HUT62489A - Diagnostic process by using supermagnetic particles and paramagnetic materiqls as contrast medium - Google Patents

Diagnostic process by using supermagnetic particles and paramagnetic materiqls as contrast medium Download PDF

Info

Publication number
HUT62489A
HUT62489A HU923127A HUP9203127A HUT62489A HU T62489 A HUT62489 A HU T62489A HU 923127 A HU923127 A HU 923127A HU P9203127 A HUP9203127 A HU P9203127A HU T62489 A HUT62489 A HU T62489A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
paramagnetic
magnetometric
superparamagnetic
squid
iii
Prior art date
Application number
HU923127A
Other languages
English (en)
Inventor
Jo Klaveness
Thorfinn Ege
Scott M Rocklage
Original Assignee
Nycomed Imaging As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Imaging As filed Critical Nycomed Imaging As
Publication of HU9203127D0 publication Critical patent/HU9203127D0/hu
Publication of HUT62489A publication Critical patent/HUT62489A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1875—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle coated or functionalised with an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/806—Electrical property or magnetic property
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Degasification And Air Bubble Elimination (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)

Description

A találmány paramágneses és szuperparamágneses anyagok alkalmazására vonatkozik diagnosztikai magnetometriában, elsősorban szupervezető kvantuminterferencia készülékkel ellátott magnetométerben (SQUID), amelynek során az említett anyagokat előnyösen kontrasztanyagként alkalmazzuk a magnetometr ikus kép, elsősorban az SQUID kép kialakításához.
1963-ban James Zimmerman (Ford Motor Company, USA) megfigyelte, hogy ha egy nem-szupervezető perem van jelen egy szupervezető hurokban, akkor különleges hatás jelentkezik, amely nagyon érzékeny a mágneses fluxusra. Zimmerman megfigyelése alapján kifejlesztették a nagyon érzékeny SQUID magnetométert, amely a kereskedelmi forgalomban kapható (Biomagnetic Technologies Inc., San Diego, California, USA és Siemens AG, Németország).
Az SQUID magnetométer általában egy szupervezető vevőtekercsrendszerből és egy detektorrendszerből (az SQUID) áll, amely utóbbi egy vagy két Josephson elágazást tartalmaz a szupervezető vezeték által kialakított hurokban. A hurkon belüli mágneses fluxus kvantált, és a vevőtekercsben gerjesztett mágneses mező változása azonnali és mérhető változást okoz a detektoron keresztül folyó áramban. A jelenlegi SQUID magnetométerek lehetnek egycsatornás és sokcsatornás készülékek, amely utóbbi a mágneses mezőt egyidejűleg több helyen mérheti.
Az SQUID magnetométerek már 10-14 Tesla erősségű mágneses mező mérésére alkalmasak, ami a föld mágneses terének tiz-billiomod része, és igy felhasználhatók bioló•· · · · ········ · • · · · · · · • ·«···· ··· « • ♦ · · ·
- 3 giai folyamatok által gerjesztett mágneses mező, például az agy elektromos aktivitása által gerjesztett 10-13 T erősségű mágneses mező kimutatására. Az idegi szignálok kiindulási pontja igy néhány mm-en belül lokalizálható.
Az SQUID készülékeket és ezeknek a biomágnesesség tanulmányozásában történő felhasználását ismertetik például a következő irodalmi helyek: Wolsky és munkatársai: Scientific American, 1989. február, 60-69.; Philo és munkatársai: Rév. Sci. Instrum. 48, 1529-1536 (1977); Cohen: IEEE Trans. Mag. MAG-11Í2), 694-700 (1975); Farrell és munkatársai: Applied Physics Communications, 1(1), 1-7 (1981); Farrell és munkatársai: IEEE Trans. Mag. 16, 818-823 (1980); Brittenham és munkatársai: N. Eng. J. Med. 307(27), 1671-1675 (1982).
A mágneses mező mérésére alkalmas SQUID berendezés különböző formákban kialakítható, lehet többek között például gradiométer tipusu is.
A biomágneses analízis fejlődése szoros összefüggést az SQUID detektorok fejlesztésével, mivel a szokásos magnetométerek, igy a Bartington detektor vagy a Hali-próba gauszméter érzékenysége a mágneses mező változására néhány nagyságrenddel rosszabb.
A biomágnesesség tanulmányozásában, elsősorban a mágneses érzékenység in vivő mérésében az SQUID érzékenysége három területen teszi lehetővé a kutatást: a test szöveten belüli elektromos aktivitás kimutatása az ehhez kapcsolódó mágneses mező változásának mérésével, a vaskoncentráció in vivő meghatározása a májban, a vastulterhelés vagy vashiány ·· · • · 4 4 4 · · ·· • ·44 • · · 4 4 4· • · « •· · · · 4444 · »
- 4 detektálásához, valamint a ferromágneses tulajdonságokkal rendelkező szennyeződések kimutatása a tüdőben.
Az első két esetben az SQUID által kimutatott mágneses mező a normális vagy stimulált idegi aktivitásból vagy a májban normális esetben megtalálható (paramágneses) vas jelenlétéből ered. A harmadik esetben a mágneses tulajdonságú szennyeződéseket, például a magnetitet először mágneses térbe kell helyezni. A kapott magnetizálás SQUID berendezéssel néhány hónapon keresztül kimutatható.
Az SQUID technológia különleges érzékenysége lehetővé teszi a test elektromos aktivitásának kimutatását. Az elektromos aktivitás leképezése mellett kisebb hangsúlyt fektettek a test belső fizikai szerkezetének leképezésére, elsősorban két vagy három dimenzionális képek képezésére.
Az ilyen jellegű lokalizálás hatékonyságához mágneses érzékenységbeli különbségeket kell kialakítani a test különböző szövetei, szervei és egyéb részei között. Ehhez elektromos aktivitás kiváltása vagy nem-diamágneses anyagok természetes aggregációjának kihasználása helyett paramágneses vagy szuperparamágneses anyagokat tartalmazó dusitószerek alkalmazását javasoljuk. Az SQUID elegendő érzékenységgel rendelkezik ahhoz, hogy kimutassa a helyi mágneses érzékenység változását olyan helyeken, ahol a dusitószer eloszlik a testben, és igy lehetővé teszi éles magnetometriás jel vagy kép kialakítását, például diagnosztikai célokból.
A találmány értelmében tehát fiziológiailag tolerálható ··· ···
- 5 paramágneses vagy szuperparamágneses anyagokat, elsősorban paramágneses lantanida fémion-kelátokat és szabad vagy mátrixhoz kötött szuperparamágneses részecskéket alkalmazunk a magnetometrikus analizisban, előnyösen a humán vagy nemhumán állati, általában emlős test magnetometrikus képének kialakítását elősegítő diagnosztikai szer előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás humán vagy nemhumán állati test diagnosztizálására, amelyhez a testbe fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagot adagolunk, és magnetometrikus jelet képezünk a testnek legalább azon részében, ahol az adagolt anyag eloszlik, amikoris a mérést lényegében nem SQUID alapú rendszer, elsősorban nem sokcsatornás SQUID alkalmazásával végezzük.
A találmány tárgya továbbá eljárás a mágneses érzékenység változásának humán vagy nemhumán állati testen belüli kimutatására, amelynek során a testbe fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagot adagolunk, és egy magnetométerrel folyamatosan vagy ismételten detektáljuk a mágneses érzékenységet a testnek legalább azon részében, amelyben az adagolt anyag eloszlik. Ehhez például magnetometrikus jelet generálunk, vagy előnyösen képez képezünk a véráram változásáról vagy abnormalitásáról, vagy detektáljuk az adagolt anyagok elhelyezkedését, és aggregélódását a testen belül, például valamely szövetet vagy szervet megcélzó anyag alkalmazása esetén az adott anyagnak a megcélzott területre, például tumorba, vagy retikulo endotéliás rendszerbe történő megérkezését és • · · · · ········ · • · · · · · · • ······ ··· · • · · · · • · ·· ··· ··· · ·
- 6 felhalmozódását, és adott esetben az igy képezett magnetometrikus képet.
A találmány kiterjed a fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagok, elsősorban paramágneses lantanida fémion-kelátok vagy szabad vagy mátrixhoz kötött szuperparamágneses szemcsék alkalmazására a találmány szerinti eljáráshoz felhasználható diagnosztikai készítmények előállításához.
A találmány szerinti eljárás bármilyen magnetometrikus technikával megvalósítható, amelyen belül előnyösen alkalmazhatók az SQUID alapú magnetométerek. így például a találmány szerinti eljárás megvalósítható egycsatornás SQUID rendszer, vagy előnyösen sokcsatornás SQUID rendszer alkalmazásával .
A találmány értelmében paramágneses vagy szuperparamágneses anyagként az SQUID magnetométerek érzékenységének figyelembevételével bármely olyan anyag alkalmazható, amely az adott dózisban és adagolási formában biológiailag elviselhető. Nincs szükség arra, hogy az anyagot a diagnosztikai szer adagolása után előmágnesezzük a magnetométerbe, előnyösen homogén mágneses térbe vagy mágnesesen árnyékolt terembe történő behelyezés előtt. A kontraszt anyag előmágnesezését az adagolás előtt végezzük, amelynek során előnyösen egy olyan előkezelést is végrehajtunk, amely megakadályozza konglomerátumok kialakulását, és igy biztosítja az adott koncentrációhoz tartozó maximális mező kialakulá sát.
** · ·····*·« · • · · · · ·· • «····· 4 · 4 >
• · · · * · · ··4 · 4 · ···
A találmány szerinti eljárás megvalósítható külső mágneses mező (a föld természetes mágneses mezején kívül) alkalmazásával vagy anélkül. A külső mező lehet változó, például pulzáló, vagy állandó. Kontrasztanyagként szuperparamágneses anyag alkalmazása esetén a találmány szerinti megoldás előnyösen megvalósítható előmágnesezés nélkül, és külső mágneses mező nélkül, vagy legfeljebb egy statikus külső mágneses mező alkalmazásával. Ha azonban kontrasztanyagként szuperparamágneses anyag helyett egy paramágneses anyagot alkalmazunk, a találmány szerinti magnetometrikus mérést előnyösen úgy végezzük, hogy a vizsgálati alanyt külső pulzáló vagy állandó mágneses mezőnek tesszük ki, elsősorban a vizsgált testrészre kiterjedően. A külső mező hatása viszonylag kis területre lokalizálható, és erőssége lehet 10-4 Tesla, előnyösen mágneses rezonancia leképező primer tekercsei által gerjesztett primer mező esetében legfeljebb 101 Tesla. Ha kontrasztanyagként szuperparamágneses anyagot használunk, külső mező használható, de nem szükséges.
Diagnosztikai szerként előnyösen alkalmazhatók azok, amelyek viszonylag magas mágneses érzékenységgel rendelkeznek. Ilyenekre példaként említhetők a szuperparamágneses anyagok és a magas spin paramágneses fémrészecskéket tartalmazó anyagok, ezen belül elsősorban a magas spin átmeneti fémek, és lantanida ionok, például az Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er ésy Ho ionok, ezen belül elsősorban a Dy(III) ion. A mágneses rezonancia leképezésnél (MRI) az ilyen • ·
- 8 jellegű anyagok széles körét alkalmazzák kontrasztanyagként az MRI kontrasztanyagok általában alkalmazhatók magnetometrikus diagnosztikai (MD) szerként is, igy a magnetometrikus leképezéshez (MI) szükséges kontrasztanyagként.
Ezért külön kiemeljük azokat a szuperparamágneses kontrasztanyagokat, amelyeket MRI kontrasztanyagként már alkalmazzák (4 863 716 számú USA-beli szabadalmi leírás, Wo 89/11873, WO 85/02772 és WO 88/00060 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentések, 186 616 számú európai szabadalmi leírás, valamint Widder és munkatársai: AJR, 148, 399-404 (1987); Hemmingsson és munkatársai: Acta Radiologica 28, 703-705 (1987); Hahn és munkatársai: Society of Magnetic Resonance in Medicine, 7th Annual Meeting, (1988) , Book of Abstracts, 738; Saini és munkatársai: Radiology 162. 211-216 (1987); Clement és munkatársai: CMR89, MR20 (1989)).
A találmány értelmében alkalmazható szabad vagy hordozóhoz kötött szuperparamágneses anyagok széles körben hozzáférhetők, előállításukat több irodalom ismerteti (wo 83/03920, WO 89/03675, WO 83/03426, WO 88/06632 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentések, 4 675 173 számú USA-beli szabadalmi leírás, 3 508 000 számú német szabadalmi leírás, 4 827 945 és 4 951 675 számú USA-beli szabadalmi leírás és WO 88/00060 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés.
Ezek az irodalmak számos lehetőséget ismertetnek a szuperparamágneses anyagok formálására. Ennek értelmében a ·«·· 0« »« • · * · · ·· • ···*<· ··* · • · · · · ·· ·· ·*· ··· ·«·
- 9 szuperparamágneses anyagok alkalmazhatók szabad formában (vagyis bevonat nélkül vagy más anyaghoz történő hozzákötés nélkül), vagy bevont formában (például dextrán bevonattal, 4 452 773 számú USA-beli szabadalmi leírás), mátrix anyaghoz kötve vagy ilyenbe beágyazva (mátrixként alkalmazható például poliszacharid, WO 83/03920 és WO 85/02 772 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés), valamint valamely szervet vagy szövetet megcélzó anyaghoz, igy biomolekulához , például antitesthez vagy hormonhoz kötve (WO 88/00060 és WO 88/06632 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés).
Az SQUID rendszer érzékenysége miatt, aminek nagyon kis mennyiségű, vagy akár egyetlen mátrixhoz kötött szuperparamágneses kristályt ki kell mutatni, a megoldás előnyösen alkalmazható tumorok leképezésére vagy kimutatására antitesthez kötött szuperparamágneses anyagok alkalmazásával.
Az ilyen tumorleképezéshez vagy kimutatáshoz előnyösen alkalmazhatók a szuperparamágneses kristállyal ellátott mátrix anyagok, ahol a mátrixot egy antitesthez kötjük, valamint a bevont, például szilanizált szuperparamágneses kristályok, ahol a bevonat egy antitesthez kötődik, valamint a paramágneses polikelátok, amelyek antitesthez vannak hozzákötve. A paramágneses polikelátok közül előnyösek azok, amelyek paramágneses ionként magas spinű lantanidát, igy Dy(III), Ho(III) és Er(III) iont tartalmaznak. A paramágneses polikelátok alkalmazhatók röntgensugár és MRI kontrasztanyagként (WO 90/12050 számon közrebocsátott nem··» 4 • ♦·»· 4*·« • · · » 4 • »4· 4«· ··» • · * · · *· ·· ··* »··
- 10 zetközi szabadalmi bejelentés).
A parenterálisan adagolható szemcsés MD anyagokat elsősorban a máj és a lép leképezésére alkalmazzuk, kihasználva azt a folyamatot, hogy a retikuló endotéliás rendszer az ilyen szemcséket eltávolítja a véráramból. Az MD anyagok, elsősorban a szemcsés anyagok előnyösen alkalmazhatók továbbá a testen belüli csatornák és külső üritőnyilással rendelkező üregek, például a gasztrointesztinális traktus, a hólyag és a méh magnetometrikus diagnosztizálására vagy leképezésére, amelynek során az MD anyag adagolható orálisan vagy rektálisan, valamint katéteren keresztül közvetlenül a vizsgált üregbe.
Több különböző megoldás ismert arra, hogy oldható vagy szemcsés diagnosztizáló szereknél szövet és szerv specifikusságot alakítsunk ki.
így például zsírsavak és más, meghatározott hidrofil/hidrofób tulajdonsággal rendelkező anyagok alkalmazása esetén a diagnosztizáló szer intravénás injekció után a májban vagy a lépben halmozódik fel. Ezek a szervek a felületükön specifikus lektineket tartalmaznak. Ezek hatására különleges oligoszacharidok és glikoproteinek halmozódnak fel a máj hepatocita rekeszében. A máj Kupffer sejtjei és endotéliás sejtjei felületükön szintén különleges lektineket tartalmaznak, amelyek más tipusu glikoproteinek felhalmozódását eredményezik ebben a rekeszben. A máj endotéliás sejtjei különleges molekulákra, igy hialuronsavra vonatkozó receptorokat tartalmaznak, amelyek lehetővé ···* · ···* ···* » · · · 4 • ·*»/♦· ··· • · · · ♦ • · »· 4 ·«. ···
- 11 teszik, hogy ebben a rekeszben más hordozóanyagokat is alkalmazzunk.
Lehetőség van arra, hogy az MD anyagot valamely makromolekuláris szerkezetre specifikus monoklonális antitesthez kötjük. A különböző szervek olyan sejtekkel rendelkeznek, amelyek felületükön szervspecifikus szerkezeteket tartalmaznak. A szervspecifikus szerkezettel reagáló monoklonális antitest alkalmazásával lehetővé válik szervspecifikus hordozóanyag kialakítása.
Emellett, a hormonok, növekedési faktorok és limfokinok gyakran szervspecifikus receptorokkal rendelkeznek. Ezért az ilyen tipusu természetes humán fehérjék szintén felhasználhatók szervspecifikus hordozóként.
A szervspecifikus hordozók lehetővé teszik a normális szervben történő felhalmozást, ezért ha ezek valamely betegség következtében deformálódnak, vagy nem homogének, az ilyen hordozóhoz kapcsolt MD anyagok fontos diagnosztikai információt hordoznak. Ha azonban közvetlenül a betegséget kívánjuk láthatóvá tenni, a betegségre specifikus szerkezetekkel reakcióképes hordozóanyagot kell alkalmazni.
A tumorsejtek különleges felületi markereket tartalmaznak, és számos ilyen szerkezettel reagáló monoklonális antitest ismert. Az MD anyaghoz kapcsolt tumorspecifikus monoklonális antitestek felhasználhatók tehát arra, hogy a betegségről különböző információkat nyerjünk, például láthatóvá tegyük.
A vérrögök különleges szerkezettel, például fibrinnel • · · · · * • · · · · ·· · · ·«· ··· ·
- 12 rendelkeznek. Ennek megfelelően, a fibrinspecifikus antitesthez kötött MD anyagok intravénás injekció után a vérrögben halmozódnak fel, és diagnosztikai célból felhasználhatók.
Ugyanúgy, ahogy vérröggel reagáló Mab fejleszthető ki, a természetes eredetű tPA fehérje a fibrinnel lép reakcióba. A tPA fehérjéhez kapcsolt MD anyagok ezért a vérrögben halmozódnak fel, és felhasználhatók ezek kimutatására.
A sejt üszkösödése során az intracelluláris szerkezetek, igy a miocin és a hiszton, hozzáférhetővé válik a normálisan az extracelluláris térbe zárt makromolekulák részére. A fenti szerkezetekre specifikus Mab-hez kapcsolt MD anyagok ezért felhasználhatók az infarktus vagy az üszkösödés láthatóvá tételére.
A parenterálisan, elsősorban intravaszkulárisan adagolt kontrasztanyagot tartalmazó szuperparamágneses szemcsék biológiai lebontása és a metabolitok ezt követő kiválasztása elősegíthető, ha a szemcséket kelátképző szerekkel formulázzuk (WO 89/11873 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés).
Szuperparamágneses anyagként felhasználható bármely olyan anyag, amely előnyösen nem radioaktív (kivéve, ha a szemcséket radioaktivitásuk alapján kívánjuk detektálni), és a dómén vagy szubdomén méretű kristályokon belül szuperparamágneses tulajdonsággal rendelkeznek. Az ilyen anyagokra példaként említhetők a mágneses fémek vagy ötvözetek, például a tiszta vas, előnyösen a mágneses vas-oxid, igy a magnetit, továbbá valamely ferrit, igy kobalt-, nikkel- vagy mangán-ferrit.
MD anyagként vagy kontrasztanyagként előnyösen alkalmazhatók a paramágneses fémkomplexek, előnyösen a kelátkomplexek, amelyek kontrasztanyagként felhasználhatók az MRI vagy röntgensugár vizsgálatokban.
A hatékony, de nem toxikus dózisban adagolt paramágneses fémet előnyösen ionos, vagy elsősorban, főként nagyobb dózisok esetén, nemionos komplex, előnyösen kelátkomplex formájában alkalmazzuk, amit adott esetben nagyobb méretű hordozó vagy szövet- vagy szervspecifikus molekulához kötünk, ami elősegíti az MD anyag biológiai eloszlását, vagy a molekulánkénti paramágneses centrumok számának növelésével csökkenti az MD közeg ozmolaritását.
Az irodalomból számos olyan kelátképző, polikelátképző vagy makromolekulához kötött kelátképző ismert, amely paramágneses fémionokhoz alkalmazható (4 687 659, 4 647 447 és 4 639 365 számú USA-beli szabadalmi leírások, 186 947 és 299 795 számú európai szabadalmi leírás, WO 89/06979 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés, 331 616, 292 689, 232 751, 230 893, 255 471, 277 088 és 287 465 számú európai szabadalmi leírások és WO 85/05554 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés).
A találmány értelmében MD anyagként alkalmazható paramágneses fémkelátok előállításához előnyösen alkalmazható kelátokra példaként említhetők a következő anyagok: Ν,Ν,Ν',N,N-dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA),
6-karboxi-metil-3,9-bisz(metil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav (DTPA-BMA) ,
6-karboxi-metil-3,9-bisz(morfolino-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav (DTPA-BMO),
1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán-N,Ν',Ν,N'-tetraecetsav (DOTA),
1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán-N,Ν',N-triecetsav (DO3A), 1-(2-hidroxi-propil)-1,4,7,10-tetraaza-N,N'-N-triecetsav (HP-DO3A), l-oxa-4,7,lO-triaza-ciklo-dodekán-Ν,Ν',N-triecetsav (DOXA), valamint polilizinhez kötött DTPA és DTPA származékok, DO3A és DO3A származékok (például DTPA-polilizin és D03A-polilizin), dextránhoz kötött DTPA és DTPA-származékok (DTPA-dextrán), ezen belül elsősorban a legalább 40 KD, előnyösen 60-100 KD ossz móltömegü oldható anyagok, amelyek előnyösen alkalmazhatók vérbőséget okozó szerként.
Az említett kelátokban paramágneses fémionként előnyösen alkalmazhatók a 21-29, 42, 44 és 57-71 atomszámu, elsősorban az 57-71 atomszámu fémionok, például a Cr, V, Mn, Fe, Co, Pr, Nd, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb és Lu, ezen belül előnyösen a Cr(III), Cr(II), V(II), Mn(III), Mn(II), Fe(III), Fe(II) és Co(II), továbbá a Gd(III), Tb(III), Dy(III), Ho(III), Er(III), Tm(III) és Yb(III), ezen belül előnyösen a Dy(III), Ho(III) és Er(III).
A találmány szerinti megoldás biztonsági faktorának (vagyis az MD anyag dózisa és LD50 értéke közötti arány) növelése érdekében előnyösen nemionos vagy alacsony ozmo-
laritásu kelátot alkalmazunk, vagyis olyan kelátot, amely nem hordoz ionos töltést. Az ilyenre példaként említhető a DyDTPA-BMA. Előnyösek továbbá azok a komplexek, amelyek átlagos iontöltése a paramágneses fémcentrumhoz viszonyítva legfeljebb 1,5.
Ha azt kívánjuk, hogy az MD anyag a test vizsgált részén történő áthaladás során teljes egészében vagy lényegében az adott csatornán, például véredényen belül maradjon, MD anyagként előnyösen szemcsés, hidrofil vagy vérbőséget okozó anyagot használunk.
A vérbőséget okozó anyagokra példaként említhető az inért, oldható, makromolekulához kötött kelátok (például 186 947 számú európai szabadalmi leírás és WO 89/06979 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés). Ha a kelátot egy makromolekulához, például egy poliszacharidhoz, igy dextránhoz vagy ennek származékához hozákötve olyan oldható makromolekuláris kelátot képezünk, amelynek móltömege meghaladja a vese küszöbértékét, vagyis mintegy 40 KD értéket, a kontrasztanyag viszonylag hosszú időn keresztül visszatartható a kardiovaszkuláris rendszerben.
A hidrofil MD anyagokra példaként említhetők a paramágneses fémionok egyenesláncu, elágazó vagy makrociklikus poliamino-polikarbonsav-kelátjai, amelyekhez előnyösen olyan kelátképzőket alkalmazunk, amelyekben egy vagy több karbonsav-csoportot más csoport, igy amid-, észter- vagy hidroxámcsoport helyettesit, valamint azok, amelyekben a kelátképző váz hidrofil csoportokkal, például hidroxialkil-csoportokkal • · • · · · · · · • *····· ··· 4 • · · « * ♦ ·« « ♦ · · · · · · · · ·
- 16 vagy alkoxialkil-csoportokkal van szubsztituálva. Ilyen kelátképzőket ismertet például a 4 687 658 és 4 687 659 számú USA-beli szabadalmi leírás, valamint a 299 795 és 130 934 számú európai szabadalmi leírás.
Ezen a körön belül külön kiemeljük a DTPA-BMA, DTPA-BMO, HP-DO3A és D03A Gd(III), Dy(III), Ho(III) és Er(III) kelátját.
A találmány szerinti megoldásban, például tumor lokalizálásához alkalmazhatók továbbá a fiziológiailag tolerálható paramágneses porfirin komplexek, elsősorban az Mn(III), a Gd(III) és Dy(III) komplexei. Ilyen porfirin koplexeket ismertet például Lyon és munkatársai: Magnetic Resonance in Medicine, 4., 24-33 (1987); Chen és munkatársai: FEBS 1274 168. 70 (1984) és a 4 783 529 számú USA-beli szabadalmi leírás. Ezen belül előnyösen alkalmazható a hematoporfirin komplexe, igy Mn(III) komplexe, valamint kobalt-58, cink-65 és palládium-109 komplexe (Bohdiewicz és munktársai: Invest. Radiology, 25, 765-770 (1990)). A porfirin, például a tetrakisz(4-szulfonáto-fenil)-porfirin (TPPS) és a tetrakisz(N-metil-4-piridil)-porfirin (TMPyP) ismert MRI kontrasztanyag (Helpern és munkatársai: Magnetic Resonance in Medicine, 5, 302-305 (1987); Patronas és munkatársai: Cancer Treatment Reports 70. 3, 391 (1986); Fiel és munkatársai: Magnetic Resonance Imaging 5, 149-156 (1987) ; Chen és munkatársai idézett müve). Nagyobb méretű fémion, például Gd(III) megkötéséhez úgynevezett expandált porfirint (texafirin) alkalmazunk (WO 90/10633 számon közre bocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés, Sessler és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 110. 5586-5588 (1988) és Sessler és munkatársai: Inorganic Chemistry, 28, 3390-3393 (1989)).
Előnyösen alkalmazhatók továbbá azok a mágnesező paramágneses komplexek, amelyek adott esetben szövet- vagy szervspecifikus biomolekulához vagy makromolekulához vannak kötve (WO 90/12050 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés).
A találmány értelmében az MD anyag dózisa széles határok között változtatható az alkalmazott MD anyag típusától, a felhasznált magnetométer típusától és a vizsgált szövettől vagy szervtől függően. A mágneses érzékenység kimutatható megváltoztatása mellett a dózisértéket a lehető legalacsonyabb szinten tartjuk.
A találmány értelmében az MD anyagot általában legalább 10“9 emu/g, előnyösen legalább 5 χ 10-9 emu/g, különösen előnyösen legalább 10-8 emu/g érzékenységet biztosító koncentrációban adagoljuk.
A találmány lehetővé teszi továbbá egy olyan vizes mágneses érzékenység MD közeg létrehozását, amely egy fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szusperparamágneses anyagot tartalmaz legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal, vagy segédanyaggal együtt, ahol a közeg mágneses érzékenysége (STP) 10-12-10-6 emu/g, előnyösen 10-11-2xl0-7 emu/g, különösen előnyösen 10“10-5xl0-8 emu/g, ezen belül elsősorban 10-9-10-8 emu/g.
4«·· 4 ···· *««* ·
4 4 4 · 4 4 ·44 4·4 ·*·4 · · *<4 «« «· «·4 4 4 44··
Másképpen kifejezve ez azt jelenti, hogy az uj MD közeg a legtöbb paramágneses és szuperparamágneses anyagra vonatkoztatva, hogy a mágneses fém koncentrációja legalább 10-14 mól/1, általában legalább 10“10 mól/1, előnyösen legalább
10-8 mól/1, különösen előnyösen 0,05 mmól/1, ezen belül elsősorban legalább 0,2 mmól/1, előnyösebben legalább 0,3 mmól/1, legelányösebben legalább 1,0 mmól/1, például 0,0002-2 mól/1, különösen 0,0003-1,5 mól/1.
A találmány szerinti MD közeg a kontrasztanyagot előnyösen alacsony koncentrációban tartalmazza akkor, ha kontrasztanyagként valamely szövet- vagy szervspecifikus anyagot alkalmazunk. így a kisméretű tumorokra specifikus anyag minimális dózisa általában 10-14 mól/kg, a májra specifikus anyag minimális dózisa általában 10-11 mól/kg, és a szervezeten belül széles körben eloszló szerek minimális dózisa 10-1θ mól/kg. Ezt általában 0,1-1000 ml térfogatban adagoljuk. Az MD anyag dózisának felső határa általában összhangban van az MRI kontrasztanyagok dózisának felső határával, és közelebbről a toxikológiai feltételek határozzák meg.
A legtöbb MD anyag esetében a megfelelő dózis általában 0,02 Mmól-3 mmól/kg testtömeg, előnyösen 1 μιηόΙ-1,5 mmól/kg testtömeg, elsősorban 0,01-0,5 mmól/kg testtömeg, ezen belül előnyösen 0,1-0,4 mmól/kg testtömeg.
A kevésbé érzékeny nem-SQUID magnetométerek alkalmazása esetén az MD anyag koncentrációját magasabb értékre kell állítani, mint SQUID magnetométerek esetében.
Λ 9 · • · ·* ♦ • 44* · 4 *444*4 4*4 • · · · 4 ·« ·«· 4«· *
- 19 Az adott MD anyaghoz tartozó optimális dózist a területen jártas szakember egyszerű in vivő vagy in vitro kísérletekkel meghatározhatja.
Az ionos MD anyagokat, például a DyDTPA-t előnyösen valamely fiziológiailag alkalmazható ellenionnal képzett só formájában alkalmazzuk. Ellenionként előnyösen alkalmazható az ammóniumion, a szubsztituált ammóniumion, alkálifémion, alkáliföldfémion, valamint szervetlen vagy szerves savakból származó anionok. Ebben a vonatkozásban előnyösen alkalmazhatók a meglumin sók.
Az MD anyagok formulázásához a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat és segédanyagokat alkalmazzuk. Ezekre példaként említhetők a stabilizátorok, antioxidánsok, ozmolaritást befolyásoló szerek, pufferek, és pH beállítószerek, amelyek enterális vagy parenterális adagolásra, például orális, rektális, vagy intravaszkuláris adagolásra alkalmasak. A találmány szerinti MD anyagokat előnyösen orálisan adagoljuk, vagy injekció vagy infúzió formájában közvetlenül, vagy valamely fiziológiailag alkalmazható hordozóban, például injekciós célra alkalmas vízben diszpergálva vagy hígítva. Ennek értelmében a kontrasztanyagok a szokásos adagolási formákká, például por, oldat, szuszpenzió, vagy porkészitményékké alakíthatók, ezen belül előnyösek az oldat, szuszpenzió és diszperzió készítmények.
Az MD anyagot tartalmazó készítmények előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során például úgy járunk el, hogy az MD anyagot adott esetben gyógyszerészeti segéd• · • t · · ♦ 9 ·· 4 · · · · · · · * · ·
- 20 anyaggal keverjük, majd vizes közegben szuszpendáljuk vagy oldjuk, és a kapott oldatot vagy szuszpenziót sterilizáljuk. Adalékanyagként alkalmazhatók például fiziológiailag biokompatibilis pufferek, kelátképzőszerek (például DTPA vagy DTPA-biszamid, vagyis 6-karboxi-metil-3,9-bisz(metil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-disav) , valamint kalcium-kelát-komplexek (például kalcium-DTPA-komplex, vagy kalcium-DTPA-biszamid-komplex, igy NaCaDTPA-biszamid), valamint adott esetben például 1-50 mól% mennyiségben kalcium- vagy nátriumsók (igy kalcium-klorid, kalcium-aszkorbát, kalcium-glükonát, vagy kalcium-laktát.
A parenterálisan adagolható készítményeket, például intravénás oldatokat előnyösen steril, és fiziológiailag nem alkalmazható szerektől mentes formában állítjuk elő, és ozmolaritását a mellékhatások csökkentése érdekében alacsony szintre állítjuk, vagyis előnyösek az izotoniás vagy enyhén hipertóniás MD közegek. Hordozóanyagként alkalmazhatók a parenterális oldatokhoz szokásos vizes hordozók, igy a nátrium-klorid injekciós oldat, a Ringer-féle injekciós oldat, a dextróz injekciós oldat, a destróz és nátrium-klorid injekciós oldat, a laktáttal kiegészített Ringer-féle injekciós oldat, és hasonlók (Remingston1s Pharmaceutical Sciences, 15. kiadás, Easton: Mack Publishing Co. 1405-1412 és 1461-1487 (1975) és The National Formulary XIV,
14. kiadás, Washington: American Pharmaceutical Association (1975)). Az oldatok adalékanyagként alkalmazhatnak tartósítószert, antimikrobiális anyagot, puffért és antioxidánst, «·«· · ··* • · · « • ··« ··· • · · · · · ·
- 21 amelyek parenterális oldatokhoz alkalmazhatók, továbbá tartósítószert és más adalékanyagokat, amelyek az MD szerekkel kompatibilisek, és nem zavarják a termék előállítását, tárolását és alkalmazását.
Mivel az MRI kontrasztanyagok MD közegként alkalmazhatók, előnyösen az MRI célra alkalmazott anyagokat fejlesztjük olymódon, hogy kiegészítő és megerősítő diagnosztikai információkat kapjunk a magnetométeres vizsgálatokból. Lehetséges továbbá az is, hogy az MRI vagy más szokásos leképezési eljárással kapott képet olyan természetes képként alkalmazzuk, amelyre a magnetometrikus információt vagy képet rávetitve értékes információt nyerünk, elsősorban akkor, ha a magnetometrikus kontrasztanyag biológiai eloszlása korlátozott.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Intravénás szuperparamáqneses MD anyag a mái, lép és áramlási rendszerek vizsgálatára (dextránnal bevont szuperparamáqneses szemcsék)
Dextránnal bevont szuperparamágneses szemcséket állítunk elő FeCl2, FeCl3 és dextrán alkalmazásával a 88/00060 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés 7.1 példája szerint. A szemcsék átlagos mérete 140 nm.
• ·« · ··»* ♦«♦·
- 22 Injektálható diszperziót állítunk elő, amelyhez 20 mg dextránnal bevont szuperparamágneses szemcséhez 10 ml 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid oldatot adunk. A szuperparamágneses szemcsék diszpergálódnak a sóoldatban, majd 10 ml térfogatú fiolákba töltjük aszeptikus körülmények között. A szuszpenziót ultrahanggal besugározzuk az alkalmazás előtt, és igy biztosítjuk a szemcsék egyenletes eloszlását.
2. példa
Intravénás szuperparamágneses MD anyag tumor vizsgálatára (monoklonális antitesttel bevont magnetit szemcsék)
Monoklonális antitesttel bevont szuperparamágneses szemcséket állítunk elő S. Cerdan és munkatársai: Magnetic Resonance in Medicine 12, 151-163 (1989) szerint.
Antitestként 33B31 antitestet (IL-2 antitest, Immunotech), PP1 antitestet (szarkóma antitest, Fodstad, Norwegian Rádium Hospital, Oslo, Norvégia) vagy S4H9 antitestet (D2 fibrinogén fragmens antitest, Ncomed AS) alkalmazunk.
A szemcsék diszperzióját 20 ml térfogatú fiolákba töltjük, és fagyasztva szárítjuk. Minden fiola 48 mg Fe-t tartalmaz.
A terméket adagolás előtt 10 ml sóoldatban diszpergáljuk.
• ··«· »·♦· • · · · · · • ··« · · · · · · • · · · · • a · · *«a · · * ·
3. példa
Intravénás paramágneses MD anyag tumor vizsgálatára (stabil szabad gyökökkel jelölt monoklonális antitest)
A monoklonális antitesthez 2,2,5,5-tetrametil-3-amino-pirrolidon-l-oxid gyököket kapcsolunk a 3 453 288 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint.
Antitestként a 2. példában említett antitesteket alkalmazzuk.
A jelölt antitest oldatát 10 ml-es fiolákba töltjük, és fagyasztva szárítjuk. Minden fiola 0,5 mmól nitroxid gyököt tartalmaz.
A terméket alkalmazás előtt 5 ml sóoldatban oldjuk.
4. példa
Intravénás paramágneses MD anyag az áramlási rendszerek vizsgálatára (dextrán 70-béta-alanin-D0TA-Dv)
Dextrán 70-béta-alanin-DOTA-Dy-t állítunk elő a
326 226 számú európai szabadalmi leírás 6. példája szerint.
Injekciós oldatot állítunk elő az alábbi összetétellel: Dextrán 70-béta-alanin-DOTA-Dy 2320 mg
Sóoldat ad 10 ml.
A sóoldatban oldott dextrán 70-béta-alanin-DOTA-Dy-t 10 ml-es fiolákba töltjük aszeptikus körülmények között. Az oldat 0,14 mmól/ml Dy-t tartalmaz.
5. példa
Intravénás paramáqneses MD anyag (Dv(III)-D03A)
Diszprózium(III)-(1,4,7-trisz-karboxi-metil)-1,4,7,10-tetraaza-ciklo-dodekán-t (Dy(III)-DO3A) állítunk elő a 232 751 számú európai szabadalmi leírás 10. példája szerint.
Injekciós oldat előállításához 2 mmól Dy(III)-D03A-t injekciós célra alkalmas vízzel 20 ml térfogatra töltünk fel. A vizes oldatot 20 ml-es fiolákba töltjük, és melegítéssel sterilizáljuk.
6. példa
Intravénás paramáqneses MD anyag (Gd(III)-DTPA)
Gadolinium(III)-dietilén-triamin-Ν,Ν,Ν’,N,N-pentaecetsav-di-N-metil-glükaminsót (Gd(III)-DTPA) állítunk elő a 4 647 447 számú USA-beli szabadalmi leírás 5. példája szerint.
Injekciós oldatot készítünk úgy, hogy 10 mmól Gd (III)-DTPA-dimetil-glukaminsóhoz 0,1 mmól CaNa3~DTPA-t adunk, és injekciós célra alkalmas vízzel 20 ml térfogatra töltjük. Teljes oldódás után az elegyet 20 ml térfogatú fiolákba töltjük, és melegítéssel sterilizáljuk.
7. példa
Intravénás MD anyag (Dv(III)-DTPA liposzóm készítménye)
Diszprózium(III)-dietilén-triamin-N,Ν,N',N,N-pentaecetsav-di-N-metil-glükaminsót (Dy(III)-DTPA-dimeglumin) állítunk elő a 4 647 447 számú USA-beli szabadalmi leírás 5. példája szerint)·
A Dy(III)-DTPA-dimeglumint kisméretű egylamellás hordozóba kapszulázzuk a 160 552 számú európai szabadalmi leírás szerint.
A tisztított liposzóma diszperziót 50 ml térfogatú fiolákba töltjük, és fagyasztva szárítjuk. Minden fiola 0,5 mmól diszpróziumot tartalmaz.
A terméket adagolás előtt 20 ml sóoldatban szuszpendáljuk.
8. példa
Intravénás paramágneses MD anyag tumor tanulmányozására (diszpróziummal jelölt monoklonális antitest)
Dietilén-triamin-N,Ν,N',N,N-pentaecetsavat kapcsolunk egy monoklonális antitesthez D.J. Hnatowich és munkatársai: Science 220. 613-615 szerint.
Antitestként a 2. példában felsorolt antitesteket alkalmazzuk .
1,0 mólekvivalens diszprózium-kloridot adagolunk kevertetés közben a kapott anyaghoz, majd pH értékét 5,2-re állítjuk, és az oldatot 1 órán keresztül kevertetjük.
A kapott oldatot 2 napon keresztül sóoldattal szemben, majd desztillált vízzel szemben dializáljuk. A vizes oldatot 5 ml térfogatú fiolákba töltjük, és liofilizáljuk. Minden fiola 1 mmól diszpróziumot tartalmaz.
A terméket felhasználás előtt 5 ml sóoldatban, vagy kisebb koncentrációkhoz 500 ml sóoldatban oldjuk, ez utóbbi esetben 5 ml térfogatban injektáljuk.
9. példa
Orális szuperparamágneses MD anyag az alhas tanulmányozására
Szulfonátozott sztirol-divinil-benzol-kopolimer mátrix 3 Mm-es szemcséit 19,4 tömeg% ossz vaskoncentrációig szuperparamágneses szemcsékkel keverjük a WO 83/03920 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint.
Orális adagolásra alkalmas ; következő összetétellel:
szuperparamágneses szemcsék hidroxi-etil-cellulóz metil-parahidroxi-benzoát propil-parahidroxi-benzoát etanol szacharin nátrium ánizs kivonat víz zuszpenziót állítunk elő a
0,1 g
8,0 g
0,7 g
0,15 g
10,0 g
1,0 g
0,2 g ad 800 g.
- 27 A hidroxi-etil-cellulózt vízben diszpergáljuk, és 2 órán keresztül kevertetjük. A szacharin nátriumot, valamint az ánizs kivonat, a metil- és a propil-parahidroxi-benzoát etanolban felvett oldatát lassan hozzáadjuk. A szuperparamágneses szemcséket ebben az oldatban diszpergáljuk intenzív kevertetés közben.
A szuszpenziöt 800 ml térfogatú üvegekbe töltjük. A szuszpenzió 19,4 mg vasat tartalmaz.
10-11. példa
Sokcsatornás SQUID analízis MD anyagot tartalmazó 0,5 tömeg%-os agar gélen
Az alkalmazott SQUID készülék: Krenikon (Siemens AG).
A kísérlet során valamennyi mintát azonos frekvenciával (mintegy 4 Hz) mozgatunk.
A minta nélküli SQUID jeleket (16 csatorna) az 1. ábra mutatja.
10. példa
MD anyagként Schroder és Salford módszerével előállított szuperparamágneses keményítő mikrogyöngyöket alkalmazunk 0,1 mmól/kg koncentrációban.
A detektortól mért távolság 1 cm.
Az eredményeket a 2. ábra mutatja.
··*
11. példa
MD anyagként a 4 687 658 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint előállított GdDTPA-BMA-t alkalmazzuk 0,1 mmól/kg koncentrációban.
A detektortól mért távolság 1 cm.
Az eredményeket a 3. ábra mutatja.
12-13. példa
Sokcsatornás SQUID analízist végzünk a 10-11. példákban leirt mintákon a nem-magnetizált mintákhoz képest fokozott magnetometrikus hatással rendelkező, kisméretű, erős (mintegy 0,3 T) állandó mágnessel végzett mágnesezés után. Az üres műanyag vizsgálati csövek potenciális mágnesezését nem vesszük figyelembe.
14-15. példa
SQUID analízist végzünk a 19-26. példák szerinti mintákon, amelynek során a mágneses mezőt detektáló készülékkel fokozott érzékenység mutatható ki (a 10-13. példákban alkal mázott készülékek a mágneses mező gradiensét, és nem az abszolút mágneses mezőt mérik).
16-22. példa
Alacsony koncentrációjú, intravénás MD közeg
Az 1-7. példák szerinti MD anyagot 1:99 térfogatarányban injekciós célra alkalmas vízzel hígítva hígított kontrasztközeget állítunk elő, amely érzékeny SQUID alapú magnetométerekhez alkalmazható.
További hígítással még alacsonyabb koncentrációk, például 1O~1O-1O-6 mól/1 koncentráció érhető el.

Claims (28)

1. Fiziológiailag torelálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagok alkalmazása a humán vagy nemhumán állati test magnetometrikus analízisére alkalmas diagnosztikai készítmény előállításához.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy hogy paramágneses anyagként porfirin komplexet alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a porfirin Mn(II) komplexét alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az analízis során magnetometrikus képet képezünk a humán vagy nemhumán állati testről, vagy legalább annak egy részéről.
5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy paramágneses vagy anyagként paramágneses lantanida fémion-kelátot alkalmazunk, amely mentes a szuperparamágneses részecskéktől, és szuperparamágneses részecskéket hordozó mátrixtól.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás szupervezető kvantum interferencia készülék (SQUID) alkalmazásával végrehajtott magnetometrikus analízishez alkalmazható készítmény előállításához.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy paramágneses vagy szuperparamágneses anyagként Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er vagy Ho ionokat tartalmazó anyagot alkalmazunk.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy fémionként Dy(III) iont alkalmazunk.
9. Eljárás humán vagy nemhumán állati test magnetometrikus képének előállítására, azzal jellemezve, hogy a vizsgált testbe fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagot adagolunk, és magnetometrikus jelet képezünk a testnek legalább abban a részében, amelyben a beadagolt anyag eloszlik.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jelként magnetometrikus képet képezünk a testnek legalább azon részében, amelyben a beadagolt anyag eloszlik.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnetometrikus képként két vagy három dimenzionális szerkezeti képet képezünk.
12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jelet egy szupervezető kvantuminterferencia készüléket (SQUID) tartalmazó magnetométerrel képezzük.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jelet egy sokcsatornás SQUID rendszerrel képezzük.
14. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnetometrikus diagnosztizáló (MD) szerként előmágnesezéstől mentes szuperparamágneses anyagot alkalmazunk mágneses mező kizárásával vagy a jelgenerálás közben kialakított statikus mágneses mező alkalmazásával.
15. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, az32 zal jellemezve, hogy magnetometrikus diagnosztikai (MD) szerként paramágneses anyagot alkalmazunk, és a jel generálás során a testnek legalább egy részét pulzáló vagy állandó mágneses mezőnek tesszük ki.
16. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy paramágneses vagy szuperparamágneses anyagként Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er vagy Ho ionokat tartalmazó anyagot alkalmazunk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémionként Dy(III) iont alkalmazunk.
18. Eljárás humán vagy nemhumán állati testen belüli mágneses érzékenység változásának kimutatására, azzal jellemezve, hogy a vizsgált testbe fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagot adagolunk, és egy magnetométerrel folyamatosan vagy szakaszosan mérjük a mágneses érzékenységet legalább a test azon részén belül, amelyben az adagolt anyag eloszlik.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnetometrikus képet képezünk.
20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnetométerként egy szupervezető kvantuminterferencia készüléket (SQUID) tartalmazó magnetométert alkalmazunk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnetométerként egy sokcsatornás SQUID rendszert alkalmazunk.
22. A 18-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ·« · · ···· «··* • · 4 · φ • ··· ··· ··· • V ♦ · · ·< ·· ··· ···
- 33 azzal jellemezve, hogy magnetometrikus diagnosztikai (MD) szerként előmágnesezéstől mentes szuperparamágneses anyagot alkalmazunk mágneses mező kizárásával, vagy a jelképzés során kialakított statikus mágneses mező alkalmazásával.
23. A 18-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magnetometrikus diagnosztikai (MD) szerként paramágneses anyagot alkalmazunk, és a jelképzés során a testnek legalább egy részét pulzáló vagy állandó mágneses mezőnek tesszük ki.
24. A 18-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy paramágneses vagy szuperparamágneses anyagként Mn, Fe, Dy, Gd, Eu, Tb, Tm, Yb, Er vagy Ho ionokat tartalmazó anyagot alkalmazunk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémionként Dy(III) iont alkalmazunk.
26. Fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagok alkalmazása a 18-25. igénypontok bármelyike szerinti eljáráshoz alkalmazható diagnosztikai készítmény előállításához.
27. A mágneses érzékenység mérésére alkalmas vizes, magnetometrikus diagnosztikai készítmény, azzal jellemezve, hogy fiziológiailag tolerálható paramágneses vagy szuperparamágneses anyagot tartalmaz legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyag vagy segédanyag mellett, ahol a közeg mágneses érzékenysége 10-12-10-6 emu/g STP.
4·· «••te ··«* ·« ···
28. A 24. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy mágneses érzékenysége 10-9-10“θ emu/g STP.
HU923127A 1990-04-02 1991-03-30 Diagnostic process by using supermagnetic particles and paramagnetic materiqls as contrast medium HUT62489A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909007408A GB9007408D0 (en) 1990-04-02 1990-04-02 Compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203127D0 HU9203127D0 (en) 1992-12-28
HUT62489A true HUT62489A (en) 1993-05-28

Family

ID=10673735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU923127A HUT62489A (en) 1990-04-02 1991-03-30 Diagnostic process by using supermagnetic particles and paramagnetic materiqls as contrast medium

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5384109A (hu)
EP (2) EP0727224A3 (hu)
JP (1) JPH06507371A (hu)
KR (1) KR100217208B1 (hu)
AT (1) ATE139449T1 (hu)
AU (1) AU655175B2 (hu)
CA (1) CA2079688A1 (hu)
DE (1) DE69120403T2 (hu)
DK (1) DK0523116T3 (hu)
ES (1) ES2088492T3 (hu)
FI (1) FI924396A (hu)
GB (1) GB9007408D0 (hu)
GR (1) GR3020563T3 (hu)
HU (1) HUT62489A (hu)
NO (1) NO923821L (hu)
RU (1) RU2102082C1 (hu)
WO (1) WO1991015243A1 (hu)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612019A (en) * 1988-12-19 1997-03-18 Gordon, Deceased; David Diagnosis and treatment of HIV viral infection using magnetic metal transferrin particles
GB9120508D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Nycomed As Diagnostic agents
US5225282A (en) * 1991-12-13 1993-07-06 Molecular Bioquest, Inc. Biodegradable magnetic microcluster comprising non-magnetic metal or metal oxide particles coated with a functionalized polymer
US5494035A (en) * 1994-10-26 1996-02-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for detecting presence of ferromagnetic objects in a medical patient
DE19503664C2 (de) 1995-01-27 1998-04-02 Schering Ag Magnetorelaxometrische Detektion von Analyten
DE19508772C2 (de) * 1995-03-01 1998-01-29 Schering Ag Verfahren und Verbindungen zur Detektion von Analyten mittels Remanenzmessung und deren Verwendung
US5842986A (en) 1995-08-16 1998-12-01 Proton Sciences Corp. Ferromagnetic foreign body screening method and apparatus
GB9619758D0 (en) * 1996-09-23 1996-11-06 Nycomed Imaging As Method
US7047059B2 (en) * 1998-08-18 2006-05-16 Quantum Magnetics, Inc Simplified water-bag technique for magnetic susceptibility measurements on the human body and other specimens
US6965792B2 (en) * 1996-06-25 2005-11-15 Mednovus, Inc. Susceptometers for foreign body detection
US20020115925A1 (en) * 1996-06-25 2002-08-22 Avrin William F. Ferromagnetic foreign body detection utilizing eye movement
US6496713B2 (en) 1996-06-25 2002-12-17 Mednovus, Inc. Ferromagnetic foreign body detection with background canceling
JP5008793B2 (ja) 1998-08-28 2012-08-22 デスティニー ファーマ リミテッド ポルフィリン誘導体、光力学療法におけるそれらの使用およびそれらを含有する医療装置
DE10046514A1 (de) * 2000-09-15 2002-04-25 Diagnostikforschung Inst Verfahren zur bildlichen Darstellung und Diagnose von Thromben mittels Kernspintomographie unter Verwendung partikulärer Kontrastmittel
NO20004795D0 (no) 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
DE10151778A1 (de) 2001-10-19 2003-05-08 Philips Corp Intellectual Pty Verfahren zur Ermittlung der räumlichen Verteilung magnetischer Partikel
US20030083588A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-01 Mcclure Richard J. Pre-screening utilizing magnetic resonance imaging field
US20030216632A1 (en) * 2001-10-29 2003-11-20 Mednovus, Inc. Ferromagnetic sensing method and apparatus
FR2848750B1 (fr) * 2002-12-13 2007-02-09 Centre Nat Rech Scient Procede d'acquisition de signaux electromagnetiques et produit de contraste pour une telle acquisition
AU2004226053A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Toto Ltd. Titanium dioxide complex having molecule distinguishability
US20050244337A1 (en) * 2003-04-08 2005-11-03 Xingwu Wang Medical device with a marker
US20050240100A1 (en) * 2003-04-08 2005-10-27 Xingwu Wang MRI imageable medical device
US20050278020A1 (en) * 2003-04-08 2005-12-15 Xingwu Wang Medical device
US20050261763A1 (en) * 2003-04-08 2005-11-24 Xingwu Wang Medical device
WO2004091394A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Philips Intellectual Property & Standards Gmbh Method to determine the spatial distribution of magnetic particles and magnetic particle administering compositions
US20070027532A1 (en) * 2003-12-22 2007-02-01 Xingwu Wang Medical device
US8118754B1 (en) 2007-11-15 2012-02-21 Flynn Edward R Magnetic needle biopsy
US7309316B1 (en) 2004-03-01 2007-12-18 Flynn Edward R Magnetic needle biopsy
US9964469B2 (en) 2005-02-28 2018-05-08 Imagion Biosystems, Inc. Magnetic needle separation and optical monitoring
US7964413B2 (en) * 2005-03-10 2011-06-21 Gen-Probe Incorporated Method for continuous mode processing of multiple reaction receptacles in a real-time amplification assay
WO2006122203A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 The University Of Houston System An intraluminal magneto sensor system and method of use
WO2006122278A2 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 The University Of Houston System A magneto sensor system and method of use
WO2006122202A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 The University Of Houston System An intraluminal mutlifunctional sensor system and method of use
US20100277164A1 (en) * 2006-09-01 2010-11-04 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method and apparatus for signal recovery
US8447379B2 (en) 2006-11-16 2013-05-21 Senior Scientific, LLC Detection, measurement, and imaging of cells such as cancer and other biologic substances using targeted nanoparticles and magnetic properties thereof
US20110200525A1 (en) * 2008-10-09 2011-08-18 Patz Jr Edward F Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer
GB0907372D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Invitrogen Dynal As Particles
EP2425268B1 (en) * 2009-04-30 2017-08-02 Koninklijke Philips N.V. Arrangement and method for influencing and/or detecting magnetic particles and for magnetic resonance imaging
US8518405B2 (en) 2009-10-08 2013-08-27 The University Of North Carolina At Charlotte Tumor specific antibodies and uses therefor
US10194825B2 (en) 2009-11-06 2019-02-05 Imagion Biosystems Inc. Methods and apparatuses for the localization and treatment of disease such as cancer
CN102695473B (zh) * 2009-11-06 2015-09-23 纳米医学科学公司 使用靶向纳米粒子及其磁特性的细胞如癌细胞和其他生物物质的检测、测量和成像
US8970217B1 (en) 2010-04-14 2015-03-03 Hypres, Inc. System and method for noise reduction in magnetic resonance imaging
RU2567267C2 (ru) * 2010-12-08 2015-11-10 Электа Аб (Пабл) Устройство для лучевой терапии
AU2014228815B2 (en) 2013-03-15 2019-04-18 The Regents Of The University Of California Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux
EP2786768A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-08 Agfa Healthcare Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide
US9557391B2 (en) 2015-01-23 2017-01-31 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for high sensitivity magnetometry measurement and signal processing in a magnetic detection system
US20170068012A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 Lockheed Martin Corporation Magnetic wake detector
US9910105B2 (en) 2014-03-20 2018-03-06 Lockheed Martin Corporation DNV magnetic field detector
US9614589B1 (en) 2015-12-01 2017-04-04 Lockheed Martin Corporation Communication via a magnio
US10338162B2 (en) 2016-01-21 2019-07-02 Lockheed Martin Corporation AC vector magnetic anomaly detection with diamond nitrogen vacancies
US9910104B2 (en) 2015-01-23 2018-03-06 Lockheed Martin Corporation DNV magnetic field detector
US10088452B2 (en) 2016-01-12 2018-10-02 Lockheed Martin Corporation Method for detecting defects in conductive materials based on differences in magnetic field characteristics measured along the conductive materials
US10520558B2 (en) 2016-01-21 2019-12-31 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensor with nitrogen-vacancy center diamond located between dual RF sources
US9824597B2 (en) 2015-01-28 2017-11-21 Lockheed Martin Corporation Magnetic navigation methods and systems utilizing power grid and communication network
US10168393B2 (en) 2014-09-25 2019-01-01 Lockheed Martin Corporation Micro-vacancy center device
US10006973B2 (en) 2016-01-21 2018-06-26 Lockheed Martin Corporation Magnetometer with a light emitting diode
US10088336B2 (en) 2016-01-21 2018-10-02 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensed ferro-fluid hydrophone
US9823313B2 (en) 2016-01-21 2017-11-21 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensor with circuitry on diamond
US9638821B2 (en) 2014-03-20 2017-05-02 Lockheed Martin Corporation Mapping and monitoring of hydraulic fractures using vector magnetometers
US9853837B2 (en) 2014-04-07 2017-12-26 Lockheed Martin Corporation High bit-rate magnetic communication
US9835693B2 (en) 2016-01-21 2017-12-05 Lockheed Martin Corporation Higher magnetic sensitivity through fluorescence manipulation by phonon spectrum control
CA2945016A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Lockheed Martin Corporation Energy efficient controlled magnetic field generator circuit
US10487151B2 (en) 2014-07-23 2019-11-26 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions related to antibody fragments that bind to tumor-associated glycoprotein 72 (TAG-72)
RU2570768C1 (ru) * 2014-11-25 2015-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии им. И.П. Павлова Российской академии наук (ИФ РАН) Способ бесконтактного магнитометрического исследования физического состояния внутренних структур человека или животного
BR112017016261A2 (pt) 2015-01-28 2018-03-27 Lockheed Martin Corporation carga de energia in situ
WO2016126436A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for recovery of three dimensional magnetic field from a magnetic detection system
GB2550809A (en) 2015-02-04 2017-11-29 Lockheed Corp Apparatus and method for estimating absolute axes' orientations for a magnetic detection system
EP3371614A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Lockheed Martin Corporation Magnetic band-pass filter
WO2017087014A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for hypersensitivity detection of magnetic field
WO2017087013A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for closed loop processing for a magnetic detection system
AU2016387312A1 (en) 2016-01-21 2018-09-06 Lockheed Martin Corporation Magnetometer with light pipe
AU2016388316A1 (en) 2016-01-21 2018-09-06 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensor with common RF and magnetic fields generator
US10281550B2 (en) 2016-11-14 2019-05-07 Lockheed Martin Corporation Spin relaxometry based molecular sequencing
US10677953B2 (en) 2016-05-31 2020-06-09 Lockheed Martin Corporation Magneto-optical detecting apparatus and methods
US10527746B2 (en) 2016-05-31 2020-01-07 Lockheed Martin Corporation Array of UAVS with magnetometers
US10145910B2 (en) 2017-03-24 2018-12-04 Lockheed Martin Corporation Photodetector circuit saturation mitigation for magneto-optical high intensity pulses
US10317279B2 (en) 2016-05-31 2019-06-11 Lockheed Martin Corporation Optical filtration system for diamond material with nitrogen vacancy centers
US10571530B2 (en) 2016-05-31 2020-02-25 Lockheed Martin Corporation Buoy array of magnetometers
US10371765B2 (en) 2016-07-11 2019-08-06 Lockheed Martin Corporation Geolocation of magnetic sources using vector magnetometer sensors
US10345396B2 (en) 2016-05-31 2019-07-09 Lockheed Martin Corporation Selected volume continuous illumination magnetometer
US10408890B2 (en) 2017-03-24 2019-09-10 Lockheed Martin Corporation Pulsed RF methods for optimization of CW measurements
US10359479B2 (en) 2017-02-20 2019-07-23 Lockheed Martin Corporation Efficient thermal drift compensation in DNV vector magnetometry
US10274550B2 (en) 2017-03-24 2019-04-30 Lockheed Martin Corporation High speed sequential cancellation for pulsed mode
US20170343621A1 (en) 2016-05-31 2017-11-30 Lockheed Martin Corporation Magneto-optical defect center magnetometer
US10330744B2 (en) 2017-03-24 2019-06-25 Lockheed Martin Corporation Magnetometer with a waveguide
US10338163B2 (en) 2016-07-11 2019-07-02 Lockheed Martin Corporation Multi-frequency excitation schemes for high sensitivity magnetometry measurement with drift error compensation
US10228429B2 (en) 2017-03-24 2019-03-12 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for resonance magneto-optical defect center material pulsed mode referencing
US10345395B2 (en) 2016-12-12 2019-07-09 Lockheed Martin Corporation Vector magnetometry localization of subsurface liquids
US10371760B2 (en) 2017-03-24 2019-08-06 Lockheed Martin Corporation Standing-wave radio frequency exciter
US10459041B2 (en) 2017-03-24 2019-10-29 Lockheed Martin Corporation Magnetic detection system with highly integrated diamond nitrogen vacancy sensor
US10338164B2 (en) 2017-03-24 2019-07-02 Lockheed Martin Corporation Vacancy center material with highly efficient RF excitation
US10379174B2 (en) 2017-03-24 2019-08-13 Lockheed Martin Corporation Bias magnet array for magnetometer
EP3412303A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Medizinische Universität Innsbruck Improved pharmacokinetics and cholecystokinin-2 receptor (cck2r) targeting for diagnosis and therapy
US11136543B1 (en) 2020-02-11 2021-10-05 Edward R. Flynn Magnetic cell incubation device

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4079730A (en) * 1974-10-02 1978-03-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus for measuring externally of the human body magnetic susceptibility changes
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4735796A (en) * 1983-12-08 1988-04-05 Gordon Robert T Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
SE463651B (sv) * 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
US5087438A (en) * 1984-07-03 1992-02-11 Gordon Robert T Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging
US5073858A (en) * 1984-12-10 1991-12-17 Mills Randell L Magnetic susceptibility imaging (msi)
US4880008A (en) * 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4730066A (en) * 1986-05-06 1988-03-08 Mallinckrodt, Inc. Complex for enhancing magnetic resonance imaging
US4827945A (en) * 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US4813399A (en) * 1986-07-18 1989-03-21 Gordon Robert T Process for the treatment of neurological or neuromuscular diseases and development
US4996991A (en) * 1986-07-18 1991-03-05 Gordon Robert T Method for following the distribution of particles in neurological or neuromuscular tissue and cells
JP2565559B2 (ja) * 1987-02-27 1996-12-18 ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ スピロービスーインダン部分を含む大環式オリゴマー
WO1990007322A1 (en) * 1988-12-19 1990-07-12 David Gordon Diagnosis and treatment of viral effects
US4951674A (en) * 1989-03-20 1990-08-28 Zanakis Michael F Biomagnetic analytical system using fiber-optic magnetic sensors

Also Published As

Publication number Publication date
AU655175B2 (en) 1994-12-08
NO923821D0 (no) 1992-10-01
NO923821L (no) 1992-11-19
ATE139449T1 (de) 1996-07-15
DE69120403D1 (de) 1996-07-25
RU2102082C1 (ru) 1998-01-20
FI924396A0 (fi) 1992-09-30
US5628983A (en) 1997-05-13
EP0523116B1 (en) 1996-06-19
US5738837A (en) 1998-04-14
EP0727224A2 (en) 1996-08-21
FI924396A (fi) 1992-09-30
KR930700161A (ko) 1993-03-13
ES2088492T3 (es) 1996-08-16
EP0727224A3 (en) 1997-07-09
DE69120403T2 (de) 1996-10-31
EP0523116A1 (en) 1993-01-20
WO1991015243A1 (en) 1991-10-17
CA2079688A1 (en) 1991-10-03
GB9007408D0 (en) 1990-05-30
DK0523116T3 (da) 1996-07-15
US5384109A (en) 1995-01-24
HU9203127D0 (en) 1992-12-28
KR100217208B1 (ko) 1999-09-01
AU7565591A (en) 1991-10-30
GR3020563T3 (en) 1996-10-31
JPH06507371A (ja) 1994-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT62489A (en) Diagnostic process by using supermagnetic particles and paramagnetic materiqls as contrast medium
AU662927B2 (en) Diagnostic agents
AU624132B2 (en) Contrast agents for magnetic resonance imaging
US5023072A (en) Paramagnetic/superparamagnetic/ferromagnetic sucrose sulfate compositions for magnetic resonance imaging of the gastrointestinal tract
EP0177545B1 (en) Use of ferromagnetic particles in contrast agents for nmr imaging and contrast agents
Yeh et al. Intracellular labeling of T‐cells with superparamagnetic contrast agents
Bulte et al. Specific MR imaging of human lymphocytes by monoclonal antibody‐guided dextran‐magnetite particles
US5045304A (en) Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
US4770183A (en) Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents
Renshaw et al. Immunospecific NMR contrast agents
SK112693A3 (en) Melanin based agents for image enhancement
BRPI0718050A2 (pt) Formação de imegens do endotélio vascular ativado usando agentes de contraste de mri imunomagnéticos
WO1996010359A1 (en) Chelate complex with high conspicuity for magnetic resonance imaging
US5145661A (en) Method and contrast agent for use in magnetic resonance imaging of abscess
Laurent et al. Contrast agents for MRI: recent advances
Carrington Contrast Agents
Kundu Development and optimization of multifunctional nanoparticles for molecular imaging

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal