimetil-etil-l-formil-2-metil-propil-karbamátot a
2.D példa szerinti módon kapcsolunk, így 0,845 g aldehidből 0,160 g kívánt terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja
156-159 °C.
NMR (CDCls, DzO): 1,0 (d, J=10 Hz), 1,45 (s, 18H), 2,0 (m,
2H), 3,2 (t, J=10 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,0 (d, J=10 Hz,
2H) .
6. példa
(31) képletű vegyület
Biszíl,l-dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-l,4-(2-metiLz
-propil7-1,4-bután-diil7-biszkarbamát
1.1- Dimetil-etil-l-formil-3-metil-butil-karbamátot a 2.D példában leírt módon kapcsolunk, így 0,933 g aldehidből 0,1799 g kívánt terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 152-153 °C.
NMR (CDCls, DsO): 0,95 (m, 12H), 1,4 (s, 18H), 1,6-1,8 (m,
6H), 3,2 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,95 (m, 2H).
Elemzési eredmények:
számított: C 61,08 %, H 10,25 %, N 6,48 %;
talált: C 60,79 %, H 10,31 %, N 6,51 %.
MS: számított: 433,33, talált: 432,96.
7. példa (32) képletű vegyület
Biszfl.l-dimetil-etil)-2.2J-(1.2-dihidrQXÍ-l,2-etán-diil7-1-biszí pirrolidin-karboxilát1
1.1- Dimetil-etil-2-formil-pirrolidin-karbamátot a 2.D példában leírt módon kapcsolunk, így 1,99 g aldehidből 1,14 g kívánt terméket kapunk.
NMR (CDCls): 1,45 (s, 18H), 1,6-2,0 (m, 8H), 3,35 (m, 2H),
3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (m, 2H).
MS: számított: 401,27, talált: 401,34.
8. példa (33) képletű vegyület
Biszí1.1-dimetil-eti17-(2.3-dihidroxi-l.4-difenil-l.4-bután-diíl7-biszkarbamát
1.1- Dimetil-etil-2-oxo-etil-l-fenil-karbamátot a 2.D példában leírt módon kapcsolunk, így 1,13 g aldehidből 0,51 g terméket kapunk, amely etil-acetátból kristályosítva 0,089 g kívánt terméket szolgáltat.
NMR (CDCls, DsO): 1,4 (s, 9H), 3,8 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
MS: számított: 473,27, talált: 473,35.
• · «
9. példa (34) képletű vegyület
Bisz(dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-l.4-( feni-met il )-l. 4-bután-dlil)-biszkarbamát
Benzil-l-formil-2-fenil-etil-karbamátot kapcsolunk a 2.D példában leírt módon, így 2,02 g aldehidből 0,407 g kívánt terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 201-205 °C.
NMR (DMSO-de): 2,7 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 4,2 (m, 4H), 7,2 (m, 20H).
Másik, hasonló kísérletben előállított anyag MS értéke: számított: 569,27, talált: 569,31.
10. példa (35) képletű vegyület
Biszí1.1-dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-l.4-(2-fenil-metil)-l,4-bután-diil)-biszkarbamát
1.1- Dimetil-etil-l-formil-3-fenil-propil-karbamátot kapcsolunk a 2.D példában leírt módon, így 2,86 g aldehidből 0,75 g kívánt terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 174-175 °C.
NMR (CDCls, CDsOD): 1,35 (s, 18H), 1,8 (m, 4H), 2,6 (t, J=10 Hz, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,1 (m, 10H).
MS: számított: 529,33, talált: 529,44.
11. példa (36) képletű vegyület
Biszí 1.1-dimet i 1-et i 1 (2.3-dihidroxi-1.4-(4-f luor-fenil)-metil)-l.4-bután-diil1-biszkarbamát
1.1- Dimetil-etil-l-formil-2-(4-fluor-fenil)-etil-karbamátot kapcsolunk a 2.D példában leírt módon, így 2,99 g aldehidből 1,38 g kívánt terméket kapunk, amely kristályosítással 0,172 g szilárd terméket szolgáltat, amelynek az olvadáspontja 189-191 °C.
NMR (CDC13, D2O): 1,3 (2 csúcs), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 2H),
3,7 (m, 2H), 7,0 (m, 10H).
MS: számított: 537,28, talált: 537,41.
12. példa (37) képletű vegyület
Biszí1-, 1-dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-l .4-(4-fluor-fenil )-biszkarbamát
1.1- Dimetil-eti1-1-forrni1-2-(4-jód-fenil)-etil-karbamátot a 2.D példában leírt módon kapcsolunk, így 1,13 g aldehidből 0,66 g kívánt terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 191-194 °C.
NMR (CDCls): 1,3 (s, 18H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 6,95 (d, J=10 Hz, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,55 (d, J=10 Hz,
2H).
13. példa (38) képletű vegyület
Bisz(1.1-dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-l.4-(4-hidroxirfenil)-metil)-l.4-bután-diil)-biszkarbamát
1.1- Dimetil-etil-l-formil-2-(4-benziloxi-fenil)-etil-karbamátot a 2.B példában leírt módon kapcsolunk, így 1,42 g aldehidből 0,238 g o-benzilcsoporttal védett közbenső terméket kapunk.Ezt az anyagot nem analizáltuk, hanem az alábbi reakciókörülmények között eltávolítjuk a benzil védőcsoportot.
Az anyagot 20 ml 1:1 arányú metilalkohol/etil-acetát elegyben feloldjuk, 50 mg 10 %-os, szénre felvitt palládiumot adunk hozzá és hidrogéngázt buborékoItatunk át az elegyen 3,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet celiten átszűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk 25 g szilikagélen, az eluens 1:2 arányú hexán/etil-acetát. így 62,3 mg kívánt terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 110-112 °C.
NMR (CDCls): 1,35 (s, 18H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 6,7 (d, J=15 Hz, 4H), 7,0 (d, J=15 Hz, 4H).
MS: számított: 533,29, talált: 532,82.
14. példa (39) képletű vegyület
Γ2,3-dihidroxi-l.4-(fenil-metil)-l.4-bután-diilll-biszacetamid
100 mg (0,2 mmol) bisz(1,1-dimetil-etil)-(2,3-dihidroxi-l ,4-(fenil-metil)-l,4-bután-diil)-biszkarbamátot
(1S,2R,3R,4S), amelyet a 2.D példában leírt módon állítottunk elő, elkeverünk 2 ml, dioxános 4n sósav-oldatban. A dioxánt és a sósavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2 ml kloroformban felvesszük és 55 pliter trietil-aminnal és 57 pliter ecetsavanhidriddel kezeljük. A keletkező elegyet 1 órán át keverjük, majd feldolgozzuk oly módon, hogy 50 ml etil-acetáttal felhígítjuk, a szerves fázist n sósav-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Szűréssel és bepárlással 92,7 mg nyersterméket kapunk. Lemezen megvalósított preparatív kromatográfiával (az eluálószer etil-acetát) 36,2 mg terméket kapunk.
15. példa (40) képletű vegyület
2.5- Diamino-l.6-dlfenil-3.4-hexán-diol-dihidroklorid mg bisz(1,1-dimetil-etil)-(2,3-dihidroxi-l,4-fenil-metil) —1,4-bután-diil)-biszkarbamátot (1S,2S,3S,4S), amelyet a 2.A példában leírt módon állítottunk elő, dioxánban 2 ml 4n sósav-oldattal kezelünk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd a sósavat és a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (1:1 arányú hexán/etil-acetát) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljes mennyisége átalakult. Ninhidrines kezelés aminocsoportok jelenlétét mutatja. Az NMR-spektrum szerint a Boc csoportok lehasadtak.
16. példa (41) képletű vegyület
2.5- Diamino-l.6-difenil-3.4-hexán-diol-dihidroklorid mg bisz(l,l-dimetil-etil)-(2,3-dihidroxi-l,4-(fenil-metil)-l,4-bután-diil)-biszkarbamátot (1S,2R,3R,4S), amelyet a 2.B példában leírt módon állítottunk elő, a 15. példa szerinti módon kezelünk.
17. példa (42) képletű vegyület
2.5-Diamino-3.4-hexán-diol-dihidrQklorid mg bisz(l,l-dimetil-etil)-(2,3-dihidroxi-l,4-dimetil-1,4-bután-diil)-biszkarbamátot, amelyet a 4. példában
leírt módon állítottunk elő, a 15. példa szerinti módon kezelünk.
18. példa (43) képletű vegyület
Bisz (Boc-Thr-Ala-Thr-Ala) -N. N-.-..(2,3-dihidroxi-l , 4- (f e~. nil-metil)-l.4-bután-diil)-biszkarbamát
29,4 mg bisz(1,1-dimetil-etil)-(2,3-dihidroxi-l,4-(fenil-metil)-l,4-bután-diil)-biszkarbamátot (IS,2S,3S,4S), amelyet a 2.C példában leírt módon állítottunk elő, 2 ml acetonitrilben Boc-Thr-Ala-Thr-Ala-O-szukcinamiddal és trietil-aminnal reagáltatunk. 0,1083 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül vizsgálunk.
19. példa (44) képletű vegyület
A 2.B Példa termékének az alternatív szintézise D-mannitból kuprát hozzáadásán át
Karbaminsav- ((2.3-dihidroxi-l.^_4K- (fenil-meíil )-1.. ,4-bután-diil))-bisz.biszí1.1-dimetil-etil)-észter (IS,2R,3R,4S) szintézise d-mannitból
1.6-Di-0-(p-toluolszulfonil)-2,3-0-izoproPÍlidén-D-mannit 2
6,667 g (30 mmol) 2,3-0-izopropilidén-D-mannit (Aldrich Chemical Co.) 30 ml piridinnel készített oldatát -20 °C-ra hűtjük és 12,582 g (66 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot adunk hozzá, majd a keverést 20 percen át folytatjuk -20 °C-on, 20 percen át 0 °C-on és 20 percen át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet diklór-metánnal felhígítjuk és n sósav-oldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött történő szárítás után betöményítjük és a maradékot tisztítjuk (325 g, szilikagél oszlopon végzett kromatográfálás, az eluálószer 2:3 arányú etilacetát/hexán), így 10,425 g (66 %-os kitermelés) fenti, 2 jelű vegyületet kapunk.
NMR (CDCla): 5 1,278 (s, 6H), 2,458 (s, 6H), 3,783 (m,4H),
4,095 (q, 2H, Jab=10,66 Hz, Jax=5,67 Hz), 4,33 (q,2H,
Jab=10,6 Hz, Jbx=1,98), 7,35 (d, 2H, J=l,74 Hz), 7,81(d,
2H, J=l,76 Hz).
1.2.5.6-Diepoxi-3.4-0-(izopropi1idén)-hexán 3
10,425 g (19,65 mmol) 2 jelű vegyület 200 ml vízmentes metanollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük és 10,86 g (78,58 mmol) kálium-karbonáttal kezeljük. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot diklór-metánban feloldjuk és az extraktumot vízzel és só-oldattal mossuk. A maradékot az oldószer eltá-
volítása után tisztítjuk (200 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:5 arányú etil-acetát/hexán). így 2,95 g (80 %os kitermelés) 3 lelű vegyületet kapunk.
NMR (CDCls): δ 1,45 (s, 6H), 2,4 (q, 2H, Jab=4,94 Hz,
Jax=2,65 Hz), 2,86 (q, 2H, Jab=4,94 Hz, Jbx=4,2 Hz), 3,13 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H, Ji=2,3 Hz, J2=l,46 Hz).
1.6 Difenil-3.4-0-izopropilidén-2.5-hexán-diol 4
9,25 g (45 mmol) réz(I)-bromid - dimetil-szulfid komplex 40 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját -20 °C-on keverjük és cseppenként hozzáadunk 50 ml 1,8 mólos (1,8 mólos, 90 mmol) fenil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percen át -20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra felmelegítjük. 2,807 g 3 jelű vegyület 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk a fenti elegyhez és 30 percen át 0 °C-on keverjük. A reagens fölöslegét telített ammónium-klorid oldattal elbontjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután leszűrjük, a szűrletet és a mosófolyadékokat vízzel és só-oldattal mossuk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szülfát fölött megszárítjuk, betöményítjük és a maradékot tisztítjuk (150 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:5, majd 1:4 arányú etil-acetát/hexán elegy). így 4,577 g (89 %) 4 jelű vegyületet kapunk.
NMR (CDCls): δ 1,455 (s, 6H), 2,7 (q, 2H, Jab=13,8 Hz,
Jax=7,9 Hz), 3,15 (q, 2Η, Jab=13,8 Hz, Jbx=2,5 Hz), 3,75 (m, 4Η), 7,28 (m, 10Η).
2.5-Diazido-1.6-difenil-3.4-0-(izopropilidén)-hexán 5
900 mg (2,63 mmol) 4 jelű vegyület és 2,76 g (10,52 mmol) trifenil-foszfin 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 250 g 2A jelű molekulaszitával keverjük -78 °C-on. Az elegyhez hozzáadunk 22,9 ml (0,46 mólos, 10,52 mmol) xilolos hidrazonsav-oldatot és az elegyet 5 percen át keverjük .78 °C-on. Ezután hozzáadunk 1,66 ml (10,52 mmol) dietil-azodikarboxilátot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni ugyanabban a fürdőben és 18 órán át keverjük. A reagensek fölöslegét 0,4 ml (10 mmol) metanol 0 °C-on történő beadagolásával elbontjuk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd kis térfogatra betöményítjük és tisztítjuk (33 g szilikagél oszlop, az eluálószer hexán, majd 1:40 arányú etil-acetát/hexán). így 836 mg terméket kapunk, amely az 5 jelű vegyület és nemkívánatos melléktermékek keveréke. A keveréket ebben a fázisban nehéz
tisztítani, közvetlenül felhasználtuk a következő lépéshez.
2.5- Diazo-l.6-difenil-3.4-hexán-diol 6
570 mg, előző lépésben kapott keverék 5 ml etanollal készített oldatát és 1,67 ml vizet 18 órán át keverünk 70 °C-os fürdőben 1,67 g Bio-Rad AG-50-W-X8 savas ioncserélő gyantával. Ezután leszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és betöményítjük. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. A maradékot az oldószer eltávolítása után tisztítjuk (20 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:3 arányú etil-acetát/hexán). így 102 mg (11 %os kitermelés a 4 jelű vegyületre számítva) 6 jelű vegyületet kapunk.
NMR (CDCls): δ 2,95 (q, 2H, Jab=13,7 Hz, Jax=7,9 Hz), 3,06 (q, 2H, Jab=13,7 Hz, Jbx=6,3 Hz), 3,55 (m, 2H), 3,62 (széles s, 2H), 7,3 (m, 10H).
2.5- Diamino-1.6-difenil-3.4-hexáiL-diol 7 mg (0,19 mmol) 6 jelű vegyület 4 ml metanollal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten 30 mg 10 %-os, szénre felvitt palládiummal atmoszférikus hidrogén nyomáson. Az elegyet ezután 0,45 mikronos Millipore szűrőn átszűrjük és a maradékot metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat betöményítve 45 mg 7 jelű vegyületet kapunk (kitermelés: 79 %).
NMR (CDCls): 5 2,64 (m, 8H), 7,283 (m, 10H).
2.5-(N.N-Di-terc-butoxi-karbonil)-diamino-l.6-difenil-3.4-hexán-diol 8 mg (0,015 mmol) 7 jelű vegyület 2 ml abszolút etanollal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten 152 mg (0,58 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-ftálimiddel. Az elegyet 20 ml vízzelfelhigítjuk és 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot 0,3n nátrium-hidroxid-oldattal és só-oldattal mossuk. A maradékot az oldószer eltávolítása után tisztítjuk (33 g szilikagél oszlop, az eluálószer 7 %-os, hexánnal készített izopropanol-oldat). így 26 mg tiszta és 12 mg kissé szennyezett, 8 jelű vegyületet kapunk (az összkitermelés 51 %).
Az anyag spektrum adatai azonosak a2.B példában leírt vegyület adataival.
19.B példa
A 2.B példa termékének az alternatív szintézise D-mannitból kuprát hozzáadásával (2S,3R,4R,5S)-1,2,5 ,6-Diepoxi-3,4-0-(izopropilidén)-hexán 1
Ezt a vegyületet az irodalomból ismert módon állítjuk elő (Merrer, Y. L. és munkatársai, Heterocycles, 25., 541.,
1987.).
NMR (CDCls): δ 1,45 (s, 6H), 2,4 (q, Jab=4,94 Hz, Jax=2,65 Hz), 2,86 (q, 2H, Jab=4,94 Hz, Jbx=4,2 Hz), 3,13 (m, 2H),
3,85 (dd, 2H, Ji=2,3 Hz, J2=l,46 Hz).
(2S,3R,4R,5S)—1,6-Difeni1-3,4-0-izopropilidén-2,5-hexán-diol 2
18,5 g (90 mmol) réz(I)-bromid - dimetil-szulfid komplex 80 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját -20 °C-on keverjük és cseppenként hozzáadunk 100 ml (1,8 mólos, 180 mmol) fenil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percen át -20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra felmelegítjük. 5,614 g 1 jelű vegyület 40 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk a fenti elegyhez és 30 percen át 0 °C-on keverjük. A reagens fölöslegét telített ammónium-klorid oldattal elbontjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután leszűrjük, a szűrletet és a mosófolyadékokat vízzel és só-oldattal mos
suk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szülfát fölött megszárítjuk, betöményítjük és a maradékot tisztítjuk (325 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:10, majd 1:5 arányú etil-acetát/hexán elegy). így 8,035 g (78 %) 2 jelű vegyületet kapunk.
NMR (CDC13): δ 1,455 (s, 6H), 2,7 (q, 2H, Jab=13,8 Hz,
Jax=7,9 Hz), 3,15 (q, 2H, Jab=13,8 Hz, Jbx=2,5 Hz), 3,75 (m, 4H), 7,28 (m, 10H).
(2S,3R,4R,5S)-2,5-Diazido-l,6-difenil-3,4-0-(izopropilidén)-hexán 3
16,781 g (49,00 mmol) 2 jelű vegyület és 38,6 g (147 mmol) trifenil-foszfin 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát jégfürdőben lehűtjük és az elegyhez keverés közben, ellenző mögül hozzáadunk 23,1 ml (147 mmol) dietil-azodikarboxilátot. Ezután hozzáadunk 31,7 ml (147 mmol) difenil-foszforilazidot (vigyázat, ezt a reagenst 0 °C-on kell tárolni és óvatosan kezelni, néhány azid robbanásveszélyes lehet) és az elegyet további 5 percen át keverjük 0 °C-on. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni ugyanabban a fürdőben és egy órán át keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (1:5 arányú etilacetát/hexán) azt jelzi, hogy a 2 jelű vegyület eltűnt és 3 jelű vegyület képződött. A reagensek fölöslegét 6,0 ml (150 mmol) metanol 0 °C-on történő beadagolásával elbontjuk, az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd kis térfogatra betöményítjük (megjegyzés: ne töményítsük be annyira, hogy szilárd anyag váljon ki, mert kis mennyiségű diklór-metán szükséges ahhoz, hogy az alkotórészeket oldatban tartsa a szilikagél oszlopra történő felvitelhez. A szükségesnél nagyobb mennyiségű diklór-metán nem kielégítő elválást eredményez.) és tisztítjuk (800 g szilikagél oszlop, a kívánt termék elválását 500 ml hexánnal, majd 1000 ml 1:40 arányú etil-acetát/hexán eleggyel, végül 3000 ml 1:20 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük). így 15,523 g terméket kapunk, amely a 3 jelű vegyület és nemkívánatos melléktermékek keveréke. A keveréket ebben a fázisban nehéz tisztítani, közvetlenül felhasználjuk a következő lépéshez.
(2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-l,6-difenil-3,4-0-(izopropi1idén)-hexán 4
A fenti, 15,523 g tömegű anyagot 3 egyenlő részre osztjuk és mindegyik részt feloldjuk 75 ml abszolút etanolban, nitrogénnel átöblítjük és mindegyik részt hidrogén légkörben (hidrogén ballon) 18 órán át 1,5 g 10 %-os, szénre felvitt palládiummal keverjük. 1:10 arányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyag eltűnését jelzi. (Ha a reakció nem teljes, 0,5 g 10 %-os, szénre felvitt palládiumot kell beadagolni és a keverést friss hidrogén ballon alatt folytatni.) Egyesített hozam 12,516 g.
(2S,3R,4R,5S)-2,5-(N-(benzil-oxi)-karbonil)-diamino)-1,6-difenil-3,4-0-(izopropilidén)-hexán 5
13,67 g (40,2 mmol) 4 jelű vegyület 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát jégfürdőben keverjük és hozzáadunk 21,93 g (88 mmol) benziloxi-karboniloxi-szukcinimidet.
A jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 18 órán át hőmérsékleten keverjük. A reagens mmol) elbontjuk. Az elegyet vízzel metánnal extraháljuk. Az oldószerek szobaml (10 diklórfölöslegét 0,61 felhígítjuk és teljes eltávolítása után az elegyet tisztítjuk (500 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:5, majd 1:4 arányú etil-acetát/hexán elegy). így 20,457 g 5 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 83,6 %.
(2S,3R,4R,5S)-2,5-Di-(N-((benzoiloxi)-karbonil)-amino)
-3,4-dihidroxi-l,6-difenil-hexán 6
20,457 g (33,61 mmol) 4 jelű vegyület 50 ml 90 %-os trifluor-ecetsavval készített oldatát jégfürdőben, majd szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. Ezután keverés közben 560 ml jéghideg, 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a trifluor-ecetsav maradékát telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal elbontjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, csökkentett nyomáson megszárítjuk és kloroformból kristályosítjuk. így 15,02 g 6 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 77 %.
Olvadáspont: 209-210 °C.
(2S,3R,4R,5S)-2,5-Diamino-3,4-dihidroxi-l,6-difenil-hexán 7
10,432 g (18,36 mmol) 6 jelű vegyület 500 ml tetrahidrofuránnal és 500 ml etanollal készített oldatát 18 órán át 1,043 g 10 %-os, szénre felvitt palládiummal keverjük szobahőmérsékleten, atmoszférikus hidrogén nyomáson. Az elegyet ezután celiten átszűrjük és a szűrletet betöményítjük, így 6,06 g 7 jelű vegyületet kapunk. Az olaj szerű anyagot dietil-éterrel trituráljuk, a fehér színű szilárd anyagot leszűrjük és mossuk, így tiszta terméket kapunk. Olvadáspont: 92-94 °C.
19.C példa
A 2.B példa aziridin termékének alternatív__szintézise.
d-mannitból biszaziridin közbenső terméken-keresztül
1.5-Di-(N-(benziloxi-karbonil)-amino)-2.5-dihidroxi-3.4-0-( izoprorilidénl-hexán-diol 8
250 ml-es gömblombikba bemérünk 20 ml mólos (20 mmol) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot jégfürdőben lehűtünk, hozzáadunk 1,87 g (10 mmol) 1 jelű diepoxidot 3 ml tetrahidrofuránban és az elegyet 18 órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután jégfürdőben újra lehűtjük és a reakciót 20 ml (20 mmol) 1 mólos, vízmentes éterrel készített sósav-oldat beadagolásával leállítjuk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 0 °Con 40 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített tetrabutilammónium-fluoriddal kezeljük. Ezt követően azonnal szobahőmérsékletre melegítjük és további két órán át keverjük. Ezután 0 °C-ra lehűtjük, 5,98 g (24 mmol) N-(benzil-oxikarbonil)-szukcinimiddel kezeljük, 15 percig keverjük, a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot diklór-metánban feloldjukés az extraktumot vízzel két alkalommal és só-oldattal egy alkalommal mossuk. A maradékot a diklór-metán eltávolítása után kromatografáljuk (130 g szilikagél, az eluálószer 2:3 arányú, majd 1:1 arányú etilacetát/hexán elegy). így 2,44 g 8 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 50 %.
(2S.3R.4R.5S)-1.2:5.6-(N.Ν'-Dibenzil-oxi-karbonil)diimino-3.4-0-(izopropilidén)-hexán-dÍQl 9
500 ml-es gömblombikba bemérünk 12,147 g (24,89 mmol) fenti vegyületet, 15,669 g (59,7 mmol) trifenil-foszfint és 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. Az elegyhez hozzáadunk 9,40 ml (59,7 mmol) dietil-azodikarboxilátot és 30 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, nitrogén légkörben. A reakció teljessé válását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg (10:1:10 arányú etilacetát/etilalkohol/hexán és 1:2 arányú etil-acetát/hexán elegy)- Az elegyet kis térfogatra betöményítjük és kromatografáljuk (325 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:3, majd 1:2 arányú etil-acetát/hexán elegy). így 7,147 g 9 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 64 %.
(2S.3R.4R.5S)-2.5-Di- (N- ((benzi1-oxi l-karboni 1)-diamic.
no)-1.6-difeni1-3.4-0-(izopropilidén)-hexán 5 ml-es gömblombikba nitrogén légkörben, kesztyűs manipulátorban bemérünk 1,37 g (6,66 mmol) réz(I)-bromid dimetil-szulfid komplexet és 2 ml éterben szuszpendáljuk, -20 °C-ra lehűtjük és -20 °C-on cseppenként hozzáadunk 6,66 ml (13,33 mmol) 2 mólos fenil-lítium-oldatot. Az elegyet -20 °C-on 30 percen át keverjük, majd 0 °C-ra felmelegítjük. Az elegyhez 0 °C-on 754 mg fenti biszaziridin-származékot adunk 2 ml éterben és 6 ml tetrahidrofuránban és 30 percen át 0 °C-on keverjük. 1:3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyag eltűnését jelzi. A reagens fölöslegét telített ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, az elegyet leszűrjük, 20 ml vízzel felhígítjuk és 2 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az elegyet kromatografáljuk (33 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:5 arányú etil-acetát/hexán elegy), így 475 mg 5 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 47 %. Ez a közbenső termék azonos a 19.B példa 5 jelű vegyületével, amelyből a végterméket az abban a példában leírt módon állíthatjuk elő.
20. és 21, példa
20. példa
2.5- (N.NJ-2-Piridil-acetil-L-Ile)-diamino-1.6-difenil-3.4-hexán-diol szintézise (45) képletű vegyület
21. példa
2.5- (N-2-Piridil-L-Ile.NJ-2-PÍridil-D-Ile)^diaminQ= .--1, 6-dif.enil-.3.4-hexán-dipl (46) képletű vegyület
1. lépés: 2-Piridil-acetil-Ile-allilészter (47) képletű vegyület
2-Piridil-acetil-Ile-allilészter
1,717 g (5 mmol) piridil-ecetsav-hidroklorid, 868 mg (5 mmol) izoleucin-allilészter p-toluolszulfonát-só és 4° A típusú molekulaszita dimetil-formamiddal készített keverékét 0 °C-on keverjük és a szabad aminok felszabadítása céljából 1,74 g (10 mmol) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át 0 °C-on keverjük, majd 1,23 g (6 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük és szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 18 órán át keverjük, leszűrjük és a mardékot tisztítjuk (130 g szilikagél oszlop, az eluálószer 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy), így 712 mg 2-piridilacetil-Ile-allilésztert kapunk, a kitermelés 49 %.
1H NMR (CDCls): d 0,87 (d, 3H, J=6,9 Hy), 0,894 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,15 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 4,6 (m, 3H), 5,2/5,7 (m, 2H), 5,85 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,668 (d x t, 1H, Ji=3,84 Hz, J=7,7 Hz), 8,01 ( széles m, 1H), 8,577 (széles d, 1H).
2. lépés: 2-Piridil-acetil-Ile (48) képletű vegyület
2-Piridil-acetil-Ile
276 mg (0,95 mmol) 2-piridil-acetil-allilészter 2 ml 1,4-dioxánnal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 1 ml n nátrium-hidroxid-oldatot három egyenlő részletben, 15 perces időközökben. Az elegyet összesen 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1,0 ml (1 mmol) n sósav-oldattal semlegesítjük. Az elegyet 5 ml vízzel felhígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist ml kloroformmal való keverés közben szilárd nátriumszulfáttal telítjük. Az egyesített szerves extraktumokból az oldószerek eltávolításával 174 mg (74 %) 2-piridil-aoetilIle-t kapunk.
iH NMR (CDCls): d 0,927 (d, 3H, J=6,8 Hz), 0,927 (t, 3H,
J=7,3Hz), 1,05-2,0 (széles m, 3H), 3,872 (AB, 2H, Jab=13,8
Hz), 4,539 (d x d, 1H, Ji=5,21 Hz, Js=8,22 Hz), 7,32 (d x d, 1H), 7,52 (széles m, 1H), 7,785 (d x t, Ji=7,71 Hz, Js=l,8
Hz), 8,53 (d x d x d, 1H).
3. lépés
101 mg (0,336 mmol) 2,5-diamino-l,6-difenil-3,4-hexán-diol és 168 mg (0,67 mmol) 2-piridil-acetil-Ile 5 ml
diklór-metánnal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten 25 mg molekulaszitával és 166 mg (0,8 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel, majd leszűrjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot tisztítjuk (33 g szilikagél oszlop, az eluálószer 4 %-os, 7 %-os és 10 %-os, kloroformos metanol), így 46,5 mg (18 %) kívánt kapcsolt 13C NMR (CDCls): d 11,452, 15,643, 24,242,
38,200, 44,912, 52,358, 58,680, 72,775, 122,273,
126,171, 128,200, 129,299, 137,291, 138,056, terméket kapunk és 39,5 mg (15,3 %) diasztereomert, amely spektrumadatai alapján a 21. példa szerinti termék. A 20. példa termékének a 2-es helyzetű szénatomon szimmetria centruma van, 13C NMR adatai az alábbiak.
35,975, 124,083, 149,138,
149,138, 155,166, 169,740, 171,149. .
A 21. példa szerinti vegyületnek nincs 2-es helyzetű szimmetria centruma és kétszer annyi rezonancia sávot mutat.
13C NMR (CDCls): d 11,454, 11,572, 14,380, 15,669
24,234, 26,144, 35,891, 36,354, 38,102, 38,241
44,837, 44,863, 52,504, 52 ,699, 57,485, 58,802, 72,897
73,037, 122,197, 122,293, 124,065, 124,118, 126,140
126,241, 128,220, 128,267, 128, 381, 129,310, 137,209
137,292, 138,121 , 138,186, 149,167, 149,190, 155,205
155,253, 169,673, 169,853, 171,319, 171,596.
23^-Példa
Javított eljárás aldehidek kapcsolására: A___példa szerinti vegyület szintézise
Bisz(Dimetil-etil)-(2.3-dihidroxi-A.i4-z(fenil-metil)-1,4-bután-diil)-biszkarbamát
A. lépés: VfCDsíTHFla előállítása
400 ml, argonnal átbuborékoltatott tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 25 g vanádium-kloridot (Alrdich) és a szuszpenziót levegőmentes körülmények között visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 24 óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szigorúan levegőmentes körülmények között (schlenkware vagy kesztyűs manipulátor) leszűrjük, 4 alkalommal, 50-50 ml pentánnal öblítjük, schlenk csőbe visszük és 1 órán át 13,3 Pa nyomáson tartjuk.
A trisz-tetrahidrofurán adduktum fényes, rózsaszín és vörös közötti lazac színű. Ha vigyözunk arra, hogy levegő ne érje, schlenk csőben hónapokon át eltartható. Ha azonban levegővel akár csak rövid ideig is érintkezik, az anyag narancs, majd barna színűvé válik és el kell dobni.
B. lépés: Zn*Cu előállítása
A cink-réz kapcsolószert Fieser és Fieser módszerével állítjuk elő (Fieser, L. és Fieser, M., Reagents fór Organic Synthesis, I. kötet, 1292-1293., Wiley, New York, 1967.), kivéve azt, hogy szűréshez az oldószer dekantálása helyett schlenkwaret használunk. Ugyanolyan jól megfelel a kesztyűs manipulátor is. Az oldószerekbe tehát a felhasználás előtt 30 percen át argon gázt vezetünk. Szabadon folyó, fekete színű port kapunk néhány csomóval. Ez az anyag diklórmetánban a vanádium(III)-at 10 perc alatt vanádium(II)-vé redukálja, míg a kereskedelemben kaphatóéinkpor vagy aktivált cink esetén több órára van ehhez szükség és gyakran nem történik meg a színváltozás, ami a teljessé vált reakcióra jellemző (lásd az alábbiakat).
C. lépés: Kapcsolás
1,32 g (3,53 mmol) VC13(THF)3-t schlenk cső segítségével bemérünk egy 35 ml-es, argonnal töltött gömblombikba. Levegőn gyorsan kimért 138 mg (2,12 mmol) cink-réz kapcsolószert adunk hozzá. A lombikot előzőleg argonnal
megtöltött csepegtető tölcsérrel látjuk el és a két szilárd anyagot erőteljesen keverjük. A tölcséren keresztük 8 ml száraz diklór-metánt adagolunk be és az elegyet 10 percen át keverjük, addigra sötétzöld-feketés színűvé válik.
2-3 perc alatt 4 ml diklór-metánban beadagolunk 1,00 g (3,53 mmol) 1,l-dimetil-etil-l-formil-3-fenil-propilkarbamátot, amelyet frissen készítettünk a megfelelő alkohol Swern-oxidációjával. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (50 % etil-acetát/hexán) az aldehid kiindulási anyag 1,5 óra alatt teljesen eltűnt.
Megjegyzés: a diklór-metán beadagolása után a levegőt szigorúan ki kell zárni, beadagolás előtt különösen óvatosnak kell lenni. Kis mennyiségű levegő hatására a redukált anyag gyorsan mély borvörös színűvé oxidálódik. Ha ez megtörténik, az anyagot el kell dobni és újra kezdeni a reakciót .
Ha 10-30 perc alatt a jellegzetes mélyzöld szín nem jelenik meg - ezt a legjobban úgy lehet megfigyelni, hogy a lombik mögé egy fehér színű papírlapot tartunk és a gázoldószer határfelületre nézünk - , legjobb eldobni a reakcióterméket és újra elkészíteni a reagenseket.
A reakcióelegyet 50 ml diklór-metánt és 100 ml 10 %-os vizes dinátrium-tartarátot tartalmazó választótölcsérbe visszük (ha savra érzékeny funkcionális csoport nincs jelen, n sósavat használhatunk). Gyenge rázás után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer, 25-25 ml diklórmetánnal mossuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a szilárd nyersterméket minimális mennyiségű kloroformban felvesszük és 0,5 térfogat mennyiségű hexánt adunk hozzá. Éjszakán át állni hagyjuk, fehér színű kristályok képződnek. 0,62 g (62 %) dióit különítünk el, olvadáspontja 202-204 °C. A termék spektrum adatai összhangban vannak a feltételezett szerkezettel.
24-98. példa
A 24-98. példában az alábbi módszerek valamelyikét alkalmaztuk. Az előállítási módokat és a fizikai adatokat az
I. táblázat tartalmazza.
2. C módszer (Aldehidek kapcsolása)
Számos, az I. táblázatban felsorolt vegyület előállítására a 23. példa C. lépésével szemléltetett, javított kapcsolási módot használtuk.
3. módszer (Bisz-N-CBZ-diamino-diolok hidroaénezése)
A vanádiumos kapcsolással vagy d-mannittal előállított (bisz-N-CBZ)-diamino-diolokat hidrogénezhetjük vagy az amincsoporton átalakításokat végezhetünk. Az I. táblázat példákat ad erre az útra.
A 39. példa szerinti vegyület szintézise
200 ml-es gömblombikban 3,432 g (4,32 mmol) fenti közbenső termék 25 ml etanollal és és 25 ml metanollal készített szuszpenzióját 343 mg 10 %-os, szénre felvitt palládium szuszpenzióval keverjük 18 órán át 98 kPa hidrogén nyomáson. A kiindulási anyag szuszpenziója oldatba megy. Az elegyet celiten leszűrjük és a maradékot etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat betöményítjük és a maradékot tisztítjuk (130 g szilikagél, az eluálószer először 3 % metanolt, végül 6 % metanolt tartalmazókloroform). így 1,848 g (81,3 %) 39 képletű vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
4. módszer (Diamino-diolok kapcsolása)
A 3. mádszerrel előállított diaminokat különböző elektrofil anyagokkal tovább alakíthatjuk Az alábbiakban megadunk néhány előnyös reakciókörülményt a hatóanyagok előállítására. Természetesen sokféle más körülményt és reagenst is alkalmazhatunk.
4.A módszer (Diciklohexil-karbodiimides (DCC) kapcsolás
A peptidszintézisben általánosan alkalmazott módon végezzük a diciklohexil-karbodiimides kapcsolást 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében. A szintézis egy példaképpeni megvalósítási módját az alábbiakban ismertetjük.
A 26. példa szerinti vegyület szintézise
101 mg (0,336 mmol) 2,5-diamino-l,6-difenil-3,4-hexán-diol, 108 mg (0,8 mmol) 1-hidroxi-benztriazol és 168 mg (0,67 mmol) 2-piridil-acetil-Ile 5 ml diklórmetánnalkészített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten 25 mg molekulaszitával és 166 mg (0,8 mmol) diciklohexil-karbodiimiddel. Az oldószer eltávolítása után a maradékot tisztítjuk (33 g szilikagél oszlop, az eluálószer 4 %, 7 % és 10 % metanolt tartalmazó kloroform), így 86 mg (26) képletü vegyületet kapunk, a kitermelés 33 %.
A vegyület 2-es helyzetű szénatomján szimmetria centrum van.
13C NMR
38,200,
124,083,
149,138, (CDCls):
44,912,
126,171,
149,138, d 11,452
52,358,
128,200,
155,166,
15,643
58,680,
129,299,
169,740,
24,242,
72,775,
137,291, 171.
35,975,
122,273,
138,056,
4.B módszer (BOP kapcsolás)
BOP-Benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát kapcsolást végzünk a Castro és munkatársai által leírt módon (Tetrahedron Lett., 1975.,
14., 1219-1222.). A szintézis egy példaképpen! megvaéósítási módja az alábbi.
A 81. példa szerinti vegyület szintézise
0,94 g (0,40 mmol) B0C-tiazolidin-4-karbonsavat és 0,100 g (0,20 mmol) [NHsCH(izopropil)-C(0)-NH-CH(Bzl)-CH(OH)]2-t 10 ml dimetil-formamidban feloldunk és alikvot részletekben hozzáadunk 0,177 g (0,4 mmol) BOP-t és 0,056 ml (0,40 mmol) trietil-amint, hogy a pH-t 7-8 értéken tartsuk. Az elegyet 18 órán át keverjük. A maradékot az oldószer eltávolítása után oszlopkromatográfiásan, Sephadex LH-20 oszlopon metanolban tisztítjuk, a 81. példa szerinti vegyületet amorf sziléárd anyag alakjában kapjuk (0,137 g).
FAB/MS C^eHeeNeOioSs összegképletre 928,44, talált 929,64 (Μ + H).
4.C módszer (Karbonil-diímidazolos kapcsolás)
A 88. példa szerinti vegyület szintézise
393 mg (2,1 egyenérték) N-MSOC-izoleucint tetrahidrofuránban feloldunk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 227 mg (2,1 egyenérték) karbonil-diimidazolt. Az elegyet addig • · «
keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a kiindulási anyag eltűnt. Ekkor kloroformmal felhígítjuk és 10 %-os vizes dinátrium-L-tartarátot adunk hozzá. A fézisokat elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal egyszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 540 mg fehér színű szilárd anyagot kapunk. Forró kloroform/hexán elegyből átkristályosítva 343 mg finom fehér színű kristályokat kapunk, a termék NMR adatai megfelelnek a 88. példa szerinti vegyületének. Olvadáspont: 222-225 °C (bomlás).
4.D módszer (N-Hidroxi-szukcinimid-észteres kapcsolás)
A Sigma Chemical Company és az Advanced ChemTech cég által forgalmazott N-hidroxi-szukcinimid-észtereket használjuk.
A 89. példa szerinti vegyület szintézise
300 ml gümblombikba bemérünk 6000 g (20 mmol) diaminodiolt és 60 ml demetil-formamidot és az oldatot jégfürdőben lehűtjük. Az elegyet 14,070 g (44 mmol) Z-izoleucinszukcinimid-észterrel (ez a Sigma Chemical Company és az Advanced ChemTech cégtől szerezhető be) kezeljük és 18 órán át szobahőmérsékletenkeverjük. A képződött csapadékot egy liter kloroform beadagolásával feloldjuk. Ezután az elegyet vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és betöményítjük. A maradékot 1 liter kloroformban feloldjuk és hexánnal kicsapjuk a kívánt terméket. Szűrés után azonban a szilárd anyag N-hidroxi-szukcinimiddel szennyezett. Tovább tisztítjuk (750 g szilikagél oszlop, az eluálószer először 1 %, majd 1,5 % metanolt tartalmazó kloroform), így 9,723 g (61,2 %) 89. példa szerinti vegyületet kapunk.
4.E módszer (p-Nitro-fenil-észteres kapcsolás) (1) Hidroxi-benzotriazol-hidráttal
A 92. példa szerinti vegyület szintézise
250 mg (1,0 egyenérték) 63. példa szerinti diaminodiolt 5 ml dimetil-formamidban feloldunk és hozzáadunk 373 mg (2 egyenérték) N-CBZ-aszparagin-p-nitro-fenil-észtert
(Sigma Chemical Company) és 135 mg (2 egyenérték) 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd egy órán át tetrahidrofuránnal trituráljuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal és kloroformmal mossuk és összegyűjtjük. így 400 mg fehér színű kristályokat kapunk. A termék NMR adatai összhangban vannak a szerkezettel.
(1) Hidroxi-benztriazol-hidrát nélkül
A 90. példa szerinti vegyület szintézise
200 mg (1,0 egyenérték) 15. példa szerinti diaminodiolt feloldunk 5 ml dimetil-formamidban, hozáadunk 332 mg (2 egyenérték) N-CBZ-(d)-fenil-alanin-p-nitro-fenil-észtert (Sigma Chemical Company) és az elegyet éjszakán át keverjük. Hozzáadunk egy térfogat vizet, a szilárd anyagot leszűrjük és 1:1 arányú víz/dimetil-formamid eleggyel, majd vízzel, végül éterrel mossuk és összegyűjtjük. így 320 mg fehér színű kristályokat kapunk. A termék NMR adatai megfelelnek a szerkezetnek.
4.F módszer (Kondenzálás izocianátokkal)
A 67. példa szerinti vegyület szintézise
500 ml-es gömblombikba bemérünk 2,500 g (4,75 mmol) fenti közbenső terméket 100 ml dimetil-formamidban és
jégfürdőben lehűtjük. Az elegyet 1,29 ml (10,45 mmol) benzil-izocianátot adunk hozzá injekciós tűn át és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ahol 5 percen belül csapadékképződés kezdődik. 30 perc alatt újabb 100 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, hogy elősegítsük a keverést. Az elegyet összesen 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és a szilárd anyagot előszár dimetil-formamiddal, majd kloroformmal mossuk. A szilárd anyagot megszárítva 3,23 g (85,7 %) 67. példa szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
4.G módszer (Kondenzálás epoxidokkal)
Epoxidok diamino-diolokkal kondenzálhatok. Ezt az alábbi példával szemléltetjük.
A 71. Példa szerinti vegyület szintézise
A megfelelő epoxidot 1-adamantil-bróm-metilketonból állítjuk elő nátrium-bór-hidriddel abszolút etanolban végzett redukcióval és kálium-terc-butoxiddal végzett kezeléssel.
Az adamantil-etilén-oxidot [NHa-ValPhe[CH(0H)]]2vel reagáltatjuk metanolban 70 °C-on éjszakán át történő visszafolyató hűtő alatti forralással és Sephadex LH-20 oszlopon végzett kromatografálással. (Minden egyenérték dióira 2 egyenérték oxidot számítottunk.)
-8( -
I. táblázat (XXXI) általános képletü vegyületek £4 CD n Ül tó Ό •s-4 •=3 •H 'x Φ ΛΙ O OO tó ρ tsi (0 .
tó tó Pj tó co O
o
UAtó
M tó
KA tó
<4 tó cO CO tó 3 r-4 '3 .tó .$J ... : tó :.<p :
• · · · ·
KA
<ς tó <4 <4 <5 <1 <$ Q Q Q P tó
c -4- tó- M· M· tó- •*4-
z-χ
tó- tó- KA σχ OJ trx O OJ r-4 0
KA σχ tó σχ UA tó- LO co trx irx
OJ r-4 OJ • OJ * OJ p tí • OJ
1 OJ 1 r-4 Λ CX. 0- 1 CO LTX LO ώ i 3 1 s σχ LTX O- l (X
KA σχ O 0- tó- O- LTX ex O- tó-
OJ r-4 OJ x^z OJ X^Z OJ r4 OJ
•k trx σχ «k CO •k σχ «k
r4 O 0 OJ o OJ CM O 0
KA ka KA KA
A Λ A A
r-4 OJ oj
I
LO r-4 OJ
KA •k trx σχ •k Lf\ r-1 •k OJ «* CO •k UA O •k
0 0 0 0 c 0 OJ OJ 0
KA KA rH
Λ Λ
<0 (X UA 1—1 OJ σχ UA tó- UA Ο- UA
trx σχ (X UA 00 KA r4 00 CM trx ΚΑ KA r4 OJ
0 LO 1-4 r-4 O 0 O O O 0 0 σχ O (XI O
·* »· «. *« •k •k σχ σχ σχ •k •k ·» ·» «k «k *k •k
0 O 0 O O 0 0 A A A 0 0 0 0 0 0 O 0
,-d fű
X! XI tó tó tó tó tó tó tó
tó tó tó tó tó tó tó tó tó
r4 r4 r-4 r-4
r4 •r4 •H •rl
P P P P
3 3 3 3
tó X> P P
1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ
1—1 1
•r4 r-4 r—1 r4 r-4 3 1-4 r4
tó •r4 •r4 •r! •r4 tó •r4 •H
O P P P P tó P P
A 3 3 5 CD 0 3 3
tó P P P a £4 P P
1 1 1 1 1 tó 1 1
OJ OJ OJ OJ OJ 1 OJ OJ
r-4
r4 r~1 r4 r-1 r—J r-4 •H
•r4 •r4 •r4 •14 •H •r4 tó
P P P P P P 0
3 3 3 3 3 3 £4
P P P P P P tó
1 1 1 1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ OJ CM CM
p p p p p P P P P P P P P P P P P
q £4 q tó tó tó tó tó tó £4 P £4 £4 £4 £4 £4 £4
0 O 0 O O O O O O 0 O O 0 O 0 0 O
tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó & tó tó tó tó tó
0 O 0 O O O O O O 0 O 0 0 O 0 0 O
ül ül Ül 01 ül 01 01 ül 01 M 0} ül 01 01 01 01 01
0 ü Q 0 0 O ü O 0 O 0 0 0 0 O 0 0
•tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó
P P P P P P P P P P P P P P P P P
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD <D <D CD <D CD CD CD
1-4 1—1 i—1 r4 r4 1—1 r-4 r-4 r-4 r4 r-| r4 r4 r4 r-4 r-4 r4
tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó
tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó
tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó tó
s-\ z-x z~X z—x z-x z—s z-x z~x ζ-χ Z—X z-x ζ-χ ζ-χ ζ-χ 1 z-x z-x zx
σχ σχ O σχ σχ r4 CM KA σχ tó- CM UA LO £X C0 σχ LO
tó- 4 UA tó- tó- UA UA UA tó UA UA UA UA UA CM UA trx UA
x_z x_z x^· x_z X-z x-z X^Z X^ XZ x^z x^ X_Z x_z
. v- LA IS CO O> Ο H í\l fA .•OJ OJ OJ OJ OJ KA KA KA KA :. - is •tlACŰOCOŰXOH OJ rArArArAKXKA't’t -J
-?2-_
'S
Pí
Φ
N
XJ Ό 3
Eí P
P <IO
xt M-M
Pí
M·
3 3 § 3 £
•rí z~X kO
cö ΛΙ O kű
d O o CM
•7í -P 1
N cö • MN
•rí X5 Pí kO
PH aj o CM
kO x$- xb
o xf Φ
CM rH CM
1 1 1
o r-| r-i
o xl· xb
CM r-l Oi
EN- O Cx. o O xi“
kO ω CM σ> kD MN rO
CM r-i CM r-1 CM CM P rf r-í
I M· ó ct 4 Λ ki i 1 A
kű Φ El σ> UN CM
CM r4 H CM CM r4
UN
CM
CM MN
o a CT'O o <4 M ·—· o a
r-f OA
t—1 o cn
4* ** o
o o CO MN Λ
CM kO o.
O o
MN o o MN CM
A
«*
CM
UN
táblázat folytatása
unó o < Η O •'M·
cö aj x» 3 H '3 ό tq .. pm a; . ·
UN CO UN kű ox ’t
UN CM M· M- CM MN r-Ι rH o
o O CM CM r-i <T> O o o o
4* 4» 4* 4« e· «* * 4* 4k
o o iH o r-í A o o o o
d d d £
Pí Pí Pí Pí
CMM· w«* oΆ
MN O <y\ o A
Φ d o
r4
d •3 d d d d
04 o P< Pt 01 PM
Ed b r-í H r4
r-í r-í ? <_z •rí •rí Ή r—1 H
•H •rí •rl 1 Pl Pl Pi •rl •rí
-P P -P 0-0 O-Q o O 0 P P
3 3 3 1 Ϊ Pí Pí H 3 □
d d d Í2S Pi Pi 9« d d
1 1 CM Ckl 1 I 1 1, t
CM CM CM id d CM CM CM CM CM
-P -P -P -P P -P P P -P -P
Pí Pl Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí Pí
o O o o o o o O o O
Pi Pl Pl Pi Pi 6* Pi 2« Pí Pí
o o o o o o O O o o
ül ül Ül <n 01 ol 01 CO 01 (0
o o o o o o o o o o
:p :p •d :p :p :p :p :d
P -P •P P P P P P P P
Φ a> Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
I—| 1—| 1-1 rí r-í t—i r-l <—í rí r-í
Pí Pí Pí Pí P< Pl Pl P« 2* pí
»φ -Φ 'Φ 'Φ -Φ Ό -Φ Μ» 'Φ md
d d d d d d Λ4 ΛΙ ΛΙ
z~x z-x z-s /“X z-> z-x s-x X
3 O kŰ Ö kű UN U) UN kű UN 3 MN kű •Mkű UN kO
X-X ^z X-X x-z X-z X-X x_z o
• · . tfX X. . X’ * · · * • ·
UN kű ’M M-
• « co • cr> • o • rH • CNJ • MN •
M· líN ΙΛ UN UN ΙΛ
- 29 -
• ·
UN kű UN UN
»· ·
σκ UN cű CO co r—1 00 CM CM
σχ CNJ UN r—1 UN <-í UN UN σχ CT»
r-í r-í CM CM 'M· CM r-l CM CM r*1
cA σ\ 1 σχ Γ“| 1 O> CM 1 CM r—i CM A 1 UN Γ1 Λ 'ü- 1 UN UN 1 3 Ó σχ
í—1 r4 CM CM OJ r-í CM CM 1—1
σ> σχ
«* ο ο Ο Μ
00 UN UN ΚΝ CM
Λ Λ Λ
z-> X—X Z-\ z—»
LÍN UN CN- kO UN
1—1 CO UN • UN
CM « • r4 •
1 UN CT» O- O-
CM UN UN o K\
r4 CO O- r-4 σ>
CM x-z X_z K-Z X-Z
Ο κχ Δ 1 ο UN Λ ο ΚΝ Δ 9 ΚΝ Λ
UN
CO CM CM
Ο CM CD £Ν.
·» ι—1 ·» ·* ·»
ΟΧ ο γΗ σχ r4 UN
Λ Λ Δ
γΜ Γ—1 Μ ;Ί} Ρ ι—1 γ—1 γΗ rí Η Γ—1 γΗ ι—1 γ4 r—1
•Η ·γ4 Ο ο •Η •Η •Η *Η ι—1 •rí •Η •Η γ—1 •Η •Η •Η τί
ρ< Οι S τ Ρ Ρ Ρ Ρ Η Ρ Ρ Ρ •rí 2* Ρ Ρ Ρ
ο Ο Ο 02 Ο Ο Ο ο 43 ρ Ο Ο 43 ο Ρ ο γ-ί Ρ
Ρ τι I Ρ Ρ ρ Ρ □ £ Ρ Ρ 3 Fi Fí Fí •rí Η
ρ. Ρ, ο UN Ρ Ρ Ρ Ρ XI ρ Ρ ρ Χ> 94 Ρ ρ 43 94
CM Μ 1 1 1 1 I 1 1 ί ι 1 ι 2 ι
CM <Μ Μ Ο CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
+3 -Ρ -Ρ -Ρ +» 43 +» 43 43 -Ρ -Ρ 43 43 Ρ -Ρ
Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Fi Fi Fí Fí Ρ Η Fí
ο Ο ο ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
ρ. Ρ Ρ» Ρ Ρ Ρ Ρ & Ρ ρ Ρ ρ Ρ ρ 2* 2* Ρ
ο ο ο ο Ο ο Ο Ο ο ο Ο ο ο ο ο Ο ο
φ Φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ Φ Ώ φ φ φ Φ φ
ο Ο Ο ο ο ο ο Ο ο ο Ο Ο ο ο ο Ο ο
•Ρ ··£ :Ρ :Ρ :3 :Ρ :Ρ -2 .·9 Ρ .·£ :9 .ρ
-Ρ -Ρ -Ρ -Ρ Ρ 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 45 43
Φ Φ φ φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
γΜ r-l ι-ί r-í ι—1 ι—1 r-í r-í r—1 ι—ί r-l r-í r-í rí Γ-ί rí <~ί
Ρ, Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ 2* Ρ Ρ Ρ
'φ 'Φ 'Φ 'φ χφ 'φ 'Φ 'Φ 'φ >Φ 'φ 'Φ 'φ 'φ 'Φ χφ χφ
ΛΙ Λ4 ΛΙ -Μ Λ1 Λ1 ,Μ •Μ Λ4 rM
ζ~X ζ—X ζ~χ ζ·^ χ Ζ—X | Ζ-Χ Ζ-'χ ζ-χ Ζ-^χ Ζ~Χ Ζ~Χ Ζ->. ζ^ ζ-^. ζ—X ζ^.
Cs. οΟ Οχ. Cx. σχ Q κ ο C0 C0 rí CO Φ UN Μ· ιΛ CŰ
CO CO CO CO CŰ CÖ (Μ Ο- UN UN Cx- LÍN C0 CN- Ο- 0^ Ο- Γχ-
Χ_ζ Χ-Ζ X—ζ Χ_Ζ Χ~ζ Μ χ-/ χ>< χ_ζ Χ-ζ χ-ζ χ^ X—Ζ Χ-Ζ χ_ζ Χ^ζ Χ^ζ
A
Φ isi 00
Ό tSJ •rl pq
O
OXO
O <1 Η O
SS á
S-Z
X-\
Cö o el UXO
o <} bp
£ H O Ή H o a •o
+» <o tSJ 'ttf H £>
+5
M· ® t5 r—I Ό fU
·· »*
$ pq -<4- 3 9 $ 3 $ $ 8
Z*S Z“S ζ-χ ζ-χ ζ^Χ ζ^χ
r-1 LÍX rx- ο Μ- σχ rH ο ο-
O- LÍX ω ω <0 ux 00 <χ> κ\
• • • • • • • • cxj
Is} rx. o- σχ ΟΝ αχ σχ Κ\ LÍX L
KX KX ω ω OJ OJ σ* 0J Φ
σχ O- co νο σχ ο- σχ £Χ- κχ
S_Z K_Z s_z χ_ζ S.Z χ~/ χ_ζ 0J
KX
KX KX KX
3 44b Α Μ- *4b rM kz4 5 § 3 $
OÍJ
Ι 1 Ό
*Ο 0*0
Η ΙΓΟ Η
d φ •<4- φ
κχ 00 Ο Α OJ Ο Α LÍX H
κχ L0 | Φ 44 Λ ΚΧ Φ CXJ -J-
cxj ΗΟΡ·Π Λγ4 Ρ CXJ LÍX ux CXJ
I Ιο Ö Ό JL d 1 M- ’t 1
σχ CXJ Η . Ó-rl CXJ CXJ OJ σχ
OJ <0 Μ- ΚΙ CM C\J Ν CXJ A A KX
CXJ πσχ <ο OH Φ CXJ < X CXJ
ux CXJ
o o o o o O o o 4b o o *
KX KX K\ KX KX KX KX KX 00 KX KX o
A A A A A Λ A A A A
10 t“4 ux r4 ux cs r-4
CXJ σχ LÍX LO cO O CXJ H trx
CXJ CXJ H o H CXJ Φ KX r4
4b •b •b 4b •b KX «b •b •b 4*
r-| o o o o H o o o o
σχ CXJ
o KX M- O- M
o KX KX o O <0 O
«b 4b 4* •b 4b 4»
o o KX o o o o
43 ,d 43 43 43 4d 44 Λ4 Λ4 £1 £ £í £ 5?
CM cm ÉM CM PM CM PM PM PM P< PM PM PM CM PM PM CM
r-l c—l r—I rH r4 H rH H H r—1 rH
Ή •rl •rl •rl ♦rl •H •rl •rí •rl •rí ♦rl
CM PM PM PM PM PM PM CM PM PM Pl
O o O O O O O O P O o
Él Él A Él Él Pl Pl Pl A KX Él Pl
PM PM CM PM PM pm pm PM PM PM 91
I Γ 1 1 1 1 1 i W 1 1
CXJ OJ CXJ OJ OJ CXJ CXJ 0J OJ o OJ cu
-P -p P -P P P P P P -P P P
Pl Pl Ti Pi A Pl Pl Fi Pl Él Él Pl
o o o o o o o o o o o o
PM CM PM PM PM PM CM PM PM 9» CM CM
o o o o O o o o o o o o
cn 01 cn oo cn cn CD <0 íQ cn cn cn
o o o o o o o o O o o o
:d :d :d :d ;d :d •d P P =d
43 P P -P P P P P P P P P
Φ Φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
H H r—1 H H H H H H H H H
CM PM CM PM CM CM PM CM 9» 9* CM CM
'Φ Ό Mö 'Φ -Φ >Φ Ό 'Φ -Φ 'Φ 'Φ -Φ
44 Al AJ AJ AJ AJ AJ AJ AJ AJ AJ AJ
z> z> Z~\ Ζ-Λ o Z-. z~\ z-s Z-N z-s z~s z-s
O- CO σχ Q l—l CXJ KX 4· ux <0 <0 C<
O- O- cC co co co 00 00 cO ux 00 C0
K_Z K_Z o X_Z <_z X_z v-z·
•tA <ű t>- co IX C< (\ (N
UX kű co co
H r4 H r4
•rl H •<4 •rl •rl
CM •rl CM CM CM
O P p O O
Pl □ H Pl Pl
CM X> 9· CM 9»
1 1 1 1 1
OJ CXJ OJ OJ CXJ
P Él o P A O £ o P A O £ o
CM CM CM 9< CM
o o o o o
cn cn ® cn cn
o o o o o
•d p
P P P P P
Φ φ Φ Φ Φ
H H H H H
CM CM CM CM CM
Ό Kö >φ -Φ 'Φ
Al AJ AJ AJ AJ
z> Z-^ Z-S Z^K
88 2? C0 O σχ s H σχ
\~z K_z K-/ s_z
CO • · · · co σχ O 1-4 CO CO (JA φ
táblázat folytatása p φ
ISI <B
Ό
<J <4 <· T»- -a- -Φ
•H r-“s 00 z—X
cö Λί o CO ro CM
Á4 O o M· CM •
•rl P CM 1 OX
tSJ <0 • K o. O-
•H Ό A ro ox
d o CM
o Cx.
QX •Φ rH Cx.
o CX. 1 xb
CM CM CO CŰ rH CM
O mo xiP4
cö Ό H -Φ PM <4 <2>
*3 ~&b
X_z
o- οχ ro
O 4* 4*
rO o o o
A
CO O
4* o
OX ro o o o
σχ CM LA O tO LO
o rH 4» rH CM o
4* 4* OJ 4» * 4k
o o rH o o o
PM ,d
rH rH H rH rH rH rH
•rl •rl •H •H •rl •rl •rl
Ρ» Pi Pr Pl Pi Pi Pr
O o O O o o O
P P P P P P P
? CM ? CM p< 1 CM ? CM Pí 1 CM P< ? CM
CM
-P P -P P P -P -P
P P P P P P P
o O o o o o o
Pr Pi Pi Pl Pl pl 2«
o o O o o o o
co Dl CQ Dl Dl Dl Dl
o o O o o o o
:p :p :p :P :p :p :p
P -P -P -P P P P
01 Φ Φ 01 Φ 01 <D
rH rH r-1 rH rH rH rH
Pl Pl Pi Pi Pl Pi Pi
Ό -Φ 'Φ -Φ Ό1 'Φ '01
ΛΙ Λ4 .M Λί ΛΙ Λ4
zx z*x z~x z-'x zx z-x z-x
CM rO xl· IO cű Cx- 00
OX ox ox OX OX OX OX
X_Z V-Z x-z X-z X^>
♦ .<CM tO : cn.öx
• XF • LO <0 • ex. • cO
OX OX ox ox ox
- Í9
- 86 • *·
A fizikai adatok a vegyületek olvadáspontját jelzik °C-ban megadva, a zárójelbe tett értékek tömegspektrum értékek, az NMR jelzés arra utal, hogy a vegyület NMR-spektruma megfelelő.
A Módszer a fenti 24-98. példában leírt előállítási eljárást jelzi.
A jel azt jelzi, hogy a diói acetonid alakjában van védve. A jel azt jelzi, hogy ez a vegyület a 20. példa szerinti vegyület sztereoizomerje.
A II-XVI. táblázat a találmány további előnyös foganatosítási módjait foglalja magában, ezekre a kiviteli módokra
részletes példákat nam adunk meg.
-μAl
CM Al o M· 01 10 o CM Ή CM Al O 'cm r-1 •rl i—1 o
CM Al 1 o CM M 8 CM 01 z—X 'KA Ό a
o Q NA O 01 •rl
1 £ Xl O JL
Ah Ah O PH X—Z KA
LÍA
CM KA
S4 z~x
o CM
X_z 01
O
o x_z
II Os
X—Z CM
8 s-\ CM CM CM CM CM CM
KA M W Al íh 01
KA ÍÚ o Q o Q o O
W o A Xl £i xi xl
Ü X-Z Ah CM Ah Ah Ah Ah
(XXXII) általános képletű vegyületek
KA «
CM
Pl r4 d tű rd ö I—I Kö '<D N CM a>
i—1
CM •r4 ISI ö <D X»
Of' λ Ό
rd
<0 Q 3
CM I Ό
01 ó 1
o M M·
xl 1 M
Ah KA
CM
CM CM 01 8 O
Al CM
8 8 z-x KA
KA KA Al
04 04 O
o o x—z
r-| r-1 O •rl
Z~X o 11 XZ ZX o II x»Z o II X—z X o II X—Z z—x o II X—Z z-x o II x_z z~x o II X—Z
Ö o O o ΟΛ O
KA KA KA KA KA KA KA
Al Al Al Al A? Al Al
O O O O O ü O
z-x ζ-χ ζχ Z-X z-X z—X
o o o o o o O
ü II II II II II II
X—Z x_z x-z X-Z X—z X—z X-Z
o o O c> C) O
KA KA NA KA KA KA KA
Al Al 04 Al 04 Al 04
o o o O O O o
• 0A O I r4 CM KA •t LÍA
cr> o O o O o O
rd rd r-1 r4 rd rd
in
Ό a
CM KA
Al z—x
O CM
x_z Al
/—X O
o X-Z
II &
X—Z CM
8 Z~X CM CM
KA Al Al
KA Al Q Q
Al O Xl rd
o Ah Ah
CM CM CM CM
Al Al 04 04
O Q Q O
Xl rd Xl X1
Ah Ah Ah Ah
g Z~x X—Z
ζ-χ z—X ZX o
O o CM II Z-X, ω
II II Al Xx> o o
XxjZ O Q II 1
o o x—z X—Z rd
KA KA KA Q ?
Al Al Al Xl X1
O O O Ah Ah
C| Z—X X-Z
z-^ ZX ZX o M
o o CM II ZX k0
II II Al X—Z o o
X—Z x—z o o II 1
o o X—Z XxZ· i-4
KA KA o Q
Al Al Al Xl Xl 1
o o O Ah Ah -4-
O II
LA. CO OA o rd CM • KA
o O o o «—1 rd rd rd
rM rH rd r-1 rd rd rd rd
h -
<D >
-P o r-4 Pi Ό Λ4
xt
P4
KX (X
CO
OP4
'<D 60 CU (Q
CM
o
34
CO z~x CM 34
CM o. Q
CM 34 CM 31
CM 34 34 o O x^z Z~X KX
o KX KX CM
XI Pq 34 o 34
Í4 O O x_z O
£ £
o o
P< Ρ»
O O
0) CQ
o Ü rH rH
•rl •rí
:p CM :d 60
P 34 -P d d
Φ o Φ Φ Φ
rH xh rH £> xi
Pi P« 1 1
MD CO 'Φ o o
Λ4 o d P
CM 1 CÖ P
34 x~x o Z~X •rí •d
Q cr> 34 σχ O d
σχ 4 σχ χ.^ 4 1 CM
rH rH
•H •H
-P •P
Φ Φ
xf· a 3
z~X 1
CM rH r—4
34 •rl
O i-1 +5 rH M
•H «Η •rí Φ
o -P Φ P .d
CM a o
o CŰ X^r rH
KX 34 £4 1 KX CM d t Ü
O CM rH r-H O
CM
34 XT
o z~x
34 CM
CO Q CM 31
Z-X TI 31 O rH
CM O Q x_z •rH
CM 34 CM 31 o P
34 o O x^ ZX KX CM O 'H 5
h<X KX 31 CM KX d
P« 34 O 34 34 1
o O X—Z O O CM
r-i •ri
I i—I § Φ JQ
I
Ό rH
TJ
I M·
4*
KN
°KX °«x θζχ KX °KX °KX °KX °KX °KX °kx °kx °KX °KX °KX °KX Q t<X
z-> ΖΛ z-'x Z~X z~x Z-> z~x z^ z^x s-y ^x r-A
KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX K\ KX KX
34 34 31 34 34 34 34 31 34 34 34 34 M 31 34
3 3 3 3 3 3 3 3 O 3 o v_z o v-z o o x_z
lA CO CO cr» O r4 CM KX crx co O- CO 0>
,-4 r-4 rH rH rH CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
r—1 rH rH rH rH H rH rH rH rH rH rH rH rH rH
d·
GJ £ r-4 o P ró
rd
rd •d
x z^ z^ d P
r-4 i-4 r—1 P
H •d •d Φ 1
-P -P P a
<D Φ <D 1 r4
a a r4 •d CM
t 1 1 •d r4 Pl
r4 rd r4 CM O n
Ή •d •d cd CM d·
Ό Ό <ö Ό cd ró„ CM
•d •d d •d Ό
A A A A •d Q ró
•d •d •d •d a CM Y 3
P Pl P P •d Pl o Pl
Xn> x^r x^ o KX
1 CM Λ 4 1 d- 1 d- Xj p 1 d- 3
z->,
rd
s-\ •d
z~x rd P
r-1 r-1 «-4 •d 2
•d •rí rl P a
P -P *P 2 |
Φ Φ a rd CM
§ 1 •d
i 1 r4 r4 ró
rd r4 r4 •d O o
•d •r4 •rl CM tsJ d·
Ό Ό cd Cd ró„ CM
•d •rl •rl Ό Ό cű
A A •d •d ? Pl
•d •rl •r| A a CM Q
Pl Pi P< •d •d ró o c/3
x_z d- X—z o ró KX
1 CM Λ 4 4 P 1 d- Pl o
r4 •rl 1 £ o E o
CM rd 1 P P
d •d •d o o
φ d X CQ φ r-j
x> o o o o •d
z->v P •d P
•H P Ό :p Φ
M !□ 1 -P -P a
o 64 a Φ Φ 1
r4 1 01 'Φ r4 r4 rd
•d rd 1. r-4 r4 r4 P P •d
a d· •d d-d •d d 'Φ Ό
φ z-^ 64 XÖ CM 43 64 Λ1 ΛΙ φ
«Η CM d p c Φ d ró
O Pl φ φ φ a φ z—x s-\ o
•d o x> a χ> 1 X> o rd rd
+3 X-> x_z 1 d- I o o
CQ 1 1 ·» r4 r4 •d
CM ró d· KX KX x-z X-Z o
r4 1 £
•d z-x O
CM rd 1. P
d d •rl o
Φ d <n CM rd
x> o o o •d
z~x P •d o ró
•d r—1 XJ ró CM Φ
M 5 1 P M a
o « d Φ Q 1
r4 | <n 'Φ rd z’S rd
•d r4 1 r4 P O d
d d- •d d-d •rl *rl 'Φ II M
φ z-^ CM 'Ctí N -P g Λ4 x^Z Φ
p CM d 43 d φ tí Q ró
o Pl Φ φ Φ a φ z~X o
•d o JO a x> 1 X» o rd
+3 <> X-z 1 1 O tO ró
1 CQ 1 1 * rd W •d
CM d- A K> x_z o O
P <a CM Ό1 H XJ 'cd p •
H
1-4
H cO
Pl ró cd « Ό a i—i '3 <d w P <a
°KN Z-X z-x °KX z-X z-\ Z-^ CM CM CM
KN K\ rp K\ NN ró ró ró
ró ró ró ró ró Q g g
o o o o O ró ró ró
Szz x_z X_Z X-iZ X-Z P P ÍP
o o o
KN ΝΛ KX KX
^x Z—X z-x
r<\ K\ rcx KX
ró ró a ró
e 3 3 3
o
KX z-x CM CM CM
KX ró ró ró
ró o 2 3 §
o P ÍP P
CM CM CM CM CM CM CM CM
ró ró ró ró ró a a ró
o o g Q Q 2 g <2
ró ró ró ró ró ró ró
P P P P P P P fp
CM C\J CM CM
a ró a ró
3 3 3 3
fp P P fp
CM CM CM CM
ró a a a
3 3 3 3
P IP P P
o CM r<\ trx 10 ΓΧ- O r-| CM t<x UN
KX KX KX KX K\ KX K\ KX r?\ KX M M d· d- d-
r4 rH r—1 r4 r~4 r4 r-l r4 r4 r-4 r—1 r-4 r4 r4 r4 r-|
“ 68 “ £
0
P.
rH 0
•H 01
-P 0
a>
:p
1 P
r—i Φ
•H r-J
Pl P< aj cm aj
O 'Φ 34 34 34
Pl Λ4 O, 0, O ,
P« aj aj aj
O CX) CM OJ CM aj ta 31 31
r—1 CM 34 Sí 34 31 34 Pzx ex e>
3 0 r—1 2 9 3 KX 31 kx KX 34
O x_z P« f4 P4 (4 O O O
-p ρ o
<0 aj '0$ £ £ r-J
O
KX
Pl •rí W +3 O
•H cu r-i Ρ» aj CM OJ
5* 'Φ 34 34 31
p λ: O 0 Q,
P« ai OJ aj
0 OJ aj ai aj aj 31 34 34
r4 aj 34 31 34 31 34 CX ex O_
3 0 rM 9 3 3 3 3 KX 34 KX 34 KX 34
0 \^r Pi P« P< Pi Pi O 0 O
4^
ISI 'Ctí r—I p 'P -P
CO
P4
OJ 31
O
M
CM 34λ
31 tű
O O
*d· 1—1
34 CM 0
CO 31 KX
R g r~S KX
KX trx 34
OJ aj 34 O
34 34 7 trx X_Z
3 3 7 u—1 1
FM Pi CM *4-
CM CM
34 34
O O
-4 ^4·
CM 34
34 CO CO
0 O
1—l ‘ —f
3 CM § CM §
0
CM CM KX CM
O aj z-\ O
KX CQ 31 KX CO
34 <—| Q 34 1—1
O 1 P O 1
X—f -4“ FM -4-
O-
34 CM CM
O 34 34
-4- O O
OJ 34 χφ M·
34 CO CM 34. 34
O 0 34 CO co
>4- CM r—1 O O 0
31 31 O 34 f—t >—1
CO ö 8 KX r~X 3 CM § aj §
X LfX KX 0 CX
KX 34 31 OJ OJ KX CM
CM aj Fr LTX O z—X O CM z—% O
34 31 0 0 x^z KX 01 34 KX co
O O 1 —» 34 U—i 0 34 1—«
a 4- 1 1 O 1 P p 1
fP 0 CM 'd· xKz M· FP X^ Φ
CS P Ό H r-J <3 -Φ tj FM <0
• co ex- 00 óx 0 r-1 CM KX
xb M- M· a\ LÍX LfX trx trx
r—1 r-| Γ—1 rH r4 r4 r—1 rH Γ—1
(XXXIV) általános képletű begyületek
cö á 'Ctf
ESJ
CQ cö a4 A »© Pú
r—I •H d O
XJ F4
o II x^z o tű 1 A A 8 1 § 1 Φ 3 1
o τ4 r—1 r—1 A
o ΚΛ •r4 <ű CÖ CÖ
1! z—x ÍÚ > > t*
rA •H 1 1
o 34 Pú A A r-1
d o 1 <Λ CÖ CÖ
Pú x^z CM > > >
o ,C3
3 1 Í4 CÖ ΛΙ
Φ © © 60 1
31 3 o Sí H A
o o O <4 o <4 d
1 1 1 I 1 1 M
A A 3 φ A í*> ©
CÖ cö © Ε» CÖ A Xl
> > A A > Φ o
J 1 1 1 1 T A
A Φ r-4 A hű A -M
CÖ A cö CÖ Pl A
> H > > O
z~\ 34 3
o 34
II o.
ζ~\ x_y M-
o g Ed ^0
II o g Ö ca
o X-z CM 1 II
iCx M H o
ia Ft? FA O «
34 ,d Xl 1 Xl
O Pú Pú Pú
A a
<^x d o x> A aj
o Λ4
II 1
X^z A
Ö •r4
zX o
o A •r4
II Z-X Pl
X_z A •r4
o 34 ÍÚ
Xl O 1
Pú X-Z CM
a ca
cö 3 1 aj r-4 <4 1 aj A *4 ά i—1 <5 1 A A
A aj <4 aj ÍÚ 05 CÖ
CÖ A 1 A φ > 1*
> *=4 Pl d ca 1 1
1 1 Φ 1 1 3 Φ
A A Cű cö A Φ &
aj Φ 1 A aj A A
> cn o <4 > 1 I
*1 1 o 1 1 o o
34 34 pq 34 34 -=4 <4
O o CQ
II o CM I II V
x^ 34 34 A o O
o g O A IA 9
Xl Xl U 1 Xl 34 d
Pú ÍÚ Pú 'M- Pú O Pú
f.
F kO tA • ΑΙΑ CO LA CA LA o <O r4 kD CM CO A co MkD lA ω cO CO θ'CO 3 q> CO o A- |—{ CM A- IA A- £>- IA A-
H r-l r4 r-1 r—i r4 r4 r-4 A r4 r-l r4 r4 r—1 r-4 r—1 1—1 r4 r“4 r4
- 16 — 52-
α d α 3 d
•Α αι φ Φ rd
<4 <5 1-3
Φ 1 ι 1 1
ι Α rd Α A Φ d d
rd •rl •rl •rl •rl A <n rd
•Α Ρ -Ρ Ρ -P l-d <í φ
-Ρ φ φ φ Φ 1 1 1
φ ο ο ο o rd rd rd
á φ φ φ Φ •rd •rl •rl
1 1 | 1 1 P P P
rd rd rd rd rd Φ Φ Φ
•rl •rd rd •rl •rd o O O
Χ> Ό Χ5 Ό X> Φ Φ Φ
•rl rl •rl •rl •rl 1 | 1
Λ A •rl Fi •rl A •rl rd •rl
Pl Ρι Ρι Ρι Pi a d d
1 1 1 1 | φ Φ Φ
ccj CC1 CM CM OJ <A <A
«Η •Α d ο χ>
ts)
φ XJ Α •Φ (Α
d
rd 5 Φ <4 1 rd •rl d
Φ Φ O
t> 1-1 J3
1 1 A
rd rd Φ
•rl •rl 14
-P P 1
Φ Φ CM
o O 1
Φ Φ a
1 1 •rl
rd A A
•rd d •á O d
Φ φ •rl
<A 14
Φ r~i A Φ
T •a *a d d φ α α η η α
Ο Ο Ά ·=4 A
Χ> Χ> I I I.
Ö 14 14 rd •rl a rd •rd a rd •á
1 1 •rl A •rí
CM CM A rd rd
1 1 O O O
d a 14 14 14
•A •rl Φ Φ Φ
A A P* A<
O O •rl A •rd
d d Pi Pi Pl
•rl •rl 1 1 1
14 14 CM CM CM
a Φ Φ
ta r-1 rd
<4 H H
1 1 1
A rd A
d Φ Φ A •rl •A
M <4 Pl rd H g g g
1 1 1 O o O
A r·I rd 4d
•rl P •rd -P •rl -P iA rA r<\
Φ Φ Φ 1 1 1
O o o d d d
Φ Φ Φ •rl •A •rl
1 1 1 r—1 A rd
rd rd A O O O
•A •rl •rl a a d
-P P P •rd •rl •rd
3 3 3 14 14 14
XI XI XI O o o
1 1 1 tSJ tsj N
-P P P •rl •rl •rd
d d φ 3
o 01 rd rd Φ
d d rd 3 d <4 o H A
A Φ Φ Φ rd 1 1 1 1
3 <4 > A c5 A rd A A d d Φ
tu | ι | | •h •A •A •A Φ d Φ ca co r-l
l rd rd rd rd Φ d d rd 3 d a d d H Φ A <4 <4 F4
rd •rl •rl •rl •A ι—| φ rd Φ Φ o o o o A •=4 H 1 1 1
•rl -P -P +9 +9 H <4 > A A x> X> A 1 1 1 A rd r4
p Φ Φ Φ Φ 1 1 T 1 1 A A A A A rd A •A •A •rl
Φ o o o o rd rd rd rd A Φ φ Φ Φ •A •A a P P -P
Φ Φ Φ Φ •A •A •A •A •A 14 14 d d d Φ Φ Φ
| l l 1 l -P -P P P -P 1 1 1 •A •A •A O o o
rd rd rd rd rd Φ Φ Φ Φ Φ CM CM CM CM rd rd A Φ Φ cű
•rl •rl •rl A •rl o o o O O 1 1 1 1 O O O 1 1 1
Ό XJ XT X) Φ Φ Φ Φ Φ a d d d 14 14 14 rf rd rd
•rl •rd •rl •rl •A l 1 1 1 1 •A •H •A •H Φ Φ Φ •A •A ♦rl
A A rd rd rd rd rd A rd A A Pi Pi Pi -P P P
•rl •rl •rl •rl •A •A •A •A •A •A o O Q O •A •A •A 3 3 Z5
Pl Pl Pl Pi Pl d a d d d d d ti d Pi Pi Pi A A X5
| I 1 I | Φ Φ Φ Φ Φ •A a •A •A 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM «Η M <A 14 3 14 14 CM CM CM P P P
d d Φ
01 01 A
<4 <4 H
1 1 1
A A A
•A A •A
g
A A A
O o O
qd
Λ 1 Λ
1 1 1
a d d
•A •A •A
A A A
O O O
a a d
•A •A •A
14 14 14
O o o
S) N ISI
•A A •A
M) £>·. co ö CM A- tr\ co (X 23 CT* o rd CM N\ cí> o- 00
O- O- o- £\- dö CO CO CO 00 co 00 CO 35 co σχ CN σχ σχ σχ σχ σχ CJX σχ
rd rd rd rd rd rd rd rd A rd rd rd rd rd A rd rd rd rd A rd rd rd
- 26 r —^3—-
táblázat folytatása
d Öl <4 1 rH •rl P <0 Φ r—1 H 1 r—1 •rl -P Φ <D rH H 1 rH •rl P Φ
a Φ Φ a <0 Q O O
öl r—1 rH öl r-i (0 (0 <0
<4 H H <4 H 1 I 1
1 1 I 1 rH i—! r~1
d a rH •rl rH •rl H •rl rl M
o o O O O <0 φ Φ
-P -P -P 43 -p Ál áí Ál
+1 <n *r4 o o o
CÖ <0 cű Cv 03 I—I rH rH
a 1 d d 1 d 1 d 1 3 il 3
CM CM CM CM CM o o o
N Öl £0 r-l 'Φ P<
a 01 <4 1 rH •r| P Φ Φ r-1 H 1 r-l •r| -P Φ d 01 «4 1 rH •H +3 Φ
a d Φ Φ r-t O o O
ai r-l rH rH C0 <0 Φ £0
•=4 <*> H H 1 1 1
1 i 1 1 1 rH f-H rH
rH rH rH rH rH •h d •d
•rl •rl •rl •rl •rl N H M
O O o O O Φ φ Φ
P P P -P Ál XI Ál
Ή «Η 4H «H O o o
C0 cö C0 C0 C0 rH rH rH
a d d d d Af
1 1 1 1 1 •rl •rí
CM CM OJ CM CM o o O
CP> O rH CM KN UN
ÖN o o O o o O
r-l CM CM CM CM CM CM
- ¢6 r
K\ « W Μ M
O
Pl Ή (XXKV) általános képletű vegyületek
Pl
K> Pl
I-1
Pí aj aj
Ό d rH 'flj 'CD N •PH --CQ· ·
H
•rl
•P r—1
Φ •rl
d P
1 CD
H d
•rl 1
H H
O Ti
tSl M
05 CD
H X) XI H H Η H H Η H H
•rl 0 •rl •rl •rl H •rl •rl ·Η •rl
d ISI tSJ ISJ 3 N C3
d •rH 2 d d d d d d d d
Φ i H φ Φ φ Φ Φ φ Φ Φ
43 M· 0 43 43 43 43 43 43 43 43
H rH rH
•rl H H •rl Ή
Pí •rl •rl Pi P< H
O -P -P p O •rl
P 3 3 P P N
43 43 P< Pi d
1 | 1 1 Φ
CM CM CM CU CM 43
•H N d CD 43
I /x <—I •rl -P CD d λ o 3
H
H rH H H H rH H H H
•r| •rl •rl •rl P •rl •rl •rl •rl
S) IS) •P IS 3
a Ö d d V d d d d
Φ Φ Φ φ X-Z φ Φ Φ φ
43 J3 43 43 0 43 43 43 43
H <—1 H H H H
•rl •rl •rl •rl •rl •rl
Pi p Pl Pl Pi P< Pi
O O 0 p p
P P P P P P Pi
Pi Pi P« Pi p<
1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM
1—1 r—1 H
•rl •rl •rl
-P +3 P
3 3 3
43 43 43
1 | 1
CM CM CM
H
-P -P
3 x> x>
I I,
CM CM
Z-S ZX z-x Z~X z-x z-X z-X zS z-X z-> z~x
0 O 0 O 0 0 O 0 O O 0 O O 0 a Q Q
II II II II II II II II II II II II II II 11 II 11
X_z x_z x_z X-z x_z x_z x_z X_z x_z X_z \s xz X-Z x~z X-Z S-Z
C co O Q A pq <5 ÍÜ H *3 Í4 A 3 0 fp
H H H
•rl •rl •rl
tSJ txj 3
d d d
φ φ φ
43 43 43
rH •rl
CQ d <D ja rH •rl P CD
1—1 rH P
•rl •d 0
P< rH d 3 H
0 •rl H φ H •rl
P •rl OH
Pi qj d O •rl d
1 m φ •rl P φ
d d «Η +> -P 43
O
CM-
00 σχ O rH fC\ ·ψ LÍN
O O rH rH rH rH rH
CM CM OJ CM CM CM CM
<0 O- 00 CJ> OH
Η Η Η H CM CM
CM CM CM CM CM CM rH •rl P § rH •rl •H •Í1
CM i—I •rl d a> 43
P Φ
H •rl H •rl H H
3 Cd •rl •H
d d d •P a
φ Φ φ CD φ
43 43 43 «H
CM Γ<\ M- LPv <ű£>CM CM CM CM CMCM
CM CM CM CM CMCM
táblázat folytatása oO rd
K\ μ m a o
U)
54 34
34
•Φ
P4
'Φ « Ph <0
O
CM
r—1 r-1 r~1 rd rd rd rd <—1 r—1 pq r—1 rd rd r-1
•rl •rd rl •rl •rl •rd •rl •rl •rl O •rd •rd •rl rl
ni (S3 N ISI ni N M NI SJ <Sl
a a £4 d d d d d 0 O d d d d
Φ Φ Φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ
X> X> X» x> XI X» X> x> X> (KJ xi x> x> x>
rH rd r—1 rd I—1 rd rd rd rH rH
Ή •rl •rl •rl •rl •r| •rl •rl •H Ή
Q< Pi Pl Pl Pi Pi Pi Pi Pi p«
o o O O O o o O p o
p 0 P P P P P P P P
PH Pi Pl P< Pi Pi Pi 9» Pl 8«
1 1 1 1 1 1 1 1 I 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
φ Φ Φ
x_z \_z
rH •rl P
rd •rl rd •rl
rd rd rd rd rd rd rH P P
•rl •rl •rí •rl •rl •rl Ή 0 □
Pi Pi Pl Pi Pl Pl Pl x> X3
O O O O O O o o o
p P P P P P P rd rd
Pl Pi Pl Pi Pi 8» Pi 54
1 1 1 1 1 i •rl •rl
CM CM CM CM CM CM CM O O
<25
II
Φ
$3 II z-X Ϊ5 II z-\ 55 II z-\ 55 II z~\ II ZTS 55 II ’Ά II Z-^ Jz« II z-» te II Ζ-»
KX KX KX KX KX KX KX KX KX
34 34 34 34 34 54 54 51 34
o o U o o O O , o, o ,
CM CM CM CM CM OJ CM CM CM
54 34 54 51 34 nr 54 54 54
8 8 8 8 8 8 8 8 8
X-Z x^ X_Z X-Z x_z *s-Z X—*
o o O o o o o O o
rd •rd P Φ a 1 rd •rl rH •rd Pi o P Pi 1 rH rd •rl P Φ 1 rd •rl Ό
rH rd rd rd rd •rl •rl rd rd rd •rl
•rH •rl •rd •rd •rd P P •rl •rd •rl
ÍS1 NI NI NI NI •rd $ NI NI NI •rl
a d d d d Pi á d d 0 8*
a> φ φ φ φ 1 1 Φ Φ Φ 1
.a X» x> x> XJ CM tA X> X> X> CM
I—I •rl SÍ a r-1 Φ
•rl 53
P 1
2 rd
3 •rl
1 P
rd 0
•rl XI
P 1 rd rd rd rd i—1 rd
«Η p •rí •rd •rl •rd . ·Η •rí
<0 NI NI NI NI tq
d •o· d d d d d d
Λ 4 Φ ja Φ X> Φ 53 Φ XI Φ ja φ XI
CM «X ’Φ ux M) O- CO CT» O rH CM KX ux CO
CM KX KX KX KX KX KX KX KX KX •Φ
CM CM CU CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Φ in 'Cö -P <0 £> rH o
-P Φ tsl rH pí 'Φ -P >
r-I
P4
'Φ N Ph m
rd i—| rH rH r-1 r—1 r4 r—1 rH r-1 rH rH rH rd rd rd rd
•rí •fi •fi •rl rl •rl •rl •rl •rl •rl •rí •rl •rl •rl •rl •rl •rd •rl
SJ M KJ tSJ tq tq N N) S tsj S ti ti ti
a a d a a d d d d a d d a d d a £1 Ü
<D o φ φ Φ Φ <0 Φ φ <0 Φ Φ φ Φ Φ φ Φ Φ
43 43 43 ja 43 ja 43 43 ja ja 43 43 43 ja 43 <a ja
•fi
Ά O rd rd rd rH rd rH rH rH
P •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl
Pl Pl o Q< Ρ» Pl Pi Ρ» Pl Pl
o o o o o O O O
r-1 fi fi fi fi fi fi fi fi
X fit 1 Pi 1 Pl 1 P< 1 T* Pi 1 Pi 1
o CM CM CM CM CM CM CM CM
rH •rl rH •fi r—1 rH rH . tH rd •rl rH rH rH
Pl P< •rí •rH Pi Pl •rl •fi •rí
o O -P -P O o •P -P -P
fi fi !□ a fi fi o a o
Pi Pi ja 43 Pi Pl 43 43 ja
1 1 1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
K
CM o M
W M
O o o o
CM CM CM CM
tű W w ÍU
O o o o
íd
CM o r—x
CQ CM
o II
s •o· Q O CO
hl 125 &
o O O W
rd rd * | rfi rH rH rH rH H H rH rH r—1 rH rd
•fi •rl •fi •fi •fi •fi •fi •fi •fi •fi •fi •fi •fi •fi •rd
tq ti tq tq tq ISJ tq ISJ tq tq tq tq tq tq hl
d d d d d a d a d a a d d d a
Φ Φ Φ φ Φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ
43 43 ja 43 43 ja 43 43 43 43 43 43 43 43
• cO CA o CM M tA kO A- 00 CA O rd CM tA
fi- LA LA LA LA tA lA LA LA LA LA LO Lű 10 10
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
• — 96 -
ω OJ • 9
-U-
táblázat folytatása co r~l
rC
P4
CÖ ® τ» a r4 'CÚ -Φ ta dl Φ
ΚΛ M M dl M dl m m m íu a dl
O o
r-4 r-4 r4 r4 r4 r-4 r—1 r4 r—1 r-4 r-1 r4
•rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl
tj tsl (Μ IS) (S) IS) isi Sl (SÍ IS)
d a a a Ű a d a Ö P a $4
<0 © <D φ Φ φ Φ Φ Φ Φ ® Φ
JO x> X3 x> X> XJ x> x> XJ X> x> X>
I
CM
<—1 r4 r4 r4 r4
•rl •rl rl •rl •rl
-P -P •P -P -P
2 2 2 2
X) x> X3 x> X)
1 1 1 | 1
CM CM CM CM CM
r-4 r4 r4 r4 r4
•rl •rl rl •rl •rl
-P -P -P -P P
2 2 2 2 2
X» X3 x> x> X>
i 1 1 1 1
CM CM CM CM CM
r-4 •rl P
I r-4 •H r4 •rl
r+ rl
-P s Λ
d cű
I r4
r4 r-4 r-4 r-4
r-4 r4 •rl •rí •rl •rl
•rl •rl ft Pi Pi Pi
-P -P o o o P
2 2 P P P P
XI X) bt P< pl Pi
1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM
r4
r4 Ü
•rl Φ
Ό 1
O a •rl 1
•rí P
P< 1 o 1
1 •rl -P •rl
r4 Φ
•rl O a O r-4
r-4 1 H
•rl r4 •rl
-P •rl d
3 d φ
X> Φ
1 1
d 1 r-4
1 •rl •rl
s N , O r4 -P □ r4
CO d Ή XI H
•rl Φ -p 1 -P
o <H Φ Ρ Φ
1 ι a ι a
M- 1 M· I
r4 •rl
d g r4 •rl IS) r4 •rl (SÍ r4 •rl N (SÍ r4 •rl tS) r4 •rl tS)
CÖ d d d d d d
Tj Φ φ Φ Φ φ φ
(Q x> X» X3 x> X) xa
<0 CM. 3 CJS CM K\ Lf\ ω Cm. CO O* O
<o Cű co O- CS CM. c^ CM. CM. O. Cm- CM. CO
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
táblázat folytatása cO rH
P3
Ή- í4
tű a ’b a rH '3 'Φ tq Ph oa
K\
KM MM O
1 1 rH •rl d •rl Ό •d
rH rH d rH A
•H rH rH rH •rl 'Φ -rl Φ
tq •H •H •rl rH P P Pl a
d P P P •rl ® Φ o •rl
Φ Φ Φ 2 P 3 a a Pi
ja 1 a a Φ I i Pr 1
1 H 1 H 1 í3 rH A 1
•H •rl rH •rl H 1 •rl H
r—1 •rl a •rl rH rH 3 rH •rl
o o a φ +3 •rl O rH Ή P
A N •H «Η Pl d tq +1 d 2
Ό Φ Ό 1 Φ φ 03 •rl O a
•H Ό •A a jd «Α A A M 1 H H
Jp A Ό o o A PH H -rl •rl
I d •rl A H •rl •d 3 'P &
•ΓΊ Qr ja P Pr tq χ-> φ d
Ph 1 CM 1 H· 4 •rl O 1 CM Λ d> co O 1 g? Φ ja
rH f—1 H H H H rH H H
•H •H •rl •H •d •rl •H rl Ή
N tq tq tq tq tq tq
d d d d d d d d d
Φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ
43 ja J3 ja ja ja ja ja JO
rH H H H H H H H H
•rl •rl •rl rl •rl •rl •rl •rl •rl
Pl Pi Pl Pl Pl Pi Pl Pi Pl
o o o O o p 0 O O
A A A A A A A A A
Pi Pi Pi Pl Pi Pi Pi Pi Pl
1 1 1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM OJ CM CM
rH rH ·Η
•d P
CM P Φ
2 a
§ a 1
1 r—1
o KS H H H rl
II M •rl •rl rl -P
o P P P d
o O M 3 5 3 φ
KS CM CM O ja ja ja Pi
|i| ΪΗ W O O O o
o O o o H rH H H
CM ÍM CM öl CM tű CM iU 3 •3 •3 3
O O O O O O O O
rH rH <H H Η H H H H H H H H H H H rH rH rH
•H •rH •rl •rl •H *rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rí •rl •rl •rl •rl •H •rl
na tq tq tq tq tq tq tq tq tq tq tq tq tq tSJ
d d d d d d d d d d d d d d d d d d d
Φ o> φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ
ja & ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja ja x> 43 43
CM KS H· Lf\ <0 m ÖN O rH CM NS US M) (AJ OS
CO CO CO co c0 C0 cO 00 OS OS OS cn cn OS OS OS OS OS
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
• ···
-94 -
00 r-1 BŰM KA Μ W M O M U1 ÍU Ή W M Μ « M w a
rH rl co r—I rl IS) rH •rl tQ rH •rl ta rH •rl S) <—1 •r4 i—1 •rl tSJ i—1 •rl tSJ r—1 •rl r—1 •rl IS) rH •rH IS) rH rl <—1 •rH ISI rH •rl rH •rl rH •rl i—1 •rl isi
a a a d a Ü a tí a d d tí d d d d d
o <D φ φ φ Φ φ Φ <0 Φ Φ φ Φ Φ Φ φ
rO 43 x> £> x> 43 33 x> 43 43 43 33 43 43 43 33 43
táblázat folytatása
NA
r-1 •rl -P Φ d i rH •rl
Pi Pi g § & rH rH H 3 o o
P o 43
I OJ rH •rl G> 3
X>
I
OJ
r—1
•rí rH rH rH
Pi •rl •rl •rl
o P -P •P
P 3 3 a
Pl 33 X> 43
1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ
rH rH rH i—1
•rl •rl •rl •rl
-P -P •P P
a 3 3 3
43 33 43 43
1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ
r—1 i—l rH rH «—1
•rl •rl •rl •rl •rl
-P P P P -P
3 3 3 3 3
43 33 33 43 43
1 1 1 |
OJ OJ OJ OJ OJ
rH i—1 OJ >rl Öl t4 rH
•rl •rl 1 P 1 -P •rl
CSI ISI «H IS) «Η ISI
d d <n a$ a) aj d
Φ φ •H d •d d Φ
33 43 O 1 O 1 43
OJ KA H- KA Φ £>- CO O rH OJ
o o o O Q O O o rH rH rH
KA KA KA KA KA KA KA NA KA KA KA
rH i á
rH •rl o 4
•rl Pi Ό d
ISI O Ti
d P S rH
φ Pi aj o
43 1 P ISI
1 A 3 Φ rH O-rl ® Ό
Ό d cű isi •I-/
rH φ i d a
<y •H
1 H43 1
KA KA Η 1
KA UA <O
rH rH rH rH
KA KA KA KA
Eri Eri Eri
Eri Eri Eri Eri
M íU M EH í Eri Μ Eri Eri Eri o
Eri !ri
rH ι—1 rH rH rH rH rH rH rH <—1
•rl •Η τ4 •Η •rl •rl •rl •rl •rl •rl
d d d d d ti <S1 d d d
d d α α d d d d d d
φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ Φ
XJ XJ χ> χ> χ> xj XJ XJ XJ XJ
rH
rH •rl rH
•rH +» rl
ti d
d § d
φ 1 Φ
rH XJ p XJ
•rl 1 0 1
ti z~X 3 rH
rH d r-1 r—1 •rl
•rl ti Φ X> •rl rH S +» 2
rH d 1 O P S
•rí φ •d ti 43 1
+> XI (0 x^· A rH
Φ 1 0 p ti O •rl
a •rl rH 43 0] 3 +3
1 X •rl φ •rl rH Φ
rH O ti P X> +4 1
•rl d d 1 1 H •rl rH
rH rH 43 φ φ UN * ·Η P •H
•rl •rl «Η XJ V-r IÁN ti 43 d
ti d tű 1 1 1 - d 1 Φ
d d d r x^ x-r φ x^r «Η
φ x> φ XJ Λ s a 3 gXJ O O 1 CM
táblázat folytatása
•B= rH
P4
CÚ (0 T5 a rH '3 'Φ N Ph φ i—I -rl
rH •rl 43
•rl 43 Φ
Pl Φ J
O 1 T P
P O P O
Pl rH rH Ό 3
1 Ad-H rH rH
CM 3 43 Ad
i 0 Φ •H rl
•h • ? P P
rH rH rH rH rH M •rl 1 43 43 rH
•rl •rl rl •rl •rl 0 1 M rH 1 1 •rl
-p 43 P 43 43 -P lA O -rl CM CM 43
3 3 5 3 5 2 CM P 43 ·» 3
XJ X) XJ XJ X> a Axj a CM CM XJ
1 1 1 1 1 1 •rl Φ ·· 1
CM CM OJ CM CM <H XI Pl CM CM CM
o II
fi Π 11 II ·ο» x-* x-> 8 8 8 8
1 rH rH •rl
rH rH •rl 43 rH
•rl •rl •P 2 •rl
ti 43 2 a 43
d 2 a 1 2
Φ a 1 rH a
XJ 1 P •rl 1
1 r—1 0 d rH
h •rl 3 φ •rl
M rp HiH P •P
0 •rí «H-H 0 d rH rH rH
43 p •rl ti 5 3 •rl •rl •rl
φ rl p d rH a tsl ti ti
a Pi 43 φ <H d d d d
1 1 1 XJ 1 <0 φ Φ Φ
H H H- | ÖN φ XJ 40 XJ
rH rH rH rH rH rH rH rH r4
•rl •H •rl •rl •rl •rH ♦rl •rl •rl
Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pl Pi
0 O O O O p p p O
P P P P P P P P P
Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pl
I 1 1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM OJ CM CM
o
II
rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
•rl •r4 •H •rl •rl •rH •rl •rl •rl •rl •rl
d d d d d d d d d d
d d d d d d d d d d d
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ
x> XJ XJ XJ XJ X> x> XJ XJ XJ XJ
• C0 • • O ♦ rH • CM • A • • CO • £>. co • ŰN • 0 • pH • CM • A • A V u>
fH H OJ C\J CM CM CM CM CM CM CM A KN A A rc\ A A
A NA A A KS A A A A A A A K\ A A
ο.
A
A
- οοτ -
xF ©
'd +3 cö £
rH o
P ©
'© <—1 ja 'CÖ -p rO
PS • .......
>
rH
r—1 r-H •rl 1
•rl rl 43 •d
43 43 Φ M
Φ a o
a 1 1 •rl
1 z-v rH •d
r-1 rH •rl I
•H •rl 43 a rH rH rH rH
i~4 d •Φ •rl •rl •rl •H
O © cű rH 43 P -P -P
03 a •rl rH © Φ 2 2
© 1 o P-rl a a s
HJ p p © 43 1 1 1 1
•d Ό tj 3 © rH r-1 rH rH
rH •rl 1 i •rl •rl •rl •rl
•H Λ4 Xl xfrz~x d d τί
tsl 1 © •“rH rH r-H •rl rH rH r4 •rl rH rH r—1 •rl •rl r-1
d M rM rO-H -rl •rl P tH •rl -H P xH •rl *rl •rl
© x> Φ x-z a t3 03 •rl 03 03 03 •rl 03 03 03 •rl ♦rl
ja T3 φ d d Pl d d d Pl d d d P< P< a
1 Pl 1 QPCH ® © 1 Φ © © 1 Φ © © 1 Λ (D
cm P< CM & 1 x> ja xF ja ja ja CM ja 43 ja C\J
rH r-1 <—1 rH
•rH •rl •rl •H
Pi Pl Pi Pi
O p p 0
P P P P
Pi Oi Pl Pi
| 1 1
CM CM CM CM
r-1 H a © ja
rH rH •rl
ΓΟ •rl -P
-P 2
O © a
a 1
£2; ro I rH rH
rH rH •H •rl
0 O •rl •rl Pi Pl
II CM 43 43 O O
X-Z O 5 3 P P rH rH rH
Q ja ja Pi Pi •rl •rl •rl
hH O O O O H 43 43 -P
r-1 rH rp rH •rl 3 3 3
CM CM P ja ja ja
M •rl •71 •rl •rl 2 | 1 1
O O O 0 O O a CM CM CM
P s
I
CM rH •rl sd © ja
Pi O
P
Pl
I
CM
• ·
rH H rH rH rH rH
•r| •rl •rl •rl •r| •rl
03 03 03 03 03
d d d d d d
© © © © © ©
ja ja ja ja ja 43
CO σχ O rH CM KX
r<\ ro ^4· xF •sb
tO ro ro rO ro ro
Ιΰλ CO r~I
P4
rH
Pl
'φ 63 PM ω
W 34 34 34
M348343434343434MM34
rH rH
•rl •rl
P -P
Φ Φ
ö
1 1
rH r-H
•rl •rl
rO Ό
•rH rH •r| rH r—I rH 1—4 r~4
A •rl p •rl •rl •rl •rH •rl
•rl 63 •H 63 63 63 CO 63
Pi £4 P< £4 d £4 £4 £4
1 Φ 1 Φ Φ Φ Φ Φ
CM X» CM X> x> X> XJ XJ
r-4 rH
•rl •rH <—4
Pl Pi •rH
O O -P
P P 3
P« Pi X>
1 1 1
OJ CM CM
rH •d
•rl -P
63 Φ
£4 1
Φ
X3 1 rH •Ί
P rH •rl £4
Ο -H -P Φ
□ Pi Φ M
rH O 1 1
<H P r—4 P
•rH Pl •rl Ό
d 1 rH r~4
J 3 2
4· d P
- Φ -rl
rH •rí P Φ
I rH •rl £4 Φ <H
I rH rH •rH £1 Φ X» •rl £1
Φ X>
§* P ft •rl
O
r-4 rH rH rH r—4 rH rH <—4
•r| •rH •H •rl •rl •rl •rH •rl
Pl Pí Pi p Pl Pl Pl Pi Pl
O O O 9 p 0 O
P P P P P P P P
Pi Pi Pi pl 9» A Pi &
1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM OJ CM CM CM OJ
o o CO CO
o o CO CO
OJ CM
rH •rH
£4 rH
Φ •rl
Ή d
1 Φ
P <H
0 1
3 r—l
rH •rl
-P
r-H •rH rH •rl •rH Φ a íl
63 63 1 1 60
d d xJ d
Φ Φ CO Φ
XJ X» CM CO XI
rH r-H r-4 rH rH rH rH rH rH rH rH rH
•rH •rl •rl •rl •rl •rH •rl •rl •rl •rl •rl •rH
63 63 63 60 60 63 60 60 60 60 63 63
d d d d d d d d d d d d
Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ
XI XJ x> x> x> J=> x> X» x> X» x> X>
KX
0. co <ja 0 O.I KX -sfr LÍX co 0- co 0
Lf\ irx ux ICX co co co co CO cO co co CO CO
KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX KX
i-1
CM O. KX
táblázat folytatása
- /f 03
fi· (d
A
Ph
Ph ffl id
rd rH
•rl •rl
-P -P
rH <D
•rl á a
-P 1 1
Φ rH rH
1 •rl •rl .
rH d d
•rH •rl rH •rl r—1 rd
d P •rl P •rl •rl
Φ •rH ti •rl tq
<H Pt a d d
1 1 φ Φ φ
rH CM ja CM 43 ja
r—1 •rl •P
I rH •rl •rl.
Λ
rH r—1 rH r-1 rH
•rl •rl •rl •rl •rl
-P P -P P P
3 3 3 3 3
ja 45 ja 43 ja
1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM
rH •rH -P Φ a i rH
P •fi
O« £
t—1 •rl •rl P r-1 •rl 3
tq •rH cq tq
d Pt d d
φ 1 Φ φ
ja fi- ja ja
o d
§ 1 rfi •rl -P r—1 rH
•rl •rl •rl rH
drH P •P •rl
'-'•rl 3 3 tq
^•P 43 43 d
ifi Φ | 1 Φ
P 1 CM CM ja
•rl •P
Φ
r—1 1 rH •rl d •rH
•rl P
tq •rl
d A
φ
ja fi·
rH rd
•fi •rl
tq a φ a Φ
45 43
rd
•rl
-P
Φ
a
1 rd
r—1 rH •rl
•rl Pi
M -P M p
O 3 φ P rH
CM 43 Pi •rl
td O o o P
o rH rH r—1 3
CM •M ja
id A •rí •rl 1
o o o O CM
rH •rí
T*
CM •Ί
P ja
I
CM
rd rd rd rd rd
rH •fi rH •rl á •á •rl d 3
a d Φ φ φ φ Φ
φ φ «fi «fi «fi «fi «fi
'p <fi 1 | 1 1 1
I 1 rd rH rH rH rd
rH rH •rH •rl •rl •rl •rl
•fi •rl +> -P -P -P -P
-P -p 2 2 2 2 2
Φ Φ a Q
1 1 1 1 1
|
pq O Q pa
cg O A 3
M ISJ pq o Q pq
A AA fi- LA A- ΑΙΑ tA
LO A- AA- co A- & 8 rd 00 CM CO NY CO £ LA CO LO CO ACO CO CO
A A A A A A A A A A A A A
·· »*»
- £οτ tip !d id K Ed !d o
táblázat folytatása co Η rí •r4 P Φ zA
-φ «
MN íd rí •rl
rí d
rí •rí φ
•rl P Cd d 2 44 1
Φ Φ •P Pí rí
a d 52 o •rí
1 1 a 3 P
rí Pí 1 rí Φ
τί Ό rí 44 1
d rí •rl 1 rí
rí rí •rí rí d -P M •rl
•rl •rl Pí •rl 1 44 x_z d
tq t? •rl ti X_Z O Φ
d d P< d O d Λ Ed 44
Φ d Φ d λ Φ d o o S 1 dl
rí rí rí rí rí rí rí
rí •rl •rl •rí •rí •rl •rl
P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3
d d d d d d d
I 1 1 | 1 1
Ckl Ckl Ckl CkJ CkJ CkJ Ckl
rí •rl
N £1 CD d
I •H a
o •ri •rl •rí
P P •P P
Φ Φ 2
a a a a
o 1 1 1
P •3 •3
Cö d d d
d •rí rí rí rí •rí •H
1 Pí •rí •rí •rí Pí Pí
o •H ti tq •rí •ri
H d d d Pí 9*
H H ci Φ d Φ d φ d Λ 4
3 Pí o 3 P rM •rl Pí p
rí 3 rí Pí rí rí 5 r4
•rl •rí Pí •rl •rí d Pí
p P P o P P o O
3 5 3 rí 5 3 H rí
d 1 d 1 d 1 3 d 1 d 1 3 £
Ckl CkJ CkJ o CkJ CkJ o o
rí rí •rl P d λ o r4 a o d
rí •rí •Ι •Ti rí •rl r-í •rí 2 3
d d d d d d d d d
Φ φ Φ Φ φ Φ φ φ φ
44 4í 44 4í 44 44 4í 44 4í
cö Φ d a rí '3 -Φ ti Pí Φ
οχ o CkJ MN UN kű O. CO OX O H Ckl MN
oo OX αχ οχ OX 0X OX οχ OX OX OX O O o O
MN MN MN MN MN MN MN MN MN MN MN M· xh xh
- tOT
- Λ ΟΓ -
Pl
Μ •-r-4 34 W M M M W
| 1 1 1 1
rM r4 r-l r-4 r-l
•rl •rl •rl •rl •rl
'Ö
j—| rí •H r-4 r—í •r4 r-l r4 r—1 •rl r—1 r-4 r-l •rl r-4 r-4 r-4 •f< H rí
•rí •H p H *rí Pl Ή •r4 •H A-H •rí •rl Ρ Ή •rl •rí Pl rrí •rl
cd tq •rl 43 IS •rl -p tq 3 •rl 43 3 td •rl 43 N S •rl 43 tS
£t a ft Φ a ft Φ a a a a p<2 a cl Pí φ d
Φ φ I á 0) 1 s φ φ φ φ i á Φ Φ JL ? a>
X» 43 CM 1 x> K\ 1 43 43 *+· 1 x> 43 cm 1 43 K\ I x>
Ε ο a ο <α
tq 'cd Η Χΐ 'Cd Ρ
-Ρ Φ
Γ”I Ρ< Φ Λ1 (Q Ο d 'Cd Η cd -Ρ
Ρ4
CM
r-| r“4 H H r-4 r4 r-l r-l <—l 1—1 r-l r-l r-l rí H
•H •rí *r| •rl rl •rl •rl rl •r4 •rl rl •rl •rí •rí •rí
43 43 43 43 P 43 43 43 -P 43 43 -P 43 -P 43
3 □ 3 3 □ 3 □ 3 P 3 3 □ 3 □ 3
43 X> X> X> 43 X> 43 43 43 43 XI X> 1 CM rQ 1 CM 43 Λ
Λ 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 cm
rH rí r-l r-l r-4 r-l H r-l r-l r-l r-l r-l r-l H r-l
•rí •rí •rl •rl rl •rl •rl •rl •rl t4 •rl •rl •rl •rí •rl
ts tq tq tq tq Cd td Cd td Cd tq
d d tí d P P P P P P P P P d d
Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ (D φ
X» 43 43 43 45 XJ XI 43 43 40 40 40 X> 43
(Μ
O /—s Z*S O II s_z & O II s-z CM
O 0 0 O O O
II II II CM CM II
s—' s-z •^z Xi íH S^Z
O 0 0 O ö O
CM KX
§ 8 0 g
CM CM CM CM CM
O O tö W M
02 02 0 0 O
s
w
CM &
M a
CM Q CM 0 vz
M tn Pl
O O 0 0
» r-l r-l r-l r-l
•rl •rl •rl •rl
tq tq tq
d d a d
r-l φ Φ Φ Φ
P4 43 40 43 43
r-l •rl r4 r4 3 r4 •H r-4 •rl
td tq tq tq tq
d a d a a
φ Φ φ Φ φ
43 45 40 43 40
r-l •rl r-l •rl i—l •rl 3 r—l •rl r-l •rl
tq tq tq tq tq
a d d P d d
Φ φ Φ Φ Φ Φ
43 40 45 43 40 40
cd cg *ö S r—1 '3 ό tq PM o) la co o o o M· •'t -4·
cO ΟΝ O r-l CM LA CO A- • C0
O O ö i—í r4 r4 r-l r-í rí rí rí rí
M- •«4- M -d- -st
- ίοτ 31
34 34 34 34
M·
Pl
KV
34^ 34 34 3! 3!
o
3! 34 34 34
rH rH rH
•rl •rl •rl
tj Π3 i H
rH rH r—J rH rH rl rH rH rH •rl t—1 1—1 <—1 rH P-H •rl
•rí •rl rl rl •rl P-rl •rl •rl P-rl -rl -rl •rl Ό NI A
63 63 M Ed ISI •Η -P ISI ts •rl -P 61 ISI Ed rH •rl
a d £1 d d Pi® £4 £4 Pl <D d d d Λ4 Φ
φ Φ φ Φ φ i á Φ Φ 1 a © ® Φ A·? A
x> X> Xi ja ja CM 1 X> ja rA 1 /a x> ja •3· 1
VI. táblázat folytatása cu
rH rH rH rH rH rH rH rH
•rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl
-P -P +3 P> -P •P -P P
3 3 3 3 3 3 3 3
X> X> x> Xi X» ja X) ja
1 1 1 1 1 1 1 1
CM OJ CM CM CM CM CM CM
r-1 H rH rH H rH rH rH
•rl •rl •rl •rí •rl •rl •rl •rl
61 Ed tq El 61 NI NI
d d d d d d d d
φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ
XI x> X> ja X» ja xi ja
rH •rH & rH •rl g·
rH rH rH P P rH
•rl rl •rl Pi Pi rl
-P -P P 0 O -P
3 5 3 rH H 3
ja XI ja Λ4 XI
1 1 1 •H •rl 1
CM CM CM O O CM
1 1—1 1
•H^rd
rH 1—1 P Ο·Η rd rH rH
rl •rl Φ d pi •rl •rl •rl
61 NI d •H 0 NI NI NI
d d x^ a p d d d
φ φ Λ Cö Pl (D φ Φ
XI XI 1 1 XI X» x>
CM 3í
34 34 . CM II
O s-\ 1----1 <£> -P II z-x
S 34 3j 1
O O 0 1—4 0 rd
S-r CM x_z 34 1 O
34 34 34 x^z
O O O O 0 O
§ Z-x> z-x. ZX
O 0 0 0
CM II II II II
O X-z X-Z x_z X_Z
CQ O 0 O O
O O
X X f—\ X Z—·
O O 0 0 0 O 0
II II II II II II II
X-Z x^z X-z ^z X>Z x^·
O O O 0 O O O
rH rd rd <—1 rH rd rd
•rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl
NI NI N NI
d d d d d d d
rH φ φ Φ φ Φ Φ φ
x> x> ja X» XI xi ja
'Φ 63 Pl (0
σν o rH
r4 CM OJ
• ’Φ • >4-
CM CM
KX M· CM CM M·
0 0 O
II ti II
x^ X^Z X-Z
O §
rH •rH
1—1 1 rd •rl d •rl rd •rl rd rd t—1 rd
•rl P-rl p •rl •rl •rl •rl
EJ •rl -P •rd NI X> N EQ
d Pi <5 Pl d «Η d d
Φ 1 a 1 Φ <Ö Φ Φ
ja CM I CM ja d ja ja
trx tűoOJ CMCM xf -4--<4co σχ OJ cm ’d· ·Φ
OH CM KV KV KV •4 Μ· M
455* benzil NHC(=0)NH 0(=0)NH 2-acetamiclo 2-butil benzil
454· benzil KH0(=0)NH Q(=0)NH 2-(dimetil- 2-propil benzil
-amino)-etil
455. benzil NH0(=0)NH C(=0)NH benzil 2-butil benzil
- 901 -
cd
MN
MN
P4 a o
HMM rí Ό
rí rH rí rí rí •rí rí rí rí rí r4 rí rí
•rí Ή •rí •rí •rí P-rí •rí •rí •rí •rí •rí •rí
ti Ml tSJ ti •rí P Ml Ml Ml tSJ Ml ti
Ö d a a a P® d Ü £t a Ö P
Φ Φ φ φ φ 1 a <D ® Φ Φ Φ Φ
43 43 43 43 CM 1 43 43 43 43 43 43
rí rí •rí rí •rí rí rí rí rí
•rí P P •rí •rl •rí •rí
P o o -P P P -P
3 P P 3 3 3 o
43 P P 43 43 43 43
I l 1 1 1 1 1
CM d CM CM CM CM C\l
rí rí rí rí rí
•rí •rí •rí •rí •rí
P P P P P
3 3 3 3 3
43 45 43 43 43
1 1 1 | 1
CM CM CM CM CM
VI. táblázat folytatása
rí ’ΓΠ ’f—1 »· p o-rí P rí rí rí rí rí rí rí rí r4
•rí φ a ρ □ •rí •rí •rí •rí •rí •rl •rl •rí •rl
ti g ·Η O 45 ti ti ti ti ti ti N ti
d a ρ o d d d d d d d d £J
φ I Φ Cb ti Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ CD
45 Λ | 1 -rí 43 43 43 45 45 45 45 43
o o td
g a z*x II X-z II X-Z
O o o O , O o
II 11 II CM CM II
’x-/ X-Z td íd K^Z*
o o o o O o
X-z
II II II IIII
V> x^z X^z X^zX-z
8 8 88
rí rí rí rí rí
•rl •rí •rí •rí •rí
ti ti ti P ¢3
d d d «Η £j
r-l Φ Φ Φ aj Φ
í*4 45 43 43 d
aj ce
τ3 3 rH 'Φ • CD • O· CO Φ O
χφ ti MN MN MN MX *4“
Ρ Φ *4 M· M- •4-
r • « · ·
r-l rí •rí •rí rí r4 r-4 (—1 r4 r-1
•H A Ή •rí •rl •rl •rl •H
ti •Η -P ti ti ti ti ti
d Ρ Φ d d d d d
Φ ι 3 Φ Φ Φ Φ Φ
43 CM 1 43 43 43 43 45
CM MN •4 ux CO • cs.
*4 •4- sb M· •4
•4- 4· *4 *4
- ζοτ (©A
04 04 04
04 04 a a 04 04 04 04 r-1
xt-
η-4 ι-4 r4
•Η <4 ·γ4
-Ρ -Ρ -Ρ
Φ Φ
a a a
ι ι ι
ι-4 r4 r4
•Η ·γ4 •Η
Ό Ό 'Ρ
r-4 rd ·γ4 r4 •Η γ4 r-4 ·γ4
Ή •r4 J4 •r4 Ρ4 •rl ·γ4 Ρ4
Ν) ti •Η ti •Η Ν (S3 Ή
α 0 Ρη α Ρη α α Ρη
φ χ> Φ 03 1 CM φ 03 Λ φ 03 φ χ> xF
γ4 r4 1 Η •rl Ρ ! ο 0 r4 44 r4 •rl «rí ti d φ Xl Pl o □ r4 44 t4 Π3 1 3 Ph ?* 2 r4 •rl -P Φ 1 r4 •rl r4 O P Φ A rd Ή 0 Φ 44 1 P4 Ό r4 Λ!
Ή •Η Ρ ISJ — d 1
ti Ρ d xF φ •rí xF
0 d 1 φ ·* 44 Ph X—z
φ χ> Φ 03 KA x> I CM Λ 1 r4 1 CM
(ΣΧΣΪΙΙ) általános képletű vegyületek
KA Pl r4
Pl φ Φ ό a ι—I 'd χφ ti Ph 0J •rl *rl r4 Ph H O p -P Ph h =» Ph Ph X> I I I
CM CM CM
rS ‘H S x-z x-z {2J ο o 04
r—4 r-4 Ή rd rd rd r4 r4 r4
•rl r4 r4 •rí 0 *rd •rd •rd •rí •rl •rl
Pl •rl t4 P Φ Ph fÍH Ph Pl Ph Pl
o P P Ph O p o P o o
Ph d d a d Ph Ph Pl Ph Ph Ph Ph
Ph 03 03 x-z 44 Ph Ph Ph Ph Pi 1
1 CM I 1 1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
r4 •rí
Ph
•Η ö
Φr-4
44·Η ι0
Ρηφ
Ο44
5I
0' o o o m rn ω ω rH 1-4 ·γ4
i-4 •rl ISI d r-í •rl ea 0 r4 •rí U 0 r-í •rl NI 0 Ή TJ 4- P 1 r4 •rl ti 0 r-í •rí ti 0 a a 3 ki 0 2 ti 0 r4 •r4 ti 0 3 ti 0 •Ti ti 0 a ti 0
Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
03 03 X> X> CM 03 03 x> 03 03 03 03 X> 03
• 00 O> ο CM KA xF LÍA LO o. co OA o fd $ • KA
LÍA ICA LÍA UA LÍA LÍA LÍA UA LÍA LÍA <0 kO <0
xF xF 4“ xF xF xh •Φ xF
- 80 τ -
VII. táblázat folytatása co r4
P4
Ά
P4
A
P4
ro a ό a A -Φ -Φ tq Pú <n
3431343434 31 343434
r-í •H -P r-l rl P
A A 5 A Φ
A •rí a A a
P P 1 P 1
Φ Φ A Φ A
1 1 A 1 •rl
A A Ό A Ό
A •rl A A A r—1 r4 •rl A
Ö 0 Pl A 0 •rl •rl Pl •rl
(D Φ •rl ISI Φ ISI ISI •rl ISJ
A A Pl a A 0 0 Pi 0
I I 1 φ 1 Φ © 1 Φ
A A CM d A d d CM d
Ά
34 34 34 31
O
34
A A
•rl A •rl
P •rl P
Φ P P
a a
1 § 1
A 1 A
rl A rl
d •rl d
r4 -rl <—1 P A •rl A A
•rl fú •rl A •rl Pl •rl •rl
N •rl ISI aj N •rl SÍ tSJ
0 ÍÚ 0 0 0 ÍÚ d d
Φ d Λ Φ d 1 CM Φ d 1 CM Φ d φ d
r—1 A A i—1 A A
rl •rl •rl •rl •rl •rl
P P P P P P
3 □ 3 3 3 3
d d d d d d
1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM
r-4 r4 r4 A A A
A •rl •<4 •rl •rl •rl
Pi Pi Pi PÚ ÍÚ ÍÚ
o p p o o 9
Pl H Pl Pl Pl Pl
ÍÚ ÍÚ ÍÚ fú ÍÚ
?* 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM
r-χ r-xj
g CM CM CM CM CM CM CM g CM
O O a O O O O O
co co CO CO CO CO CO
CM Ο O O CQ
r4 A
•rí •rl
-P P
Φ 3
© H O 3
A A A A 3 d A
•rl •rl A A o A A
N SÍ tsi SÍ ISI r-4 Gj A
d d d d d 3 d d
φ Φ φ φ φ o φ
d d d d d o 0 A
A A P
Φ
a 1 Pl o 3 r4 A A A A A A A
A •r4 A A A A A A •rl
A ISI ISI sí SÍ SÍ tq
•rl a d d d d d d d
Pl a) φ φ φ Φ φ φ Φ
P d d d d d d d
• tí\ t>~ co o> o r4 CM lí> U) l>. co O
k0 CO ω ω ω o- Οχ. o. (S [>. £N cs O- O- O- CO
’φ •Φ M· -Φ Φ Φ ’M’ *Φ -Φ «Φ -Φ A- A· 'Φ
- SÓT CO
Μ dl dt M dl
M·
P4
r4 •rl
r-l P
•rl Φ
ISJ 3
d 1
Φ r-l
P •rl
1
r—1 p r—1 •rl r-4 r-4 r4
•rl Ό •rl P •rl •rl •rl
IS3 H ÍSJ •rl ISI C4 IS)
Q rM a Pi a d d
© 1 φ 1 φ Φ Φ
P ·+ p CM p p P
P4
r4
r4 r4 r-4 r4 •rl r4 r4
•rl •rl •rí •rl •rl •rl
P P P P O P P
2 2 2 2 P 2 2
P X3 p P Pi P P
1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM
VIII. táblázat (XXXVIII) általános képletű vegyületek
CM «
r4
Pl
Ό N
Pl 01 r—1 •rl P
Φ
I o d •rl
I r-1 •rl P Φ
ι—1 r4 r—1 r4 a r-4 r-4
•rl •rl •rl •rl •r| •rl •rl
tS) ISI to •d CO 53
a d d d M^Z d d
© © © © 1 © Φ
P P P P CM P P
o o II
O o o o o o
II 11 11 CM II II
·<> dl M_Z
o o o o o o
o o o o
II II II II
M^
Ö o o o
r4 r-4 r4 r-4 r-4 r4 r-4
H •rl •rl •rl •rl •rl •rl
6) tSJ tSJ IS) ISI tSJ
d d d d d d d
© © Φ © © φ Φ
P P P P P P P
• r4 CM Lí\ lö Cm CQ •
CO CO cO co CO co co 0Ö co
’d- M- M-
- οττ -
tó tó
M tó ÍU tó tó tó tó tó tó tó tó tó
KA tó tó O tó·
P4
1 •rí 1
tq r-4
r-í d r-4 •tó
1 •rí •rí φ •rl P
r-í rí P NI 2
M •rí O 1 d a
r—1 í—| rí r—1 0 P NI •rí © 1
♦H •rí •rí •rí P 2 Φ M P 14
P P P P 2 a £4 0 1 O
Φ Φ Φ Φ 3 1 P r-í •tó 3
1 1 0 rí Φ •rí X rtó
rtó rtó 1—í rí P r-í •rí P rtó NI O 'H r-í
•rí •rí •rí •rí fi-rí P 1 rl d d •rí «rí rtó
Ö d d tí 05 N UA NI φ © £4 N) •rí
Φ Φ φ Φ ,y 6 xz d P «Η p fl NI
<+4 <H <P 1 φ d 1 ® 1 1 1 Φ d
1 rí 1 rí 1 r-4 1 OJ «* JD KA | λ - P tó- 1 ·* si- ·* - P tó- 1 Φ P
(XXXIX) általános képletü vegyületek
-Φ NI
.. 4 Qi Öl
rí •H o p
•tó P
P
I OJ •rí P 3
P
I oj
rtó rtó r-í r4
•rí •rí •rí •rí
Pl P« Pl P<
O 0 O O
f4 £4 £4 9
Pi P< Pl Pl
1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ
rtó 1—1 rtó rtó
•tó •rí •rí •rí
P P P P
3 3 3 3
P P P P
1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ
0 fi x_z 0 H xz §
g Q z~*\
0 O O
II II II
OJ OJ 0
0 0 02 8 8 8
II o II
o
o o o
•rí P Φ a
I rí •rí
r-4 r-4 r—4 rí rtó rtó rtó rtó •r4 rtó r-4
•rí •rl Ή rd r4 •rí •rí •rí •rí •rl A •rí •r4
NI NI bQ •H •rí NI NI NI •rl NI ¢3
d d d 3 d d d d d d P< d Q
φ φ φ © Φ Φ Φ Φ © Φ 1 Φ (D
P P P «ρ tp P P P P P OJ P eQ
O rí σχ σχ tó- tó·
OJ KA σχ σχ tó- tótó- UA
Φ Φ lo o- co σχ o σχ σ» σχ σχ ο tó* tó* tó· tó UA rí OJ KA O O O UA UA UA
504· benzil C(=0)KH ciklobutil benzil
505· benzil 0(=0)101 ciklobutil-metil benzil
506. metil C(=0)KH 2-butil benzil
- τττ κχ
ÉR 54 54 54
Ο
cO Φ 'Φ £ rd Ο
rd •Η Ρ <ο
I rd •rl 0
•rl IH 5 5
•rl P< 3 8
Μ· I Φ <0
Ρ4 ΚΧ 43 43
-Ρ κχ {ö Ρ4 Ν
Όί rd ja •aj
Ρ rd
P4 cü a) rd -Φ 'Φ tí •híj»
54
54
54 54
rH
•rl P § 1 rd •rd Ό •rl rd rd rd rd rd
ρ •rd •rl •rl •rd •rd
•rd tq tq NI tq NI
Pi 0 0 a 0 0
1 Φ Φ Φ Φ Φ
*4· ja ja XI ja ja
rd rd
•rl •rl
-P P
Φ Φ
3 ? rd
rd
•rd •rd
Ό 'O
•rl rd rd rd •rd
A •rd •rl •rd A
•rl NI tq •rd
Pi a 0 0 Pl
1 φ <0 Φ 1
CM ja ja ja KX
rd rd rd rd rd rH rd rH
rd •rl •rl •rl •rl •rd •rl rd •rl •rd rd i—1 r-1
•rd Pi Pi Pi Pi Pi Pl •rl Pl & •rl •rl •rl
P o O o o O o P O o -P P P
0 P p P P P P 0 P P 0 0 0
ja Pi Pi Pi Pl P< Pi 43 Pi Pi ja 43 43
I | I I I 1 1 1 | 1 1, 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Ρ « Ρι 0 I φ cd ja
g § § o CM 54 CM
o z—x o o 8 54 O o
II II II CM CM CM
v—z 51 54 54
o o o o o ö
rd •rl P <0
1 rd rH rH rd
rd •rl •rl •rl •rl
•rd tq tq tq ISI
a 0 a 0 a
φ Φ φ Φ φ
ja 43 43 43
κχ
Ρμ 54 Ο rd •rí Ρ
rd rd rd rd •rl
rd •rl •rl •rl
tq tq tq tq •rd
a 0 0 0 Pi
φ φ φ Φ 1
45 ja ja ja M·
rd •rl
ja ο
•rl Ο
51 CM
8 O cg 3-1
54 11
o 51 is;
rd rd rd
•rl •rl •rl
tq tq tq
a 0 a
Φ Φ φ
ja ja 43
•rl NI 0
Φ ja
s-z
•rl
Φ ja aj rd •rl
Φ x>
rd •rd rd •rd rd •rl rd •rl 2 rd •rl 3 rH •rl
tq tq tq tq 3 63 tq
0 0 a a a d 0 0
Φ Φ φ φ φ φ Φ Φ
43 ja 43 45 45 43 43 43
O- co QX o rH CM KX LÍX <0 o- 00 OS o rH CM KX LTX LL)
o o o rH rH rH rH rH rH rd CM CM CM CM CM CM CM
.ux ux ux LÍX LÍX LÍX LÍX LÍX LÍX LíX LÍX LÍX LÍX UX LÍX UX LÍX LÍX LÍX UX
- εττ -
Ή·
Ρ4 α5 αΐ 'Ctí Ρ CÜ £ r—I
Ο <Μ
-Ρ ΚΑ
Λ Μ tq '«5 rH '<0 -Ρ
<0 <ϋ ό a rHsd 'φ tq
rH rH <—1 r—1
•rl •rl •rl •rl
6) 6) 6) tq
d Ρ α α
φ Φ φ φ
χ> χ> X» 43
KA
Pq Μ
Ο α
tq Ρ Φ
rH •rl rH •rl
-P P
© 2
a a
1 1
rH rH rH
•r4 •rí •rl
-P Pi Pi
a o o
φ P P rH rH
Pi Pl Pi •rl •rl
o o o -P -P
rH rH rH 3 3
d 44 •rl 3 43 1 43 1
o O o OJ OJ
Ο
•rl
Φ
rH rH
•rl •rl
-P -P
«Α
cd Cü
d d
o O
P A
Hd •a
•r4 •rl
xl 44
cd cd
44 44
Φ Φ
Ό Ό
1 1
r—1 rH OJ rH OJ rH
•rl •rl 1 -rl 1 *rl
ti +3 tq 43
d d CQ Φ 03 φ
Φ Φ •rH a •π a
43 43 O 1 O 1
KA
Pq Μ Μ Μ
Ο
ΚΑ Pq Μ Ο
γΗ •rl
-Ρ 1
γ-4 •Η nd •rl ι—1 rH
Ρ •rl rl
•Ί tq tSJ
Ρι d α
1 φ φ
OJ 43 43
rH
•Ti rH rH rH ♦rl % o P Pi 1 OJ 1 •fl •H s Φ Pi o rH 3 O 1 d o P
•rl •rl o Ό rH
P -P -P •P -Η ·Η
3 □ 3 2 Xl-P
43 43 43 a l 2
1 1 1 ·* a
(AJ OJ OJ rH OJ 1
Η ·Η •Η -Ρ 4? Φ
rH rH
•rí •rl
-Ρ -P
Φ
a a
I 1
rH rH
rl •rlv
Xf Ό
•rl r~4 rH rH r—1 rH •rl rH
P •rl •rl •rl •rl •rl P •rl
•rl tq ts! tq tq 64 •rl tq
Pi d d d d Ö Pl d
Λ φ Φ φ Φ Φ 1 Φ
43 43 43 43 43 M· 43
γΗ γ-I d X Ρ *4
-P •P r—1 •rl •rl rH r—1 rH
1 1 •rl Pl Pi •rl rl •rl
OJ OJ -P o o P -P -P
·* * 3 P P 3 3 3
OJ OJ X» Pi Pi 43 43 43
1 1 1 1 1 1
OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
rH
1 1 •rl
rH rH -P
•rl •rH 2
P P a
2 1
a •r| •Ti
nd τ5 d
1 KA λ «5 Ό
4* 4* d
KA KA •rl
1 ’d 1 •rl 1 ’d
o rH p rH ÍH Ρ ·γΗ O -
P P r—1 rH rH
ad Pl Ό Pi •rl ·γΗ •rl
•rl O -rl O •rl tq cq 6J
41 P 45 P Xl d d d
1 Ρι 1 Pi 1 φ φ Φ
OJ 1 OJ 1 OJ 43 43 43
rH •rl tq d tq rH •rl d tq
d d d d
φ φ φ φ
43 43 X> 43
II II χ_χ 8 8
Η rl
-Ρ
•rl rH
rH rH •rl
O •rí 43
tq 42 Φ
cö 2 a
Ό a 1
d 1 rH d
•rH •rl
tq x> •rl
d φ d P •rl
43 d Pi
1 1 1
OJ OJ OJ
rx. cö m OJ KA KA VO O- Cü OA o rH OJ KA •4-
OJ OJ OJ KA KA KA KA KA KA KA KA KA N\ -4- 4·
:ká :ká KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA KA
- £ττ -
co
I—1 ró
táblázat folytatása
KX ró ró ró ró ró
KX róróWróróróróróróróWróP
P •d P © a i
P •d
P •d
cö a ró a ρ '3 -Φ 64 ,·· ftr-a>
p r4 P p P P •d P P P H •j P r4
•d •rí •d •d •d •d A •d d •d •d •d •d •rl
64 tq t>4 64 64 64 •d 64 64 64 64 64 64 N
ö a Ej $4 d P d a d a d d Cl
Φ Φ φ φ Φ © 1 (0 φ Φ Φ φ φ Φ
XJ x> XJ XJ XJ CM XJ XJ XJ XJ XJ XJ
•d P ©
I
P rd •d P Φ
I
P © a i
P •d ró •d
o d •d 1 P •d P Φ ? rd •d P
P P P P P ’d d •d
•d •d •d •d •d P cű P
P P P P P A p
3 □ 3 3 3 a 3 A
X» XJ X> XJ XJ x_z P P
1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM
o d •d
3 3 P 1 P •d P •d
o p ró P
3 A φ P P a 3 P
XJ P a •d •d P CM X» •d
o o •d P P •d ró o P
r4 r4 ró 3 3 64 o. P 3
.3 a X-* 1 XJ 1 XJ 1 d Φ CM ró 3 XJ
o o CM CM CM XJ O o CM
z-\ z> z-x
O o o ró ró ró ró ró
11 x^ II x> II CM CM CM CM CM
8 8 8 O ró o ró o ró O ró O ró
P
P •d P Φ •d ti φ P P •d
CM CM 1 d
ró P ró A ©
o •d o o +1
CM P p· 3 1
ró d P rd
o © ró P •d
CM P 8 •d P
o o ró 2
co KX á 8 4 a 1
ró P CM ·*
o o P4 CM
P P P P P
•d •d •d •d •d
64 64 64 64 64
d d d d d
© <0 Φ Φ Φ
XJ XJ XJ XJ XJ
P P P P P r4
d •d •d •d ’d •H
d d d d d d
φ φ φ φ φ φ
P P P P P P
1 1 ] 1 | 1
P P P P P P
•d •d ró •d •d •d
P P P P P P
Φ Φ Φ 2 2 2 P
a a a a a a •d
1 1 1 1 d
·* ·* — φ
M· xb xb P
UN ró Οχ CO σχ o r4 CM N\ UN ró o- ró CJX O
xb xb UN UN UN UN UN UN UN UN UN UN tO
un; UN UN UN u\ UN UN UN UN UN UN UN UN UN UN UN
- tn -
CO rH
P4 íd Μ Μ Μ M
P4 co cű τί á rH 'CO Ό Cd ,·♦ ÍV<Q
t—1 rH
•H •rl
•P P
Φ Φ
a a
1 1
P P
o o
□ 3
rH •d rH r-l H
d Φ •H P •H P
«H •P P
• ·
GJ ΓΛ
CO <0 • IÍY Lf\
CO LTX
rH «Μ r—I •rl
•H
P -P • · irx CO cO CO Lí> ΙΛ
- ίττ -
M tói tói tói tói M w tói
A A A A A A A λ Or
A •rl A rl •rí rl A 3 ’r
63 63 63 63 63 63 A £
d d d d d d d <p α
Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ 1 'l-
x> X» p XI P X» p A- |
tv\
tq íu m tói tói tói o
1 A
Ό A •3 A
A A A ° A A A
A A A P A •rl Ό A •rl
ISI p 63 © d 63 1 Ö 63
d H d CO Φ a Φ d •φ Φ d
φ 1 <P Φ -«H φ
Xi d x> A- 1 x> OJ 1 p
tA tói
rd
A A •rl •rl Pi o P
•rl Pi Pl
P O o
3 P A A
X Pi 14 A
1 1 A P
oj OJ O Φ
A •rl P
P o A 3 o
A A A rd rd rd A A A A
•rl A •rl •rl •rl •rl •rl A A A
P P P P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3 3 5 3
P XJ P P XJ X> X» P XJ XJ
I 1 1 1 1 1 1 | | I
OJ OJ OJ O| OJ OJ OJ OJ OJ OJ
Q£L) általános képletű vegyületek
OJ tói
CŰ Λ x> a A -3 'Φ 63 <a:
rd •rl A A 1 A Ό 3 A •rl a o A Ö A •rl rd •rl 3 63 P A © A 63 -Oj P d
N 63 ι—| 63 63 Ό A 63 •P O 63 © 63 63
d d ΛΙ d d ^a d d CÖ d d 1 d d
d> © 1 Φ Φ > φ Φ © 1 φ © © ©
Ό XJ Φ XJ XJ OJ I XJ d XJ OJ P p M· X» XJ
OJ
tói
R OJ
o w NN
II x—z R tói p
o OJ g OJ tói OJ
tói o tói
o O «> o
8 w o OJ tó! o z~s a
O Z*X S
tó! tói tó! tói tói tói
Q o O o o o
Έ x^Z OJ X-Z OJ II
tói tói tói tói tói o X-Z
O o O o o «1 o
o o O O o o o o o o o o o o
|| II II II 1! II II II II II II II II II
•^z X-Z X-Z x^-z V-z x^z K-z X^Z x^Z Xv_Z </ X^z x^
O O o O O O O o o o o o o o
Ο Φ
P
A A 63 •Ti to rd •r| A A 63 A •rl 63 A A 63 3 63 •Ti 63 A •rl 63 3 63 Ήα P P 63 A •rl 63 rd A 63
d d d d d d d d d d Ρ © d d d
Φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ φ 1 ? φ Φ φ
p p XJ P XJ XJ P XJ XJ rA | P P P
d
• CO σχ o rd OJ fA M· LA co c>. CO O H OJ
co cO CO O. o- o- A- A. A- Cx- A- cO cO 00
tA LA LA LA LA lA LA LA LA LA LA LA LA LA LA LA
- 911 -
cö 03 'Ctí •Ρ aj tq 'd r—I •cd
p
ΗΚ-
Μ·
Ρ4
KS Ρ4
r-i
'Φ Cl
Ed id Ed Ed Ed
r-4 r4 r4 r4 AS
A •rl •rl •rl Ό tq
to to to to r-4 d
d d tí d ΛΙ Φ
Φ φ Φ Φ 1 x>
p p XJ P H 1
r-4 r—1 r-i r4 •rl P< O A rH •A Pi o A
•rl •rl •rl Pi Pi
P P P O O
3 3 3 r-4 r-4
P P P Λ4
1 1 1 •A •rl
CM CM CM o o
•3 d 1 Z—X o d •rl s 1 rH •rl r—1 P-rl Φ Pl d r-4 •rl t—1 o to aj Ό r-l •A Ά
to to Ö O to a P
d d A d •r4 Φ
φ φ 1 Pt φ i a
p p r<S 1 XI CM 1
z-n o II
g g í-H g
z—X /—X
o o o
11 II II
X—Z X—z x_z
O O
g fei
rH •H
Z~X Z~S
P 1.
Φ •A
a M
1 o
r4 P
•A 2
Ό an
•A •A-A rH rH d
A p tq •A •rl
•A 1 d •Μ- Φ -XJ tq +5 tq
Pi d φ d φ
CM CM I x> d p
ro • ’sh ♦ US • Φ • o-
co CO CO co C0
trv ΙΛ us US US
id td Ed Ed !d Ed
rH
•d
•rl A r-l •rl H •rl d d r-l •rl
•rl 10 tq tq tq tq
Pi d d d d d
1 φ φ φ ® φ
Á· p p X» X» p
<H r-4
r-l r-| •A rH r-l •r4
•rl •rl P< •rí •rl Pl
P P O P P o
3 3 A 3 3 A
P p Pi XJ XJ Pi
I 1 | 1 1 1
CM CM CM CM CM d
I —x o d
Ή
o 1 r4 a
Ό r-4 *rl 0J
•A •rl P 1
P Φ r4
aj Φ 1 •rl r-4
r4 •rl P Φ a o •rl a 3 d P -rl 2
to o Ό -A to to a O
d aj a d d A
Φ 1 1 <d φ φ 1 Pi
P CM CM 1 p XJ NS 1
K Ed Z—X z~X
o o o
II II II
x_z o x-z
o o o
II CM CM Ο O o CG CO
o II x-z O 11 x^· O II x_z
O O Q
Θ g
r-l •A d rA •A rA •A rA •A d
to tq tq tq tq to
d d d d d d
φ φ φ φ φ φ
X» XJ XJ P XJ P
• · OO OS • o • rH • CM • KS
CO CO OS cn OS OS
US US IXS ir\ US US
- ζττ -
Ed Ed KS Ed o Ed Ed Ed
d r-l •rl r-l •A H •A rH •A rA A rH •A
tq to tq tq to tq tq
d d d d d d d
φ Φ φ φ φ φ φ
XJ XJ p XJ XJ p p
rA
•A
P«
d r-l rA r-l r-l •A O A
Pi •rl •A •A Pl Pi
o P P P o O
A 3 3 3 A r-l rA
Pi P XJ XJ Pi •M •A
I 1 1 | 1 •A P
CM CM CM CM CM O Φ
r-i
•A
P
Φ r-l
a •A
1 d
rA Φ
r4 •A <H
•rl r-4 1
P r-l O r-l r-l A r-l
3 •rl Ό •A •A Ό •A
XJ p d to 10 rA to
O d •A d d Λ4 d
tq •A φ XJ Λ φ XJ φ XJ 1 H· φ XJ
o o o CO CZ} CO
CM
td * CM
.Μ R o Π x_z íd R
o o o o
II II CM II
^z td x^r
o O o o
d r4 A rH •A d rH •A d
to •p tq to
d <A d d d d
φ 2 φ φ Φ φ
P d P P P P
• •Φ • US • Φ • es- • 00 • OS
OS OS OS ős OS OS
US US US US US us
o o ω
01 '05 -P cű £ A o
P tSJ 'd rH XI 'Ctí -P
OJ 'ffí
KX Pl
OJ
rH
P4
34 34 34
I
rH rH rH O rH
•rl iH •rl 3 -rl
tó -P to rH d
d d d «Μ Φ
φ φ φ 1 Ή
x> x> x> M- |
r—I •rl P
X>
o rH 3
O
rH rH rH
•rl •rH •rH
-P P •P
3 3 3
XI xi XI
1 | 1
cu OJ OJ
I rH r—4 -rl •rl -P •Ρ Φ Φ I
rH a o r—1
•rl •rl d •rl
to Ό •rl -P
d a d
Φ 1 Φ φ
JD OJ 1 XI
rH •rl -P d
OJ OJ
34
II II II II ^_z v_z
8 8 8
Ή -P
I rH a Φ
3 r—1 •rl xl o rH •rl
to to rH to
d d 44 d
φ φ •rl φ
x> xi o x>
- 8ττ CO r4
KX κ Ή Μ Μ M
O
MmaidrdtcIMtdMCEÍ
AP4
r-4
•rl r-4
P •rl
P
a
1 a
r4 1
•rl r4
H •rl
Φ
r4 43 rd •rl r4
•rl o •rl A •A
tq r—1 £ •rl N
d 44 {3 CM d
φ •A Φ 1 Φ
XJ o X3 OJ X»
r-4 •A tq a <D XI r4 •A tSJ a φ
XI
r4 -rl -P i
I •Ti
r-4 r-4 •A r4
•A •A A -A
tq tq •A 3
d d CM d
φ X3 φ 43 Λ %
r-4 •A
•rd
r4 r4 •A
•A •A A
tq tq •A
d d PM
φ φ 1
43 x> -4-
(XLI) általános képletű vegyületek
KX Pí
cö ® Ό Ö r4 'Clj ό tq . pq.m • ♦ • · · · r-4 •A -P
r4 r-4 rd rd P P rd r4 r4
•A r-4 •rí ♦rl •A r4 r4 r4 r-4 3 o r-4 r-4 •rl •A •A
CM •A PM CM p CM •A •A •A •A X> 43 •A •A 9* CM CM
o +3 o o P P P P o O P P o P P
A 3 A A A 3 3 3 3 r4 rA 3 3 A A A
CM 1 OJ 43 CM 1 OJ CM I 43 43 f 43 1 43 1 3 3 43 1 43 1. CM 1
OJ OJ CXJ OJ OJ OJ OJ O O OJ OJ OJ OJ OJ
ZS o z*x z-x ZS
o o o o o
II II II 11 II
x_z z x_z
Ü o o o o
rd r4
•A r4 •A
-P •A P
Φ P 2
a a
1 § 1
1—1 1 <-4
•A A •A
T5 O
•A A r-4 •A r4 •A 3 r4 2 •A A 3
•A tq tq Ή tq •A tq
CM d d •A d CM d
1 φ φ A φ 1 φ
OJ 43 43 -P 43 OJ 43
rd
Ή P .3 .3 3 3 Η I 3 3 2 tq tq tq tq 1-i -A tq tq tq
d Φ d Φ d φ d Φ P Φ d © d φ d φ d φ
43 43 43 43 a X» 43 43
ux új o- co σχ oHcvrcx'^-uxocx-cooxo OOOOO r4 r4 r-4 r4 r4 r4 r-4 r-4 r-4 r4 OJ ίο Φ vű <O <0 cű cű 3 Lű.lO UJ MJ Φ <0 <0 Lű
621. benzil G(=S)NH 2-propil benzil
622. benzil G(C1)=N 2-propil benzil 625· 2-piridil-m.etil 0 (NHMe )=K 2-propil benzil 624· 5-metil-propil C(NHMe)=N 2-propil benzil
- 6TT íd
M íU HM Μ Μ M
W M
XI. táblázat folytatása co
8« xF
P4
rO •rí ti d φ 43
I
CM
rH P
•rl o 2 r—1
-P xF a •rl
Φ M 1 oq
a 10 P d
1 rH R o 13 © 43
•rl o rH 1
Ό CM Ή P
•H <—1 rH •rl Ό
P •rl O •rl P rH
•r| oq M oq -P Λ4
Pi d X-X d 1 1
1 φ 1 Φ ·* ·*
CM 43 43 xF xF
r-i •H -P rH rl
rH rH •rl rH rH
•rl •rl P •rl •rl
oq cq •rl oq cq
d d Pl d a
Φ φ Λ φ Φ
43 43 43 43
rH •rl P Φ a rH •rl
•rl rH •rl Ό
i—1 •rl •rl P r-1 •rl 3 r-1 •rl
cq •rl 03 oq N
d Pi 0 d d
(D 1 Φ φ Φ
43 xF 43 43 43
Pi I CM
rH •rl H •iH rH •H rH •rl rH •rl rH •rl rH •rl rH •rl r-1 •rl rH •rl rH •rl rH •rl rH •rl H •rl rH •rl r-1 rH •rl
Pi o Pi o Pi o Pi o & Pi O Pl o Pi O Pl o Pl O Pl O Pl p Pi O Pl p •rl -P •rl -P Pi P
p p p p p p P P P P P P P ? CM P P Pi 1 CM 3 3 P pl 1 CM
Pj 1 CM f1 CM CM CM Pl 1 CM Pl 1 CM Pl 1 CM Pi 1 CM Pi 1 CM Pi 1 CM ? CM Pi 1 CM Pi 1 CM 43 1 CM 43 1 CM
Μ M
II II φ Φ
x-z x^·
II
Z-x <D
II z—x Ti Z~X II z~x
rO rO rO
M K W
O o O CM
CM CM CM M CM
M M Q
8 8 8 O CM o CM
Π
O o O o O
CM
Ö Π
M K 9
O o o 8 S
CM CM CM o
π
O o O o O
«3
o W o /*—x 8 CM CM
Π O O
ö zq <72
Π4 II
O M
rH rH rH rH rH rH rH rH
•<H •rí •rl •rl •rl •rl •rl •rl
© 03 03 oq 03 03
d d d d d d d a
φ Φ Φ Φ Φ Φ φ a>
43 43 43 43 43 43 £
rH •rl 2 r—I •rl 3 rH •rl •Ί i—1 •rl 3 rH •rl 2
03 oi N cq 03 03 03 03 01 03
d d 0 d a d d d 0 d
φ φ Φ ai <D Φ Φ φ <D ©
43 43 43 43 43 43 43 43 43 45
co cd Cx 00 σχ o H CM ro
CM CM CM CM CM ro ro rO rO
CD; CD CD cd cD cD cD cD CD
• - OSI -
co H
XI. táblázat folytatása
KX «
cö tg Μ Θ rH 'CŰ •<D Cd
MM M rH •rl P
I H •rl
KX
Μ Μ M
O
KX mm mmmmmm o
I rH «
rH M
•rl d
P 'CŰ
Φ -P irH H •rl P Pi rH Ο O
O 3 P cd rH Pi
r—i rH rH rH •rl rH
•r| •rH rl •rH P •rl
ISJ tSJ Cd bd •r| Cd
d. d d d Pi d
<D φ <D φ 1 Φ
43 43 43 43 GJ 43
Cű 1
rH p
•rl P PH
bd •rl -P H
d p< a
J-j 4\ |Λ<Η
rH
•rl
d
•rl
•rl
P
Φ
Pi H
•rl •rl
Pi •P
1
z-x a
H 1
•rl H
-P •rl
Φ
a η h •rl
| ·γΗ ή P
h -p g •rl
x-z<o d Pr
i a φ Η· I ja Λ
•rl -P §
I d
d rH •rl •rl P H •rl H •rl 3
bd Cd •rl bd cd cd
d d Pi d d d
φ ja φ ja 4 φ 43 φ ja φ 43
rH H H H H
•rl H H H H H •rl •rl Pi •rl •rl
Pi •rl •rH •rl •rl •rí Pr Pi Pi
o -P -P -P P -P o O o P
p 3 3 3 3 3 P P P P
Pi ja ja ja ja ja Pr Pi Pi Pi
1 GJ 1 1 1 1 1 1 1 1
GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ
i rH H I ·Η rl K\ p< d ·· O Φ KAP P
d H •rl
P •P Φ a
1 1
H H H
•rl •rl •rl
r—1 -P -P
O 3 3
bd ja ja
o o
•rl H H
P •M 44
1 •rt •rl
GJ O O
H •rl d H •rl
-P P> -P
3 3 3
ja ja ja
1 1 1
GJ GJ GJ
H •r| Pi A rH
o
P Η
ΐ O 1 •Ti
GJ •rj P
1 M
•rl O a
M P 1
o P K •rH d
p Μ -P
a 1 3
•k Φ
H GJ Pi
I Pi I •Η | rH rH
MrH H -H
Orl -P -P
H •rH P-P Μ φ 3 H ja -rl d d d H •rl H •rl
bd rl a 1 -P Q bd bd bd Cd
d Μ ·3 +3 Φ CÖ d d d d
Φ i a Ό φ o Φ φ
ja GJ T H- 1 cö ja ja ja ja
rH •rH
Cd d
CD M
rH •P rH
•d •rí
a P
Φ 1 2
a d
d d φ d
TÓ P P
H •rl H •rl H •rl •rl P o 3 d 2 d d
bd hl bd •rl H a bd Cd
d d d Pi +l cű d d
φ φ φ 1 1 M Φ φ
A 43 43 GJ σχ CŰ 43 43
«X LÍX Cű o. co σχ o rH GJ NX UX cű Ox CO ox • o
”4 3 ω «Φ 10 ux cű ux cű ux cű ux co ux cű ux cű ux Cű ux CO ux cű ux cű <0 ω
• · • - ISI -
nP tó tó tó μ μ o
tó tó tó tó tó tó tó tó w tó tó
táblázat folytatása
-4· tó
MN tó
Ό tq fh ca.
rí •rí tSJ d φ rí d •rl I tq
r4 d rí
•rí φ •r| rí
rí tq d rí •rl
rl d Γ O P
P φ •d tq 2
Φ d N CÖ
a 1 rO Pi 1
1 •rl ι—1 P rí
rí •rí Φ •ri
•rl O tq P d
rí P d d 1 rí rí •rl rí rí
•rí φ φ UN •rí •rí ÍH •rl •rl
tq φ 41 d tq tq •rl tq tq
d d 1 1 1 d d Pl d d
φ 1 ·* ·* Φ Φ 1 Φ Φ
d A M· Ti- -4- d d CM d d
rí rí rí rí rí rí rí rí
•rl •rí •rl •rl •rí •rl •rl rl rí H
Pl Pí Pí Pí Pi Pl Pi Pi •rí •rl
o p o O o o O O P P
Pl H Pí Pl Pl Pí Pl Pl 3 3
Pl Pl Pí Pí tó Pl tó Pi d d
1 1 1 1 1 1 1 1 1 I
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
ζ-χ o
II x_z 8
x> X-, χ-χ x-' 74
8 8 8 8
a d φ d ι rí •rl P I A o 5 rí ·«
MN rí •rí tq d Φ d
I
Pl o rí S d
I
4» xf
4k
CM d
rí rí •rí rí rí
•rl •rl Pl •rl •rl
tq tq •rí tq tq
d d Pi d d
φ φ 1 φ Φ
d d A d d
rí •rl i—1 rl •7} 7Í
Pl Pí Pí
o p o P
Pl PÍ Pl 3
Pi Pi 1 CM Pí 1 CM d Λ
CM
r-4 •H -P
H •rl •Ti 3
P P P •rl rí
3 3 3 d Ή
d d d γ.ρ
1 1 1 1 Φ
CM CM CM CM 1
•71 rí •rl rí •rl rí •r| rí •rl rí •rl rí •rl r-l •rl •ri d P 2 •Ti d 7l
tq tq tq tq tq tq tq tq 1 a tq tq tq
d d d d d d d d -4 1 d d d
φ φ φ φ φ φ φ Φ 4» 4» φ φ φ
d d d d d d d d CM xf d d d
r““i CM MN -M- UN kű
ω kű kO kű kű ki)
.y? SO kű kű kO kO
rí •rl rí «Η
CÖ d o d d φ 41
CM
o- (O σχ o r4 CkJ MN UN kű CO
kű kO kű o- O- (N- ES O- O- O- [>-
kű kű kű kű kO kű kű kű kű kO kO kű
- 221 -
-122co 'Á;
M·
P4 tű ω 'Ctí P tű
K r—I
O «Η
P
CÖ tS3 KX 'Ctí Pi r-4 P 'Gj P
aJ aj ό a η<3 .© N
.. íkjn.l.
• · · * · ♦·· · • · · · · • · *♦ ·
r-l •r| P 1 rí •rl r-l •H P Φ a 1 r-l •rl Ό r-l •rl N d φ P 1 P d P i 1 d
r~'1 •rl r—1 <—I •rl r-l rl Ό P
•rl P •rl •rl P •rl •r| r—l «Η
£0 •rl ISI IS) •rl tS3 is) Λ1 05
d Pr 3 d . Ρ» d d 1 d
Φ P 1 CM Φ P φ P Λ φ P © P •b CM Λ
r4 H P
P
I
CM
dl o r-1 •rí P
P o r-l o
kx dl di tn o
dl dl dl
•rl P d
Φ N
d
φ
r-l P
•rl d •A d d
Φ M P P
r-4 o 2 (D
1 •rl p a
p P © 1 1
o 3 Φ 1 a o d d
r-4 44 d P P r-l •rl r-4 r—1 •rl r4 a
| d tű •rl •rl •r4 P •H
•M· φ Λ4 tS) •rl IS) N •r4 tQ
o 44 1 d d d Pr £3
CM CM *k KX © P 4 © P Φ P 1 CM (!) X)
r4 •rl
r-4 •rl rl •rl d r4 •rl d d d r4 •rl P Pr r-4 •rl
P P P P P P P P O P
3 3 3 3 3 3 3 3 r4 3
P P P P P P P P P
I I 1 1 1 1 1 | •rl 1
CM CM CM CM CM CM CM CM O CM
d
P
P
I
CM
r-4 r—I r4
•rl •rl •rl
d d d
Φ © ©
«14 «Η 44
1 1 1
rí rí r-4
•rl •rl •rl
P P P
Φ © 2
a a a
1 1 1
«a «*
M·
οχ o cm. co CO. CD
r—I •H P
r4 •rl d r4 r4 r-4 •d r4 •rl i—l •rl d r-4 •r4 r-4 •rl
d d d a d d d d d
φ © φ φ © © © Φ ©
44 «Η 44 «Η 44 «Η 44 «Η
d
P λ o r-l d P P d
P l
o r4 d
P P
P p
o o
3 r4 r4
P P P p r-l CM
3
KX 'Φ LÍX CO CM- 3 os o rH CM K\ • · LÍX CD
CO cO CO cO 00 co Os os OS OS OS
CD cD CŰ CD CD CD CD CD CD CL) CD CD cD cD
fi04 id id id d rd id id id id td
-P tqa ű ’1
Φ rHΓ-j
-fi·Η
A td id id o
1—1 rd rH rH P rH r—1 rH •fi rH
•rl •rl •rl •r| 0 •rl •rl •rl P •rl
tq tq tq tq rH tq •rl 43 tq tq •fi N
d d d d 44 d A Φ d d A d
φ Φ φ φ 1 φ 1 a φ ® rA Φ
ja ja ja ja fi· 43 A I 43 ja 43
•rl tq a <D 42 •rl rH
O d d •rl
I
A id rfi •rl
rH •rí d •rl
I fi·
d Φ ja (XLII) általános képletü vegyületek
A
P4
A Ph rH pt$
-φ tq íp M
rH rH rd
rH rH rH •rl •fi •rl
•fi •fi •fi A a A
-p -P P p 0 O
□ □ □ P P P rd
ja ja 42 A A 9« •rl
1 1 1 1 1 1 •P
CM CM CM CM A A Φ
I rl i—I -P •rl Φ 43 z—x
rd rd 2 O r—1
•fi fi a d •fi
tq tq fi fi tq
d d a d
φ φ Y CO Φ
42 43 A 1 43
r—I •fi
rd rd 1 O
•rl •fi rd
-P 43 rH *4
Φ φ fi •rl
a § A O rd
1 1 O 1 1 ·Η
d rH •rl rH •fi P A A la
rd -P -P 1 •fi p ?
0 □ 3 rd O i4 «fi P 1
tq ja 43 •rl d •fi o-fi d rj
c0 0 O -P c0 -P 43 A •fi »rí
•rl rH rH 3 •fi 3 Φ O d -ΰ
44 44 3 42 O 42 a p i d
| •fi •fi 1 | 1 1 A ·* QJ
A 0 0 A A A rH 1 A A
1 P
rH A •fi^
3 rH •rl -P 0 φ d rH fi ifi fi
tq tq a ·ή tq tq
d d ^a d d
Φ φ λι Φ φ
43 43 43 43
id
O
z~X A
O 0 id
0 II II O
S~\ z~x Z~X •x-* 0 z~s
O O 0 0 O . O
II II II A A 11
\_x s-z M W
O 0 O O O O
g o
II
V-X
o II
2 rH •rl rH •fi 3 3 rH •fi
tq tq tq tq tq tq
d d d d d d
φ Φ φ φ φ φ
43 ja 43 43 43 42
CO ÖY 2
CTX ΓΛ cr> δ p
<0 10 <0 0- 0-
rd
Φ
rH •fi rH •fi rfi •fi
tq rfi 43 tq tq tq
d 44 φ d d d
φ •fi a ® Φ φ
43 Ο 1 43 43 ja
rfi •rl tq tí φ
A id A id p A id id id
A O A O A *A CM °A
O id id td id id id
öl O 0 0 0 O 0
II II II II II O 's o · 8 8 8 8 8 § o
3 3 rH •fi •Ti rH •fi
tq tq tq tq
d d d d d
φ φ Φ φ φ
43 ja 42 ja 43
A A fi A
O O 0 O
C^- O- O- £>·
m -
d
rH •fi rH •fi •Ti 'ad
tq tq tq •fi 43
d d d A Φ
φ φ φ 1 H
43 ja 4=> CM 1
ω 00 OY 0
o 0 0 0 rH
0. 0. 0. O- 0-
[>rt}
34
34
Me•d £4 Φ X
I
ο rH rH rH rH rH
3 •rl •d rl •rl •rl
rd 60 +5 60 60 60
1 0 Φ £4 Φ £4 Φ 0 Φ
4 X £1 X XJ X
r—1 •rl P< rd •d Pi rH rH •d Pi 3 ρ» rH •d Pi
O o •d o p o
P P 60 d P d
Pl Pi 0 Pi e» ?·
1 1 Φ 1 1 1
CU CM X CM CM CM
1 H
•d
1 rH
<—1 O
’d 60
d cö
rH •d rH rd drd rd r-1
•d P-d d •d >d •d •d
60 •d X 63 a x 63 60
0 Ρι Φ 0 •d Φ 0 0
Φ i ö Φ i a Φ Φ
X 4 i X H· 1 X X
CM Z'x CM ÍZ .
34 34 1-----1 ‘ II 35
O o Φ II
z^s z~\ 3 X Z->
34 34 34 1-----1 3 1
O o o & o rd
z CM 1 1 o
34 34 34 K-r ^z
o O O O o o
•Ti rd •d rH •d •d rH d ·ιΗ rd •d 3'3
60 0 X 60 0 60 0 o M
Φ Φ «» φ Φ i 9
X 0 X GJrű X rd d
• CM • KX • • ux • Cű • Ο-
rH rH rH rH rH Ι—1
'í\ Cv ε>- o-
23 II
!z; II II
II Z~X z-x CM
z-x 43 43 Φ
r—1 O g § g
x^ x^
O O Ö o
!3 II z-x !3 z~\ z-x !zí II
Φ II <0 © f—X
z—X rH o x_> Φ
XZ K-z X^z
O O O o o
!a & fs
li II 23 23 II
zx II II z-X
CM <D Φ
Φ 3 43 43
s 9 s
g C· S o x_z O X_> c*
23
II s~\ II z—X 23 II
Φ Φ Z—X
n X-r 43 ö x-z -P § X-Z
o o o O
MP4
I
rH
rH •rl
•rl rH 43 H
43 •rl 2 •rl
2 43 Q 43
a Φ 1 2
1 a P a
rH 1 O 1,
•rl <—1 3 rH
•rl rH •rl
© Ό PrH
rH Xj rH •rl rH rH •rl’rl r-l rH •rl
•rl O iH p •rl •rl p d -rl •rl P
d rH d ;r4 d d 43 d d d •rl
fl •M d P< ti d l Φ d d Pl
Φ •P φ I <0 φ ~ XJ <D Φ Λ
X» 0 XJ CM X» XJ Η- I XJ XJ A
rH •rí d rH •rl d rH •rl d 3 d r—l •rl d rH •rl d 3 d •Ί d
d d a d d d d d
Φ φ φ Φ φ φ φ φ
XJ XJ XJ XJ XJ X» x> XJ
(XLIII) általános képletű vegyületek
A
P4
<—| •rl rH 3 r—1 rH H H r4 •H H •rl
Pi •rl Pi •rl •rl •rl •rl £» Pt
O 43 O 43 43 43 43 0 0
P 3 p 3 3 3 3 P P
Pi XJ Pi XJ XJ XJ XJ Pi Pi
1 1 1 1 1 1 I 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
rH rH r—1 rH rH rH rH r-l rH
•rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl •rl
Pl Pi Pl pj Pl 2 Pl Pl Pi
O O O 0 O O O O p
p P P P P P P P P
Pl Pi Pi Pi Pi Pj Pi Pi 9«
I 1 1 1 1 1 I 1, 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
O O O O O O O O O
II II II II II II 11 11 II
X_Z X^z X-r X-z· X^z x-z x^z x_z X^z
O O O O O O O O O
cH r—1
•rl •rl
43 43
<D Φ
a a
1 1
3 3
Ό
•rl r-l rH •rl
P •rl •rl P
•rl d 3 •rl
Pl d d Pl
1 <D © 1
CM 43 x> CM
a a a a § a Φ φ Φ xa x> x>
M ÍZ S 11 z^X Φ 523 II Φ 23 II s~x Φ A Eri O CM Í3 11 z—χ A CM Eri
z^ -z“X Z~X •gl tri Eri Q
CQ II r4 O g g 8 8 0 CM
x> X_-Z X^z x^ x^ K-/ X-z Eri
O 0 O O O O 0 0 0
d d d
d d d d
d d d d
Φ φ φ φ
J3 43 XJ x>
QN O rH CM A M- A να O-
CM CM CM CM CM CM CM CM
O- Ο- O- í>- O- ex- C- O.
C0 CFS O rH CM A
CM CM A A A A
O- I>- O- O- Cx- OrH •rl r—l +3 rl
2 Pi
a O
1 P
rH Pi
rl
r-l ’rl -rl rH •rl Í4 43 .(H d -rl <0 d a a a a Φ I I Φ X3 CM A X>
r4
•rl
43
Φ
1
3
•rl P rH •rl 3
•rl d d
Pi d d
1 Φ φ
CM 43 43
Φ A Ον
A
A O921 •4· «
XIII. táblázat folytatása
MN tó
rí tó
CŰ CŰ tó a rí 'CO -Φ ti W.p «>
• · ·#· • * ·> ·· ·*
J25
tó tó II II
ti 11 z“s Z-\
z-x, z-X Φ Φ
43 43
3 pq H s
O o k ^5
x_z K-Z K—Z K-Z
o o o o
rí rí
•rí •rí
-P 43
Φ 2
a a
1 1
rí rí
•rl rí
tó tó
•rl rí rí •rl rí rH
P •rí •rí P •rl •H
•rl ti P •rí ti N
P d d P d d
1 Φ φ 1 Φ Φ
xj X> 43 CM 43
tó 11 z-x u z“*\ tó ti z~x z^.
43 © 43 43
íd *a| a
O o O O
X-Z N-Z x_z X—z
o o o o
o o o
φ φ φ
X^· x—Z
r4 rí
•rl •rí
4J -P
Φ
§ a
1 1
rí rí
•rí •rí
tó tó
•rl rí rí rí •rl
p •rí •rí •rl P
•rl ti N ti •rl ti
P d d d P d
Λ φ φ φ 1 φ
X 43 43 •4· 43
rí •rí ti a φ
X»
&
tó o II
ti II tó
z-x Z-\ II Φ
43 Φ z~x
Td rí s
O o o
X-Z s_z X—z K-Z
O o o o
ad
Nti ΰd φφ
4343 rí •rí ti d
Φ •rí ti d φ 43
r—| rí rí rH r-l rí rí rí rí rí
•rl •rl rí •rí •rí •rí •rí •rí rí rí •rl •rí •j r4
P P P P P P P P •rl •rl P P •rí •rí •rl
o O O o O o o o P P o o P P •P
p p p p p P P P 3 3 P P 3 S
P P P P P P P P 43 43 P pl X» 43 &
I 1 | | I I I 1 1 1 1 1, 1, 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM OJ
CM tó O
CM tó o
Eri CM
o tó
Ed tó tó Q
o o o Q s
CM CM CM Ti o
tó tó tó tó tó
O o o o o
rí •rí P
I
CM •rí
X»
I CM
•3 3 ti ti d d φ φ
X> 43
•Ti 3 •Ti rí •rí •Ί rí •rí rí •rí rH •rí •d •Ti
ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti
d d d d d d d d d d
φ φ φ φ φ φ Φ φ φ φ
43 45 43 x> X» X 43 45 45 45
Cű ex- CO OK o rí
MN MN UN MN -4- •4-
4N . tN- Cx. O- Cx- Cx-
1 r4 •rl
tó tó d Cű
MNp MNp tó
-O - O d
UN p fPp •rí
1 P 1 P 1
•h · •Η 1 •rí
§•3 Xrí O-rl O
P P PP
tó Φ tó Φ
•rí a ή a •rí P
xi-3 44-H 44 Φ
1 tó 1 X3 ι a
CM 1 CM 1 CM 1
OJ MN •4- UN MJ Cx O) ok o r-l CM
M- 4· 4- 4· 4 4 4 u\ UN UN
ex. Cx Cx- οχ- Cx Cx- ex- ex. ex. Ο- Cx-
XIII. táblázat folytatása
g II ti g
II II Z~X z-x II II II
II Φ Φ zx z—X Z-x
-P P zx P -p P
§ 8 A O s § 8 % §
X-Z X—z x_z K—Z
o o O o O O O O
g g g o £5 &
II II g II II II II
z—X z-x £ 5 H II z—\ Z—X zx ζ-χ
Φ CD ii z-x <D Φ Φ Φ
A •rl P 3 3 P
P 2
Φ
1 a 1
A 1 A A
•rl •rl
d •rl d
A •rl •rl P A •rl A •rl P A •rl •rl Pl q q q
ISJ •rl N •rl SÍ ISI
a Pi d d d d Pi d d d
Φ 1 φ Φ 1 Φ A φ φ φ
d CM x> d CM d d d d 3 Pi o Ph ? CM
A A A
A A A •rl •rl •rl A A >4
•rl •rl •rl P< Pi Pi •rl •rl o
p P P o O O P P P P
3 3 3 Pl p p 3 3 3
d d d P< Pi Pi d d d a
1 I 1 1 1 1 1 1 1, |
CM CM CM CM CM CM CM CM CM r-4
o o
o o o
II II II x_z o
o o o
q
P
tí aj q q
a S) M
cö d d
d φ φ
CÖ d d
I r—I -rl r~4 O ISJ cö
r4 •rl P
1 r4
A •rl •H •H Γ4 q A •rl q A •rl A •rl q A •rl
ISI •rl N ISI isi tSJ ISI
d Pl d d d d d d d
<D 1 φ φ φ φ φ Φ φ
d *φ d d d d d d d
A o d •rl
r4 r4 r4 A q r4
r4 •rl •rl •rl •rl A A •r4
•rl Pl Pi Pi Pl Pi A •rl P
-P O O O O O P P §q
3 Pi P P P P 3 3
d Pi Pi Pi Pi Pi d d
| I 1 1 1 1 1 Φ
CM CM CM CM CM CM CM CM CM 1
7^
o O o
II II II CM
X-Z X-Z V-Z w
8 8 8
o z~x Φ
X—Z zx O II X-Z CM CM
Pi O O
o CO CO
A •rl q q
SÍ ISJ S)
d d 0
Φ φ φ
d d d
ISI A d-rl
r—1 •r4
r4 q d © A
•rl P © } q
Φ a P ©
a 1 o <P
1 A q 3 A 1 r-í
•rl d Ή •rl
•P •rl p q q q A •rí q q q •rí d P 2 q
cö •r4 tSJ co N SÍ SÍ S) I ISI
d Pi d d 0 0 0 d d •M 1 d
l I φ φ Φ Φ Φ φ φ Φ
CM CM d d d d d d d CM xt d
esi
© © • • • © • • · • •
A LA ω o. CO CA Q ui CM IA
A ΙΛ A A LA LA LA <0 CO lO CO
• »· £**·· O- O- Cx Cx Οχ O- Cx O- Οχ o.
r. · • · · · ·
Cx 00 CA O A
Lű LO LO Οχ O-
O- Cx O- Cx
05 II z~x 05
<D Φ II ZX r4 o
X-z X-z
O o O
!3. II z-x !s II rx 05 II z—X 05 II Z~x 03 11 z—\ © z—x CM Z-\ <D
P •P Φ a © g © 1
x_z \_Z K-Z xz x—z V-Z
O o o o O O o
XIII. táblázat folytatása xF
P4
KA Ph
rd r4 r4
•rl •rl •rl
P P +3
© ©
§ a a
1 1 1
rd r-4 r4
•rí •rl •rl
0
r4 •rl r-4 r4 •rl r4 r-4 •rl r4 r-4
•rl Ph •rl •rl Ph •rl •rl Ph •rl rl
ti •rl ti ti •rl ti ti •rl ti ti
a Ph 0 0 Ph 0 0 Ph 0 0
© I © © 1 Φ © 1 © Φ
x> CM 03 03 KA 03 03 xF 03 03
r—l •rl
•rl r4 rd
0 GJ •rl ¢3, •H Ph d r4 •rl r4 •rl r4 •rí •71 r4 •rl
Ph O O P P P P P P
0 Ph Ph 0 □ 0 0 0 0
44 Ph Ph 03 03 03 03 03 03
I I I 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Fi í=h o 3 o
3 •Ti r4 •rl
ti ti ti
0 0 0
Φ Φ Φ
03 03 03
Φ □ O
r-4 04 rd 0
•rl O rd 'S r4 i-4 r4
ti rd ♦rl •rl •rí 44
0 04 -P 0 0 0 •rí
Φ •rí O Φ Φ Ph
03 O 0 44 44 P
tO Λ ro a r4 KŐ -Φ ti i
• Λ* %·
• (XI KA UA <0 ex C0 CJA o
Cx- ex Cx O- Cx- ex- Cx ex cO
O- Cx Cx o- ex ex ex
r4 ex tó·
KA
XIV. táblázat (XLIV) általános képletü vegyületek
CM
Ό NJ Pí «
Φ
rí Ο
Φ
Φ
xz
II
Z—x
o o o o o o
rí rtó rí Η rí r-í rí
•rí •rí •rí •rí •rí •rí •rí
tq tq tq tq tSJ tq tq
d d d d d d d
© © φ Φ φ © φ
P P P P P P P
rí •rl
•rí P<
P o rí rí r~4
rí 3 rí P •rí •rí •H
•rí P •rí Pl Pi Pl Pi
P o P O o o o
3 rí 3 rí P P P
P 1 3 Ρ ΛΙ 1 Ή Pi 1 ? Pi 1
CM O CM O CM CM CM
I
r4
o •rí
d P
•d Φ
a
CÖ 1 rí
1 rí •rí
rí •rí tq
rí P d
P d φ
Φ rí © P
r-4 0 -rí Pi rí P
•rl •rl o •rl Ό
tq Ό o rí tq rí
d ''-'P d >4
φ 1 pl •rl Φ 1
P KA | o P tó·
rí •rí r-4 P -H
o II
zX
•Η r4 Sí 3 tq 3 tq rí •rl rí •rí rí •rí tq r-í •rí tq
Ρι Φ d d d d d d
ι a © © φ φ Φ Φ
CM 1 P P P P P P
CM KA tó· UA M> í>- CO
CO CO 00 CO CO 00 CO
Οχ o- O- Οχ Cx o-
- οίτ Ο rd
Ρΐ
Μ
rH •rl
1 a
P ©
o
0 1
rd rH
Ή •rl
•rd rd -P rd rd rd rH rd
Ό rl <D •rl •rd •rd •H •rl
1 0 Ö NI tq tq NI
Λ φ 1 0 0 0 £4 0
•<P ·* Φ φ φ Φ Φ
CM | P P P & P
KX
1 54 i
rd 1 z~x
•r| rH o
P 1 II
O^rd x_z
S O-rl rd O
•rd β ft •rd s
Tj -rd O NI
ρ 0 CM
1© Pi rA | | Φ 54
P O
KX 1
51 rd rd
o •rd •rd
CM P P
O 0 0
CO P P rd
o O rd
§ rd rd P
CM 54 54 •H
O O ο i
rd rd •rd *rd
rH rH rd rd rd rd rd rd
•d •rd •rl •rd •rl •rl rl •rl
tq NI tq tq tq tq tq NI
0 0 0 0 0 0 0 0
Φ Φ Φ Φ Φ Φ © Φ
P P P P P P P P
I
Pi Pi
o o
P P rd rd
P< Pird •rl •rd
o O-rd rd P P
rd rd P •rd 0 0
54 54 © P P P
•rl h a © 1 1
o O 1 a CM CM
rH rd rd
rH •rl •rl •rl
•rd Pi pi Pi
P p o o
0 P P P
P Pi Pi Pi
1 1 1 1
CM CM CM CM
Φ
Ρ
Φ ρ tq φ 'Φ rd rd Οι Ρ >Φ 'Φ 54 Ρ ω » 2 a 5 rd
Φ Ρ Μ 'Φ sh
Μ
1 rd
•rl 1 1
rd rd
O •rl rd
tq M •rd
Φ Φ Ό
i—l r0 rd 54 rd rd •rl rd rd rd
•rl •rd *rl O *rd •rd P -rl •rd •rd
tq S P rd P tq •rd P tq tq
0 •rd Φ 54 © 0 Pi© 0 0
Φ i a •rd Ö φ i a Φ Φ
P -t I O I P CM 1 P P
1 rH 1 rH
•rl •rl
'Ü τί
•rd rd rd rd rd rd •rl rd rd rH
p-rl •rl •rl •rl •rl Ρ ·γΙ •rl •rl
•rl P tq tq tq tq •rl P tq tQ
Pi © 0 0 0 0 Pi © 0 a
Λ? © P © P © P © P A? © P φ X»
i-q rd rd rd rd rd rd rd rd
•rd pH rd •rl •rd •rl •rl •rd •rl •rl •rl rd rH rH
Pi •H •rl Pi Pi rd Pi Pi Pi pi Pi Pi •rd •rl •rl
o 40 p o o •rd O O O o O O P •P -P
Ξ5 0 p p NI H P P P P P 0 a o
Pi £> P Pi Pi 0 Pi Pi Pi pi Pi 81 P
1 t | | | Φ t 1 1 1 t 1 I 1 f
CM cu CM CM CM P CM CM CM CM CM CM CM CM OJ
z~x z~X z~x
o o o o o o
II II II II II II
X-z x-z X-z X^z x_z x-z
o o o o o o
Z~X z~> z~x CM 54
o o o o O o o o o
II II II II II II II II II
X—z x_z X_z X-Z x-z X—Z X-z x—z
o o o o O o ö o o
rd
rd •rd
•rd P
P 2
© a
1 1
rd •rd •Ti
Pl CM CM P
φ Φ
ό a • • •
rd -Φ Qs O rH
'© tq 00 OS OS
P< © O- o- o-
rH •rl
rd rd rd pi •71
•a •rd •rl o
tq tq tq P P
0 0 0 Pi CM
Φ © © 1 Φ
P P P 0 0
• • • • •
CM KX •Φ ux M)
OS O- & OS o. & &
— τίτ -
rd
rd •rl
•rl P
P 1 •71
71 P o
rd 0 © 0 rd 71 •rl P rd •rl •71
•rl rH tq •rl tq tq
0 O d Pi 0 0
Φ •rl P φ 1 © ©
<P P P P CM P P
• • • • • « •
o- 00 OS o r-| CM KX
& OS & o 00 o CO O CO O 00
ró
Gj M Oj P
Φ
o P
P
CO 'Crf P P 'CO p KX ró rd ró
'© 64 ró ©
P d © A o 3
P x! P P
P OP P P P
64 PP © P •rí
d róP d 3 a
© •rl © O P ©
P 9 1 d i P
d d P •rí P •rí d d
P 1 d d d d d
© A © © © © ©
3 O P P P P P
1 o 1 l 1 i 1
A P P P P P rí
O P •rí •rí P •rí P
5 •rí p P P P P P
i—1 ró -rí © 2 2 2 2
P 1 d a a a a a
•rí xb <© 1 1 1 1 1
A *P ·* •fc ·* ·*
P cm i ''d- xb xb
Η Ρ
P 1
1 © rd
P I •rl P
P P •rí d •rí
•rí •rl p o c0 i—1 ró
P P © d A ·Η O
3 3 a p ,3 P A
P P a P © ró
1 1 1 co i a 1
CM CM CM 1 CM 1 CM
P P P P P P
•rl •rí •rí •H •rí •rí
ró ró ró ró ró ró
O o o O o O
A A A A A A
ró ró ró ró ró ró
1 1 1 1 | 1
CM CM CM CM CM CM
1 P •rí
P •rí p rd P P P P P
AP P P P •rí •rí •rí
Ρ P 64 64 64 64 64 64
ró © d d d d d ti
i a © © © © © ©
P· 1 P P P P P P
I
P P
•rí •rí
P P
3 3 P
P PP •rí
o OP P
P P P 3
d P © p a P 1
o o i CM
P rd
P P P
64 3 P
d d P
© © 2
P P a
d P •rí d ♦rl
d d d ©
© © © I
P P P H
1 1 1 d
P P rí
•rí •rí •rí ©
P © P © P © d P o rd
a a a 64 P •rl
1 ·» 1 ·* 1 ·» d © d -P
xb P o
1 P 1 •rí P •rí P •rí P
d ρ« 1 o
P M P 9 •rí
•rí O P 3 A P P
ró A P P ró | •rl
o P ró o o Ρ P
A •rí O P P •rí 3
ró P A ja p P P
1 CM P o P o 1 1 CM
P •rí P •rí P P P P P P d P •rl P •rí P P d
64 64 c4 64 64 64 64 3 64
d d d d a d d d d d
© © © © © © © © © ©
P P P P P P P P P P
p p P P P P P P P P P d P
(p •rí •rí P •rí •rí P •rí P •rí •rl •rí P
•rí ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró
p O o o o o o o o O o 9 O o
3 A A A A A A A A A A A ró A A
P ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró ró 1
1 CM 1 CM | 1 t t 1 1 I 1 1 f 1
CM cu CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
IC l o ζ-χ Z—S k z~x k; II z->
o O o CO CO P
II H II II II o &
x^z x-z x> x> o
o O o O o o O
k; k; k II z-x k; II Z-X
II zx. II ζ~Χ
k k: k KX KX KX KX
II II II w ki rd P
z~x z—s Z-> o o o o,
© © © CM CM CM CM
•=P ki ki P ki
§ § k 8 8 8 8
x>· X> x_z K-Z
O u O Ü O O O
rd •rl P ©
I rd P a © p
•rí
H 64
Ρ p rd rd d
P P •rl •rl ©
© ró -P P P
a p Φ 1
P P P 3
P •rí P •rí P •rí d P •rí P A P P d P •rí •rí A P P 1
64 64 64 64 •rí 2 64 64 P © P
d d d d d ró a d d ró d 1
© P © P © P © P © P ól Λ © P © P 1 CM Λ xb
•71 a © P
• • LfX • <0 • Cx • co
8 o 00 o _ co • · · o CO o c0
• ox • o • rd • CM • KX •
o P rd P P rd
CO co c0 00 co c0
• LfX • LO • Cx • CO • CT* • o
P P rd P rd CM
co co CO CO CO co
- sít -
CÖ
ÖJ 'CÖ
-Ρ
Φ £»
Α pq ο «Η
-Ρ
CÖ td '<tí γ—I ρ '<d tA
Ρ1 á
«Η r-l Cd *A r-l •rl r-l rl •Ti r-l •rl A •rl r-l •rl •3 r-l •rl
ri -ρ d a d d d d d d d
0 3 φ Φ φ Φ φ φ φ φ
a x> M Ά «Η qq Ά
A 1 H A 43 •rl Φ 43 1
r-l r-l r-4 A Φ A A
•rl •rl •rl rl s 2 •A •A
43 43 43 43 •a a 43 43
3 3 3 3 T5 -A □ 3
43 P 45 40 '-'Ö 43 P
1 1 1 1 1 Φ i 1
CM CM CM CM CM 1 CM CM
3 ·;! rí •rí
43 43 φ © •P a>
0 0 0 Ό
3 3 3 •A •rl
A r—1 A A A
A •rl A •rl Ή •rí Pq •rl P<
A A A 1 1
43 43 P CM GJ
rí CM d 43 3 43 1 •3 Φ 44 r-j .3 Pq 0 A P< A •A d r-l •A A •A
M 0 O-A O P ρ P P
td 0 A A -P rj □ 3 3 3
d CM 44 44 2 44 43 P P P
φ M •A •a a •A 1 I 1 1
40 O O 0 1 O CM CM GJ CM
A A Φ
Ό ·Α 44 A r-l •Ί A
A N O A •A •A
44 d A P Cd td td
1 Φ - P 31 d Φ d Φ d Φ
1 0 1 p P p
3 A •A 1
1-4 rA r-l P P 0
•A •A •A 3 3 A
Ρ» P< Pq P P Pq
O O O 0 O O
A A A A A A
Pq Pi Pq 44 44 44 A
1 I 1 •A •A •A ·Α
CM CM CM O O O Pq
'Ά Í3 ίχ &
II II 11 II II II
z-s z-\
A •A A •A •71 A •A A •A rí •rí
Pq Pq Pq Pq Pq pq
O O O O O 0
A A A A A A
Pq Pq 9· 9» 9< P<
1 I t t t 1
CM GJ CM GJ GJ cu
ttí CM O ζ~\
0 M ff! φ
M M O s íl
O O O ffl s_z
CM CM CM O 0 Q
ff! fft M ffl ffj a
O O 0 0 O 0 ffq
A •A td d rí •A td a A •A td d •71 a A •A td d 3 td tí 3 td d
rí Φ φ φ Φ Φ φ
P P P P P P P
•Ti A •A 3 3 Ti d •Ti •Ti Ti
td td td td td μ td td td
d d a d a d a a a
φ Φ Φ Φ φ φ φ φ φ
P P P P P P P P P
cd cg ό a r-l '3 'Φ td Pq CQ
• rí • OJ • K\ • • LA • 10 • 0- CO • σ> • 0 • rí « CM • tA • LA • <0
OJ OJ OJ CXl GJ CM aj aj GJ tA tA tA tA tA tA
CO c0e CO 00 CO 00 00 CO 00 CO 00 00 CO CO 00 CO
* · · ·' - <&τ -
-137
táblázat folytatása
'pi
*φ 63 Ph ca
•Ti rd •d •Ί rd •d Pi O rd •d rd
60 63 63 60 0 X •d
0 0 0 0 Pi 0
Φ Φ <D Φ CO Φ
X X X X 0 0 Ή
rd rd r-4 rH rH rH rd
•d •d d •d •d •d •d
X X X X X X X
3 3 3 3 3 3 3
X X X X X X X
1 1 1 1 1 ! 1
OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ
a <D
O •rl •P
A o rH
P X tSJ 0 Φ X a 4
63
0 Φ φ
X X rd rl
X Φ rH I rd •d rd r—1 *d 60 -d d N Q X 0 0 φ φ φ Φ x a «η x
rH Pi o p rH rd •d X 3 §· 0 •d X 3 •Ti i—l rd •Ί
•d Pl •d d X Pl X Pi •d •d Pl
X o X X o o O o X X o
3 rH 5 3 rd a i—1 P 3 3 P
X A X X 44 44 Pi X X Pi
1 OJ •rí | I •d •H •d 1 1 1 i
o OJ OJ o O O OJ OJ OJ OJ
i—1 •d 60 a rH •H d d 63 0 rH •rl 1—1 •d 63 0 3 60 0 rH •d 63 0 rH •d 60 0 63 0 d 63 0 rd •d 63 0 3 60 0 •Ti 60 0 d 60 0 rH •rl 1 rd •d 60 0 •Ti 60 0 rH •H ta
φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ o
X X X2 X X X X X X X X X X X X X
i—l •d i—1 •d rd •d Pi rd •d Pl rd •d t—1 •d •Ti •Ti rH d 4 4 •Ί 3 d d rH d rd •d rH •rl &
X X o O X X X X X X X X X X X X X o
3 3 p d 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 A
X 1 OJ X 1 OJ Pl 1 OJ Pi t OJ X OJ X Ol X 1 OJ X 1 OJ X 1 OJ X X 1 t OJ OJ X 1 OJ X t OJ X 1 OJ X 1 OJ X 1 OJ X 1 OJ V1 OJ
OJ OJ
o o
co X.
J25 II
W &
OJ OJ o
3 t—1 •d rH d •Ti o w o P •Ti
60 63 60 60 OJ OJ •d X
0 0 0 0 xl g
Φ Φ Φ Φ o o 1. 1
X X X X z OJ
£ 7l 3 60 CŰ 0 4 4 s a
CÜ Φ X Φ X Φ X
• * • «
rH OJ tA Π-
LA LA LA ΙΑ
CO CO 00 00
táblázat folytatása
rH •rl r—1 •rl d rH •rl
tq tq tq tSJ
d d d d
φ φ φ φ
43 43 43 43
d a o P
Ρ
I d -P
Λ d d tq tq d d Φ Φ
X» 42 d
tq
rH •rl d d φ
-P -P 42
Φ 2 1
1 a H
d Ό 1 d •rl P 3
•rl P •rl P x> 1 -P d tq d tq d tq
P* d 1 d d d
1 CM Λ 4» φ 43 Φ 42 φ 43
d d -P -P
rH •rl & rH •rl rH •rH Pi o rH •rl d Pi o d H •rl §· rH •rí g* rH •rl •P rH •rl •P r—1 •rl P -P 3 43 O •P 3 43 O d rH •rl -P
p tq p - P P P P P 3 3 □ rH rH -P o
Pl 1 CM d Φ x> Pi 1 CM Pi Λ Pl 1 CM ΐ CM OJ Pi CM 43 1 CM 43 CAJ 43 CM d o d o 1 1 CM
1 1 P
rH rH d o
•rl •H co ph
fid £d SrH CŰ-rl d ·Η •rl tq
CO 42 CÖ4> -d 4» XI d
d φ d φ CO φ 1 φ
i a .1 á i a * X>
rH H t—1
•rl •H •rl
Pi Pi Pi
o O o
P P P
Pi Pi Pi
1 1 |
CM CM CM
r—{ 1 1 rH
•rl d Φ d -P 1 d •rl rH O
•H d d tq
1 φ φ CÖ d
a Ό Pl rH Ο tH «Ρ r-f Ο H P rH ílí d rH •rl
P rH 42 •rl 43 tq tq tq
43 44 Φ Ρ Φ Pi Φ d d d
1 •η a i a i a φ Φ Φ
O 1 CM 1 KA | 43 43 43
d d rH rl rH •rl rH •rl rH •rl
Pi Pl Pl & Pi
o o o O o O
p P P P P P
pl Pi Pi Pi Pl p<
I 1 1 I 1 i
CM CM CM CM CM CM
d tq d φ
d 1 o CM O
Pi rH KA CM CM
o •rl Pm W
p tq o O Ö ,
Pl d CM CM O CM
φ 54 04 II U4
cÁi 43 O o O
- r-1 •rl rH •rH r—1 •rl OJ d d rH •rl
tq tq tq tq tq tq
d d d d d d
rH φ φ Φ Φ φ φ
Ρί 43 43 43 43 43 42
d d d d d d d d
tq tq tq tq tq tq tq tq
d d d d d d d d
φ φ φ φ Φ φ φ φ
43 42 43 43 43 43 43 43
co CO ό a • •
rH '3 KA kO
'Φ tq KA KA
íú a 00 » · · · · CO « * *
• o. • co • OA
KA KA KA
CO co 00
• o • rH • CM
<0 o <0
CO 00 co
• KA • • KA • <0 • f>-
K) 3 10 ω ω
00 00 C0 co co
co ω oo
- ζ£τ -
táblázat folytatása
r-{ •rl 63 r-1 •rl 63 d 63 d 63 d 63 d 63 rd •rl 63
o 0 d d d d d d
rd Φ Φ © © φ φ ©
P P P P P P P
co lA
P4 • á
<—1 te a Ό H ι—ι '3 ·© 63 Ph w
•71 d d <—1 •rl •Ti i—l •rl t—1 •rl i—1 •rl 3 rH •rl
63 63 63 63 63 63 63 63 63 61
d d d d α a d 0 d d
© © Φ © © © © © © ©
P P P P P P P P P P
rH <—1 •rl d d rd id r-l •rl r—1 •rl i—1 •rH
•rl Pi Pl Pi Pi Pl Pl &
P o o O o O o o
3 P P P P P P P
P Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pi
1 I 1 t 1 1 I 1
CM CM CM CM CM CM CM CM
d Pi r—1 •rl Pi rp •H Pi rH •rl Pl r—1 •rl Pi H •rl Pi d Pi r—1 •rl pi d Pi
o O o p O O o o P
p P P P P P P P P
Pl Pi Pi Pi Pi Pi Pi Pi p<
I 1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
•rl
ISI © X>
r—1 •rl d d
IS) 63 isi
d 0 0
© Φ ©
x> XJ XJ
d 63 <—1 •rl 63 r—1 •rl 63 r-l •rl 63 d 63 ι—1 •rl 63 d 63 ι—| •rl 63 rH •rl 63 r-1 •rl 63 d 63 rd •rl 63
0 0 0 d 0 0 d d d d d 0
Φ © © φ © © © © © © © ©
XJ X> XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ
•Ti
ISI d © p
1 rH Pi 1 r-H
0-rl O O-rl ι—1
© P P P P rH r-l •rl
Pl 2 Pl Pl® •rl •rl Pl
oá o o a P -P P
rH 1 i—1 r-l 1 3 3 P
dd d Síi XJ 1 XJ 1 ?
O P o O Pi CM CM CM
r—l •rl <—l •rí rH •rl d d r-l •rí
P +3 -P P P P
3 3 3 3 3 3
X> X> XJ X» XJ XJ
I | 1 1 | 1
CM CM CM CM CM CM
o II
o
II
i
8
d 63 d +3 d 63 r-1 •rl 69 rH •rl d 63 r-l •rl 63
0 0 0 0 0 d 0
© © © Φ © φ ©
XJ X» XJ XJ XJ XJ XJ
1 1
o o
P P
•rl •rl
93 ,01-1 CÖ-rl
Λ4Ρ Λ1Ρ
© © Φ Φ
Ό a ό a
1 1 1 1
7d CM rH 1 ·Η d
63 +3 63 -P 63
ra«p •rí Φ rí <Ö 0 Φ
O 0 o 0 XJ
rH rd
•rl •rl
P rd
Φ O
1 SJ
rH Cö
•rl Ό
•H
•rl A
P •rd
Φ Pi §d
•rl Φ P
Pi X) ©
1 ι a
r-l CM 1
d di I I CM CM rH r—1 ·Η •rl P
P ©
•H Ό
I d r-l o
CT» o CM ΓΑ LA CD A CO CA O rH CM 6A M· LA
CD CD A- .«0 A •ξΘ AcQ ACO ΑΠΟ A CO A co ΑΠΟ A- ACO 00 co co 00 CO CO CO $ CO co 3
. , * • · · 9 · ·· * - 9έτ —
(n -
táblázat folytatása •4·
rd «
-φ μ Pí ©
I
OJ 3
M £4 rd
O OJ CÖ •rl
OJ 34 d 1 EJ
34 o a •d 1 £4
o OJ •rl K a <D
OJ 34 1 O 1 d
34 o 8 3 -P 1 O
OJ OJ o a oh A
1—1 3í 3! P rd •rd rd P *rl -P
•rl o O d -rl d *rl d Pl •rl
OJ OJ rd -p 1 £4 rl O £4
a 31 34 Xi Φ ΙΑ Φ rÓ P 1
© o O 1 S •«H 1 Pi «*
ja <s» aj 1 KV 1 kx 1
3 1
£4 Φ rd •rl P •dl 3 d
1 •d 3 £4 Φ
ja Φ «Η
M 1 1
o a 1 rd •Ti
rd 1 •rd rl
•rl o H -P P
N rd £4 OH 3 rd d rH rd
d-d CÖ P-rl ja ·Η cö •rl •rd
Φ -P •rd Φ d 1 P 3 6)
ja φ o 9d Φ P Φ aj tí £4
4? 4- 1 3 -4- | 1 a -4 1 d aj Φ JD Φ ja
1 d r—| rd ·γΙ
•rd P 3 •H -P 3 Pi o P rd •rd rd •rl rH •rl 3 rd •rl H •rl rH •rH rd •rl rd •rl
d rQ H Pl Pi Pi Pi Pi Pl Pl Pl Pi Pl
O Ο ·Η o o o o O O o o O O
rd rH -p rH P P P P P P P P P
3 Pl 1 Pi I 7 Pi 1 7 Pi 1 Pi I Pl 1 Pi 1
o O | o OJ OJ CM OJ CM OJ OJ CM OJ
rd rd rd rd rd rH rd
•rd rl •rl •rl •rl •rl •rd
ti NI NI -N
a £4 d £1 d d d
Φ Φ © Φ Φ φ Φ
d d d d d d d
l—1 rd rd rd rd rd rd
•rd •rl •rd •rl •rl •rí •rl
P P P P P P P
3 3 3 3 3 □ 3
d d d d d d d
1 1 1 1 1 1 1 1
OJ OJ OJ CM CM CM CM
rd •rl
Pl
P<
Ól rd •rl P 3 ja
I
OJ
rd •rl rd •rl rd •rd 3 r—1 •rl rd •rl rd •d
N) NI NI NI NI NI
d d d d d d d
φ Φ Φ φ φ Φ ©
d d d d d d d
1 •rl 3 Ο Φ •Ti •rl H P-d Λ 2 P P
1—1 rd rd Pi P PiP P P P Φ
•rl •rl •rl o O Ό O 1 Φ 1, )
p P P P P •rd rd 1 CM 1 CM P
3 3 3 Φ Pl a jd - P ·» o
ja d d a 1 1 -d rd CM Ό 04 O
1 OJ | | 1 OJ - O •rí ••rd *rH
CM OJ rd 1 CM I P CM Λ4 OJCH
rH r-H
•d rd rH *H
d •d •Η -P
o N -P <p
9d d
rd φ a 7
3 d 1 P
NI CQ 1 •d 7l s
£4 rd •Ctí -rí 43 NI M o P X) rd
© P •d P
a © § Pl P
4-7 4 •4 4-
rd rd rd rd
•d •d •d •d
NI ts) NJ
£4 d £4 £4
Φ Φ Φ Φ
d d d d
• to • o- • CO • σν • o
8 CO 00 00 σχ
CO JX) cO co
4 V · · · • • _ ·
• · .
• rH • OJ • KV • •4- • LA
CT* σχ σχ σχ σχ
CO co co co co
• tű • o- • 00 • σχ
σχ σχ σχ σχ
00 co co oo
öl
-P cü t *« r-4
O
P
Φ ti '05 r-4 '05 KA P Pl
r—1 f—1 •Η ·Η κι ta a A ti bi r4 •rl ti r—1 •rl N •Ti N3 3 IS3 r4 •r4 bi r4 •rl tsi r-4 •r4 tS3 d NI rd •H esi
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 a
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
r—4 rl r-4 r4 r—1 •Ti
•r4 Ph Ph •r4 •r4 •rl
P O O P P P P
0 Ph PH 0 0 0 0
0 1 CM Ph 1 (AJ ΐ CM 0 1 CU 0 Λ 0 1 CM 0
CM
1 d 1 Or4 1 3 O 3 N r4 1 r4 05-H Ph N P 0 Φ Φ P0
r4 r—1 r-j •PH Ο ·ι4 0 -r4 i 1
♦r4 •rí •rl 44 -rl <D NJ Φ bi UAr4
NJ N) N) <Ö Ρ 44 0 0 0 X>-r4
0 a 0 0 Φ 1 Φ 1 φ 1 r4
Φ φ Φ ι ö - 0 - 0 - O
0 0 0 A l xF I xF 1 xF «
rd rd •rd r4 •rl r-4 •rl r-4 •rl d d
74 Ph Ph Ph Ph Ph Ph
P o O o O ρ p
0 pH Ph Ph p4 fi fi
0 Ph Ph Ph Ph 8» Ph
1 1 1 1 1 i 1
CM CM CM CM CM CM CM
X^z X—Z V-Z X-Z X-Z
8 8 8 8
r-4 •rl d r4 •rl d d d r4 •rl
ti N) N bi NI bi bi
0 0 0 0 0 0 0
rd Φ Φ Φ Φ © Φ ©
0$ 0 0 0 0 0 0 0
© 05
'Φ ti Ph al •Ti a a>
r-4 r4
•r4 •rl
P P
0 0
0 0
i 1
CM CM
N rd
1 0 Η N)
tsj | Φ O 0
öl Ph 0 0 Φ
•rl O Λ r40
0 0 44 1
1 r4r4 - 44-rl
LÍA‘14 P P P
-PH I Φ
- P a * E3
KA'—’ | Μ- 1
d r4 •rl r4 •rl
P P P
0 0 0
0 0 0
1 1 1
CM CM CM
1 o 1
d bi 05 Φ 44
P Ό J
Φ •r4 r-4 F4
r~4 S *rl •rl P
•rl bi Φ 040
0 0 a 1 φ
Φ © 1 xF^
44 0 r-4 X^r4
1 Ή • d
CM CMr4 xF 0
d d
P P
0 0
0 0
1 1
CM CM
Ad •A r4
Ph P Ρ 1 ·<4
Ό Φ 2 Ή -P
•rl a a M ©
0 1 1
05 r-4 xf Ή r—J
04-rl —Ό -rl
Φ p KA I 0
Ό 44 xzg φ
1 © 1 Ό 44
CM 0 CM r4 1
r-4 •rl r4 •rl d d d r-4 •rl r-l •rl
Ph p Ph Ph Ph Ph Ph Ph
O o p p p P
fi Ph Ph fi fi Ph fi Ph
Ph Ph Ph Ph Ph Ph
| I 1 1 1 I CM
CM CM CM CM CM CM
d r-4 •rl d r4 •rl d t-4 •rl d
tq b4 NJ bi ni b) N)
d 0 0 0 0 0 0
Φ Φ © Φ © Φ Φ
0 0 0 0 0 0 0
• o o • r-4 o • CM o • KA o • O • LÍA O • LO O • Cx o • C0 o έ • o r-4 • rd rd • CM r-4 KA r4
ga • ÖA G> CT* GA GA GA GA GA GA GA GA
:· t’ · - gíT -
d d •rl -rí
SS SS o r4
Pí
r-1 •rl 3 r-1 •rí 7l rí •rl rí •11
tq tq ti tq tq tq
a £ 0 a a 0
Φ φ Φ φ φ ©
d d d d d d
s s tq tq d 0 <d φ
Λ1Ρ Λ4-Ρ Φ Φ Φ Φ d Ö d a
I. 1 I l CM rí CkJ rí
I -rl | -rí tq p tq p M<H ai4_i •rí Φ -H cd o a o d
Ckl
tó °CM tó o X’X
d tó 'CM tó o
tq Ckl
d tó
φ o
d X->
rí r4 rí rí rí rí rí rd t—1 3 rí
rí rl •rl •rl rí •rl •rl •rí •rl ♦rl rl MN tó
•rí _p tó o g· tó o tó O tó O tó o tó O g* tó o tó o tó O d
3 Pl Pí Pl Pl Pí Pí Pl Pl Pl Pl Pl tq
X» Λ tó 1 CkJ , p, Λ tó 1 Ckl tó tó Λ tó ci tó 1 tó 1 tó tó 1 tó 1 d φ CM M
Ckl CkJ CM CM CM CM d o
táblázat folytatása tó
rí •rí rí •rl rí •rl rí •rl rí •rí rí •rl rí •rl a rí •rl
tq tq d tq ti tq tq tq cq
d 0 d a d d d d d
Φ φ © φ © Φ φ φ φ
d d d d d d d d d
rí •rí tq rí •rl tq 3 tq 3 tq d tq 3 tq
0 d a 0 d a
Φ φ Φ φ © Φ
d d d d d d
CÖ Φ d a rí -3 '<ö tq tó CQ
§
o o o o
II II 11 11
x_x x_x X-X
•rl P •rí P •rl P tó O
o 3 3 Pí Pí Pl
d d d tó tó tó
l 1 1 1 1 1
Ckl CM CM CM CM CM
r“1 •rl bJ rí •rl tq •3 tq rí •rí tq 3 ir| •H rí •rl tq rí •rí •Ί tq
a 0 0 0 d 0 0 0 0
a> Φ φ φ φ Φ Φ Φ φ
rQ d d d d d d d d
tJ..«d .. : 9\.
o- CO OX o rí CM
rl rí rí CM CM CM
σχ OX ox σχ OX OX
rd •rl
P
Φ
CM 1 CM
§ 7l M o
CM P tJ
ts 0
o Φ kO
CM O tó o 8
CQ rí Q
MN K •rl
o O tó
• • •
MN M· UN
CM CM CM
OX OX OX
•Ί d 3
tq tq tq
0 0 0
φ Φ ©
d d d
4 • •
kO O. 00
CM CM CkJ
OX OX ox
- 6ίτ -
-Φ tq £M Φ
I rí KA I •Φ -P •d a P I Φ rí a *d
I d tó· Φ
-CH ka I
d rl •d -P
O tSJ P 2
94 d Φ a
rí Φ a 1
3 £> 1 P
tq ώ 1 •d 2 o 3
d rí -CÖ d M o τ3 •rl rí <P
P KJ -P P •d
φ d Φ •d P
a φ a P« P
1 X» 1 1 |
tó- I tó- tó- 'φ
.71 P O 5 £3 cö 3 r4 •d
d rí a tq tq
Φ «Ρ CÖ d d
P l Ό φ φ
1 σχ cö P P
Z“*\ o KA rí rí 1 r4 1 •Ί
II •d •d d -P
xz o P P P d
o o 3 3 3 Φ
CM M OJ W o 04 P o P O P O •Ti
o o o rí rí rí P rí P
OJ OJ OJ Λ4 2 ΛΙ 2
N •rí •rl •d a •74 a
o o o O O O 1 ο 1
táblázat folytatása
rí rí rí rí rí rí
•d •d •d •d •d •d
tq tq tq tq tq tq
d d d d d d
Φ φ Φ <1> φ φ
P P P P P P
Ο N 3 d rí Φ <H P d I P rí p -d
I +3 >> φ ka a
Ό rí | -d
- tS3 tó- d m (D
- P OJ I d a φ o CH P
Pi-P
I φ rí I tó· d X-z φ
I OJ 'Φ
rí rí rí P •d Φ •d d rí •d rí •d •Ί rí •d rí •d rí •d
•d •d P-^x CÖ rí Pi p· Pi 8* Pi
P P Φ O P-d O o o p o p
3 3 a a 3 p P P P P P P
P P ^•d Φ Pl Pi Pi Pi Pl Pl
1 I ι a ι a 1 1 1 1 1 I
OJ OJ OJ CÖ OJ I OJ OJ OJ OJ OJ CM
d rí N-d
3 r4 •H tq rí •d tq 3 tq •3 tq 3 tq •3 tq tq 3 tq d tq d tq d tq •Ti tq
a d d a d d d d d d d d
<D Q φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ φ φ
P P P P P P P P P P P
Q r-4 OJ KA φ LO Οχ co σχ ο r-4 OJ ΚΑ •Φ LCX
KA KA KA KA KA KA KA KA KA φ- φ tó· Φ tó- tó·
σχ • · 0^· · σχ· σχ σχ σχ σχ σχ σχ σχ σχ σχ σχ σχ σχ
• ··· * 4
»» «
I
d ti d tq i—l •rl N d r—1 •rl to ι—1 •rl IS) r4 •rl tSJ d isi d d d tS) r4 •rl N d tS) r-4 •rl r4 •rl ISI d tq
a d a a a a d a a d d d d d d d
<D 0) φ φ φ φ Φ φ φ φ © φ φ Φ Φ φ
& X> P P P P P P P P P P P P P P
r4 •rl P r—1 •rl P r4 •rl P r4 •rl P r4 •rl P r-4 •rl P d P
3 3 3 3 2 3 3
P P P P P P P
1 1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM CM
•rl Ο Φ
r4 •rl P r-l •rl P r4 •rl P r4 •rl P d P d P d P Sd P Pi f4 Pl 2 OH •rl r4 rí
3 3 3 3 3 3 3 2 P Ρ Λ4 P
P P P P P P P a Í4
I t I l 1 1 I 1 Pi ·> O a
CM CM CM CM CM CM CM rí 1 CM 1 1
táblázat folytatása r—I •H P Φ
I rí •rl a
Φ
r—1 •H r4 •r4 r—1 •rl r4 •rl d d r4 •rl r4 •rl r4 •rl r4 •rl r4 •rl d r4 •rl r-l •rl r-l rí
tq tq tS3 IS) tS) IS) (S) tSJ IS) IS) tS) ti ti
Ö d d d d d d d d d d d d d d
Φ φ φ Φ φ φ φ φ Φ φ Φ φ Φ Φ <D
P P P P P P P P P P P P X> X>
r4
P4 cö a ό a I—l'CQ '© « Ú4 0>
rí
1 *rl rH P rH 1 rj d
o •Η Φ •rl Ή Pl
•rí P 1 a P Ο
P 1 r4 r4 •rl r4 •rl r-l rl rH •rl d m a o r4 •rí d r4 o CM 3 P © f4 Pr d d
r-4 -rl -p P p -P p •rl' d P P •rl M o O *rt o P P
•rl p O 2 3 2 3 Ό -rl 2 2 IS) O r-4 r-4 P r4 3 3
p 2 φ a P I P | P P I P 1 yb P 1 P 1 tí Φ CM írj d •3 8 d P 1 P 1,
a ι CM CM CM CM CM CM 1 CM CM P o o O 1 o CM CM
d a φ P
λ o r4 d
P P
d a φ 44
I rí •rl
r-l r-4 r-l r4 r-4 r-4 r—1
•rl •rl •rl •rl •rl •rí •rl
d d d d d d d
Φ φ Φ © Φ © ©
44 44 44 44 44 44 44
1 1 1 1 1 1 1
rH •rl rí •rl d d r4 •rl d d
P P P P P P P H
Φ Φ Φ © 2 (D 2 rl
a a a a á a ISI
1 1 | 1 d
•a •a •h •k ·» Φ
P
ι—I •rl
• co o- co OS o
LÍX
o> • ... CTk . os. • OS OS
• • · 4 * • · ♦ 9 9 9 ·
r4 CM κχ LÍX Φ
LÍX irx LÍX LÍX LÍX LÍX
OS os ox os OS XJS
- τντ -
O- CO OS o d
LÍX LÍX LÍX 10
OS OS OS OS OS
táblázat folytatása
h·
P4
CŰ tS i—I •Φ PH
d N d IO d NI <—I •rl to d to r4 •rl 10 r~1 •rl to d to i-1 rl to CM o σ> Pt o r-1 8 o r-4 •A (0 d to r4 •rl to
d d d d d d d d d xs a, d d 0
φ Φ φ φ φ φ Φ φ Φ M •A CM Φ φ Φ
P P P P P P P P P O O P P P
r~11 rH rH rA rA rH h rA rH
•A •A •A •A •A •A •A •A •rl
P< Pi Pi Pi Pi Pi Pl & p·
o o o o O o o o o
A A A . A A A A A A
Pi Pi Pi Pi Pi Pl Pl Pi P·
I 1 1 1 1 1 | | 1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
PH
r-l rA d rH ό·α
•A •A •A H a
tO to to ti d
Ö d d d 1 φ
Φ Φ φ φ « P
P P P P CM 1
id d 1 P
1 Η P Ο Φ -P Φ Id
d 2 1 1 rj 0 to p d
£d *i*d •A d A Φ CÖP
tű -p a- d Φ 44 1,
d φ (D <H 1 Ti
4? 1 Ή CM 1 1 CM »· X KS 0
d H iH rA r4 r4
•A •A •A •A •A
to to to to 10 -P
d d d d d d
φ φ φ φ φ
P P P P P P
rH rH rH r-l rj H
•A •A •A •A •rí •A
-P •P P -P -P P
3 3 3 3 3 3
P P P P P P
1 1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM CM
d •P
P i
CM
d S1 d -P d Pi O
d rA •A d A Pl <H •A d 3 P A Pi
p P •P O -P P 0 O
3 3 3 rA 3 3 r-l h
P P P 44 P P 44 44
I 1 1 •A 1 1 •A •rí
CM CM CM O CM CM O 0
§ <“x § z~x
0 0 0
II II II
x_z X^z X_z
O O Q
S g g
CM CM CM
O O O
<Q CQ CQ
r-l •A rH •H d d rH •A d
d d d d d d
Φ φ φ φ φ φ
+4 Ή <H «Η +4 «Η
rH •A d d d
-P •P -P -P
Φ 2
a 1 a 1 a 1 J
A O A O A O A O
3 3 3 3
rH rA rH rA
CM xs LfS co Cx. CO OS O rH CM XS H- us Cű
CO co co CO CO CO CO cű Cs. 0- Cs- O- O- 0.
OU· · OS · • OS OS OS OS os OS OS OS OS OS OS os os
• · · * » • · • * · «» - SVT -
co pppppppppp 0333330333 ρρρ,ο,αρρηΌΟ
I I I I I I I i I I pppppppppp
rH •rl 0 •Ti 0 d 0 3 0 rH •rl 0 d 0 rH •rl 0 rH •rl P
3 3 3 3 3 3 3 3
43 43 43 43 ja 43 43 43
1 1 1 1 1 1 1 1
0 0 -P +3 0 0 0 -P
(XLVI) általános képletü lsegyületek
© 0 S rH '© '© 03 ftfc© .
* · • ♦ · a· •0
0 0
© a •r| 0 3 rí •rí
1 2 0 0
rH a 9 2
•rl 1 a a
rH 0 1 1
O •rl 0 r-H
03 •rl •rl
© © 0 Ό
0 •rl •H 0 0 O -rl •rl P 3 d •rl i—| P -rl
© a γΉ bí •rl 03 03 •rl 03
0 •rl 0 0 •0 © Pl 0 0 Pl 0
© 1 1 © © Λ 2
43 0- O 43 GJ 43 ja
d tí © 0
•Ti rí •rl rH •H
0 -P -P
© 2 ©
a a a
1 1 1
d 0 •rl d
T5 0
•rl rH P -rl •rl P •rl P •Ti
•rl 03 •rl •rí 03
Pl 0 Pl 0
Λ g 1 GJ Λ © 43
rH •rl H •d
0 -P
©
a 1
1
0 rH
•rl •rl
Ό
r-1 0 •rl d •rl
•rl •H P P
03 03 •r| 03 •rl
0 0 pl 0 Pl
© ja © 43 Λ © 43 1 rO
•rí dl
-P 0
d rH I—| 0 •rl rí •rl r—1 •rl rH •rl rH •H d d rH •rl rH •rH H 0 -P d 5 •P D
Pi •0 •rl Pl Pi Pl Pi Pi Pi Pi Pi •rl •rl rQ
o P -p o o o o O O O O O 0 P 0 o O
p 3 3 p P P P P P P P P 3 3 2 t! rH
Pi 43 ja Pl Pi Pi Pl Pi Pl Pl Pi 43 43 43 44 rM
1 GJ 1 GJ 1 GJ I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 •rl
GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ OJ GJ GJ GJ GJ O O
GJ
z-s r-x r-x z-x Z-x z-x o z-x z-x z-x Z~'x
O o O o o o o o o o o o
II II ti ll ll ll II II II II II II
Xz X-z x—> xz x-» xz xz X-z X-Z X-Z xz
o O O O o o O O O o o o
0 0
0 0 •rl
0 0
0 © ©
© a a
1 1 1
d 0 •rl 0 0
0 0 0
•rl P 0 P d fi d
•rl 0 03 0 el
P« Ρ» 0 Pt 0
1 1 © 1 ©
CM CM 43 GJ 43
rí •0
•1 ·?!
Ρ» o d 0 0 ©
P 0 •0 0
Pi 0 0 O
1 © © •rl
0 0 0 0
rH
P 0 d
© ja
• ÍY CO ox o rH CM KX 0- LA co o. CO
Cx Ο- Cx co 00 co co co 00 c0 co CO
O> ox OX ox ox Úih ox ox ox OX ox
OX O rH GJ K\ 0- LA
OX ΟΧ ΟΧ 0X OX OX
OX OX OX ÖX OX OX OX
·» »
Z-X Z-S Z~S
o o o o o
II II II II II
X-Z X-z X-z X-z X—z
o O o O o
r—I •rl
d d d d
03 01 03 03
0 0 d d
© © © ©
43 ja 0 ja
d rH •rl 0 □
rH •rH 0 ja
I
CM •Ti
-P •Ti
© d g· P
GJ
d
0 © 0 • co οχ σχ
rH •rl -p d P rH •rl -P d P d -P rH •rí P rH •rl -P d -P d P r—1 •rl -P d -P rH •rí -P rH rl P rH •rl P d P d P d P rH •rl P d P
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
43 43 J3 43 43 43 43 43 43 43 43 43 J3 43 ja ja ja ja 43
I 1 1 1 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i
•P -P -P -P P -P -P -P -P -P P •P P P P P P P P
d -P I i d
cű 02 'CŰ -P cű £ r~I o
-P cű bd 'CŰ rH KX 43 Pl 'tű
-P l-H • s pd u
r—1 •rl rH •r! •rl Pi d rH •rl d r—1 •rH
Cd bd •rl bd bd bd bd
d d Pi d d d d
φ φ I Φ Φ Φ Φ
ja 43 tG 43 43 ja 43
•rl bd d Φ rH •rl N d
Φ
d d
Φ
H d Pi -P
I
-P <D 3 I r-l d
Φ A
O r-1 •rl •rl
Cd d φ 43 •rl bd d
Φ •rl
Cd φ
d rH •rl H •rl rH •rl rH •rl d d rH •rl rH •rl d
Pi Pi fii Pi o Pi & Pi Pi Pi Pi
o O o O o o o o o
Pi Pi Pi fi Pi Pi Pi Pi Pi Pi
Pi 1 OJ Pi Λ ΐ OJ T* GJ ? OJ Τ’ OJ Τ’ OJ Τ’ GJ Pi 1 GJ Pi 1 C\J
rH •rl P
1
1 rH
d rH •rl •rl Pi d
rH •rl d d rH •rl rH •rl -P 3 -P 3 o Pi
Pi Pi Pi Pi Pi 43 43 Pi p<
o o o o o O O o o
Pi Pi Pi Pi Pi rH H rH Pi
Pi 1 GJ Pi 1 GJ Pi I Pi 1 Pi 1 d 3 d Pi 1,
GJ GJ GJ O o o GJ
íd Ja II zx Z~N
o II Φ
zx zx ZX
o 02 02 rH s s
II II II O
xz X-Z xz \z
o o o O Ö o
Ja II zx Ja II zx
K Ja GJ GJ
II II M
zx zx o o
Φ Φ GJ OJ
>—4 0· M 8 M 8
Cz ^z K-Z
o o o O
zx zx II zx zx
04 GJ aj GJ
M K
o o O O
OJ GJ GJ aj
M w M
8 8 8 8
K-Z K-Z K.Z ^-Z
O O Ö Ö
& Ja Ja
II II II II
ZX ZX zx zx
OJ OJ aj aj
M
o o o Q,
aj OJ aj OJ
W M íd K
8 8 8 8
\-z \_z <-Z
o O O O
d d d d
bd bd bd bd
d d d d
φ CD φ <0
43 43 43 43
rH
•rl rH
-P •rl
2 pi p
a
1 fi
rH Pi
•rl 1
rH
•rl Ή rH rl q -p -rl -rl τ’ 2 2 2 Pl a d d | I CD CD
OJ KX 43 43 d
rH rH d
•rl •rl Φ
-P -P 43
Φ 2 1
1 a r-i
d 1 d •rl P 3
•rl -P 43
Pi Ή 1
•rl cű P
Pi d 1
ai Λ
rH •rl Cd d bd d td d td d ed d td d bd d bd
d d d d d d d d
Φ CD φ φ φ φ φ φ
43 43 43 43 43 43 43 43
Cű <5 -d a H 'CŰ »Φ bd Pi M
+ E>- 02 (JA ο γΗ aj κχ Μ· σχ ω ο-
σχ σ> σχ ο ο ο Ο ο Ο ο ο
<3* σ* ο. ο ο Ο ο Ο ο ο
• · • ··· • ·« γΗ· rH rH rH γΗ rH rH γΗ
- hT -
<Χ) σχ ο γΗ aj κχ Μ • ΙΓΧ
ο ο γΗ γΗ γΗ γΗ rH γΗ
ο ο ο ο ο ο ο Ο
r4 γΗ γΗ γΗ rH γΗ γΗ γΗ
4ΫΓ-
r-1 •fi Γ—1 •fi •3 rfi •fi
-P -P P -P -P
3 3 3 3 3
43 43 43 ja 43
CO 1 1 1 1 1
P4 -P •P P -P -P
h h h d h a
-P -P P -P -P -P
3 3 3 0 3 3
43 43 43 ja ja 43
1 1 1 1 | 1
-P -P -P •P -P -P
H •fi rfi •fi rfi •fi rH •fi 3 d rH •fi
P P -P P -P -P -P
3 3 3 3 3 3 3
45 43 42 43 43 ja 42
1 1 | 1 | 1 |
P -P -P -P CXJ -P •P
fi·
P4 d φ d £ rfi O
P cű tq 'Ctí NY <—I P4 ja 'Φ p
gs rH
P4
Λ CŰ xi a rH 'Cd
Ό tq
A ja
rH •fi rd •rd d rH td
P -P -P -P
Φ Φ Φ 2
a a a a
1 1 1 1
rH rH rH rfi
•fi •fi •fi •fi
Ό Ό
•fi rfi •fi rfi •fi rfi •fi
Pl •fi Pl •fi Pl •fi ph
•fi N •fi q •fi tg •fi
A d A d A d p«
λ φ ja 4· φ x> Λ1 φ 43 Λ
d -P Λ •fi tj 3 -P Φ a 1 rH •fi T0 3 P 1 d Π0
rfi •fi •h 3 •fi rH •fi •fi Pl •Ti •fi Pl d
tq •fi tg tg tg •fi tg •fi s
d A d d d A d A d
φ 1 φ φ φ 1 φ 1 φ
43 fi- 43 43 42 fi- ja fi· 42
rH •fi 2 rH •fi 3 rH •fi rH •fi 3 d
A A A A A A & A
O O o O o o O o
d Pl Ph Ét fi Pl Pl Pl
A A A A A A 9« 9»
1 1 1 1 1 1 1
A A A A A A A A
rfi rH rH
•fi A •Ti rH •fi •fi A •fi A d •71 d
O P P o O -P -P -P
Pl 3 3 Pl Pl 3 3 3
A ja 43 A A 43 ja ja
1 1 1 t 1 I 1,
A A A A A A A A
r-1 •fi q d φ •tI d P -P o a ja ja
I I
A A
d tq d q d q d q rfi •fi q d q d q d q d d q
d d d d d d d d d d
φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ
43 43 ja 43 ja 43 ja 43 43 ja
O O O O o
II II II II II
Ό P P p p
•
A A
O rH
q q q td td •fi -p 1
d d d P O 4d Φ ΙΓΧ
φ φ φ 1 1 i a 4*
ja 42 45 A | NY
• k0 £>. CO 0Y o rH A NY fi- Ι4Υ O- CO ÜY o rd A
H rH A A A A A A A A A A NY NY NY
o O o o O O O O O O O O O O o O O
rH·· rH· rH rH rH rH rl rH rH rH rd rd rH rd rd rd rd
- 6izT . .71 d d d d .71 -7l d d •A PtPjPiftftfliPíftft co
rA •A d rA •A rA •A 71 rA •A rA •A rA •A r-4 •A rA •A
P P P P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
45 43 43 43 43 43 43 43 43 43
1 1 1 ! 1 1 1 1 1 1
P P P P P P P P P -P
p p o p O O O O p o O
3 3 A A A A A A A A A
43 43 CM Pr CM P< P< CM cm CM Pr
1 I i 1 1 1 1 1 I 1 1
P P CM CM CM CM CM CM CXJ CM CM
A-
rA rA rA
•A •A •A η
P P P •A
Φ 2 P
a a a 2
1 1 1 a
d rA •A d 1 H
Ό •A
rA •A rA rA rA rA •A rA •A P
•A A •A •A •A •A A •A A ti
N •A KJ N tq •A ti •A OJ
a Pl d d d d Pi d Pi d
φ J Φ φ Φ φ 1 Φ Λ 1,
43 A· 43 43 43 43 A· 43 ιΛ CM
rA •A P r4 •A tq
rA d
•A § φ
P 1 43
2 rA 1
a •A •A
1 P
r-l d o
-A CO A
P a
'H CŰ •A
C0 Ό Xl
d CŰ !
I 1 •b
KX r4 A-
P Φ I d r~4 O N 05
Ό ‘3 •A •rl d Φ
Ó Ό A d
•A r-i P
P A <D
2 P
a 2 1
1 r4 a 1 7l
A r4 r-4
P A O
Pl d KJ
Φ φ 05
43 <H A rA r-4
O o A Ά -A
rA •A •A tq «
P Pi d d
51 o CM I Φ Φ KX 43 43
táblázat folytatása
KX «
rA ® ό a i—i '3 KO KJ (Μ·<η
rd rd rd rd r4 rA 1-4 rA A
•A •A •A •A •A •A •A •A CM
P P P P P P P P O
3 3 3 3 5 3 5 3 A
43 43 43 43 43 43 43 43 cm
1 1 1 1 1 1 | 1 1
CM CM CM CM CM CXJ CM CM CM
ZS z-X
o II
§ z~x o
II
o o o
o o o
rA •A
1 r4 •A P Φ a 1
r~4 •A tq d Φ ¢4 d P 1 d d d
d 1 3 a φ
Φ •A 43 φ Ά
43 H ! <A 1
1 o O rA d j 1 •A d rA •A
A •A o P -P
P •A tq r4 d-A d 05 o d 5d d d •Ti rA •A
d Φ P •A a> 1 P a KJ tq
1 43 <0 O P gj d d d
•b Tt· 4·? 1 A 4- i a A- | 05 φ 43 Φ 43 φ 43
ux KX o r-4
UJ CA CO
KX KX KX
o o o
Γ“1 r-4 rí
r-4 •A CM d CM rA •A CM rd •rl CM rA •A CM d CM •Ti CM rd •rl CM •Ti CM r4 •A CM rA KX
o o O o O o o o 9 o •ΓΊ Pq
A A A A A A A A A A tq o,
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM d CM
| 1 1 1 1 1 1 I 1 1 φ
cxj CM CM CM CM CM CM CM CM CM 43 o
o o o o
II II II II
X-Z o <z X—Z
Q O o
Ö C| §
z—X o II S-r
r4 •A d d d d rA •A d rA •A d d d d
tq KI tq tq tq tq tq tq KJ KI tq
d d d d d d d d d d d d
Φ φ φ Φ Φ φ φ φ φ © Φ φ
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43
σχ o r-4 CM KX A- ux CA O0 ox o r-4 CM KX A-
KX A- A- s 4 ux ux ux ux ux
o O o o o o o O o o o o o o
r-4 rí r4 rí r-4 r-4 r-4 r—4 rí r4 <—1 rí r-4 rd H r-4
- 9tT -
CO
P4
q q r4 •H q q q q q q q q A •rl A •rl H •H q A •rl A •rl q q
Pi o Λ o Pi o Pi o Pi o Pi p Pi o Pi o Pi o §* P< p Pi O §· Pi O Pi P Pi o Pi O
fi p q jq p p P P P P P P P P P P P P P
PH Pi Pi ΐ CM Pi 1 CM ?* CM Pi 1 CM Pi 1 CM Pi I Pi 1 Pi Pi 1 ΐ ?* Pi 1 Pi
CXJ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
q
-P
A •rl N 0
Φ d
AA •rlA
S]tO
Öd
ΦΦ dd
A A q •rl P A •rl A A
S) •3 na SJ
d d Pi d d
© © λ © φ
d d d d
CM
o CM A r-l
II 34 A A
34 O -P P
o O 34 3 3
CM CM o d d
34 34 34 O O
o o o A A
CM CM CM Λ4 Λ4
34 34 34 A A
O O O O O
A •rl
q P
I q
A A
N d © d
A
A A H A
A P A A
tSJ A N Sl
tí Pl a d
d Λ © d © d
sí d φ d q
S) d φ d
A -rl
Sl d φ d
q q P q A
-P 2 2
Φ a a
a 1 1
A A r4
A •rl A •r4
A •P Pi Pi
-p d o O
3 φ P P A
d Pi Pi Pi •rl
O o o o •P
r-4 A A r-4 3
q q q d 1
o O o o CM
A A q Pi q A A
P o -P P
3 P 3 3
d Pi d d
1 1 1 1
CM CM CM CM
A A A A q A A A A
-P P d -P -P
5 3 3 3 3
d d d d d
1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM
A A A A q q q q q A A
Sl SÍ Sl Sl Sl Sl Sl
d d d Q 0 0 0 0
© φ © <0 Φ Φ © Φ
d d d ^3 d d d d
i o P
A •rl d A
Φ A Λ4Ρ © Φ d a
I I CM A i A
Sl 43 IQ A A cö o d
d φ d
aj g * •
a a LCX co
A '3 LA LA
'Φ.Ν .. a. O.
p4 Φ, 4 .. A A
0x CO CA O rH CM K\ Φ LA
LA lA IA <0 UJ cű LŰ co
O O O o o o o o O
r4 A r-4 A A r-4 A r-4 r-1
lű O- CO CA lű 10 tű ifl o o o o
A A A A
- ZK -
1 P
A A q A 1
-P © A O q •rl P 1 A
1 r4 Sl -P © A
CÖ © a 0
A A a 1 A
A A p q A 1 q q A A O Sl
© Pi Sl 0 q A A P Cö 0
A © -P 2 A A
Pi d 2 0 Pi Λ4
1 1 a 1 1 CM
A CM CM CM
O A CM A Οχ Ο- Γχ Oo o o o
A A A r-1
CO
3 2 rH •d rH •d rd •d Ti rH •d 71 rH •d 3 X 3 X •Ί X 3 X d X rH •d X d X 71 X d X •7l X rH •rí -P
9* Pi o Pl o Pi O Pl O Pi o Pi O §* Pi O 5 X 3 X 3 X 3 X 3 X 3 X o 3 X 3 X D £> □ 43
p p p P p P p 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
ΐ Pl Pl I Pi I ? Pi Pi o 60 o 60 o 60 o 60 o 60 o 60 o ta o 60 o 60 o tSJ o
CM CM CM CM CM CM CM CM CM •d •d •d •d •d •d •rí •d •d •H •rl
•Ti
•d
Φ X •d P •d
rH •d
Φ
X
rH •d rH >d rH •d rd •d d rH •d rH •d •71 rH •d
60 60 60 60 60 60 60 60 60
0 0 0 0 0 0 0 0 0
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
X X X X X X X X X
rH rH rd rH rd rH rH rH
•d •d •d •d •d •d •d •d
X X X X X X X X
3 3 3 3 3 3 3 3
X X X X X X X X
1 1 1 1 1 1 1 1,
CM CM CM CM CM CM CM CM
CÖ CÖ nj a rd '0 'Φ 60.
Ph 0 rd rd •d d
60 0 0 Φ Φ X X
0 Φ X a
X Φ a
I
Oi 0 λ %
Φ X
I o
Φ X •k
P X 1 P X I rH •d 71 Pi •71 Pi 71 Pi rH •rl Pi rH •d Pi
CM CM rH X o o o o p
•k ·>·ιΗ 3 P P P P P
CM CM -p X Pl Pl Pl Pi pl
•k - Φ 1 1 1 1 1 1
CM CM 1 CM CM CM CM CM CM
1 rd rH •d
rH rH 'd •d X X
•d 2
60 x 2 a
0 Φ X φ a ? λ I d
71 § Tj r-l rH a φ 1 9
UN CO o- (T) CA o rH CM KN UN
O- tN- fs- O- tN- CO co co 00 cO CO
o O o o o o o o O o o CD
rlH htH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
ω oco co o o rH rH
CT» O rH CM NN
CO CO CD O> C5N CA o o o o o o rH rd rd rd rH rH
- QtT co
rí •rí rí •rí rí •rl 3 3 3 rí •rí rí •rí rí •rí
P P P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3 3 3
x> 43 43 43 43 43 43 43 43
1 1 | 1 | 1 1 1 1
o o o o O o O o o
ti ti ti ti ti ti ti ti ti
•H •rl •rl •rl •rí •rí •rl •rí •rí
d d 3 333333
P P P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3 3 3
43 43 43 43 43 43 43 43 43
1 1 1 1 1 1 1 1 1
O o o o o o o o o
ti ti ti ti ti ti ti ti ti
•rí •rí •rl rl •rl •rí •rí •rí •rl
•rí ti rí
ti d •rí
d 1 Φ P
Φ P 43 Φ
43 o 1 a
z*x 3 rí 1
•Ti rH Ή •rí P rí •rí
rí O Ud i rí O
ti CŰ p d ti CO
3 3 rí •rí 3
P P P P
Φ Φ Φ
a a a a
1 » 1 1
3 d rí •rí d
tó tó tó ό
3 •rí P rí •rl •r| P d d •rí rH P TÍ •rl P
ti •H ti •rí ti ti •rí ti •rl
d P d P d d p ö p
φ 43 Λ Φ 43 Λ φ φ 45 45 1 ® MN 43 •-A
I •χ o d rl a © ι
rí rH rí rí rí rí rH rH +3 -rí
•rí •rl •rí •rí •rl •rí •rl •rl Φ P
P P P P P P ρ P 5 r°
o o p o p o o p •rí P •rl
P p P P P P P P tó P ti
P P P P P P P p 1 d
1 1 1 1 1 1 1 1 JL P Φ
CM CM CM CM CM CM CM CM UN | 43
rH
CM d •rl -P
a -P 2
o 2 a
g CM a 1 rí 1 r—1
z~x íd rí rí •rí •r|
o o •rl •rí P P
II CM -P -P O o
x_z O 3 3 P P rí
o 45 43 P P •rí
Ηη O O o o rí -P
Rm CM á rí d rí •rí -P 3 45
td tn •Ti •TÍ •rl •rí Φ 1,
o o o o O o a CM
Z“\ o
II V-Z f^-í z^> o
I! x_z 8
n o o II II v-z 8 8
888888
rí ι—1 rí rí
•rl •rí TÍ •rí
ti ti ti ti
d d d d
rH Φ Φ Φ Φ
P4 45 45 45 43
d d d -Ti •Ti d d
tq ti ti ti ti ti ti
d d d d d d d
φ φ Φ Φ Φ Φ Φ
43 45 45 43 43 45 45
CM M °cu íd o
3 d d rí •rí d d CM O
ti ti -p ti ti ti CQ
d d a d d d CM
φ φ φ φ φ Φ !d
45 45 43 45 43 43 o
© © ό a rí '3 -<D ti· P to :
vf UN co CX oo OK o rH CM MN ”4 UN
ok ok OK OK OK o o O O o O
·<“*) · O o o o rH rH rH rH rH rH
r1 :r*.· rH rH rH rH rí rH rH rH rH rH
• - δη —
<0 CX CO OK O rí
Ο Ο Ο O rí r-í rí rí r—I rí rí rí rl rl rl rl Η H
1112. ciklopentil-etil , OC(=O)NH 2-butil benzil izo-butil
-Ρ cű d 'Crf rH
Ρ
co
Ρ4 co as ό a rH 'CtJ '© 3
Ph:®
rH •rl 43 3 43 2 P rH •rl 43 a 43 a 43
5 3 3 3 3 3
43 45 43 45 45 43
1 1 1 1 1 1
O 0 0 0 O 0
d d d d d d
•H •rl •rí •rl •rl •rl
i—i rH •rl ·<Η
-P P
© ©
a a
1 1
r-1 rH
•rl •rl
Ό Ό
•rl r-1 •rl r-l <—1 r—1
P •rl P rl •rl •rl
•rl d •rl d d d
Pi d p< d d d
Λ © 45 Λ 2 © x> © 45
rH H rH
r—1 •rl •rl •rl r—1
rl Pi Pi Pi •rl
43 O O O 43
3 P P P 3
43 Pi Pi Pi 43
1 I 1 f 1
CM CM CM CM CM
§ z-X O
II x«x 8 ^M
M- A U2 rH rH rH rH. rH rH r~|* rH rH
S d 1
43 43 r-l r-j
3 3 -r-f >rl
45 43 43 43 43
i 1 1 1 □ 3
O O 0 45 43
d d d 1 1
•rl •rl •rl 43 43
d d ©
43
rH •rl •3 r—1 •rl 43 i 1 •H p 3 1 d 43 i A 0 3 1—I a
d d •d d 43
d d Pi d 1
© 43 © 43 Λ © 43 «* A
3 43 3 •71 43 3 •Ti 45 0 •Ί 43 3 3 43 3
Χ3 43 43 45 43
1 1 1 1
43 43 43 43 43
rH íl
•rl 43
d ©
d 1
© z^>
43 •τι 43 •Ti d
O 3 Pi 0 © 1 © «Η 3
<—1 P r-l 1 43
Pi 1 •rl rH P Ό © 1
Ό I •Ί O rH -M rH •rl
•b d H 1 d
xj· •rl M· ©
•b X-*
OJ Λ 1 rH 1 CM 1 r—1
•rí -P 3
X>
I
CM
z~x rH
0 •rl
d 43
II 1 rH
a •rl a rH •rl 2 H •rl
43 © Pi Pi Pl
§ O P O P O P
^43 Pi Pi Pi
I © 1 1 1 1
CM I CM CM CM CM
rH •rl 2 d •3 •Ti
Pl Pi Pi Pi Pi
p O O p p
P P P P P
Pi Pl Pi Pi Pi
1 1 1 1 1
CM CM CM CM CM
0 z-X
© t—4 β
X-Z
0 S
CM II
M x> CM CM
8 & O «2 0 CZ2
d d © x>
a a d d d a © © 43 45
•rl d <P
I rH •rl
«b ·*
CM d-
©
•Ti 43 r—l •rl •3 43 1 1 d a 43 § Λ •rl τί
rH •rl •Ti •rl A •Ί •rl P d d r—1 •rl •rl P rn •rl
d •rl d rl d d d •rl d
d d Qi d Pi d d d Pi d
© 43 © 45 Λ © X> Λ © 43 © 45 © 43 Λ © 43
ON 0 rH CM A ’Φ A U2 o-
CM CM CM CM CM CM CM CM
rH rH rH rH rH r4 rH rH r4
rH rH rH rH r-l rH rH rH rT
1129· 5-piridil-uetil SOJffi 5-hidroxi-l-propil 1-fenil-etil t-butil
- OÍT rd rdrdrdrdr—irdrdr-1 •rd Ή ·γ1 -rí -rd ·γ1 ·γ4 *rd -rl co
Pl
•Ti rd •rl rd •rl rd •rd rd •rd 74 •Ti 3
p P P P P P P
3 □ 3 b 3 □ 3 3
P P P P P P P P
1 1 1 1 1 1 1 1
P P P p P P P P
P P P P P P P P P
3 3 □ □ 3 3 3 3 3
P P P P P P P P P
I 1 1 1 1 | t 1 1
P P P P P P P P P
CÖ 'CÖ £ £ rd
O
P
CÖ tq 'CÖ rd P 'CÖ P
KX Pl rd •rd -P
rH
rd •rí 1
•rd Pi o
P o •rl
3 p P rd rd rd
P Pi 1 •rl rl •rl
o o rd P P P
rd •rl 0 0 0
54 P P P P
•rH rl CD 1 1 1
O o a CM Cd CM
rd •rl
3 d •Ti •H p
tq tq tq •rl
ú 0 d Pi
rH © © © 1
P P P CM
CÖ © Ό a rd MB '©.{5 Ρ» °í rd •rd -P <0 a rd •rd
Π0
rH •rl
rd 0
•rd rd © •3 rd
P •rl •d
0 P ) 0 ©
p <3 ρ © ©
1 a o q-<
ρ 1 0 1 1
o □ H o rd 24 74 rd •rd
rH 0 P P
rd rd 2
CÖ 0 4- a 1 a 1
O © A «*
0 «H P CM -4-
rd rH rd rd rd rH
•rd •rl •rl fd •rd •rl
0 0 0 0 0 0
© © © © © Φ
CH «Ρ «Η Hd «Η
1 1 1 1 t 1
3 •71 rd •rl rd •rd 74 rd •rd
P P P P P P H
© © © 2 2 2 •rl
a a a a a a tq
1 1 1 1 | | 0
·* w ·» Φ
M· M· M· M· P
CM KX ^4- LÍX L0 o- CO o> o rH CM KX M· LÍX L0
κχ KX KX KX KX KX KX KX KX M- M· «4-
rH rH rd rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
rd rH rH rd rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH
- τζτ -
táblázat folytatása
co CB
A· íB
K\
Pl
A •A 3 A •A d d •Ti d 7l d A •A A •A A •A A •A A •A d A A d
p P -P p P P P P P P P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 □ 3 3
P P P P P P P P P P P P P P P P P
I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
P P p P P P P P P P P P P P P P P
A •A P
I .71
A •A 71 •A A A •A A •A
td tq •A td td
3 d Λ d d
© © 1 <0 ©
P P GJ P P
A •A cd d
Φ P
A Ό A 44
I ·* GJ d d
•71 P © z-x d d td d © P i •A d d
© N P P
P © A 1 d o P § i
a H P © 1 1
1 A O 3 © 1 s o d d
•A A d d P Ό rö
P A A 1 A Φ d •rí A A •A d •A A d
© A © 44 Cd •A td td A tq
d A 1 d Pi d d Pl d
Λ I 1 © 1 © © 1 ©
cm GJ P GJ P P GJ P
A A A A A A A
•A •A •A •A •A •A A
P P P P P P P
3 3 3 3 3 3 3
P P P P P P P
1 1 1 1 l 1 1
GJ GJ GJ CM GJ CM CM
d & rí •rí -P
A A A A A A A 3
•A •A •A •A Pq •A •A P
P P P P O P P O
3 3 3 3 A 3 3 A
P P P P 44 P P 44
1 1 1 l Í4 1 1 •A
CM CM GJ CM O CM CM O
d P © a
I
A •A Ό A
Λ ’Φ
A •A
A A P
A •A P 2
P
A o 3
rí •rl d d d A •A rí •a A •A d d
d d d d a d d d d
© © © © © © © © ©
<H A «Η «Η «Α
d d A •A A •A
P A P 1 A P © ö A P l
o O o o
3 3 3 3
rí rí A A
.¾ 21 21 21
PAPA •P -P -P -P
CO σ' ö A CM tA LA <0 A-
A· A* LA LA la LA LT\ LA LA LA
rí. rí rí rí rí rí rí rí rí rí
K· rí rí A rí rí rí rí rí rí
• • · · - SÍT -
CO LA
A σ\ tA A A
O
A A
A
A A
CM LO rA cO A A
Λ
Ό$ d
£ <—I ο
<Η
Ρ
CŰ 'CÖ Ρ ΚΧ Ρ 01 '03
Ρ
ο+ρ
3 3 3 a 3
Ρ Ρ Ρ Ρ ο Ρ
3 2 ο 2 Α 2
Ρ Ρ Ρ Ρ ró Ρ
1 1 1 | 1 1
Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ
1—1
•Η Ρ
Ρ •Η
φ 63
a α
1 ©
Ρ Ρ
•Η 7.
Ρ Α
•rl Α ο 2 d Ρ •Η rd •Η d
•Η Ρ ISJ 63 63
ró <Α a α d d
1 © φ φ φ
xb Ρ· Ρ Ρ Ρ Ρ
rd •rd rd •rl 3 3
ró Pi ró ró
ο Cl g
Η ró KX rn ró ró ró
1 ró 1 1 1,
OJ o OJ OJ OJ
o Z~X z-X
11 o o
u 11
p X-Z X-Z
k o o
ο ο ο
d P d P •rl
Φ P P
a rd 2 2
1 Z-x •rd a a r-j
d CXJ M ró o 1 o 1 -rl O O
P o A d d 63
O ró •H •d d
63 1 1 3 a ©
CŰ k! OJ CŰ CŰ P
P o 1 1 1 1
d ^OJ d d d S
•H z-X •d P Ρ P
63 OJ a 2 2 S
d M ; w a a ®
<o o I •H •rl 1
P X—Z CXJ P
• •
LTX ω
<O P Φ P ω rd
‘•3: • · · * •pt: rd
• · · t\ cO Φ ω ρ νο Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ f
- ζζτ 154
A találmány szerinti vegyületek aktivitásának meghatározására és összehasonlítására standard módszereket használunk. A kapott eredményeket a XVII. táblázatban foglaljuk össze.
Sejtmentes proteáz gátlási vizsgálat
Anyagok
A pl7 összes és a p24 70 aminosavjának megfelelő HÍV gag poliprotein, amelyet in vitro transzlációval állítottunk elő nyúl retikulocita lizátumból és mRNS-ből, amelyet in vitro állítottunk elő a PstI restrikciós enzimmel
linearizált plazmidból, amely a teljes hosszúságú gag poliproteint kódolja (lásd Erickson-Viitanen és munkatársai, Aids Research and Humán Retroviruses, 5., (6.), 577.
(1989.) plazmid előállítás és vizsgálati módszer).
Proteáz forrás: (A) olyan nyers E. coli baktériumok lizátuma, amelyek HÍV proteázt tartalmazó plazmidot hordoznak a lac promoter szabályozása alatt, ennek a végső koncentrációja 0,5 mg/ml, vagy (B) olyan E. coli zárványtestek, amelyek HÍV proteázt tartalmazó plazmidot hordoznak a T7 promoter szabályozása alatt (Cheng és munkatársai, Gene, nyomdában (1990.)). Az ilyen zárványtesteket 8 mólos karbamidban szolubilizáltuk, 50 mmol trisz, pH:8,0. A proteáz aktivitást úgy nyertük ki, hogy a zárványtesteket 50 mmol nátrium-acetátot, pH:5,5, 1 mmol EDTA-t, 10 % glicerint és 5 % etilén-glikolt tartalmazó pufferben 20-szorosra hígítottuk. Ezt a proteáz forrást 0,00875 mg/ml végső koncentrációban használtuk.
Az inhibitor vegyületeket megfelelő mennyiségű dimetil-szulfoxidban feloldottuk, hogy 25 mmólos törzsoldatot kapjunk. Az összes többi hígítást dimetil-szulfoxiddal végeztük.
A vizsgálat megindítása
Steril kémcsövekbe helyezzük az alábbiakat:
pliter-es inhibitor hígítások, pliter HÍV proteáz foszfáttal pufferolt sóoldatban (Gibco), pliter in vitro transzlációs termékek.
A kémcsövek tartalmát 30 °C-on inkubáltuk, majd puffer
- 155 hozzáadásával leállítottuk a reakciót (Laemmli, U. K., Natúré, 1979., 227:680-685.).
Mindegyik minta egynegyedét Laemmli módszerével elemeztük 8-16 % gradiensben denaturáló akril-amid gélen (Novex, Inc.). Elektroforézis után a géleket fixáltuk, Enhance segítségével impregnáltuk (Du Pont NEN, Boston MA) és a gyártó instrukciói szerint (NEN) megszárítottuk. A száraz fluorogrammokat filmre exponáltuk és/vagy mennyiségüket Ambis-féle radioanalitikai letapogatóval meghatároztuk.
Minden vegyületcsoportot a pepszisztatinnal, egy jólismert sav-proteáz inhibitorral kapott értékekhez hasonlítottunk. Az 50 %-os gátláshoz szükséges gátló koncentrációt (ICso) a lóg inhibitor koncentráció kontra %-os proteáz aktivitás gátlás görbéből határozzuk meg.
Biológiai aktivitás: Az ICbo érték az a koncentráció, amely az enzimaktivitás 50 %-os csökkenéséhez szükséges.
HÍV hozam sejtredukciós vizsgálata
Anyagok:
ΜΤ-2-t, egy humán T-sejtvonalat tenyésztünk RPMI közegben, amelyet 5 térfogat%, hővel inaktivált magzati borjú szérummal (FCS), L-glutaminnal és gentamicinnel egészítettünk ki. HIV(3B) és HIV(Rf) vírustörzseket szaporítunk H-9 sejtekben 5 % magzati borjú szérummal kiegészített RPMI-ben. Harada és munkatársai módszerével (Science, 1985., 229:563-566.) poli-L-lizinnel (Sigma) fedett sejttenyésztő lemezeket állítunk elő. 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot (MTT) szerzünk be (Sigma).
Módszer
A vizsgálandó vegyületeket 5 mg/ml mennyiségben feloldjuk dimetil-szulfoxidban és RPMI közegben sorozathigításokat készítünk a kívánt végső koncentráció tízszereséig. MT-2 sejteket (5 x 10E5/ml) 2,3 ml-ben összekeverünk a vizsgálandó vegyület 0,3 ml-ével és 30 percen át szobahőmérsékleten ülepedni hagyjuk. A sejteket és a vegyületet tartalmazó keverékekhez 0,375 ml HÍV(3b) és HIV(Rf) oldatokat adunk ( 5 x 10E5 pfu/ml) és egy órán át 36 °C-on inkubáljuk.
Ezután az elegyeket 10 percig 1000 fordulat/perc sebességgel ·*· »*
- 156 centrifugáljuk és a meg nem tapadt vírusokat tartalmazó felülúszót eldobjuk. A sejtüledéket friss, a vizsgálandó vegyületeket megfelelő koncentrációban tartalmazó RPMI-ben szuszpendáljuk és 36 °C hőmérsékletű, 4 % szén-dioxidot tartalmazó inkubátorba helyezzük. A vírust 3 napon át szaporodni hagyjuk. Ezután a tenyészeteket 10 percen át 1000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk és a sejtmentes vírusszaporulatot tartalmazó felülúszókat vizsgálat céljára félretesszük.
A vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy távollétében képződött vírusszaporulat vírustiterét plakk meghatározással határozzuk meg. A vírusszaporulat szuszpenzióit RPMI-ben sorozathigítással felhígítjuk és az egyes hígítások 1,0 miét 9 ml, RPMI-vel készített MT-2 sejtszuszpenzióhoz adjuk. A sejteket és a vírust 3 órán át inkubáljuk 36 °C-on, hogy a vírus megfelelőn hozzátapadhasson a sejtekhez. Az egyes vírus-sejt keverékek alikvot részét egy hat-tartályos, poli-L-lizinnel fedett tenyésztőlemez 2-2 tartályába visszük és éjszakán át 36 °C-on, 4 % szén-dioxidot tartalmazó in-
kubátorban inkubáljuk. A folyadékot és a meg nem tapadt sejteket az 1,5 ml, 0,75 tömeg/térfogat% Seaplaque agarózzal (FMC Corp.) és 5 % FCS-el kiegészített RPMI hozzáadása előtt eltávolítjuk. A lemezeket 3 napon át inkubáljuk és egy második RPMI/agaróz adagot adunk hozzájuk. Az inkubálást további 3 napon át folytatjuk 36 °C-on, 4 % szén-dioxidot tartalmazó inkubátorban, végül 0,75 % agarózt tartalmazó foszfát-pufferes sóoldatot és 1 mg MTT-t rétegezünk rá ml-enként. A lemezeket éjszakán át 36 °C-on inkubáljuk. Megszámoljuk a bíbor színű háttéren a tiszta plakkokat és minden minta esetében kiszámítjuk a vírus plakk-képző egységeinek (pfu) a számát. A vizsgált vegyületek vírusellenes aktivitását a vírus titer %-os csökkenésével határozzuk meg az inhibitorok távollétében termelődött vírushoz viszonyítva.
HÍV alacsony szaporodi vizsgálat
Anyagok:
ΜΤ-2-t, egy humán T sejtvonalat tenyésztünk RPMI közegben, amelyet 5 térfogat%, hővel ínaktivált magzati
157 borjú szérummal (FCS), L-glutaminnal és gentamicinnel egészítettünk ki. HIV(3B) és HIV(Rf) vírustörzseket szaporítunk H-9 sejtekben 5 % magzati borjú szérummal kiegészített RPMI-ben. XTT-t, benzolszulfonsavat, 3,3'-[l[(fenil-amino)-karbonil-]-3,4-tetrazólium]-bisz(4-metoxi-6-nitro)-nátrium-sót szerzünk be (Starks Associates, Inc.).
Módszer
A vizsgálandó vegyületeket 5 mg/ml mennyiségben feloldjuk dimetil-szulfoxidban és RPMI közegben sorozathigításokat készítünk a kívánt végső koncentráció tízszereséig. MT-2 sejteket (-5 x 10E5/ml) adunk egy 96-tartályos tenyészlemez mindegyik tartályába és a sejtekhez 0,02 ml vizsgálandó
vegyületet tartalmazó oldatot adunk úgy, hogy minden egyes koncentráció 2-2 tartályban forduljon elő. A sejteket és a vegyületeket 30 percen át szobahőmérsékleten ülepedni hagyjuk. HIV(3b)-t vagy HIV(Rf)-t (—5 x 10E5 pfu/ml) közegben felhígítunk és hozzáadjuk a sejt-vegyület keverékhez, hogy megsokszorozzuk a 0,01 pfu/sejt fertőzést. A keverékeket 7 napon át 36 °C-on inkubáljuk, ezalatt a vírus szaporodik és elöli a nem védett sejteket. A sejtpusztulást okozó vírustól megvédett sejtek %-os mennyiségét az XTT tetrazólium színezék métábólizmusának a mértékével határozzuk meg. Élő sejtekben az XTT színes formazánná metabo-
lizálódik, ennek a mennyisége spektrofotometriásán 450 nm-en meghatározható. A színes formazán mennyisége arányos a vírustól a vizsgált vegyület által megvédett sejtek számával. Meghatározzuk azt a vegyület koncentrációt, amely a fertőzetlen sejtkultúrához képest 50 %-os (ICeo) vagy 90 %-os (ICeo) védelmet nyújt.
158 XVII. táblázat
Vegyület előállítási példájának a száma
Sejtmentes vizsgálat
Sejtes vizsgálat
ICeo ICso
l.A 12 2* 6*
l.B 37 5* NA
2.A 12 10 30
2.B 0,17 1,9 3,'
2.C 31 - -
3. 383 - -
4. 435 - -
5. 65 - -
6. 4,8 NA NA
7. 502 - -
8. 590 - -
9. 0,52 NA NA
10. 600 - -
11. 20 NA NA
12. 4,1 NA NA
13. 3,3 2,3 25
14. 480 NA NA
15. 260 - -
16. 260 - -
17. 278 - -
18. 2,3 6* 12*
20. 0,01 <1 <1
21. 0,002 6 -
159

Claims (53)

Szabadalmi igénypontok
1-6 szénatomos alkilcsoport.
1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és Rs jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom,
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R2° csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport,
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R2° csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkenilcsoport,
168
0-3 halogénatómmal vagy 0-1 R2° csoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol
R2° jelentése keto-, ami.no-, metil-amino-, dimetil-amino-, -C(=O)NHs, -C(=0)NMe2, -C(0=)NHMe vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy az R3 csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal és az R8 csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal, R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül
0-3 halogénatommal vagy 0-1 R21 csoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol
R21 jelentése halogénatom, keto-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=0)R13, -0R13, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil-, -S(O)mR13 vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 0-1 R22 csoporttal helyettesített, 5-10 szénatomos karbociklusos csoport,
0-1 R22 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy egy 0-1 R22 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer az alábbiak közül:
piridil-, tienil-, indolil-, piperazil-, N-metil-piperazil- vagy imidazolilcsoport, ahol
R22 jelentése halogénatom, benzil-, benzil-oxi-, hidroxi-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi-, -C(=0)2R14 vagy -0C(Ö2)R14 csoport,
R3A, R4A, R7A és R8A jelentése hidrogénatom,
R5 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy bármilyen más csoport, amely emlősöknek beadva az eredeti diollá bomlik, amelyben R5 és R8 hidrogénatom,
R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, értéke 0, 1 vagy 2,
169 n és m értéke 0,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NRieC(=Q)NR16-,
-C(=O)NR16-,
-OC(=O)NR16- vagy
- (CH2 )E>NR16-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=O)NRie-,
-NR12C(=O)NRi6~,
-OC(=O)NR16- vagy
-(CH2 )r>NRie-csoport,
R16 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
P értéke 1 vagy 2,
Q jelentése oxigén- vagy kénatom.
1- 6 szénatomos, 0-1 R3-® csoporttal helyettesített alkilcsoport,
1-2 szénatomos alkilcsoport,
R6 és Re egymástól függetlenül hidrogénatom vagy bármilyen olyan másik csoport, amely emlősöknek beadva lehasad, hogy az eredeti diói keletkezzen, amelyben Re és Re hidrogénatom
R11 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=0)Ri3, -OR13, C2-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mRi3, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=O)NR13R14, -NRi4C(=0)Ri3,
NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NRí3C(=O)NRi3Ri4,
-NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -SO2NR13Ri4, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 0-3 R12 csoporttal helyettesített, 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-3 R12 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy
0-2 R3-2 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, beleértve legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot,
R12 jelentése, ha szénatomon levő szubsztituens,
165 fenil-, benzil-, fenetil-, fenoxi-, benziloxi-, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomom alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 7-10 szénatomos aril-alkil-, alkoxi-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S(0)mR13,
-S02NR13R14, -NHSO2Ri4 vagy
R12 egy 3- vagy 4-tagú szénláncot is jelenthet, amely a gyűrűn szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, hogy egy 5- vagy 6-tagú, összeolvadt gyűrűt képezzen, ahol az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben az alifás szénatomokon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy -NR13R14 csoporttal van helyettesítve, vagy ha R12 telített szénatomhoz kapcsolódik, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport lehet és ha
R12 egy nitrogénatomon levő szubsztituens, jelentése az alábbi lehet:
benzil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-,
1- 4 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
1- 5 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
1- 6 szénatomos alkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy -NR13R14 csoporttal van helyettesítve, vagy ha R12 telített szénatomhoz kapcsolódik, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport lehet és ha
161
R12 egy nitrogénatomon levő szubsztituens, jelentése az alábbi lehet:
fenil-, benzil-, fenetil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alki1-karboni1-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R13RI4 együttesen -(CH2)<-, -(CHz)e-, -(CH2CH2N(Ri®)-CH2CH2)- vagy -(CH2CH2OCH2CH2)- csoportot alkothat,
R1B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, n és n1 értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NR1®C(=Q)NR1®-,
-C(=Q)NRie-,
-C(=Q)O-,
-NRi®C(=Q)O-,
-OC(=Q)NRi®-,
-NRleC(=Q)-,
-C(=Q)-,
-C(=Q)CH2-,
-NR16SO2NR1®-,
-NRieSOa-,
-S02NR1®-,
-SO2-,
-QCH2-,
-Q-,
-(CH2 )e>NR16-,
-CH2CH2-,
-CH=CH-,
-CH(0H)CH(0H)-,
-CH(OH)CH2-,
162
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-NH-NH-,
-C(=O)NH-NH-,
-C(C1)=N-,
-C(-ORie)=N-,
-C(-NRi®Ri7)=N~,
-OP(=O)(QiRie)O-,
-P(=O)(QiRi®)O-,
-SO2NHC(=0)NH-csoport,
X és X1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NRi®~,
-C(=Q)O-,
-C(=Q)-,
-CH2C(=Q)-,
-CH2C(=Q)CH2-,
-C(=Q)CH2-,
-SO2NRí®-,
-SO2-,
-CH2QCH2-,
-CH2Q-,
-CH2NR1®-,
-CH2CH2-,
-CH=CH-,
-CH(OH)CH(OH)~,
-CH(0H)CH2-,
-CH2CH(OH)-,
-CH(OH)-,
-C(=0)NH-NH-,
-C(-ORi®)=N-,
-C(-NRi®RiO=N-,
-C(L)=N-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NRi®~,
-(CH2)pNRi®-,
-SO2NR1®-,
-CH2NRi®-,
-C(L)=N-,
163
-C(-OR16)=N-,
-C(-NRX8RX7)=N-,
-NR12C(=O)NR16-,
-(CHz)pNRisc(=0)NR1®-,
-0C(=0)NRie-,
-(CH2)pOC(=0)NRie-csoport,
R16 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 1 vagy 2,
Q jelentése oxigén- vagy kénatom és
L jelentése klór- vagy brómatom,
Q1 jelentése oxigénatom, kénatom, -NR14 csoport vagy egy közvetlen kötés.
1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S(0)mR13,
-S02NR13R14, -NHSO2R14 vagy
R12 egy 3- vagy 4-tagú szénláncot is jelenthet, amely a gyűrűn szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, hogy egy 5- vagy 6-tagú, összeolvadt gyűrűt képezzen, ahol az
1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, fenoxi-karbonil-csoport vagy fenil-amino-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok 0-3 R11 csoporttal vannak helyettesítve és az árucsoportok 0-3 Rx2 csoporttal vannak helyettesítve,
160 vagy bármilyen más csoport, amely a vegyületet emlősnek beadva lehasad, hogy az eredeti diói képződjön,.amelyben Re és Re hidrogénatom,
R11 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NRisRi4, -CO2R13, -OC(=0)Ris, -ŐR*3, C2-Ce alkoxi-alkil-, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=O)Ri3,
NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NRi3Ri4,
-NR14S02NR13R14, -NRi4SO2R13, -SO2NRi3Ri4, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 0-3 R12 csoporttal helyettesített, 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-3 R12 csoporttal helyettesített arilcsoport vagy
0-2 R12 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, beleértve legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot,
R12 jelentése, ha szénatomon levő szubsztituens, fenil-, benzil-, fenetil-, fenoxi-, benziloxi-, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 7-10 szénatomos aril-alkil-, alkoxi-, -NR13R14, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
1-4 szénatomos, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1- 8 szénatomos alkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
1. (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói és elővegyületei, ahol a képletben R1 - R4 és Rv - R10 egymástól függetlenül hidrogénatom,
2-8 szénatomos alkilcsoport, 0-3 R25 csoporttal helyettesített, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-10 széna4 «·
- 175 ·· • · · tomos, 0-3 R26 csoporttal helyettesített karbociklusos aromás csoport, például fenil- vagy naftilcsoport, 0-2 R26 csoporttal helyettesített, 5-10 atomos heterociklusos gyűrűrendszer, amely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, például piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinil- vagy oktahidroizokinolinilcsoport,
R26 jelentése ketocsoport, halogénatom, R27R2eN-, -CO2R27, -OCO2R27, -0R27, -S(0)nR27, -NHC(=NH)NHR27,
-C(=NH)NHR27, -C(=O)NHR27 vagy cianocsoport, 3-8 szénatomos, 0-3 R2e csoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, 6-10 szénatomos, 0-3 R26 csoporttal helyettesített karbociklusos aromás csoport, például fenilvagy naftilcsoport,
2. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
- 171 -
2- 4 szénatomos, 0-1 R1® csoporttal helyettesített alkenilcsoport,
0-1 Ris csoporttal helyettesített arilcsoport,
0-1 R3-® csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer az alábbiak közül: piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil- vagy dekahid167 roizokinolinilcsoport, ahol
R13 jelentése keto-, halogén-, ciano-, -NR13R14, -CO2R13,
-OC(=O)R13, -0R13, C2-Ce alkoxi-alkil-, -S(O)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=O)NRi3Ri4, -NRi4C(=O)Ri3, -NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NRi3C(=0)NR13R14, -NRi4SO2NR13R14, -NR14SO2R13, -S02NR13R14, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy
2- 3 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
R3A, R4A, R7A és R8A egymástól függetlenül hidrogénatom,
2- 4 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2- 4 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
2. (I') általános képletű, 1. igénypont szerinti vegyü- letek és azok gyógyászatilag elfogadható sói és elővegyületei, ahol a képletben
R1 és Rxo jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
2- 8 szénatomos alkenilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
0-3 R19 csoporttal helyettesített 5-14 szénatomos karbociklusos csoport,
0-2 R19 csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy egy 0-2 R19 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer az alábbiak közül: piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil- vagy dekahidroizokinolinilcsoport, ahol az R19 csoport jelentése, ha szénatomhoz kapcsolódó szubsztituens:
halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, metil-, metoxi-, -NR13R14, 1-4 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-2 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-2 szénatomos alkil-karbonil-amino-, -S02NR13R14 vagy -NHSO2R14 csoport és az R19 csoport jelentése, ha nitrogénatomhoz kapcsolódó szubsztituens:
3. (I') általános képletű, 1. igénypont szerinti ve- gyületek, azok gyógyászatilag elfogadható sói és elővegyületei, ahol a képletben
R1 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R13 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R*3R14 együttesen -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2CH2N(Rib)-CH2CH2)- vagy -(CH2CH2OCH2CH2)- csoportot alkothat,
R15 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
W és W1 jelentése egymástól függetlenül
-NRiec(=Q)NRi®-,
166
-C(=Q)NR16-,
-OC(=Q)NRie_5
-NRieSOsNRie-,
-SOzNRi®-,
-(CH2)pNRie-, -P(=O)(QiRie)O-,
-SOzNHC(=0)NH-csoport,
Y és Y1 jelentése egymástól függetlenül
-C(=Q)NR16-,
-NR12C(=0)NR16-,
-OC(=O)NR16-,
-(CH2)f>NR13,
R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport , p értéke 1 vagy 2,
Q jelentése oxigén- vagy kénatom,
Q1 jelentése oxigénatom, kénatom, -NR14 csoport vagy egy közvetlen kötés.
3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve, azzal a feltétellel, hogy az R3 csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal és az R8 csoport hidrogénatomtól eltérő atomjainak az összege kevesebb, mint vagy egyenlő 6-tal,
R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 0-3 R1-1 csoporttal lehet helyettesítve,
3- 8 szénatomos alkinilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve,
4. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
4. (S,R,R,S)-N-[4-[[(1,1-
-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-(ΙΗ-pirrol-l-il)-l-[(lH-pirrol-1-i1)-met il]-pent i 1 ]-N2-forrni1-L-valinamid.
5-10 atomból álló, 0-2 R26 csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűrendszer, amely legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, például piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy benzimidazolil-, piperidinil-, pirrolidinil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinil- vagy oktahidroizokinolinilcsoport,
R2e jelentése fenil-, fenoxi-, benziloxicsoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, alkil-szulfonil-, -SO2NR27R2s vagy R27S02NH-csoport,
R20 és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8
176 «« «·
I · · ··· « · • * ·· ·· szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos, 0-3 R26 csoporttal helyettesített, karbociklusos aromás csoport, például fenil- vagy naftilcsoport vagy 1-3 szénatomos, 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoporttal, pélpéldául fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, amely 0-3 R26 csoporttal van helyettesítve,
M jelentése lítium- vagy magnéziumatom,
R22, R23 és R24 jelentése egymástól függetlenül fenil- vagy
5. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
5. (S,R,R,S)-N-[4-[[(1,1-
-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-feni1-1-(fenil-metil)-pentil]-N2-[[N-[(1H-benzimidazol-2-il)-metil]-N-metil-amino]-karbonil]-L-valinamid.
5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben az alifás szénatomokon halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,
6. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
6. (S,R,R,S)-N-[4-[[(l,l-
-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-(4-piridinil)-1-(4-piridinil-metil)-pentil]—N2—formi1-L-valinamid.
6-14 szénatomos karbociklusos csoport, amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve, heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, amelyek közül legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és amely 0-2 RX2 csoporttal lehet helyettesítve,
R3 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
164
6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-2 R11 csoporttal lehet helyettesítve, arilcsoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve ,
6-14 szénatomos karbociklusos csoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve, heterociklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 atomból áll, amelyek közül legalább egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és amely 0-2 R12 csoporttal lehet helyettesítve, R2A - R4A és R7A - RÖA jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
6-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely 0-3 R11 csoporttal lehet helyettesítve, arilcsoport, amely 0-3 R12 csoporttal lehet helyettesítve ,
7. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
7. [S,R,R,S(2S*,3S*)]-(l,l-Dimetil-etil)-[2,3-
-dihidroxi-4-[(3-hidroxi-4-metoxi-2-(l-metil-etil)-l-oxo-butil]-amino]-5-(4-piridinil)-l-(4-piridinil-metil)-pentil]-karbamát.
8. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
8. (S,R,R,S)-N-[4-[[(l,l-
-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-(4-piridinil)-l-(4-piridinil-metil)-pentil]-N2-[(fenil-metoxi)-karbonil]-L-valinamid.
9. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
9. (S,R,R,S)-N2-[[1- 170 -
-(Dimetil-amino)-ciklopropil]-karbonil]-N-[4- [ [ (1-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2,3-dihidroxi-5-feni1-1-(fenil-metil)-pentil]-N-L-valinamid.
10. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
10. (S,R,R,S)-N-[4-[[(1,1-
-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-1-(fenil-metil)-hexil]-N2-(N-metil-L-alanil)-L-valinamid.
11. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
11. (S,R,R,S)-(l,l-Dimetil-etil)-[4-[[[2-
-[(dimetil-amino)-metil]-lH-imidazol-5-il]-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-etil)-pentil]-karbamát.
12. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
12. (S,R,R,S)-N2-[[[2-
-[(Dimetil-amino)-karbonil]-fenil]-metoxi]-karbonil]-N-[4-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-1-(fenil-metil)-pentil]-L-valinamid.
13. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
13. (S,R,R,S)-N,N[2,3-Dihidroxi-l,4-
-bisz(fenil-metil)-l,4-bután-diil]-bisz[N2-(4-amino-benzoil)-L-valinamid].
14. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
14. (S,R,R,S)-N2-[[[4-(Dimetil-
-amino)-fenil]-metoxi]-karbonil]-N-[4-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-fenil-l-(fenil-metil)-pentil]-L-valinamid.
15. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét adjuk be.
15. (S,R,R,S)-N2-[[[4-(Dimetil- ...
-amino)-metil]-fenil]-metoxi]-karbonil]-N-[4-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,3-dihidroxi-5-feni1-1-(fenil-metil)-pentil]-L-valinamid.
16. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
17. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
18. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
19. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
20. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
21. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
22. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
23. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
24. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
25. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
26. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
27. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy « 4*
- 172 -
28. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
29. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
30. Eljárás vírus fertőzések kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő gazdaszervezetnek egy
31. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
32. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 2. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
33. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 3. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
34. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 4. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
35. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 5. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
36. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 6. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
V «·
- 173 -
37. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 7. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
38. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 8. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
39. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 9. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
40. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 10. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
41. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 11. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
42. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 12. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
43. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 13. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
44. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 14. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
45. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és egy 15. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos, vírus ellenes mennyiségét tartalmazza.
46. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
- 174 - ♦ «e
Ri-Rio, R2A, R3A, R4A, RVA, R3A, R®A, X, Y, W, Xi, Yi, W* és n az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy (a) VC13(THF)3 és frissen készített cink-réz kapcsoló szer szigorúan vízmentes és oxigénmentesített körülmények között, protonmentes oldószerben, szobahőmérsékleten végzett összekeverésével katalizátort állítunk elő és (b) az (a) lépés termékét (1) általános képletű aldehiddel reagáltatjukprotonmentes oldószerben, -78 - 100 °C hőmérsékleten, ahol a cink-réz kapcsoló szer : VC13(THF)3 : aldehid arány 1-3:1-3:1.
47. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű aldehidet egy (2) általános képletű aldehiddel reagáltatunk Coulton reagens jelenlétében olyan 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amelynek a képletében Re és R® hidrogénatom és kívánt esetben az alkoholok egyikét vagy mindkettőt származékává alakítjuk.
48. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a származékká alakítást savkloridokkal, savanhidridekkel, difenil-karbonátokkal vagy izocianátokkal végezzük.
49. (III') általános képletű közbenső termékek.
50. (IV') általános képletű közbenső termékek.
51. (V') általános képletű közbenső termékek.
52. Eljárás (III') általános képletű közbenső termékek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy R18M vagy R1SM általános képletű szerves fémszármazékot réz(I)-sók és étert tartalmazó, protonmentes oldószerrendszer jelenlétében (IV') általános képletű diepoxiddal reagáltatunk, (b) az (a) lépés (V') általános képletű termékét R22R23R24P általános képletű vegyülettel és egy szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-azodikarboxiláttal hozzuk reakcióba azid anion jelenlétében és protonmentes oldószerben, ahol a képletekben
R13 és R1® jelentése egymástól függetlenül
53. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyeknek a képletében
Rí és R2 azonos jelentésű, R3 és R4 azonos jelentésű, R5 és R® azonos jelentésű, X1 és X2 azonos jelentésű és RT és R® azonos jelentésű. 54. Eljárás (99) általános képletü vegyületzek
előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (100) általános képletü vegyületet, ahol a képletben
Z jelentése -COOCHöPh csoport, n értéke 1-5, dietil-azodikarboxiláttal és trifenil-foszfinnal reagáltatunk szigorúan vízmentes, oxigénmentesített körülmények között, protonmentes szerves oldószerben, 25-85 °C hőmérséklettartományban, 24 órán át, ahol a trifenil-foszfin:dietil-azodikarboxilát:diói aránya 1-4:1-4:1.
HU9203505A 1990-06-01 1991-05-31 Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them HUT64738A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53197190A 1990-06-01 1990-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT64738A true HUT64738A (en) 1994-02-28

Family

ID=24119850

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203505A HUT64738A (en) 1990-06-01 1991-05-31 Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
HU9203505A HU9203505D0 (en) 1990-06-01 1991-05-31 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203505A HU9203505D0 (en) 1990-06-01 1991-05-31 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5294720A (hu)
EP (2) EP0532693A1 (hu)
JP (1) JPH07502970A (hu)
BR (1) BR9106540A (hu)
CA (1) CA2084087A1 (hu)
HU (2) HUT64738A (hu)
TW (1) TW204336B (hu)
WO (1) WO1991018866A2 (hu)
ZA (1) ZA914194B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
WO1992000948A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-23 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of retroviral proteases
DK0503561T3 (da) * 1991-03-15 1999-07-05 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af diastereoselektiv reduktiv pinakol-kobling af homochirale alfa-aminoaldehyder
US5430155A (en) * 1991-05-31 1995-07-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamine-2,3-dihydroxy butanes
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5491149A (en) * 1991-09-16 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydroxypropylamine containing retroviral protease inhibitors
EP0541946B1 (de) * 1991-10-07 1996-07-17 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven Pinakol-Kupplung von homochiralen alpha-Aminoaldehyden
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
CA2130754C (en) * 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE143262T1 (de) 1992-12-29 1996-10-15 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen protease
US5605919A (en) * 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US5559252A (en) * 1994-02-16 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Process for the preparation of diamine intermediates useful in the synthesis of HIV protease inhibitors
EP0749421B1 (en) * 1994-03-07 1999-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5530124A (en) * 1994-06-30 1996-06-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Method for preparing cyclic ureas and their use for the synthesis of HIV protease inhibitors
US5728718A (en) * 1994-12-20 1998-03-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2,5-diamino-3,4-disubstituted-1,6-diphenylhexane isosteres comprising benzamide, sulfonamide and anthranilamide subunits and methods of using same
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5763464A (en) * 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
WO1998000173A2 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US6803466B1 (en) * 1997-12-08 2004-10-12 The Scripps Research Institute HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP4626896B2 (ja) * 1998-02-13 2011-02-09 ダイセル化学工業株式会社 アシル化剤とそれを用いたアシル化法、及びアダマンタン誘導体
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CA2480152A1 (en) 2002-03-25 2003-10-09 Cargill, Incorporated Methods of manufacturing derivatives of .beta.-hydroxycarboxylic acids
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
WO2006073456A2 (en) * 2004-05-04 2006-07-13 Academia Sinica Anti-coronavirus compounds
WO2015058116A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Cargill, Incorporated Methods for producing alkyl hydroxyalkanoates
WO2016061356A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Cargill, Incorporated Methods for producing an ester of an alpha, beta-unsaturated carboxylic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9106540A (pt) 1993-05-25
US5294720A (en) 1994-03-15
CA2084087A1 (en) 1991-12-02
TW204336B (hu) 1993-04-21
WO1991018866A2 (en) 1991-12-12
EP0665215A1 (en) 1995-08-02
EP0532693A1 (en) 1993-03-24
JPH07502970A (ja) 1995-03-30
WO1991018866A3 (en) 1992-04-30
HU9203505D0 (en) 1993-01-28
ZA914194B (en) 1993-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64738A (en) Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
US8324155B2 (en) Quinoxaline-containing compounds as hepatitis C virus inhibitors
JP3170292B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
US8940688B2 (en) Fluorinated tripeptide HCV serine protease inhibitors
US20240294489A1 (en) Low molecular weight protein degraders and their applications
WO2017075363A1 (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
CA3024120A1 (en) Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
TW201041884A (en) Anti-viral compounds
WO2016138288A1 (en) Desacetoxytubulysin h and analogs thereof
EA018782B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
TW200826938A (en) Hepatitis C virus inhibitors
EA018088B1 (ru) Имидазолилбифенильные имидазолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с
HUE028384T2 (hu) Makrociklusos prolinból leszármaztatható HCV szerin proteáz inhibitorok
WO2009070689A1 (en) Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
TW201119667A (en) Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
EP1431290A1 (en) Novel nitrogenous compound and use thereof
JPH02212434A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビターとしてのペプチドアイソスターの使用
JPH11503422A (ja) プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
EP0538396A1 (en) Inhibitors of retroviral proteases
AU666532B2 (en) Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type
EP0603309A1 (en) Peptide isoters containing a heterocycle as h.i.v. inhibitors
AU8205491A (en) 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes
US8895497B2 (en) Cathepsin S inhibitors
CA2405871A1 (en) 2-amino-3-hydroxy-4-tert-leucyl-amino-5-phenyl-pentanoic acid amide derivatives
US5430155A (en) 1,4-diamine-2,3-dihydroxy butanes

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal