HUT63599A - Process for producing intermediary products usable in the production of s-ketoprofen - Google Patents

Process for producing intermediary products usable in the production of s-ketoprofen Download PDF

Info

Publication number
HUT63599A
HUT63599A HU9202787A HU9202787A HUT63599A HU T63599 A HUT63599 A HU T63599A HU 9202787 A HU9202787 A HU 9202787A HU 9202787 A HU9202787 A HU 9202787A HU T63599 A HUT63599 A HU T63599A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mmol
alkoxy
preparation
Prior art date
Application number
HU9202787A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202787D0 (en
Inventor
Christian Laue
Georg Schroeder
Dieter Arlt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9202787D0 publication Critical patent/HU9202787D0/hu
Publication of HUT63599A publication Critical patent/HUT63599A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/32—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen
    • C07C1/321—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from compounds containing hetero-atoms other than or in addition to oxygen or halogen the hetero-atom being a non-metal atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/166—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1787—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

·
A találmány tárgya új 2-aril-propénsavak, ezek származékai, eljárás a vegyületek előállítására és S-ketoprofén előállításához történő felhasználásuk.
A racém ketoprofén ismert analgetikum és antipiretium. Mint más aril-propionsavakról, például a naproximról és ibuprofénről ismeretes, hogy az S-enantiomer a racemáttal szemben olyan előnyökkel rendelkezik, mint például a hatás dózis felezése és a hatás bekövetkeztének meggyorsítása [lásd a 49 62 124 számú európai szabadalmi bejelentést].
Míg a racém aril-propionsavak és ezáltal a racém ketoprofén előállítására számtalan szintézisút ismeretes [lásd például J.P. Rieu és munkatársai, Tetrahedon, 42., 4095 (1986)] addig az enantiomer-tiszta S-ketoprofént csak igen nehezen, kis mennyiségekben és rossz termeléssel lehet előállítani. Azt javasolták például, hogy a 2-(3-benzil-fenil)-propionsavat racemát hasításnak kell alávetni, majd ezt követően S-ketoprofénné oxidálni [G. Comisso és munkatársai, Gazz. Chim. Italia 110, 1234 (1980)]. Az ott megadott termelés 16 %, ez igen alacsony, és ennek az eljárásnak a továbbfejlesztésével még rosszabb termeléseket lehetett elérni.
A 3 641Í 127 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 2-(2-tiaxantonil)-propionsavat vetették alá racemát hasításnak, majd ezt követően több lépésben S-ketoprofénné alakították. Az itt elérhető össz-termelések is lényegesen rosszabbak, mint a fent megadott G. Comisso-féle eljárásnál.
A ketoprofén amidjainak kromatográfiás diasztereomer szétválasztásával királis aminok segítségével az amidok elszappanosítása után csak mg-nyi mennyiség S-ketoprofén keletkezett [Abas és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 240, 637 (1987)]. A 3 824 353 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben fenetil-aminnal végzett racemát hasítást is kipróbálták, ez azonban nem vezetett eredményhez.
További lehetőségként javasolták a dehidro-ketoprofén aszimmetrikus hidrogénezését királis ródium-katalizátorok segítségével. Ezek a hidrogénezések azonban igen rossz enantioszelektivitást mutatnak. A fent megnevezett G. Comisso-féle publikációkban például 60 % enantiomer feleslegnél adtak meg enantio-szelektivitást. Akkor is, ha kétfázisú rendszerben végzik a hidrogénezést, mint például a 419 312 számú európai szabadalmi bejelentés szerint, akkor is 71 %-os enantioszelektivitások adódnak. Az ott megadott aszimmetrikus hidrogénezések lényeges hátránya a nehézkes technikai kivitelezhetőség és a velejáró igen nagy költség. Ezen kívül igen nehezen állíthatók elő az itt szükséges királis katalizátorok.
Összefoglalólag megállapítható, hogy mindezidáig nem ismeretes olyan technikai eljárás, amely lehetővé tenné nagyobb mennyiségben (S)-ketoprofén előállítását.
A találmány tehát új (II) általános képletű (2)-aril-propénsavakra vonatkozik, ahol
R1
I a —C— egy ketocsoporttá alakítható csoport, különösen
R2
R1 és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos 5-10 szénatomos cikloalkoxi-, 7 - 12 szénatomos aralkoxi- vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy
RÍ és R2 lehet O2CR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport,
5-10 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos aralkilvagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy
R3· és R2 lehet továbbá OSiR4R5R6, ahol R4, R5 és R6 egymástól függetlenül az R3-nál megadott jelentésű, vagy NR7R8, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül az R3-nál megadott jelehtésű, vagy
2-tetrahidro-piril-csoport, vagy rí és R2 együtt
-Dl-(CH2)n
-D2— CH2 általános képletű csoportot képez, ahol
D1 és D2 egymástól függetlenül lehet oxigénatom, kénatom vagy NR3, ahol R3 jelentése a fenti és n értéke 1, 2 vagy 3.
Különösen érdekesek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben
RÍ és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport,
1-4 szénatomos alkoxicsoport, benziloxi-, acetiloxi-, benzoiloxi-, trialkil-szilil-csoport, amely az alkilcsoportokban 1-4 szénatomos, és az alkilcsoportokban
1- 4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport vagy
2- tetrahidro-piril-csoport, vagy
R1 és R2 együtt -0(CH2)n-CH2-D2- csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és D2 jelentése oxigénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-amin.
Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek következő képviselői:
az alkohol (R1 = OH, R2 = H), az alkil-éter (R1 = OCH3, OC2H5, R2 = H), dioxi-vegyület (R1 és R2 jelentése -O(CH2)2O~ vagy
-O(CH2)3O-), a ketál (R1 és R2 = (-0C2H5)2) az észter (R1 = OOCCH3, R2 = H), trialkil-sziloxil-éter (R1 = (ΟΗβ^εϊΟ, R2 = H) .
A találmány vonatkozik továbbá a (II) általános képletű új vegyületek alkalmazására S-ketoprofén előállításánál oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületeket katalizátor jelenlétében, amely egy királis átmenetifém komplexből áll, és adott esetben inért szerves oldószerek jelenlétében (I) általános képletű vegyületekké - ahol
R1 és R2 jelentése a fenti, de egyidejűleg nem lehet hidrogénatom hidrogénezzük, majd a CR^-R2 csoportot ismert módon ketocsoporttá alakítjuk.
Katalitikusán alkalmazható királis átmenetifém komplexek közül előnyösek a ródium-, ruténium- és irídium-komplexek, melyeket királis bifoszfinokkal képeznek.
Az itt alkalmazható bifoszfinok ismertek vagy ismert módon előállíthatok (lásd például a 403 188 számú európai szabadalmi bejelentést).
A ruténium-, irídium- és ródium-komplexek is ismertek, vagy ismert módon előállíthatok [lásd például a 369 691, 366 390, 245 959, 398 132 számú európai szabadalmi bejelentést, vagy Tetrahedron Letters, 32., 3101 (1991) vagy Tetrahedron Asymmetry 1, 859 (1990)].
A hidrogénezésekhez oldószerként alkalmazhatók rövidszénláncú alkoholok, például metanol, etanol vagy toluol, benzol, tetrahidrofurán vagy ezek elegyei, előnyösen metanol, és a koncentrációk 0,5 - 20 liter/mól edukt.
A katalizátort 0,05 - 0,0001 mól, előnyösen 0,01 - 0,001 mól koncentrációban alkalmazzuk aril-propénsav 1 móljára nézve.
A ródium-katalizátor esetében különösen előnyös, ha 0,1 1,1 ekvivalens tercier-aminokat alkalmazunk. A reakció során a hidrogénnyomás 1-200 atmoszféra, előnyösen 10 - 100 atmoszféra, a hőmérséklet 5 - 100 °C, előnyösen 10 - 70 °C, és a reakció időtartama 10 perc - 52 óra.
A hidrogénezést előnyösen egy gázmentesített inért oldószerben végezzük oxigén kizárása mellett keverés vagy rázás közben.
A találmány kiterjed továbbá több eljárásra is a (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, oly módon, hogy
A) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - ismert módon dehidratálunk, vagy
B) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
R1 és R2 jelentése a fenti és
R9 jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-, 7-12 szénatomos aralkoxi- vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva ismert módon hidrolizálunk.
A eljárás
Az A eljárásváltozat szerint a víz lehasítását előnyösen hő és/vagy sav hatására végezzük, adott esetben oldószer jelenlétében 50 - 250 °C, előnyösen 70 - 150 °C közötti hőmérsékleten, különösen az alkalmazott oldószer forráspontján.
Oldószerként használhatunk előnyösen étereket, szénhidrogéneket, klórozott szénhidrogéneket, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vagy ezek elegyét. Savként előnyösen ásványi savakat, szulfonsavakat vagy karbonsavakat alkalmazunk. Különösen előnyös az 5 - 30 %-os sósav, polifoszforsav, 2-15 %-os kénsav, dioxánban vagy pedig 0,1-5 %-os p-toluolszulfonsav toluolos vagy benzolos oldatai.
B eljárás
A (IV) általános képletű vegyületek B eljárásváltozat szerinti elszappanosítását ismert módon adott esetben inért oldószer jelenlétében 20 - 150, különösen 40 - 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány kiterjed továbbá a (IV) általános képletű vegyületekre, ahol R1, R2 és R9 jelentése a fenti, valamint ezek előállítási eljárására, oly módon, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, palládiumcsontszén-katalizátor jelenlétében és szén-monoxid jelenlétében 1-200 bar nyomáson HR9 általános képletű alkohollal reagáltatunk, ahol R9 jelentése a fenti, ásványi sav hozzáadása mellett, adott esetben inért aprotikus oldószer jelenlétében 25 - 160 °C hőmérsékleten.
A 2-propénsav-észterek és 2-aril-propénsavak előállítása az irodalom szerint történhet alkinek és szén-monoxid reakciójával katalizátorok jelenlétében [lásd T. Kusumotö és munkatársai, Chem. Lett., 1990. 523; T. Hiyamaés munkatársai, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 63, 460 (1990)]. Katalizátorként használhatunk palládium-feketét, fémsókat vagy fémsó-komplexeket, melyek például triaril-foszfinokat tartalmaznak. Ezeket elő kell állítani vagy pedig az oldott hidrogén következtében az alkalmazott alkinek alkénekké történő részleges redukciója következtében vagy a foszfineknek a reakcióelegyből történő elválasztása révén nehézségekhez vezetnek.
Ismeretesek továbbá az irodalomból reakciók alkinek és sztöchiometrikus mennyiségű fém-karbonilek között [lásd E.R.H. Jones és munkatársai, J. Chem. Soc. 230 (1958); C.W. Bird, Chem. Rév., 283,(1962)], azonban a fém-karbonilek mérgező volta miatt a fenti módszereknek ez nem jelent igazi alternatívát.
Az alkinek 2-aril-propénsavakká, illetve ezek észterévé történő reakciója során az egyszerű alkalmazáshoz heterogén katalizátorokra van szükség, melyek lehetővé teszik, hogy a reakcióelegyből egyszerű módon elválaszthatók legyenek a fenti problémák elkerülésével. Az irodalomból ismeretes, hogy a palládium csontszén katalizátor ehhez a reakcióhoz nem felel meg mint katalizátor [lásd G.P. Giusoli és munkatársai, Gazz. Chem. Ital, 115, 691 (1985)]. Ezért annál meglepőbb volt, hogy az aril-propénsavak palládium csontszén katalizátor segítségével jó termeléssel állíthatók elő.
A palládium csontszén katalizátor mennyisége előnyösen 0,1 - 25 tömeg %, előnyösen 1-20 tömeg %, és különösen 5-15 tömeg % az alkalmazott (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A reakciót előnyösen 5 - 150 bar, különösen 10 - 100 bar nyomáson végezzük.
Különösen alkalmas alkoholok a legfeljebb 6, különösen legfeljebb 4 szénatomos alkoholok, különösen metanol és etanol. Az ásványi savat előnyösen 0,1 - 10 mól, különösen 0,2 - 5 mól, különösen előnyösen 0,5-2 mól mennyiségben alkalmazzuk a kiindulási (V) általános képletű alkénre vonatkoztatva. Különösen előnyös ásványi savak a halogén-hidrogenidek, például hidrogén-bromid, sósav és hidrogén-jodid.
Előnyösnek bizonyul, ha az alkalmazott alkénre vonatkoztatva 0,1 - 10 mól, különösen 0,2 - 5 mól, különösen 0,5-2 mól alkálifém-halogenidet használunk. Kloridok és bromidok mellett még jodidokat is említhetünk mint előnyös reagenst.
A reakció hőmérsékleten előnyösen 40 - 140 °C, különösen 50 - 120 °C, 1-48 óra, különösen 4-24 óra reakcióidő mellett.
A kapott (IV) általános képletű termékeket ismert módon, például kromatográfálással, desztillálással vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány további tárgya a (III) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése a fenti.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű Grignard-vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti és Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, különösen bróm- és klóratom, egy (VII) általános képletű fém-piruváttal - ahol Me jelentése alkáli- vagy alkáliföldfém (egy fél ekvivalens) vagy MgBr szerves oldószer jelenlétében -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
A kiindulási anyagént alkalmazandó (VI) általános képletű Grignard-vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok [lásd például a 26 13 817 számú német szabadalmi bejelentést].
A (VII) általános képletű piroszőlősav fémsói szintén ismertek és kereskedelmileg hozzáférhetők. Különösen jelentős a piroszőlősav nátriumsójának alkalmazása. A fémsók mellett a megfelelő ammóniumsókat is alkalmazhatjuk.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű Grignard-vegyületet összekeverünk (VII) általános képletű vegyülettel, amely adott esetben éterben vagy inért szénhidrogénben vagy ezek elegyében van feloldva, vagy szuszpendálva. Különösen megfelelő a dietil-éter, a tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán. A reakciót előnyösen 0 - 100 °C hőmérsékleten végezzük.
A (I) általános képletű vegyületek (S)-ketoprofénné alakítását a találmány szerint ismert módon végezzük R1 és R2 szubsztituensek fajtája szerint variálva. Például megnevezzük a következő oxidációs módszereket:
Szekunder benzilalkoholok éterének közvetlen ketonná oxidálását például végezhetjük nitrónium-tetrafluoro-boráttal, nátrium-bromát/(NH4)2Ce(IV)(N03)θ segítségével, IF5, UF6, tritil-tetrafluoro-borát vagy kromil-klorid segítségével.
Az alkil-étereket (R1 = OR3, R2 = H) előnyösen racemizálás-mentesen oxidálunk oly módon, hogy inért oldószerben, például szén-tetrakloridban melegítjük 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,05 - 1,2 ekvivalens N-bróm-szukcinimiddel vagy N-klór-szukcinimiddel, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel a szokásos gyöklánc iniciátor, például benzoil-peroxid vagy azobisz-izobutironitril hozzáadásával vagy fény besugárzással, előnyösen benzoil-peroxiddal vagy fény besugárzással.
Végezhetjük az oxidációt nátrium-bromát/(NH4)2Ce(IV)(N03)g segítségével is.
Egy másik módszer szerint először egy irodalomból ismert éter hasítással állítjuk elő az alkoholt (R1CR2 = HCOH), amelyet a leírt eljárással tovább oxidálhatunk ketoprofénné.
Egy másik módszer szerint hidrogenolitikusan, például Pd/C; H2) benzilcsoporttá redukálhatjuk (R1CR2 = HCH), melyet a leírt eljárással ketoprofénné oxidálhatunk.
A metilén-vegyületet, azaz R1 = R2 = H kálium-permanganáttal, és katalizátor, például CO-naftenát vagy más átmenetifém sók segítségével vagy 02/Co-naftenáttal oxidálhatjuk ketoprofén (I)-gyé.
Megfelelő a króm-trioxiddal végzett oxidáció is jégecetben 10 - 50 °C hőmérsékleten.
Az alkohol racemizálás-mentes oxidációjához (R1 = OH, R2 = H) (S)-ketoprofén (I)-gyé ismert oxidálószereket használunk, például króm(VI)-sókat, szelén-dioxidot, brómot, nátriumbromát/(NH4)2Ce(IV)(N03)6 reagenst, előnyösen azonban brómot alkalmazunk.
Az oxidációt előnyösen szobahőmérsékleten, klórozott szénhidrogénben vagy alkoholban, előnyösen metanolban hajtjuk végre 1-10 ekvivalens brómmal, előnyösen 1,5-3 ekvivalens brómmal.
A (II) általános képletű ketálokat (R1, R2 = -O-CH2-(CH2nO-), n = 1, 2 ismert módon szulfonsawal vagy vizes ásványi savval racemizálás-mentes ketoprofén (I)-gyé alakíthatunk.
Az észtereket (R1 = H, R2 = OOCR3) ismert módon alakíthatjuk alkoholokká.
A tetrahidropiril-étereket és szilil-étereket (R2 = ΜβββϊΟ, R2 = H) ismert eljárással alakíthatjuk alkoholokká.
• · · « · • · · « · · · • · · · « ' ·· · ·· ···
- 13 A fent megadott módszereken kívül egy másik módszerrel benzil-étereket (R1 = O2CR3, R2 = H) vagy étereket (R1 = OR9, R2 = H) hidrogenolitikusan (Houben-Weyl, 4/lc kötet, 400-401. oldal) a benzil-vegyületté alakíthatjuk (RÍ = H, R2 = Η), mely utóbbit a fenti módszerekkel ketoprofénné alakíthatunk.
Hogyha a 0 272 787 számú német szabadalmi bejelentésben a naproxénre leírt aszimmetrikus hidrogénezést egyszerűen átvisszük a dehidro-ketoprofén ketoprofénné alakítására, meglepő módon csak egy igen rossz 47 %-os enantiomer-felesleget találunk. Ezért kifejezetten meglepő, hogy a (II) általános képletű vegyületek ilyen jó enantio-szelektivitással hidrogénezhetők.
A találmány szerinti eljárás technikai méretben teszi lehetővé az igen nehezen hozzáférhető (S)-ketoprofén előállítását, ami az eddig ismert eljárások révén nem volt lehetséges.
A találmány szerint előállított (S)-ketoprofént analgetikumként és antipiretikumként alkalmazzák (49 62 124 számú európai szabadalmi bejelentés). A tiszta (S)-enantiomer tulajdonságai jobbak a racemát tulajdonságainál.
Az (S)-ketoprofén előállítását az 1., 2. és 3. példa támasztja alá.
A (I) általános képletű vegyületek előállítását a 4., 5. és 6. példa mutatja be.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását a 7., 8.,
9. és 10. példákkal mutatjuk be.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása megta« ·
- 14 lálható a 11., 12. és 13. példában.
A (IV) általános képletű vegyületek előállítása pedig a
14., 15. és 16. példában található meg.
A BINAP rövidítés az (A) képletre vonatkozik. Az enantiomer felesleg fogalmát a következőképpen definiáljuk, az adatokat százalékosan adjuk meg:
A enantiomer tömege B enantiomer tömege enantiomer felesleg =__________________________ x 100
A nantiomer tömege +
B nantiomer tömege
Az enantiomer felesleg meghatározását a 379917 számú európai szabadalmi közzétételi iratból ismert módszerrel végeztük királis fázisokon HPLC segítségével.
Összehasonlító példa
2-((3-Benzoil)-fenil)-propénsav aszimmetrikus hidrogénezése (Dehidroketoprofén)
Egy 100 ml-es autoklávba töltünk 0,3 g, 1,2 mmól 2-((3-benzoil)-fenil)-propénsavat [Gazz. Chim. Ital. 110. 123 (1980)] 5 ml oxigénmentes metanolban és 10 mg (0,012 mmól) Ru(S)-BINAP-(02CCH3)2~ban védőgáz alatt (0 245 959 számú európai szabadalmi bejelentés). 48 óra reakcióidő után 100 atm hidrogén nyomáson az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és a katalizátor eltávolítására kovasavgélen keresztül leszűrjük.
Kitermelés: 0,287 g (95 %)
Enantiomer-felesleg: 47 %.
Ih-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = (ppm) 1,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H,
CH3), 3,85 (q, J = 7 Hz, 1H, CHCH3), 7,4-7,95 (m, 9H, ^aromás)·
1. Példa
2-(3—benzil-fenil)-propénsav oxidációja lg, 4,16 mmól 4. példa szerinti terméket és 2,5 g kálium-permanganátot 80 ml víz és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében feloldunk és 6 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezt követően 4 ml koncentrált kénsavval megsavanyítjuk, és 10 percig 40 ml telített nátrium-szulfit oldattal keverjük. Leszűrjük, a szűrletet ötször extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az éterben felvett maradékot 1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk pH = 2-re, és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás után 0,54 g, 51 % (S)-ketoprofént kapunk.
Enantiomer-felesleg: 80 %.
2. Példa
2-(S)-(3-(metoxi-fenil-metil)-fenil)-propionsav oxidációja g, 11,1 mmól 6. példa szerinti termék 45 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát 2,2 g, 12,2 mmól N-bróm-szukcinimiddel és egy késhegynyi dibenzoil-peroxiddal melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 3,5 óra múlva a lehűlt oldatot leszűrjük, a szűrletet az oldószertől megszabadítjuk és etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist háromszor 1 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk. AZ egyesített savanyított vizes fázisokat kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 2,59 g, 91 % (S)-ketoprofén. Enantiomer-felesleg: 92 % e.e.
3. Példa
2-(3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil)-propénsav oxidációja
1,00 g, 3,9 mmól 6. példa szerinti termékhez 5 ml metanolban 6 ml 6 mmól bróm 1 mólos metanolos oldatát adjuk, és szobahőmérsékleten hagyjuk a reakció befejeztéig (körülbelül 4 óra). Ezután az oldatot jeges vízzel és 0,948 g, 6 mmól nátrium-tioszulfáttal kezeljük és rotációs bepárlón bepároljuk· A vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és kovasavgélen őszlopkromatografalva 0,694 mg, 70 % (S)-ketoprofént kapunk.
Enantiomer-felesleg: 84 % e.e.
4a. Példa
2-(3-Benzil-fenil)-propénsav aszimmetrikus hidrogénezése
100 ml-es autoklávba 0,440 g (1,64 mmól) 2-(3-benzil-fenil)-propénsav (7. vagy 8. példa szerinti termék) 5 ml oxigénmentes metanollal készített oldatát és 10 mg, 0,012 mmól Ru-((S)-BINAP-02CCH3)2)-t helyezzük védőgáz alatt. 48 óra múlva 100 atm hidrogén nyomáson az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és a katalizátort kovasavgélen szűréssel eltávolítjuk.
Kitermelés: 0,42 g (95 %).
Enantiomer-felesleg: 80 % e.e.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = (ppm) 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3), 3,62 (q, J = 7,5 Hz, 1H, CHCH3), 3,90 (s, 2H, CH2), 7,1-7,3 (m, 9H, Haromás).
4b. Példa (Kivitelezési változat)
A kísérletet a 4a. példa analógiájára végezzük, de 10 mg [(p-(CH3)2CH-C6H4-CH3)Ru(S)-BINAP J]+J (0,0090 mól) (EPA 366 390) használunk.
Kitermelés: 0,425 g (96 %) Enantiomer-felesleg: 85 % e.e.
4c. Példa (Kivitelezési változat)
7,8 mg, 0,011 mmól (S)-BINAP-ot, 3,57 g, 0,011 mmól [(p(CH)2CH-C6H4-CH3)RuCl2]-t 3 ml dimetil-formamidban melegítünk 10 percig 100 °C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuum szivattyúval eltávolítjuk. A maradékot katalizátorként használjuk fel a 4A példa analógiájára.
Kitermelés: 0,42 g (95 %) Enantiomer-felesleg: 80 % e.e.
5. Példa
2-(3-(Metoxi-fenil-metil)-fenil)-propénsav aszimmetrikus hidrogénezése
A 10. példa szerinti terméket a 4. példa analógiájára reá18 gáltatjuk. 0,44 g eduktból 0,42 g (94 %) 2-(S)-(3-(metoxi-fenil-metil)-fenil)-propionsavat kapunk.
Az enantiomer analitika a 2. példa szerinti ketoprofén lépésből következik.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = (ppm) 1,48 (2xd, J = 7 Hz, 3H, CH3), 3,38 (s, OCH3), 3,72 (q, J = 7,5 Hz, CHCH3), 5,21 (s, 1H, HCCH3) , 7,1—7,4 (m, 9H, Har.Qmás) ·
6. Példa
2-(3-Hidroxi-fenil-metil)-fenil)-propénsav aszimmetrikus hidrogénezése
A 9. példa szerinti terméket a 4. példa analógiájára reagáltatjuk. 0,44 g eduktból 0,42 g (94 %) 2-(S)-(3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil)-propionsavat kapunk.
Az enantiomer-analitika a ketoprofén lépésből következik (lásd 3. példa).
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = (ppm) 1,49 (d, J = 7 Hz, 3H, CH3),
3,73 (q, J = 7,5 Hz, CHCH3), 5,81 (s, 1H, HOCH), 7,1-7,4 (m, 9H< Haromás)·
7. Példa
2-(3-Benzil-fenil)-propénsav előállítása
136 g, 0,531 mól 2-hidroxi-2-(3-benzil-fenil)-propánsavat (a 11. példa termékét) 3 liter dioxán és 180 ml koncentrált kénsav elegyében 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az 500 ml-re bepárolt elegyet vízzel elegyítjük és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázis szárítása után, melyet telített nátrium-kloriddal és magnézium-szulfáttal végzünk, barna olaj marad vissza, amelyet 1 kg kovasavgélen leszűrve etil-acetát és ciklohexán 5:1 arányú elegyével tisztítunk.
Kitermelés: 83 g (66 %).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): <5 = (ppm) 3,99 (s, 2H, ArCH2Ar) , 5,95 (d, 1H, C=CH2), 6,47 (d, 1H, C=CH2), 7,1-7,5 (m, 9H, H-aromás). GC/MS/CI (izobután) m/z = 239 (100 %, M++l), 238 (80 %, M+), 161 (90 %, m+-C6H5), 91 (80 %, CH2Ph+).
8. Példa
2-(3-Benzil-fenil)-propénsav előállítása
3,48 g, 13,80 mmól 2-(3-benzil-fenil)-propénsav-metil-észter (a 14a. példa terméke) 2,70 g lítium-hidroxiddal, 25 ml vízzel és 27 ml acetonitrillel, valaint 27 ml heptánnal készített elegyét egész éjjel intenzív keverés közben szárnyas keverővei kezelünk. Ezután az acetonitril/vizes fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban felvesszük és nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A bázikus extraktumot sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk.
Kitermelés: 1,87 g (8,0 mmól, 57 %).
A spektroszkópiai adatok azonosak a 7. példa szerinti vegyület adataival.
9. Példa
2-(3-(Hidroxi-fenil-metil)-fenil) -propénsav előállítása
2,40 g, 8,96 mmól 2-(3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil)20
-propénsav-metil-észter (a 15a. példa terméke) 1,76 g lítium-hidroxiddal, 16 ml vízzel, 18 ml acetonitrillel és 18 ml heptánnal készített elegyét egész éjjel intenzív keverés közben szárnyas keverővei kezelünk. Ezután az acetonitril/vizes fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban felvesszük és nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A bázikus
I extraktumot sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk.
Kitermelés: 1,87 g (7,36 mmól, 82,1 %).
10. Példa
2-(3-(Metoxi-fenil-metil)-fenil)-propénsav előállítása
97,26 g, 345 mmól 2-(3-(metoxi-fenil-metil)-fenil-propénsav-metil-észter (a 16a. példa szerinti termék) 67 g lítium-hidroxiddal, 620 ml vízzel, 670 ml acetonitrillel és 670 ml heptánnal készített elegyét 3 napig kezeljük intenzív keverés közben szárnyas keverővei. Ezután az acetonitril/vizes fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot acetecetészterben felvesszük, nátrium-hidroxid-oldatdal extraháljuk. A bázikus extraktumot sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 45,99 g (171,60 mmól, 49,7 %) · l-H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 = 3,38 (s, 3H, -OCH3) , 5,26 (s, 1H, -CH), 5,96 (S, 1H, =CH2), 6,48 (s, 1H, =CH2), 7,15-7,46 (m, 9H, aromás, H), 11,47 (s, széles, 1H, -COOH).
MS-CI: (izobután, 70 eV) m/e = 269 (10 %, M+H+), 237 (100 %), 211 (65 %), 191 (10 %), 121 (10 %).
11. Példa
2-Hidroxi-2-(3-benzil-fenil)-propánsav előállítása piruvát-eljárással
1,62 g, 67,5 mmól magnézium 90 ml tetrahidrofurános elegyéhez hozzácsepegtetünk 15 g, 60,7 mmól 3-benzil-bróm-benzolt (J. Chem. Soc. 1961, 1405) 30 ml tetrahidrofuránban oly módon, hogy az elegy élénken forr, és még 2 óra hosszat forraljuk. A lehűtött oldatot hozzácsepegtetjük 6,68 g, 71 mmól nátrium-piruvát 20 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, és még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük. 1 n sósav hozzáadása után az elegyet bepároljuk és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és kétszer extraháljuk 1 n nátrium-hidroxiddal. Az egyesített vizes oldatokat koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és 12,5 g, 81 % cím szerinti terméket kapunk.
l-H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = (ppm) 1,81 (s, 3H, CCH3), 40,1 (s, 3H, ArCH2Ar), 7,1-7,5 (m, 9H, Haromás).
MS/CI (izobután) m/z = 257 (5 %, M++l), 239 (100 %, 257-H2O), 211 (60 %, 257-CO-H2O).
12a. Példa
2-Hidroxi-2-(3-metoxi-fenil-metil)-fenil) -propánsav előállítása píruvát eljárással
3,14 g, 0,131 mmól magnézium 200 ml tetrahidrofurános elegyéhez hozzácsepegtetünk 30 g, 108 mmól 3-bróm-difenil-metoxi-metánt (azaz a 16d. példa termékét) 60 ml tetrahidrofuránban oly módon, hogy az elegy élénken forr, és még 2 óra hosszat forraljuk. A lehűtött oldatot hozzácsepegtetjük 0 °C hőmérsékleten 21 g, 190 mmól nátrium-piruvát szuszpenziójához és 24 óra hosszat keverjük 50 oc hőmérsékleten. Az ammónium-klorid oldat hozzáadása után az elegyet bepároljuk és etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer extraháljuk 1 n nátrium-hidroxiddal. Az egyesített vizes oldatokat koncentrált sósavval pH = 2 értékre állítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal szárítva az oldószert ledesztilláljuk és 27,5 g, 88,7 % cím szerinti terméket kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): S = (ppm) 1,77 (s, 3H, C-CH3), 3,36 (s, 3H, OCH3), 5,26 (s, 1H, ArCH2Ar), 7,2-7,7 (m, 9H, H-Ar). MS/CI (izobután) m/z = 269 (50 %, M++l-H20), 255 (100 %, M++1-OCH3), 2412 (40 %, 255-CO).
12b. Példa (Alternatív eljárás)
2-Hidroxi-2-(3-(metoxi-fenil-metil)-fenil)-propánsav előállítása piruvát eljárással/ZnCl2
0,290 g, 11,9 mmól magnéziumhzoz 15 ml tetrahidrofuránban hozzácsepegtetünk 2,77 g, 10 mmól 3-bróm-difenil-metoxi-metánt (a 16d. példa terméke) 60 ml tetrahidrofuránban oly módon, hogy az elegy intenzíven forrjon, és még 2 óra hosszat forraljuk. A lehűtött oldatot ledekantáljuk, és szobahőmérsékleten 0,68 g,
4.99 mmól száraz cink(II)-kloriddal keverjük.
A reakcióelegyet hozzácsepegtetjük 0 °C hőmérsékleten 1,1 g, 10 mmól nátrium-piruvát 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, és még 24 óra hosszat keverjük 50 ’C hőmérsékleten. Ammónium-klorid oldat hozzáadása után az elegyet bepároljuk és etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer extraháljuk 1 n nátrium-hidroxiddal. Az egyesített vizes oldatokat koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázis szárítása után, melyet telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal végzünk, az oldószert ledesztilláljuk és
1.99 g, 70 % cím szerinti terméket kapunk.
13a.' Példa
2-Hidroxi-2-(3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil)-propánsav előállítása piruvát-eljárással
0,228 g, 9,5 mmól magnézium 30 ml tetrahidrofurános elegyéhez 3,35 g, 10 mmól 3-bróm-difenil-trimetil-sziloxi-metánt csepegtetünk 10 ml tetrahidrofuránban úgy, hogy az elegy intenzíven forrjon és még 2 óra hosszat forraljuk. A lehűtött oldatot hozzáadjuk 1,1 g, 10 mmól nátrium-piruvát 40 °C-os szuszpenziójához. 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten és 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük.
ml 1 n sósav hozzáadása után 1 óra hosszat keverjük és az elegyet bepároljuk és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer extraháljuk 1 n nátrium-hid- 24 roxiddal. Az egyesített vizes oldatokat koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal és magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk. Kitermelés: 1,5 g (55 %) cím szerinti termék.
ÍH-NMR (250 MHZ, CDC13): δ = (ppm) 1,72 (s, 3H, CCH3), 5,79 (s, 1H, HOCH), 7,2-7,7 (m, 9H, H-aromás).
13b. Példa
3-Bróm-difenil-trimetil-sziloxi-metán előállítása 50 9/ 0,19 mól 3-bróm-difenil-metanol [Synth. Commun. 12, 881 (1982)], 26,8 g, 0,25 mól trimetil-szilil-klorid, 26,9 g trietil-amin, 1 g dimetil-amino-piridin 600 ml metilén-kloriddal készített oldatát 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 % sósavval, 1 % nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után frakcionált kovasavgél szűréssel tisztítjuk (etil-acetát ciklohexánban, 0-3 %). Kitermelés: 54 g, 85 %.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): S = (ppm) 0,10 (s, 9H, (CH3)3C), 5,7 (s, 1H, Ar2CH), 7,1-7,5 (m, 9H).
GC/MS/EI (70 eV) m/z = 336/334 (20 % M++l), 319/321 (30 %, M++1-CH3), 255 (40 %, M+-Br), 243/245 (80 %, PhCHC6H4Br+), 165 (100 %, C6H5CC6H4+), 73 (90 %, SÍ(CH3)3 +).
• · ·
- 25 14a. Példa
2- (3-Benzil-fenil)-propénsav-metil-észter előállítása
2,25 g, 11,80 mmól 14b. vagy 14d. példa szerinti 3-etinil-difenil-metán, 0,71 g nátrium-jodid, 0,224 g koncentrált sósav és 0,13 g hidrokinon 15 ml metanollal készített oldatát 0,1 literes vákuum autoklávban 24 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten 20 bar nyomású szén-monoxiddal beöntjük. Az autokláv nyomásmentesítése után az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 0,48 g (1,92 mmól) (16,3 %).
MS-CI (70 eV, izobután) m/e = 253 (100 %, M+H+), 221 (6 %) ,
175 (8 %), 91 (6 %), XH-NMR (CDC13, 200 MHz): <5 = 3,74 (s, 3H, -OCH3) , 3,99 (s, 2H; -CH2-), 5,85 (s, 1H, =CH2), 6,33 (s, 1H, =CH2), 6,85-7,35 (m, 9Ή) aromás H).
A termék mellett 1,10 g, 5,76 mmól (48,9 %) eduktumot is újra izolálunk.
14b. Példa
3- Etinil-difenil-metán előállítása
4,0 g, 15,0 mmól 3-(trimetil-szilil-etinil)-difenil-metán
200 ml etanollal készített oldatát 0,97 g kálium-fluoriddal elegyítjük és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Leszivatjuk, bepároljuk, és kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk (ciklohexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk).
Kitermelés: 2,25 g (11,7 mmól) (78 %).
MS-CI (70 eV, izobután) m/e = 193 (100 %, M+H+), 157 (6 %) , 115 (35 %), 91 (100 %).
iH-NMR (CDC13, 200 MHz): δ = 3,03 (s, 1H, =C-H), 3,96 (s, 2H, -CH2), 7,10-7,40 (m, 9H, arom. H).
14c. Példa
3-(Trimetil-szilil-etinil)-difenil-metán előállítása
3,70 g, 15 mmól 3-bróm-difenil-metán [J. Chem. Soc. 1961.
1405], 0,119 g, 1,50 mmól palládium-bisz-trifenil-foszfin-diklorid, 0,158 g, 24 mmól trifenil-foszfin, 0,029 g, 0,20 mmól réz(I)-jodid 20 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához védőgáz alatt 2,22 g, 22,5 mmól trimetil-szilil-acetilént adagolunk, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, miközben az intenzív hűtőt egy hűtőaggregátum segítségével -8 °C hőmérsékleten temperáljuk. Metilén-kloriddal hígítjuk, a kivált sót leszivatjuk, kétszer mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfálással kovasavgélen tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán 1:20 térfogatarányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 4,05 g (15,30 mmól) (100 %).
MS-EI: (70 eV) m/e = 264 (26 %, M+), 249 (100 %), 124 (6 %), 91 (8 %) iH-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ = 0,75 (s, 9H; -SÍ-(CH3)3-), 3,96 (s, 2H; -CH2), 7,10-7,40 (m, 9H, arom. H).
• · « · ·
- 27 14d. Példa
3-Etinil-difenil-metán előállítása 3-hidroxi-3-metil-butinil-difenil-metánból
2,50 g, 9,54 mmól 3-hidroxi-3-metil-butinil-difenil-metán ml toluollal készített oldatát 0,06 g nátrium-hidriddel (fehérolajban, 80 %-os) elegyítjük, egész éjjel melegítjük úgy, hogy csak kevés toluol desztillált le. Ezt követően leszűrjük, metilén-kloriában felvesszük, és sósavval, nátrium-karbonáttal és vízzel mossuk. A szárítás és bepárlás után kapott nyersterméket kromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk. Etil-acetát és ciklohexán 1:20 térfogatarányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 1,54 g (8,02 mmól) (84,1 %)
A spektroszkópikus adatokat illetően lásd a 14b. példát.
14e. Példa
3-(3-Hidroxi-3-metil-butinil)-difenil-metán előállítása g, 24,30 mmól 3-bróm-difenil-metán [J. Chem. Soc. 161, 1405], 0,170 g, 0,24 mmól palládium-bisz-trifenil-foszfin-diklorid, 0,25 g, 0,72 mmól trifenil-foszfin, 0,046 g, 0,24 mmól réz(I)jodid 25 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához nitrogén áramban 95 °C hőmérsékleten 3,06 g, 36,45 mmól 2-metil-3-butin-2-ol-t adunk, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Metilén-kloriddal hígítjuk, a kivált sókat leszivatjuk, kétszer mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk.
Kitermelés: 5,19 g, 20,76 mmól (85,4 %).
Λ · • ·«
MS-CI (70 eV, izobután) m/e = 251 (8 %, M+H+), 250 (18 %, M+),
233 (100 %), 193 (12 %), 173 (10 %), 91 (21 %).
15a. Példa
2- (3-(Metoxi-fenil-metil)-fenil)-propionsav-metil-észter és 2-(3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil)-propionsav-metil-észter előállítása
22,50 g, 109 mmól 15b. vagy 15d. példa szerinti 3-etinil-difenil-metanol, 6,60 g nátrium-jodid, 2,12 g koncentrált sósav és 1,19 g hidrokinon 132 ml metanollal készített oldatát 24 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten 20 bar szén-monoxiddal beöntjük 0,30 liter vákuum autoklávban. Az autokláv nyomásmentesítése után szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:50 - 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk..
2-(3-(Metoxi-fenil-metil)-fenil)-propionsav-metil-észter
Termelés: 3,22 g (11,41 mmól) (10,5 %)
l-H-NMR (CDC13 , 200 MHz) : 6 = 3,77 (s, 3 H, -OCH3), 3,93 (s, 3H
-OCH3) , 5,25 (s, 1H, -CH-OCH3), 7,20 - 7,57 (m, 9H,
aromás, H).
MS-EI: (El, 70 eV) m/e = 282 (28 %, M+) , 251 (100 %) , 2 50 (80
%) , 222 (20 %) , 20 5(82 %), 191 (100 %), 189 (52 %)
178 (12 %), 165 (24 %) , 121 (85 %) , 105 (44 %) .
2-(3-(Hidroxi-fenil-metil)-fenil)-propionsav-metil-észter
Kitermelés: 2,50 g (9,33 mmól) (8,6 %).
• ·
(El, 70 eV) m/e = 268 (28 %, M+), 250 (12 %), 236
(22 %) , 208 (80%), 191 (26 %), 189 (87 %) , , 163 (84 %)
131 (78 %), 105 (96 %) , 103 (100 %).
A termékek mellett még 2,80 g, 13,46 mmól, 12,3 % eduktumot izolálunk újra, és 2,99 g 3-bróm-difenil-metoxi-metánt is izolálunk.
15b. Példa
3-Etinil-difenil-metanol előállítása
6,30 g, 22,0 mól 3-(trimetil-szilil-etinil)-difenilmetanol 50 ml etanollal készített oldatát 1,44 g káliumfluoriddal elegyítjük és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Leszivatjuk, bepároljuk és kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 3,45 g (15,90 mmól) (72,0 %)
MS-EI: (El, 70 eV) m/e = 208 (84 %, M+) , 189 (17 %) , 178 (12 %) , 129 (65 %), 105 (100 %) , 103 (28 %) .
15c. Példa
3-(Trimetil-szilil-etinil)-difenil-metanol előállítása
7,89 g, 30,0 mmól 3-bróm-difenil-metanol [Synth. Commun.
12, 881 (1982)], 0,237 g, 0,30 mmól palládium-bisz-trifenil-foszfin-diklorid, 0,315 g, 1,20 mmól trifenil-foszfin, 0,057 g, 0,30 mmól réz(I)-jodid 30 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához nitrogénáramban 4,49 g, 45 mmól trimetil- ·♦ · · ··· • · · · · · • · · ·· ···
- 30 -szilil-acetilént adunk, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, miközben az intenzív hűtőt egy hűtő aggregátummal -8 °C hőmérsékleten temperáljuk. Metilén-kloriddal hígítjuk, a kivált sókat lesziatjuk, kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:20 térfogatarányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 6,35 g (22,0 mmól) (73,0 %) MS-CI (70 eV, izobután) m/e = 279 (10 %, M+H+), 211 (5 %),
201 (10 %), 183 (5 %).
1H-NMR (CDC13, 200 MHz): δ = 0,25 (s, 9H; -Si(CH3)3), 2,28 (s, 1H; -CH-OH), 5,77 (s, 1H, -CH-OH), 7,20-7,57 (m, 9H, aromás H).
15d. Példa
3-Etinil-difenil-metanol előállítása 3-(3-Hidroxi-3-metil-butinil)-difenil-metánból g, 35,97 mmól 3-(3-hidroxi-3-metil-butinil)-difenil-metanol toluolos oldatát 0,36 g nátrium-hidrid 60 %-os fehér olajos elegyével elegyítjük és egész éjjel melegítjük úgy, hogy csak kevés toluol desztillál le. Ezt követően leszivatjuk, metilén-kloriddal felvesszük, nátrium-karbonáttal és vízzel mossuk. A szárítás és bepárlás után kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk. Etil-acetát és ciklohexán 1:10 térfogatarányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 0,7 g (3,59 mmól) (10 %).
A spektroszkópikus adatok a 15b. példa szerinti vegyülettel egyeznek.
15e. Példa
3—(3—Hidroxi-3-metil—butinil)—difenil—metanol előállítása g, 68,40 mmól 3-bróm-difenil-metanol [Synth. Commun.
12, 881 (1982)], 0,48 g, 0,68 mmól palládium-bisz-trifenil-foszfin-diklorid, 0,71 g, 2,70 mmól trifenil-foszfin, 0,13 g, 0,68 mmól réz(I)-jodid 20 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához védőgáz alatt 95 °C hőmérsékleten 8,62 g, 102,60 mmól 2-metil-3-butin-2-olt adagolunk, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Metilén-kloriddal hígítjuk, a kivált sókat leszivatjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk. Futtatószerként etil-acetát és ciklohexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 20,10 g (15,4 mmól) (kvantitatív).
MS-CI: (izobután, 70 eV) m/e = 266 (12 %, M+H+), 249 (100 %), 191 (33 %).
16a. Példa
2-(3-(Metoxi-fenil-metil)-fenil)-propénsav-metil-észter előállítása
104,80 g, 0,472 mól 3-etinil-difenil-metoxi-metán, 28,60 g nátrium-jodid, 9,18 g koncentrált sósav és 5,15 g hidrokinon 570 ml metanollal és 250 ml toluollal készített oldatát egy 1,3 literes vákuum autoklávban 12 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten 20 bar szénmonoxid nyomáson beöntjük. Az autokláv nyomásmente• · ·
- 32 sítése után szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:50 térfogatarányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 27,60 g (97,87 mmól) (20,7 %) .
A spektroszkopikus adatok a 15a. példa szerinti vegyületnek felelnek meg.
A termék mellett 25,32 g, 114,05 mmól, 24,2 % eduktumot izolálunk újra.
16b. Példa
3-Etinil-difenil-metoxi-metán előállítása 3-(3-hidroxi-3-metil-butinil)-difenil-metoxi-metánból
225,20 g, 0,80 mól 3-(3-hidroxi-3-metil-butinil)-difenil-metoxi-metán és 32,80 g porított nátrium-hidroxid 3000 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját nitrogén áramban 16 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a porított nátrium-hidroxidot leszivatjuk és kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, bepároljuk.
A nyersterméket kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként etil-acetát és ciklohexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 439,68 g (1,57 mól) (83 %) . ifi-NMR (CDC13, 200 MHz): S = 2,34 (s, 1H; =C-H) , 3,36 (s, 3H;
-OCH3), 5,19 (s, 1H, -CH-), 7,10 - 7,45 (m, 9H, aromás H) .
16c. Példa
3-(3-Hidroxi-3-metil-butinil)-difenil-metoxi-metán előállítása
524,65 g, 1,90 mól 3-bróm-difenil-metoxi-metán, 13,30 g,
19,0 mmól palládium-bisz-trifenil-foszfin-diklorid, 19,76 g, 76,0 mmól trifenil-foszfin, 3,59 g, 19,0 mmól réz(I)-jodid 20 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatához nitrogén áramban 95 °C hőmérsékleten 237,17 g, 2,85 mól 2-meti1-3-bútin-2-olt adunk, és egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Metilén-kloriddal hígítjuk, a kivált sókat leszivatjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálással tisztítjuk kovasavgélen. Futtatószerként etil-acetát és ciklohexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 439,68 g (1,57 mmól) (83 %)
ÍH-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 = 1,40 (s, 6H, -CH3), 2,10 (s, br,
1H, -OH), 3,37 (S, 3H, -OCH3), 5,19 (s, 1H, -CH),
7,20-7,46 (m, 9H, aromás. H).
MS-CI: (izobután, 70 eV) m/e = 281 (6 %, M+H+), 280 (18 %, M+),
263 (100 %), 249 (64 %), 191 (94 %), 121 (40 %).
16d. Példa
3-Bróm-difenil-metoxi-metán előállítása
272,0 g, 1,03 mól 3-bróm-difenil-metanol [J. Chem. Soc., 1961, 1405] 2500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 °C hőmérsékleten részletekben elegyítjük 42 g nátrium-hidrid 80 %-os fehér olajos elegyével· A hidrogénfejlődés befejeződése után még 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd 50-60 °C hőmérsékleten tartjuk, és 98 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után még 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hűtés közben 2 n sósavval elegyítjük és 1250 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd kétszer extraháljuk vízzel. A szárítás és bepárlás után kapott nyersterméket desztilláljuk, enyhén sárga olajat kapunk. Kitermelés: 165,65 g (0,59 mól) (58,1 %).
ÍH-NMR (CDC13, 200 MHz): 8 = 3,36 (s, 3H, -OCH3), 5,18 (s, 1H,
MS-EI: -CH-), 7,10-7,55 (m, 9H, aromás H). (El, 70 eV) m/e = 222 (82 %, M+), 207 (26 %), 191 (100 %), 189 (58 %), 145 (50 %), 129 (24 %), 121 (70 %), 115 (8 %) , 105 (28 %) , 101 (14 %) .

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (II) általános képletű 2-aril-propénsavak - ahol
    R1
    I a -C- egy ketocsoporttá alakítható csoport, különösen
    R2
    R1 és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos 5-10 szénatomos cikloalkoxi-, 7 - 12 szénatomos aralkoxi- vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy
    R1 és R2 lehet O2CR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 5-10 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos aralkilvagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy
    R1 és R2 lehet továbbá OSiR4R5R6, ahol R4, R5 és R6 egymástól függetlenül az R3-nál megadott jelentésű, vagy NR7R8, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül az R3-nál megadott jelentésű, vagy
  2. 2-tetrahidro-piril-csoport, vagy
    R3- és R2 együtt
    -Dl-(CH2)n
    -D2—CH2 általános képletű csoportot képez, ahol
    D1 és D2 egymástól függetlenül lehet oxigénatom, kénatom vagy NR3, ahol R3 jelentése a fenti és n értéke 1, 2 vagy 3.
    2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilesöpört, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benziloxi-, acetiloxi-, benzoiloxi-, trialkil-szilil-csoport, amely az alkilcsoportokban 1-4 szénatomos, és az alkilcsoportokban
    1- 4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoport vagy
    2- tetrahidro-piril-csoport, vagy
    R1 és R2 együtt -O(CH2)n-CH2“D2- csoportot képez, ahol n értéke 1, 2 vagy 3 és D2 jelentése oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-amin.
  3. 3. Eljárás (II) általános képletű vegyületek - a képletben R1
    I a -C- egy ketocsoporttá alakítható csoport, különösen
    R1 és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos 5-10 szénatomos cikloalkoxi-, 7 - 12 szénatomos aralkoxi- vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy
    RÍ és R2 lehet O2CR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelen- • · 4 · · • · · * · · · • ♦ · · · · ·· « ·· ···
    - 37 tése hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport,
    5-10 szénatomos cikloalkil-, 7-12 szénatomos aralkilvagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy
    R1 és R2 lehet továbbá OSiR4R5R6, ahol R4, R5 és R6 egymástól függetlenül az R3-nál megadott jelentésű, vagy NR7R8, ahol R7 és R8 egymástól függetlenül az R3-nál megadott jelentésű, vagy
    2-tetrahidro-piril-csoport, vagy
    R1 és R2 együtt
    -Dl-(CH2)n
    -D2—CH2 általános képletű csoportot képez, ahol . .
    D1 és D2 egymástól függetlenül lehet oxigénatom, kénatom vagy
    NR3, ahol R3 jelentése a fenti és n értéke 1, 2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 je- lentése a fenti - ismert módon dehidratálunk, vagy B) θ9Υ (IV) általános képletű vegyületet - ahol
    R1 és R2 jelentése a fenti és
    R^ jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-, 7-12 szénatomos aralkoxi- vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet
    - 38 szubsztituálva ismert módon hidrolizálunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek alkalmazása (S)-ketoprofén előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket katalizátor jelenlétében, amely egy királis átmenetifém komplexből áll, és adott esetben inért szerves oldószerek jelenlétében (I) általános képletű vegyületekké - ahol
    RÍ és R2 jelentése a fenti, de egyidejűleg nem lehet hidrogénatom hidrogénezzük, majd a CRÍR2 csoportot ismert módon ketocsoporttá alakítjuk.
  5. 5. (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 az 1. igénypont szerinti de egyidejűleg nem jelentenek hidrogénatomot ...
  6. 6. (III) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  7. 7. (IV) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és
    R9 jelentése 1-10 szénatomos alkoxi-, 5-10 szénatomos cikloalkoxi-, 7-12 szénatomos aralkoxi- vagy 6-10 szénatomos ariloxi-csoport, amely adott esetben 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált.
  8. 8. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - palládium csontszén katalizátor és szén-monoxid jelenlétében 1 - 200 bar nyomáson, alkohollal, ásványi sav hozzáadása közben adott esetben inért aprotikus oldószerben 25 - 160 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű Grignardvegyületet - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és
    Hal jelentése fluor-, jód-, klór- vagy brómatom egy (VII) általános képletű fém-piruváttal - ahol Me jelentése alkáli- vág alkáliföldfém (fél ekvivalens) vagy MgBr, szerves oldószer jelenlétében -10 és +120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
  10. 10. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása (S)ketoprofén előállítására.
HU9202787A 1991-08-30 1992-08-29 Process for producing intermediary products usable in the production of s-ketoprofen HUT63599A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4128787A DE4128787A1 (de) 1991-08-30 1991-08-30 Neue zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von s-ketoprofen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202787D0 HU9202787D0 (en) 1992-12-28
HUT63599A true HUT63599A (en) 1993-09-28

Family

ID=6439458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202787A HUT63599A (en) 1991-08-30 1992-08-29 Process for producing intermediary products usable in the production of s-ketoprofen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5362907A (hu)
EP (1) EP0529444B1 (hu)
JP (1) JPH05279293A (hu)
KR (1) KR930004245A (hu)
AT (1) ATE151736T1 (hu)
CA (1) CA2077000A1 (hu)
DE (2) DE4128787A1 (hu)
ES (1) ES2100257T3 (hu)
FI (1) FI923842A (hu)
HU (1) HUT63599A (hu)
TW (1) TW213450B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10212301A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen
US20050079454A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-14 Best Leroy E. Contrast enhancement materials containing non-PFOS surfactants

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1546478A (fr) * 1967-01-27 1968-11-22 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation
ES446581A1 (es) * 1975-04-04 1977-06-16 Boots Co Ltd Un procedimiento para preparar acidos 2-arilpropionicos.
JPS54117404A (en) * 1978-03-06 1979-09-12 Sagami Chem Res Center Reductive desulfurization of sulfides
JPS54148761A (en) * 1978-05-16 1979-11-21 Takayuki Shioiri Novel 22*33*alphaahydroxybenzyl*phenyl* propionic acid and its manufacture
JPS552614A (en) * 1978-06-21 1980-01-10 Ota Seiyaku Kk Preparation of 2-artl alkane acid
JPH064561B2 (ja) * 1986-02-08 1994-01-19 日本石油化学株式会社 （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法
JPS62265293A (ja) * 1986-05-13 1987-11-18 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体
EP0272787B1 (en) * 1986-11-14 1992-05-06 Takasago International Corporation Catalytic production of optically active carboxylic acid
US4962124A (en) * 1987-11-17 1990-10-09 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced antipyretic response
DE3824353A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Paz Arzneimittelentwicklung Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren
JPH0757758B2 (ja) * 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
JPH0623150B2 (ja) * 1988-11-15 1994-03-30 高砂香料工業株式会社 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法
ATE126207T1 (de) * 1989-01-26 1995-08-15 Bayer Ag Optisch aktive (meth)acrylsäure-derivate, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren verwendung.
EP0398132B1 (de) * 1989-05-18 1995-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphorverbindungen
JPH0733392B2 (ja) * 1989-06-16 1995-04-12 高砂香料工業株式会社 ２，２’―ビス〔ジー（ｍ―トリル）ホスフィノ〕―１，１’―ビナフチル
FR2651494B1 (fr) * 1989-09-05 1993-01-08 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'acides aryl-2 propioniques optiquement actifs.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE151736T1 (de) 1997-05-15
FI923842A0 (fi) 1992-08-27
DE59208349D1 (de) 1997-05-22
ES2100257T3 (es) 1997-06-16
HU9202787D0 (en) 1992-12-28
JPH05279293A (ja) 1993-10-26
US5362907A (en) 1994-11-08
EP0529444B1 (de) 1997-04-16
KR930004245A (ko) 1993-03-22
CA2077000A1 (en) 1993-03-01
EP0529444A2 (de) 1993-03-03
TW213450B (hu) 1993-09-21
DE4128787A1 (de) 1993-03-04
FI923842A (fi) 1993-03-01
EP0529444A3 (en) 1994-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Padwa et al. Tandem cyclization-cycloaddition reaction of rhodium carbenoids. Studies dealing with the geometric requirements of dipole formation
Kita et al. Keten silyl acetal chemistry; simple synthesis of methyl jasmonate and related compounds by utilising keten methyl dimethyl-t-butylsilyl acetal
JP5376939B2 (ja) 触媒スクリャービン反応
US7638654B2 (en) 1-fluoro-1, 1-bis-(phenylsulfonyl)methane and production method thereof
JP4881298B2 (ja) インデノールエステルまたはエーテルの製造方法
Kerdesky et al. Total synthesis of leukotriene B4
DK163056B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-sulfonyloxyketonacetaler
HUT63599A (en) Process for producing intermediary products usable in the production of s-ketoprofen
EP0108442B1 (en) Process for preparing esters of aryl alkanoic acids
Trost et al. Organocopper chemistry. Decarboxylation of a benzhydryl carboxylic acid
FR2887873A1 (fr) PROCEDE DE PREPARATION D&#39;UN ALCYNE PRESENTANT UN GROUPE HYDROXYLE OPTIQUEMENT ACTIF EN POSITION b OU g D&#39;UNE TRIPLE LIAISON ET PRODUITS INTERMEDIAIRES OBTENUS
EP0209905B1 (en) 1,1-(3-ethylphenyl)phenylethylene and method for its preparation
US5223640A (en) Preparation of optically active α-aryl propionic acids
Leyva et al. Functionalised butanediacetal-protected 1, 2-diols as suitable partners for Pd-catalysed cross-coupling reactions
JPH05974A (ja) ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体
Heslinga et al. Synthesis of substituted cis‐8, cis‐11, cis‐14‐eicosatrienoic acids, precursors of correspondingly substituted prostaglandins
EP0152324B1 (fr) Nouveau tétraène, sa préparation et son emploi
FR2719042A1 (fr) Procédé de préparation d&#39;un acide alpha-(hydroxyphénoxy)- alcanecarboxylique optiquement actif.
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
EP0184572A1 (fr) Procédé de préparation d&#39;acides alpha-hydroxy-alcanoiques
Yoshida Studies on Synthetic Reactions of Ketene Dithioacetal Derivatives
JP4243397B2 (ja) 新規な不飽和２級アルコールおよびその製造法
JPH0211537A (ja) ジヒドロカルコン誘導体の製造方法
JP2003335728A (ja) ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。
JPH0246017B2 (ja) Jimechiruokutenjioorujudotaioyobisonoseizohoho

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment