HUT61893A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising substituted 2-cyclohexene derivatives - Google Patents

Description

A találmány ismert szubsztituált 2-ciklohexén-származékok betegségek, elsősorban bakteriális és gombás fertőzések kezelésére történő alkalmazására vonatkozik.

A találmány szerint alkalmazott vegyületek a 376 072 számú európai közrebocsátási iratból ismertek.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-származékok, valamint savaddiciós sói és fémsókomplexei erős mikroba ellenes hatással, elsősorban erős antibakteriális és antimikotikus hatással rendelkeznek, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy halogénatom, R² jelentése formilcsoport, hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -NHR⁵, -NR⁶R⁷, -NH-CH(R⁸)-COOM, -CH2-O-CO-R⁹, -COR¹⁰, -P(X¹)(XR¹¹)2, -Ρ(χ!)(XR¹²)(R¹³), -S(O)_nR¹⁴ vagy -CH=CH-R¹⁵ általános képletü csoport,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, alkeniloxicsoport, alkiniloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált árucsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroarilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterocikloalkilcsoport, alkoxialkiloxicsoport, halogénatom, valamint -NHR⁵, -NR⁶R⁷ vagy -S(O)_nR¹⁴ általános képletü csoport, vagy

R² és R³ együtt -CO-N(R¹⁶-CO-, -CO-O-CO- vagy -(CH₂)_m-O-CO• ·* ·

- 3 képletü hidat képez a 6 és 5 helyzetű szénatomok között, vagy

R³ és együtt 3-4 szénatomos alkilláncot képez a 4 és helyzetű szénatomok között, r5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R⁸ jelentése alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R⁷ jelentése alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport,

R⁹ jelentése alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R¹⁰ jelentése hidroxilcsoport, hidroxialkoxicsoport, halogénalkoxicsoport, alkoxicsoport, alkoxialkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, alkiltiocsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariltiocsoport, valamint -OM, -NHR⁵, -NR⁶R⁷ vagy -O-Z-NR⁵R⁶ általános képletü csoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r12 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r13 jelentése alkilcsoport,

- 4 R¹⁴ jelentése alkilcsoport, alkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport vagy -0M általános képletü csoport, r!5 jelentése forrnilesöpört, cianocsoport vagy -COR¹⁰ általános képletü csoport, r!6 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense, n értéke 0, 1 vagy 2,

X és X¹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet oxigénatom vagy kénatom, m értéke 1 vagy 2,

A jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport,

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport.

Az (I) általános képletü vegyületek geometriai izomerek (E/Z izomerek) vagy különböző összetételű izomerelegyek formájában fordulhatnak elő. A találmány értelmében alkalmazhatók a tiszta izomerek, valamint az izomerelegyek.

Az (I) általános képoletü vegyületek emellett egy-négy kiralitáscentrummal rendelkeznek, és igy különböző enantiomer és diasztereomer elegyek formájában fordulhatnak elő, amelyek kívánt esetben a szokásos módon szétválaszthatok. A találmány értelmében alkalmazhatók a tiszta enantiomerek és diasztereomerek, valamint ezek elegyei.

• · * ··· • · • «

Az egyszerűség kedvéért a továbbiakban az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásáról beszélünk, de ebbe beleértjük a tiszta vegyületek, valamint az izomer, enantiomer és diasztereomer vegyületek különböző összetételű keverékeit is.

A találmány értelmében alkalmazott szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékokat az (I) általános képlet definiálja. Az általános értelmezésben megadott csoportok jelentése ellenkező értelmű megjelölés hiányában a következő:

Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, különösen előnyösen előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, példaként említhető az adott esetben szubsztituált metilcsoport, etilcsoport, nvagy izopropilcsoport, η-, izo-, szék- vagy terc-butilcsoport.

Az alkenilcsoport valamint az adott esetben szubsztituált alkeniloxicsoport alkenilrésze lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-8 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos, különösen előnyösen 2-4 szénatomos alkenilcsoport, példaként említhető az adott esetben szubsztituált etanilcsoport, propenil-l-csoport, propenil-2-csoport és butenil-3-csoport.

Az alkinilcsoport, valamint az adott esetben szubsztituált alkniloxicsoport alkinilrésze lehet egyenes vagy elágazó szénláncu, 2-8 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos, különösen előnyösen 2-4 szénatomos alkinilcsoport, amelyre példaként említhető az adott esetben szubsztituált etinil···· ·* • « • · ·· • · ·· · • · ·· ·· · · • · · · · · • · · • ·

- 6 csoport, propinil-l-csoport, propinil-2-csoport és butinil-3-csoport.

Az alkoxicsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, különösen előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelyre példaként említhető az adott esetben szubsztituált metoxicsoport, etoxicsoport, n- és izopropoxicsoport, és η-, izo-, szék- és terc-butoxicsoport.

Az arilcsoport előnyösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, elsősorban fenilcsoport.

Az aralkilcsoport és aralkoxicsoport lehet szubsztituálatlan vagy arilrészében és/vagy alkilrészében szubsztituált, arilrészében 6-10 szénatomos, előnyösen 6 szénatomos (előnyösen fenil vagy naftil, elsősorban fenil) és alkilrészében 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos aralkilcsoport vagy aralkoxicsoport, ahol az alkilrész lehet egyenes vagy elágazó szénláncu. Példaként említhető az adott esetben szubsztituált benzilcsoport és feniletilcsoport, illetve benziloxicsoport éa feniletiloxicsoport.

A szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklusos csoport lehet 5-6-tagu heteroparaffinos, heteroaromás vagy heteroolefines gyűrű, amely egy-három, elkőnyösen egy vagy két azonos vagy különböző heteroatomot, igy oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz. Példaként említhető a pirrolidinilcsoport, piperidinilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, 1,2,3• ··· ·· • ·

- 7 és 1,2,4-triazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, 1,3,4- és

1.2.4- oxadiazolilcsoport, azepinilcsoport, pirrolilcsoport, izopirrolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, és 1,2,3-, 1,2,4-,

1.2.5- vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előyösen fluor-, klór- vagy brómatom, elsősorban fluor- vagy klóratom.

Az adott esetben szubsztituált csoportok egy vagy több, előnyösen egy-három, elsősorban egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituenst hordoznak. A szubsztituensekre példaként említhető: 1-4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, igy metilcsoport, etilcsoport, nvagy izopropilcsoport vagy η-, izo- vagy terc-butilcsoport; 1-4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoport, igy metoxicsoport, etoxicsoport, n- vagy izopropiloxicsoport, és η-, izo-, szék- vagy terc-butiloxicsoport; 1-4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkiltiocsoport, igy metiltiocsoport, etiltiocsoport, n- vagy izopropiltiocsoport, és η-, izo-, szék- vagy terc-butiltiocsoport; 1-4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos és egy-kilenc, előnyösen egy-öt halogénatomos halogénalkilcsoport, halogénalkoxicsoport és halogénalkiltiocsoport, ahol a halogénatom lehet azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluoratom, példaként említhető a trifluormetilcsoport, trifluormetoxicsoport és trifluor···: .··. .·' *·’: ·*>

• · · ··· .* . · · · ·..· : .1..

• · »· · ·

- 8 metiltiocsoport; hidroxilcsoport; halogénatom, igy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom; cianocsoport; nitrocsoport; aminocsoport; alkilrészeiben 1-4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos dialkilaminocsoport, igy metiletilaminocsoport és metil-n-butilaminocsoport; karboxilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében

R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -NHR⁵, -NR⁶R⁷, -NH-CH(R⁸)-COOM, -CH2-O-CO-R⁹, -CO-R¹⁰, -P(X^X)(XR¹¹)2, -P(X^X) (XR¹²) (R¹³), -S(O)_nR¹⁴ vagy -CH=CH-R¹⁵ általános képletü csoport,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 2-8 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkeniloxicsoport vagy alkiniloxicsoport, alkilrészeiben 1-8 szénatomos alkoxialkoxicsoport, arilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos arilcsoport vagy aralkilcsoport, ahol az aril szubsztituens lehet halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-kilenc azonos vagy különböző halogénatomot tartalmaznak, valamint alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 5-6-tagu heterociklusos csoport, amely egy-három heteroatomként oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 5-6-tagu heterociklikus alkilcsoport, amely egy-három heteroatomként oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, és amely alkilrészében egy vagy két szénatomos, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-kilenc azonos vagy különböző halogénatomot tartalmaznak, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint fluor-, klór- vagy brómatom, vagy -NHR⁵, • ·

- 10 -NR⁶R⁷ vagy -S(O)_nR¹⁴ általános képletü csoport, vagy r2 és R³ együtt -CO-N(R¹⁶)-C0-, -CO-O-CO- vagy -(CH₂)_m-O-CO- általános képletü csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatomok között, vagy

R³ és R⁴ együtt 3-4 szénatomos alkilénláncot képez, a 3-4 helyzetű szénatomok között,

R⁵ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott aril szubsztituens,

R⁶ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott aril szubsztituens,

R⁷ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott aril szubsztituens,

R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilrészében • · ·· ···· ·· • · · · · • · · « · · • · · · · • · · · · · ·

- 11 szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos és alkilrészénben 1-4 szénatomos arilcsoport vagy aralkilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megadott aril szubsztituens, R⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, r10 jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos hidroxialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos és egy-tizenhét azonos vagy különböző halogénatomos halogénalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy egy-több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu és alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkoxialkoxicsoport, arilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-8 szénatomos ariloxicsoport, ariltiocsoport, aralkilcsoport vagy aralkoxicsoport, ahol az arilrész szubsztituense lehet valamely fent megadott aril szubsztituens, valamint -0M, -NHR⁵, -NR⁶R⁷, vagy -O-Z-NR⁵R⁶ általános képletü csoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · • · ···· · · • · ·♦ ·· · ····

R¹² jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, r!3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁴ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, szubsztituálatlban vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott aril szubsztituens, valamint -0M általános képletü csoport, r15 jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy -C0R¹⁰ általános képletü csoport,

R¹⁶ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott aril szubsztituens, m értéke 1 vagy 2,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation, vagy ammóniumkation egy ekvivalense, n értéke 0, 1 vagy 2,

X és X¹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport és • ·· • · · ·

- 13 Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos alkilcsoport.

A találmány értelmében előnyösek továbbá a fenti (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok savaddiciós sói.

A savaddiciós sók előállításához savként alkalmazhatók hidrogénhalogenidek, igy hidrogénklorid és hidrogénbromid, elsősorban hidrogénklorid, továbbá foszforsav, salétromsav, mono- és bifunkcionális karbonsavak és hidroxikarbonsavak, igy ecetsav, trifluorecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav és tejsav, olajsav, sztearinsav, adott esetben egy-több nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzoésav, glükonsav, aszkorbinsav, almasav, szulfamidsav, szulfonsav, igy p-toluol-szulfonsav, 1,5-naftalin-diszulfonsav és metán-szulfonsav, valamint imidek, például ftálimid, szacharin és tioszacharin.

Előnyösek továbbá a fenti (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok és fémsók addiciós termékei, ahol fémként alkalmazhatók az I, II és III főcsoportbeli fémek, továbbá az ón, az I, II, VII és VIII mellékcsoportbeli fémek.

Fémsóként előnyösen alkalmazható a réz, cink, mangán, magnézium, kalcium, ón, vas, kobalt és nikkel sói. A sók anionként a fiziológiailag alkalmazható addiciós terméket eredményező savakból levezethető anionokat tartalmaznak. Az ilyen savakra példaként említhetők a hidrogénhalogenidek, • · ·

- 14 igy hidrogénklorid és hidrogénbromid, valamint foszforsav, salétromsav és kénsav.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -NHR⁵, -NR⁶R⁷, -NH-CH(R⁸)-COOM, -ch2-o-co-r⁹, -CO-R¹⁰, -PCX¹) (XR^i:l)2, -PÍX¹)(XR¹²)(R¹³), -S(O)nR¹⁴ vagy -CH=CH-R¹⁵ általános képletü csoport,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 2-6 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkeniloxicsoport vagy alkiniloxicsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkoxialkoxicsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészében 1 vagy 2 szénatomos fenilcsoport vagy fenilalkilcsoport, ahol a fenil szubsztituens lehet fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-2 szénatomos alkiltiocsoport, 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-2 szénatomos halogénalkoxicsoport vagy • · • · · · · · · · • · ·· ·· · ····

- 15 1-2 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-öt azonos vagy különböző fluor- és/vagy klóratomot tartalmaznak, valamint szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó 5-6-tagu heterociklusos csoport, igy furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, 1,2,3- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport és pirazinilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, 1-2 szénatomos alkiltiocsoport, 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-2 szénatomos halogénalkoxicsoport, 1-2 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-öt azonos vagy különböző fluor- és/vagy klóratomot tartalmaznak, vagy alkilrészeiben 1-2 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint fluor-, klór- vagy brómatom, vagy -NHR⁵, -NR⁶R⁷ vagy -S(O)_nR¹⁴ általános képletü csoport, vagy

R² és R³ együtt -CO-N(R¹⁶)-C0-, -CO-O-CO- vagy • ·

- 16 -(CH2)_m-0-C0- csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatomot köti össze, vagy

R³ és R⁴ együtt 3-4 szénatomos alkilénláncot képez, amely a 3-4 helyzetű szénatomot köti össze,

R⁵ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R⁶ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R⁷ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészénben 1-2 szénatomos fenilcsoport vagy fenilalkilcsoport, ahol a szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R⁹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szén17 atomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R¹⁰ jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos hidroxialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos és egy-tizenhárom azonos vagy különböző halogénatomos halogénalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu és alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxialkoxicsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészében 1-6 szénatomos feniloxicsoport, feniltiocsoport, fenilalkilcsoport vagy fenilalkoxicsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens, valamint -OM, -NHR⁵, -NR⁶R⁷, vagy -O-Z-NR⁵R⁶ általános képletü csoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹² jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, r13 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁴ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, szubsztitu• ·

- 18 álatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens, valamint -0M általános képletü csoport,

R¹⁵ jelentése forrnilesöpört, cianocsoport vagy -COR¹⁰ általános képletü csoport,

R¹⁶ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens, m értéke 1 vagy 2,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő nátriumkation, káliumkation, vagy ammóniumkation egy ekvivalense, n értéke 0, 1 vagy 2,

X és X¹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet oxigénatom vagy kénatom,

A jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport és

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilénlánc.

Az amino védőcsoport kifejezés alatt bármely olyan csoport érthető, amely alkalmas arra, hogy az aminocsoportot kémiai átalakulásoktól megvédje (blokkolja), amely azonban kívánt reakciónak a molekula megfelelő részén történő végrehajtása után könnyen eltávolítható. Az ilyen csoportokra példaként említhetők a szubsztituálatlan vagy szubsztituált

acilcsoportok, arilcsoportok, például DNP (2,4-dinitro-fenilcsoport), aralkoximetilcsoportok, például BŐM (n-benziloximetilcsoport), vagy aralkilcsoportok, például benzilcsoport, 4-nitrobenzilcsoport vagy trifenilmetilcsoport. Mivel az amino védőcsoportot a kívánt reakció vagy reakciósor végrehajtása után eltávolítjuk, annak a típusa és mérete általában nem kritikus, előnyösen azonban az 1-20 szénatomos, elsősorban az 1-8 szénatomos csoportokat alkalmazzuk. Az acilcsoport kifejezés ebben az összefüggésben a legszélesebb körben értendő. Az acilcsoport lehet valamely alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavból vagy szulfonsavból származó acilcsoport, előnyösen alkoxikarbonilcsoport, ariloxikarbonilcsoport vagy aralkoxikarbonilcsoport. Az ilyen acilcsoportokra példaként említhetők az alkanoilcsoportok, igy acetilcsoport, propionilcsoport vagy butirilcsoport; az aralkanoilcsoportok, igy fenilacetilcsoport; az aroilcsoportok, igy benzoilcsoport vagy toluilcsoport; az ariloxialkanoilcsoportok, igy POA (fenoxiacetilcsoport); az alkoxikarbonilcsoportok, igy metoxikarbonilcsoport, etoxikarbonilcsoport, 2,2,2-triklór-etoxikarbonilcsoport, BOC (terc-butoxikarbonilcsoport), 2-jódetoxikarbonilcsoport; az aralkiloxikarbonilcsoportok, igy CBZ (karbobenzoxicsoport) és 4-metoxibenziloxikarbonilcsoport.

Amino védőcsoportként előnyösen alkalmazható a benzilcsoport, acetilcsoport, metoxikarbonilcsoport, alliloxikarbonilcsoport, triklóretiloxikarbonilcsoport, (±)• · ··

- 20 -mentiloxikarbonilcsoport, terc-butoxikarbonilcsoport és benziloxikarbonilcsoport.

A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók továbbá az (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok, valamint savaddiciós sói és fémsókomplexei, a képletben

R¹' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy halogénatom, R²' jelentése formilcsoport, hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -CH2-O-CO-R⁷', -CO-R⁸' vagy -CH=CH-R⁹¹ általános képletü csoport,

R³', R⁴', R⁵' és R⁶' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, alkeniloxicsoport, alkiniloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroarilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklikus alkilcsoport, alkoxialkoxicsoport vagy halogénatom, ahol a fenti csoportok közül legalább kettő jelentése hidrogénatom,

R^{7 1} jelentése alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R⁸' jelentése hidroxilcsoport, hidroxialkoxicsoport, halogénalkoxicsoport, alkoxicsoport, alkoxialkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkil• ·

- 21 csoport, alkiltiocsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztitutált ariltiocsoport, valamint -O-Z-NR¹¹'r¹²¹,

-NHR¹⁰', -NRÜ'rI²' vagy -0M általános képletü csoport,

R⁹' jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy -COR⁸' általános képleetü csoport, rIO¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, r11' és R¹²' jelentése azonos vagy különböző, és lehet alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense,

R²' és R³' együtt -CO-N(R¹³)-C0-, -CO-O-CO- vagy

-(CH₂)_m-0 -C0- képletü csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatom között, ahol

R¹³' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, és m értéke 1 vagy 2, vagy

R⁴' és R⁵' együtt 3 vagy 4 szénatomos alkilénláncot képez a 3 és 4 helyzetű szénatomok között.

Különösen előnyösek azok az (la) általános képletü vegyületek, amelyek képletében • · t ·

- 22 R¹’ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint fluor-, klórvagy brómatom,

R²' jelentése forrnilesöpört, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -CH2“O-CO-R^', -CO-R^' vagy -CH=CH-R⁹' általános képletü csoport, r3', R⁴', r5' és r6' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-8 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 2-8 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkeniloxicsoport vagy alkiniloxicsoport, alkilrészeiben 1-8 szénatomos alkoxialkoxicsoport, arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált arilcsoport vagy aralkilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport,

1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-kilenc azonos vagy különböző halogénatomot tartalmaznak, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált, és adott esetben me• ·

- 23 tiléncsoporton keresztül kapcsolódó 5-6-tagu heterociklusos csoport, igy furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport,

1.2.3- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, 1,2,3-,

1.2.4- , 1,2,5- vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport és pirazinilcsoport, ahol a szubsztituense lehet halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-kilenc azonos vagy különböző halogénatomot tartalmaznak, és alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint fluor-, klór- vagy brómatom, ahol a fenti csoportok közül legalább kettő jelentése hidrogénatom,

R⁷' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R⁸' jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos hidroxialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos és egy-tizenhét azonos vagy különböző halogénatomos halogénalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy egy

- 24 -több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkoxialkoxicsoport, arilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-8 szénatomos ariloxicsoport, ariltiocsoport, aralkilcsoport vagy aralkoxicsoport, ahol az arilrész szubsztituense lehet valamely fent felsorolt aril szubsztituens, valamint -O-Z-NRU'R¹² ' , -NHR¹⁰', -NRÜ'r¹²' vagy -OM általános képletü csoport,

R⁹' jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy

-COR⁸' általános képletü csoport,

R¹⁰' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens ,

R¹¹' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcso- 25 • · · · • · · · • ♦ · · • · · port, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens, r!2 ¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncuz 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy

R²' és R³ ' együtt -CO-N (R³-³ ')-CO-, -CO-O-CO- vagy

-(CH₂)_m-O-CO- általános képletü csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatomok között, ahol R³-³' jelentése hidrgogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens, m értéke 1 vagy 2, vagy

R⁴ ' és r5' együtt 3-4 szénatomos alkilénláncot képez a 3 és 4 helyzetű szénatomok között.

- 26 Előnyösek továbbá a fenti (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok savaddiciós sói.

A savaddiciós sók előállításához savként alkalmazhatók hidrogénhalogenidek, igy hidrogénklorid és hidrogénbromid, elsősorban hidrogénklorid, továbbá foszforsav, salétromsav, mono- és bifunkcionális karbonsavak és hidroxikarbonsavak, igy ecetsav, trifluorecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav és tejsav, olaj sav, sztearinsav, adott esetben egy-több nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzoésav, glükonsav, aszkorbinsav, almasav, szulfamidsav, szulfonsav, igy p-toluol-szulfonsav, 1,5-naftalin-diszulfonsav és metán-szulfonsav, valamint imidek, például ftálimid, szacharin és tioszacharin.

Előnyösek továbbá a fenti (la) általános képletü szubszituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok fémsókkal képzett addiciós termékei. Fémsóként alkalmazhatók az I, II és III főcsoport-beli fémek, valamint az ón és az I, II, VII és VIII mellékcsoportbeli fémek sói.

Fémsóként előnyösen alkalmazható a réz, cink, mangán, magnézium, kalcium, ón, vas, kobalt és nikkel sói. A sók anionként a fiziológiailag alkalmazható addiciós terméket eredményező savakból levezethető anionokat tartalmaznak. Az ilyen savakra példaként említhetők a hidrogénhalogenidek, igy hidrogénklorid és hidrogénbromid, valamint foszforsav, salétromsav és kénsav.

Külön kiemeljük azokat az (la) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében

R¹’ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fluor-, klórvagy brómatom,

R²¹ jelentése formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -CH2-O-CO-R⁷', -CO-R⁸' vagy -CH=CH-R⁹' általános képletü csoport,

R^{3 1}, R⁴', R⁵¹ és R⁶' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 2-6 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkeniloxicsoport vagy alkiniloxicsoport, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkoxialkoxicsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészében 1 vagy 2 szénatomos fenilcsoport vagy fenilalkilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense lehet fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-2 szénatomos alkiltiocsoport, 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-2 szénatomos halogénalkoxicsoport, 1-2 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-öt azonos vagy különböző fluor- és/vagy klóratomot tartalmaznak, valamint alkilrészeiben 1-2 szénatomos dialkilaminocsoport,

I

- 28 szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált, és adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó 5-6-tagu heterociklusos csoport, igy furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport,

1.2.3- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, 1,2,3-,

1.2.4- , 1,2,5- vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport vagy pirazinilcsoport, ahol a szubsztituense lehet fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport,

1-2 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-2 szénatomos alkiltiocsoport, 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-2 szénatomos halogénalkoxicsoport vagy 1-2 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-öt azonos vagy különböző fluor- és/vagy klóratomot tartalmaznak, és alkilrészeiben 1-2 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint fluor-, klór- vagy brómatom, ahol a fenti szubsztituensek közül legalább kettő jelentése hidrogénatom,

R^{7 1} jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R⁸' jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos hidroxialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos és • * · ·

- 29 egy-tizenhárom azonos vagy különböző halogénatomos halogénalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brómatómmal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxialkoxicsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészében 1-6 szénatomos feniloxicsoport, feniltiocsoport, fenilalkilcsoport vagy fenilalkoxicsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense lehet valamely fent felsorolt fenil szubsztituens, valamint -O-Z-NR¹¹'R¹²' , -NHR¹⁰ ' , -ΝΗ¹¹^¹²’ vagy -OM általános képletü csoport,

R⁹' jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy

-COR⁸' általános képletü csoport, rIO' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R¹¹’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-hárm azonos vagy különböző szubszti- 30 ·· tuenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens, r12' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy r2' és R³' együtt -CO-N(R¹³')-CO-, -CO-O-CO- vagy -(CH₂)_m-0 -CO- általános képletü csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatomok között, ahol r1³' jelentése hidrgogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens, m értéke 1 vagy 2, vagy

R⁴ ' és R⁵' együtt 3-4 szénatomos alkilénláncot képez a 3 és 4 helyzetű szénatomok között. Ebben az összefüggésben külön kiemeljük a különösen • 444 44 ·· ·♦*· ·· • « · · 4 · 4

4444 · ·

- 31 előnyös (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-1-il-amin-származékokkal kapcsolatban ismertetett savaddiciós sókat és fémsókomplexeket.

Az (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-1-il-amin-származékok előállíthatok, ha ^A) (11) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-karbonsav-származékot, a képletben

R1', R²', R³*, R^{4 1}, R⁵' és R⁶' jelentése a fenti,

RÍ⁴¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, önmagában ismert módon Curtius módszerével klórhangyasavészterrel reagáltatunk adott esetben higitószer, igy aceton jelenlétében és bázis, igy Ν,Ν-diizopropilamin jelenlétében -15 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez egy azidot, például nátriumazidot adunk adott esetben higitószer, például viz jelenlétében -5 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, és a köztitermékként keletkező (Ha) általános képletü izocianátot, a képletben

R¹', R²', R³', R⁴', R⁵' és R⁶' jelentése a fenti, vízzel hidrolizáljuk adott esetben sav vagy bázis jelenlétében, és a kapott amint adott esetben savaddiciós sóvá vagy fémsókomplexszé alakítjuk (J. Org. Chem. 26, 3511 (1961)).

Az (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok előállíthatok továbbá, ha

B) θ9Υ (Hb) általános képletü 2-ciklohexén-származékról, a képletben

R¹', R²', R³', R⁴ ', R⁵' és R⁶' jelentése a fenti,

A jelentése amino védőcsoport, a védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk. Ehhez alkalmazható például szolvolizis, igy hidrolízis vagy acidolizis, redukció, például hidrogenolizis megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy fémből és proton lehasitószerből álló redukálószer jelenlétében, amelynek során a védőcsoporttól függően különböző szelektív lehasitási módszereket alkalmazunk, adott esetben oldószer vagy higitószer jelenlétében, adott esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, például -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen -10 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten, és kívánt esetben zárt edényben, nyomás alatt, inért atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá vagy fémsókomplexszé alakítjuk (Protective Groups in Organic Synthesis, Th. W. Greene, Wiley Interscience, 1981) .

Az előnyös amino védőcsoportként említett forrnilesöpört, acetilcsoport és 2,2,2-triklóracetilcsoport lehasitható például hidrolízis segítségével.

A hidrolízist önmagában ismert módon vízzel végezzük, előnyösen valamely sav vagy bázis jelenlétében, és adott esetben inért oldószer jelenlétében hűtés vagy melegítés közben.

Savként alkalmazhatók szervetlen savak, igy ásványi savak, például kénsav, foszforsav vagy hidrogénhalogenidek, szerves karbonsavak, igy rövidszénláncu alkánkarbonsavak,

- 33 például jégecet, adott esetben telítetlen dikarbonsavak, például oxálsav, malonsav, maleinsav vagy fumársav, vagy hidroxikarbonsavak, igy borkősav vagy citromsav, továbbá szulfonsavak, igy 1-7 szénatomos alkánszulfonsav vagy adott esetben szubsztituált benzolszulfonsav, például metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav.

Bázisként alkalmazhatók alkálifémhidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenilmetilidek, -alkilrészében 1-7 szénatomos dialkilamidok, -alkilrészében 1-7 szénatomos aminoalkilamidok, vagy -alkilrészében 1-7 alkilszililamidok, naftalinamin, 1-7 szénatomos alkilamin, bázikus heterociklusos vegyületek, ammóniumhidroxid, valamint karbociklikus aminok. Példaként említhető a litiumhidroxid, nátriumhidroxid, nátriumhidrid, nátriumamid, nátriumetilát, kálium-terc-butilát, káliumkarbonát, litiumtrifenilmetilid, litiumdiizopropilamid, kálium-3-(aminopropil)-amid, kálium-bisz(trimetilszilil)-amid, dimetilaminonaftalin, di- vagy trietilamin, piridin, benziltrimetilammóniumhidroxid, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én (DBN), és 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU).

Az acidolizis megvalósítható például erős savakkal, igy trifluorecetsawal vagy perklórsawal, de alkalmazható más erős szervetlen sav is, például sósav vagy kénsav, vagy erős szerves karbonsav, igy triklórecetsav vagy szulfonsav, igy benzol vagy p-toluolszulfonsav. Az eljárás során kívánt esetben inért oldószer jelenlétében dolgozunk. Inért oldószerként alkalmazhatók szerves oldószerek, igy karbonsavak, • *

- 34 például ecetsav, éterek, igy tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, igy dimetilformamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, igy diklórmetán, alkoholok, igy metanol, etanol vagy izopropanol, valamint viz. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. A trifluorecetsavat előnyösen feleslegben további oldószer nélkül alkalmazzuk. A perklórsavat előnyösen ecetsav és 70 tömeg%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet a szolvolizis során általában 0-50 °C, előnyösen 15-30 °C (szobahőmérséklet).

A BOC csoport lehasitható például 40 tömeg%-os metilénkloridban felvett trifluorecetsavval vagy 3-5 n, dioxánban felvett sósavval 15-30 °C hőmérsékleten, az FMOC csoport (9-fluorenilmetoxikarbonilcsoport) lehasitható például 5-20 tömeg%-os, dimetilformamidban felvett dimetilamin, dietilamin vagy piperidin oldattal 15-30 °C hőmérsékleten. A DNP csoport (2,4-dinitrofenilcsoport) lehasitható például 3-10 tömeg%-os, dimetilformamid/viz elegyben felvett 2-merkaptoetanol oldattal 15-30 °C hőmérsékleten.

A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportok, például a BŐM, CBZ vagy benzilcsoport lehasitható például hidrogénnel katalizátor, igy nemesfémkatalizátor, például palládium, előnyösen hordozóra, igy szénre felvitt katalizátor jelenlétében. Oldószerként ennek során alkalmazhatók alkoholok, igy metanol vagy etanol, amidok, igy dimetilformamid. A hidrogenolizist általában 0-100 °C közötti hőmérsékleten és 1-200 bar közötti nyomáson, előnyösen 2035

-30 °C közötti hőmérsékleten, és 1-10 bar nyomáson végezzük.

A CBZ csoport hidrogenolizise megvalósítható például 5-10 tömeg% Pd/C katalizátoron metanolban 20-30 °C hőmérsékleten.

A fémből és a proton lehasitószerből álló redukálórendszerrel eltávolítható amino védőcsoportok közé tartoznak a 4-nitrobenziloxikarbonilcsoport, 2-jód- vagy 2,2,2-triklóretoxikarbonilcsoport, vagy fenilaciloxikarbonilcsoport.

A fémtartalmú redukálórendszer fémkomponense lehet valamely nem nemesfém, igy alkálifém vagy alkáliföldfém, például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium, valamely átmeneti fém, például cink, ón, vas vagy titán; mig a protonlehasitószer lehet például valamely fent felsorolt protonsav, igy sósav vagy ecetsav, 1-7 szénatomos alkohol, igy etanol és/vagy amin, illetve ammónia. Az ilyen tipusu redukálórendszerekre példaként említhető a nátrium/ammónia, a cink/sósav vagy ecetsav, valamint a cink/etanol rendszer.

A 4-nitrobenziloxikarbonilcsoport eltávolítható továbbá valamely ditionittal, igy nátriumditionittal, a fenaciloxikarbonilcsoport és 2-halogén 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport eltávolítható például valamely nukleofil reagenssel, például egy tioláttal, igy nátriumtiofenoláttal, vagy tiokarbamiddal és bázissal és ezt követő hidrolízissel, az allilcsoport és but-2-enilcsoport eltávolítható ródium(III)-halogeniddel, igy ródium(III)-klóriddal.

Az ismert (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az uj (la) általános képletü vegyületekkel analóg módon.

Ha kiindulási anyagként például 2-karboxi-5-metil-cik36 ···· ·4·· • ·· · * ·♦ ·** a · ♦· · a ···:

lohex-3-én-karbonsav-metil-észtert, klórhangyasavetilésztert és bázisként Ν,Ν-diizopropiletilamint, a második lépésben nátriumazidot és vizet alkalmazunk, akkor a fenti

A) eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető.

Ha kiindulási anyagként például terc-butil-(3-metil-6-karboxi-2-ciklohexén-l-il)-karbamátot és 1 n sósavat alkalmazunk, a fenti B) eljárás a B reakcióvázlattal szemléltethető.

A fenti A) eljárás megvalósításához kiindulási anyagként alkalmazott 2-ciklohex-l-il-karbonsav-származékokat a (II) általános képlet definiálja. A képletben

R¹', R² ’ , R³' , R⁴', R⁵' és R⁶' jelentése azonos az (la) általános képlet ismertetése során megadott előnyös jelentésekkel.

A (II) általános képletü 2-ciklohexé-l-il-karbonsav-származékok részben ismertek, és/vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, 4. kiadás, E. Müller. 5/lc kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 777 (1970) ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1557-1562 (1981)). Ennek során előnyösen egy ismert (III) általános képletü dienofilt, a képletben

Rl'

C = CH - R³ (Hl)

R¹', R²' és R³' jelentése a fenti, egy megfelelő (IV) általános képletü diénkarbonsav-származékkal ciklizálunk, a képletben • « · V · · ·

4 4 ·»· 4 9 ·· 94 Λ 9 » ··*·

- 37 R5’ R6'

R⁴ ' -CH=C------C=CHCOOR¹⁴ ' (IV)

R⁴', R⁵’ és R⁶' jelentése a fenti,

R¹⁴' jelentése jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, adott esetben higitószer jelenlétében, adott esetben katalizátor jelenlétében, adott esetben inért gáz jelenlétében, és adott esetben nyomás alatt -50 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten.

A (II) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-karbonsav-származékok és a (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott dienofil-vegyületeket a (III) általános képlet definiálja. A képletben

R¹’, R²’ és R³ ' előnyös jelentése azonos az (la) általános képlet ismertetése során megadott előnyös jelentésekkel.

Az előnyösen alkalmazható (III) általános képletü vegyületekre példaként említhető az akrilsav, akrilsavészter, igy akrilsavmetilészter, akrilsavetilészter, akrilsavamid, igy Ν,Ν-dimetilakrilamid, akrilnitril, klórakrilnitril, maleinsavanhidrid, maleinsavimid, igy N-fenilmaleinsavimid, vinilszármazékok, igy vinilfoszfonsav, vinilfoszfonsavdimetilészter és omega-nitrosztirol.

A (III) általános képletü vegyületek a szerves kémia általánosan ismert vegyületei.

A (II) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-karbonsav- 38 -származékok előállítása során további kiindulási anyagként alkalmazott diénkarbonsav-származékokat a (IV) általános képlet definiálja. A képletben

R⁴', r5' és r6’ előnyös jelentése azonos az (la) általános képlet ismertetése során megadott előnyös j elentésekkel.

A (IV) általános képletü diénkarbonsav-származékok ismertek és/vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon előállithatók (Somé modern Methods of Organic Synthesis, W. Carruthers, Cambridge University Press, 125 (1986); Acc. Chem. Rés. 146 (1979)).

A fenti B) eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 2-ciklohexén-származékokat a (Ilb) általános képlet definiálja. A képletben

R¹' , R²', R³', R⁴ ’, R⁵’ és R⁶' előnyös jelentése azonos az (la) általános képlet ismertetése során megadott előnyös jelentésekkel,

A előnyös jelentése a fenti.

A (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok részben újak, és a találmány részét képezik.

Kivételt képeznek a következő ismert vegyületek, valamint enantiomerjei és izomerjei:

6-formil-5-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino}-3-ciklohexén-1-karbonsav-metil-észter,

6-(3-oxo-l-propenil)-5-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino}-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter (J. Med. Chem. 29,

1-8 (1986); J. Med. Chem. 24, 788-794 (1981)),

3-ciklohexén-2-[(triklór-acetil)-amino]-1-karbonsav-metil-észter,

2,2,2-triklór-N-(6-formil-2-ciklohexén-l-il)-acetamid, (6-formil-5-metil-2-ciklohexén-l-il)-karbonsav-etil-észter,

2-[(etoxi-karbonil)-amino]-6-metil-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

2-[(etoxi-karbonil)-amino]-5-metil-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

2- [(etoxi-karbonil)-amino]-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

3- {2-[(etoxi-karbonil)-amino]-6-metil-3-ciklohexén-l-il}-2-proénsav-etil-észter, (6-formil-5-propil-2-ciklohexén-l-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter, (6-formil-5-metil-2-ciklohexén-l-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter,

2- [(fenoxi-karbonil)-amino]-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

3- /6-metil-2-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino}-3-ciklohexén-l-il/-2-propénsav-etil-észter (J. Am. Chem. Soc. 103, 2816-2822 (1981); J. Am. Chem. Soc. 100, 3182-3189 (1978);

J. Am. Chem. Soc. 100, 5179-5185 (1978) és Tetrahedron

Lett. 25, 2183-2186 (1984), (6-formil-5-pentil-2-ciklohexén-l-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter (J. Org. Chem. 46, 2833-2835 (1981)) és {6-formil-5-[2-(metoxi-metoxi)-etil]-2-ciklohexén-l-il}-karbaminsav-fenil-metil-észter (J. Am. Chem. Soc. 105 • ·

5373-5379 (1983)).

Az uj (Ilb) általános képletű 2-ciklohexén-származékok előállíthatok, ha egy (III) általános képletű dienofilt,

Rl'

CH - R³' (III) a képletben

R¹’, R²' és R³' jelentése a fenti,

B/a) egy (IV) általános képletű N-acil-l-amino-1,3-butadién-származékkal ciklizálunk, a képletben r6'R5’ ¹ ’4*

A-NH-CH=C------C=CHR⁴(IVa)

R⁴', R⁵', R⁶' és A jelentése a fenti, adott esetben higitószer jelenlétében, adott esetben katalizátor jelenlétében, adott esetben inért gáz jelenlétében és adott esetben nyomás alatt, vagy

B/b) egy (IVb) általános képletű szubsztituált r6’ r5'

R15 ' -O-CH=C------C=CH-R⁴ ' (IVb) butadién-származékkal ciklizálunk, a képletben r4', r5' és R⁶' jelentése a fenti,

R¹⁵' jelentése acetilcsoport vagy trimetilszililcsoport, adott esetben higitószer jelenlétében, adott esetben katalizátor jelenlétében, adott esetben inért gáz jelenlétében és adott esetben nyomás alatt, és a kapott (IIc) általános képletű 2-ciklohexén-származékot, a képletben R¹', R²', R³', R⁴¹, R⁵' és R⁶' jelentése a fenti, • · .· ί :

• · · · · ·· ·· ··

- 41 R¹⁵' jelentése acetilcsoport vagy trimetilszililcsoport, második lépésben önmagában ismert módon egy (V) képletü 4,4'-dimetoxibenzhidrilaminnal (DMB) reagáltatjuk adott esetben higitószer, például tetrahidrofurán jelenlétében 0 °C és a higitószer forráspontja közötti hőmérsékleten és katalizátor, például (VI) képletü [(C₆H₅)₃P]₄Pd (VI) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0) jelenlétében (J.

Org. Chem. 1979, 3451 (1978)), vagy

B/c) az A) eljárás során köztitermékként keletkező (Ha) általános képletü izocianátot, a képletben

R¹¹, R²', R³' , R⁴ ' , R⁵’ és R⁶' jelentése a fenti, egy (VII) általános képletü alkohollal reagáltatjuk,

R¹⁶'-0H (VII) a képletben r16' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-12 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkoxialkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagy

B/d) a B/a), B/b) vagy B/c) eljárással előállítható (Ild) általános képletü 2-ciklohexén-származékot, a képletben

R¹', R³', R⁴', R⁵', R⁶' és A jelentése a fenti, önmagában ismert módon komplex fémhidriddel, például • · · * · nátrium-borohidriddel redukáljuk megfelelő oldószerben, például alkoholban, igy metanolban, etanolban, butanolban vagy izopropanolban, és éterben, igy dietiléterben vagy tetrahidrofuránban 0-20 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott (He) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-amin-alkoholt, a képletben

R¹', R³’, R⁴', R⁵', R⁶' és A jelentése a fenti, a hidroxilcsoport további átalakításával például észterré vagy éterré alakítjuk, vagy acilhalogeniddel vagy karbamoilkloriddal reagáltatva acil- vagy karbamoil-származékká alakítjuk, vagy

B/e) a B/a), B/b) vagy B/c) eljárással előállítható (Ild) általános képletü 2-ciklohexén-származékot, a képletben

R¹', R³', R⁴', R⁵’, R⁶' és A jelentése a fenti, egy (VIII) általános képletü alkánfoszfonsav-származékkal

R17'0 p-ch₂-r¹⁸' (VIII) reagáltatjuk, a képletben

R^{17 1} jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és r18' jelentése cianocsoport vagy alkoxikarbonilcsoport, adott esetben higitószer jelenlétében, adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben inért gáz jelenlétében.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti B/a) eljárást előnyösen higitószer jelenlétében végezzük.

Higitószerként gyakorlatilag bármely inért szerves oldószer felhasználható. Példaként említhetők az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, igy pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, xilol, metilénklorid, etilénklorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklórbenzol; az éterek, igy dietiléter és dibutiléter, glikoldimetiléter és diglikoldimetiléter, tetrahidrofurán és dioxán; a ketonok, igy aceton, metiletilketon, metilizopropilketon és metilizobutilketon; az észterek, igy ecetsavmetilészter és ecetsavetilészter; a nitrilek, igy acetonitril és propionitril; az amidok, igy dimetilformamid, dimetilacetamid és N-metilpirrolidon, valamint dimetilszulfoxid, tetrametilénszulfon és hexametilfoszforsavtriamid.

Inért gázként alkalmazható nitrogén, valamint valamely nemesgáz, előnyösen argon.

A (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására B/a) eljárás során a reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában -70 °C és +250 °C közötti, előnyösen -50 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/a) eljárás során 1 mól (IVa) általános képletü N-acil-l-amino-1,3-butadién-származékot általában 1-30 mól, előnyösen 1-3 mól (III) általános képletü dienofillel, 0,01-20,0 mól, előnyösen 0,1-5,0 mól katalizátor44 ral, és adott esetben 0,1-5 tömeg% gyökös polimerizálást gátló stabilizátorral, például 4-terc-butilkatehollal reagáltatok.

A (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárást általában megemelt nyomáson végezzük. Előnyösen 2-200 bar közötti, elsősorban 5-20 bar közötti nyomáson dolgozunk.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-karbonsav-származékok előállítására szolgáló B/a) eljárás során katalizátorként bármely szokásos katalizátor felhasználható, példaként említhetők a Lewis-savak, igy titántetraklorid, óntetraklorid, aluminiumtriklorid és bórtrifluorid-éterát.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló eljárás bizonyos körülmények között higitószer nélkül 1-200 bar közötti nyomáson is megvalósítható.

Az eljárást azonban előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében hajtjuk végre, és a reakcióelegyet több órán keresztül a kívánt hőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük. Általában úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet vagy csökkentett nyomáson bepároljuk, vagy vízre öntjük, és a terméket extrahálással vegy szűréssel izoláljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk.

A (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/a) eljárás során további kiindulási anyagként alkalmazott N-acil-l-amino-1,3-butadién-származékokat a (IVa) általános képlet definiálja. A képletben

r4¹, R⁵’ és R⁶' előnyös jelentése azonos az (la) általános képlet ismertetése során megadott előnyös jelentésekkel, A előnyös jelentése a fenti.

A (IVa) általános képletü N-acil-l-amino-1,3-butadién-származékok ismertek, és/vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon előállithatók (J. Org. Chem. 43, 2164, (1978)).

A találmány szerinti B/b) eljárás első lépésében higitószerként gyakorlatilag bármely inért szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, xilol, metilénklorid, etilénklorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklórbenzol, az éterek, igy dietiléter, dibutiléter, glikoldimetiléter, diglikoldimetiléter, tetrahidrofurán és dioxán, a ketonok, igy aceton, metiletilketon, metilizopropilketon és metilizobutilketon, az észterek, igy ecetsavmetilészter, és ecetsavetilészter, a nitrilek, igy acetonitril és propionitril, az amidok, igy dimetilformamid, dimetilacetamid, és N-metilpirrolidon, valamint dimetilszulfoxid, tetrametilénszulfon és hexametilfoszforsavtriamid.

Inért gázként alkalmazható nitrogén, valamint valamely nemesgáz, előnyösen argon.

A (IIc) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti B/b) eljárás első lépésében a reakcióhőmérséklet széles határok között vál* · ·

toztatható. Általában -70 °C és +250 °C közötti, előnyösen -50 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A (IIc) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti B/b) eljárás első lépésében megvalósításához 1 mól (III) általános képletü dienofil-származékot általában 1-0,01 mól, előnyösen 1-0,3 mól (IVb) általános képletü szubsztituált butadiénnel, 0,01-20,0 mól, előnyösen 0,1-5,0 mól katalizátorral, és adott esetben 0,1-5 tömeg% gyökös polimerizációt gátló stabilizátorral, például 4-terc-butilkatehollal reagáltatunk.

A (IIc) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás első lépése során általában megemelt nyomáson, igy 1-200 bar közötti, előnyösen 1-20 bar közötti nyomáson dolgozunk.

Az uj (IIc) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti B/b) eljárás első lépésében katalizátorként valamely szokásos katalizátort, előnyösen Lewis-savat, például titántetrakloridot, óntetrakloridot, aluminiumtrikloridot vagy bórtrifluorid-éterátot alkalmazunk.

Az uj (IIc) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló találmány szerinti B/b) eljárás első lépésében bizonyos körülmények között higitószer nélkül 1-200 bar közötti hőmérsékleten is dolgozhatunk.

Az eljárást azonban általában megfelelő higitószerben valósítjuk meg, és a reakcióelegyet több órán keresztül a kívánt hőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük. Általában úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet vagy csökkentett nyomáson bepároljuk, vagy vizre öntjük, a terméket extrahálással vagy szűréssel izoláljuk, és kromatográfiásan tisztítjuk.

A (IIc) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott butadién-származékokat a (IVb) általános képlet definiálja. A képletben r4’, r5* és R⁶' előnyös jelentése azonos az (la) általános képlet ismertetése során megadott előnyös jelentésekkel.

A (IVb) általános képletü szubsztituált butadién-származékok ismertek, és/vagy irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok (J. Org. Chem. 30, 2414 (1965)).

A találmány szerinti B/b) eljárás második lépésében a további kiindulási anyagként alkalmazott (V) képletü 4,4'-dimetoxi-benzhidrilamin (DMB) és (VI) képletü tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium-0 a szerves kémia általánosan ismert vegyülete (J. Chem. Soc. 7285 (1965)).

A találmány szerinti B/c) eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott alkoholokat a (VII) általános képlet definiálja, és ezek a szerves kémia általánosan ismert vegyületei.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/e) eljárás során előnyösen higitószer jelenlétében dolgozunk.

Higitószerként gyakorlatilag bármely inért szerves

oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, igy pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, xilol, metilénklorid, etilénklorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklórbenzol, az éterek, igy dietiléter, dibutiléter, glikoldimetiléter, diglikoldimetiléter, tetrahidrofurán és dioxán, a ketonok, igy aceton, metiletilketon, metilizopropilketon és metilizobutilketon, az észterek, igy ecetsavmetilészter, és

ecetsavetilészter,	a nitrilek, igy acetonitril és propio-
nitril, az amidok,	igy dimetilformamid, dimetilacetamid, és
N-metilpirrolidon,	valamint dimetilszulfoxid, tetrameti-

lénszulfon és hexametilfoszforsavtriamid.

Inért gázként alkalmazható nitrogén, valamint valamely nemesgáz, előnyösen argon.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/e) eljárás során a reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában -70 °C és +150 °C közötti, előnyösen -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/e) eljárás megvalósítása során általában légköri nyomáson dolgozunk, de bizonyos körülmények között alkalmazható ennél nagyobb vagy kisebb nyomás is.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/e) eljárás megvalósításához 1 mól

- 49 (Ild) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-amin-származékot általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (VIII) általános képletü alkánfoszfonsav-származékkal reagáltatunk.

A találmány szerinti B/e) eljárás során bázisként bármely szokásos savmegkötőszer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifémhidroxidok, igy nátriumhidroxid és káliumhidroxid, alkáliföldfémhidroxidok, igy kalciumhidroxid, az alkálifémkarbonátok és -alkoholátok, igy nátrium- és káliumkarbonát, nátrium-, kálium- és talliummetilát és -etilát, a hidridek, például nátriumhidrid, valamint alifás, aromás vagy heterociklusos aminok, például trietilamin, trimetilamin, dimetilanilin, dimetilbenzilamin, piridin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én (DBN), 1,8-diazabiciklo[5,4,0)undec-7—én (DBU) és 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán (DABCO).

A reakciót általában megfelelő higitószerben savmegkötőszer jelenlétében végezzük, és a reakcióelegyet több órán keresztül a kívánt hőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük.

Az uj (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok előállítására szolgáló B/e) eljárás megvalósításához kiindulási anyagként alkalmazott alkánfoszfonsav-származékokat a (VIII) általános képlet definiálja. Ezek ismert vegyületek és/vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok.

Az (la), (II) (Ila)-(IIe) általános képletü vegyületek enantiomer vagy diasztereomer elegyek formájában fordul50 hatnak elő.

Az oltalmi kör kiterjed a tiszta izomerekre, valamint az elegyekre is. A diasztereomer elegyek szokásos módon, például megfelelő oldószerből végzett szelektív kristályosítással vagy Kieselgélen vagy aluminiumoxidon végzett kromatografálással a komponensekre szétválaszthatok. A racemátok önmagában ismert módon az egyes enantiomerekre szétválaszthatok. Ehhez alkalmazható például optikailag aktív savakkal, igy kámforszulfonsawal vagy dibenzoilborkősavval végzett sóképzés, és szelektív kristályosítás, valamint megfelelő optikailag aktív reagensekkel végzett származékképzés, a diasztereomer származékok szétválasztása és hasítása, valamint optikailag aktív töltettel töltött oszlopon történő elválasztás.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához a találmány szerinti savaddíciós sókkal kapcsolatban ismertetett savakat alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a szokásos sóképzési eljárásokkal egyszerű módon előállíthatok . Ennek során például úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő inért oldószerben oldjuk, és hozzáadjuk a savat, például a sósavat. A kapott termék a szokásos módon, például szűréssel izolálható, és kívánt esetben inért szerves oldószerrel mosva tisztítható.

Az (I) általános képletű vegyületek fémsókomplexeinek előállításához a találmány szerinti fémsókomplexek ismertetése során említett fémsókat alkalmazzuk.

Az (I) általános képletü vegyületek fémsókomplexei a szokásos eljárásokkal egyszerű módon előállíthatok. Ennek során például úgy járunk el, hogy fémsót alkoholban, például etanolban oldjuk, és hozzáadjuk az (I) általános képletü vegyületet. A fémsókomplex a szokásos módon, például szűréssel izolálható és kívánt esetben átkristályositással tisztítható.

Az (I) általános képletü vegyületek és savaddiciós sói erős mikrobáé1lenes, elsősorban erős antibakteriális és antimikótikus hatással rendelkeznek. Antimikótikus hatásuk igen széles spektrumú, és kiterjed a dermatofiták, sarjadzó gombák és kétfázisú gombák, például Candida fajták, igy Candida albicans, Epidermophyton-fajták, igy Epidermophyton floccosum, Aspergillus-fajták, igy Aspergillus niger és Aspergillus fumigatus, Trichophyton-fajták, igy Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-fajták, igy Microsporon felineum, és Torulopsis-fajták, igy Torulopsis glabrata elleni hatásra. A vegyületek hatása azonban nem korlátozódik a példaként említett mikroorganizmusokra.

A hatóanyagok a humán gyógyászatban felhasználható Trichophyton mentagrophytes és más Trichophyton-fajták, Microsporon-fajták, valamint Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és kéfázisu gombák, valamint penészgombák által okozott dermatomikózis és szisztémmikózis kezelésére. A hatóanyagok az állatgyógyászatban felhasználhatók a fent felsorolt kórokozók által okozott dermatomikózis és szisztémmikózis kezelésére.

- 52 A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyszerkészítmények, amely egy vagy több találmány szerinti hatóanyag mellett nem-toxikus inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat, és segédanyagokat tartalmaznak.

A gyógyszerkészítmények különböző formák, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuppozitóriumok, ampullák formájában fordulhatnak elő, amelyek hatóanyagmennyisége megfelel az egyes dózis tört részének, vagy annak sokszorosának. A dózisegységek tartalmazhatnak például 1, 2, 3 vagy 4 egyes dózist, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyes dózist. Az egyes dózis előnyösen olyan hatóanyagmennyiséget jelent, amelyet egyszeri adagolással alkalmazunk, és amely általában a napi dózis teljes mennyiségének, illetve annak fele, harmada, vagy negyede mennyiségének felel meg.

Nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható inért hordozóanyagok alatt szilárd, félszilárd vagy folyékony higitószereket, töltőanyagokat és formulázási segédanyagokat értünk.

Előnyös készítmények a tabletták drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, szuppozitóriumok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, púderek és aeroszolos készítmények.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, igy

a) töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glukózt, mannitot vagy kovasavat,

b) kötőanyagokat, például karboxi-metil-cellulózt,

..·· ··. .·· ··*.

.·: ::·· .· .·

·..· . ····

- 53 alginátokat, zselatint vagy poli(vinil-pirrolidon)-t,

c) nedvesitőszereket, például glicerint,

d) szétesést elősegítő szereket, például agar-agart, kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot,

e) oldáslassitó szereket, például paraffint,

f) reszorpciógyorsitó szereket, például kvaterner ammónium-vegyületeket,

g) nedvesitőszereket, például cetil-alkoholt vagy glicerin-monosztearátot,

h) adszorpciós szereket, például kaolint vagy bentonitot,

i) csusztatószereket, például talkumot, kalcium- vagy magnézium-sztearátot vagy szilárd poli(etilén-glikol)-t.

Alkalmazhatók a fenti a)-i) anyagok keverékei is.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben áttetsző bevonatokkal láthatók el, és kialakíthatók úgy, hogy a hatóanyagot az emésztőtraktus meghatározott szakaszában késleltetve adják le, amelynek során beágyazó masszaként például polimerek és viaszok alkalmazhatók.

A hatóanyagok adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulázott formában is előfordulhatnak.

A szuppozitóriumok a hatóanyagok mellett a szokásos vizoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tártál• ·· • <··

- 54 mázzák, például poli(etilén-glikol), zsír, például kakaózsir és hosszabb szénláncu észterek, például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere, vagy ezek keverékei.

Kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, például állati és növényi zsírok, viaszok, paraffinok, keményítők, tragant, cellulóz-származék, poli(etilén-glikol), szilikon, bentonit, kovasav, talkum, cink-oxid, illetve ezek keverékei.

A púder és az aeroszolos készítmény a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazza, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, aluminium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamid port, illetve ezek keverékeit. Az aeroszol készítmény tartalmazza továbbá a szokásos hajtóanyagokat, például klór-, fluor-szénhidrogéneket is.

Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, igy oldószereket, oldásközvetitőket, emulgeátorokat, ilyen például a viz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilkén-glikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok, elsősorban gyapotmagolaj, mogyoróolaj, kukoricacsiraolaj, olívaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, továbbá glicerin, glicerin-formái, tetrahidro-furfuril-alkohol, poli(etilén-glikol) és szorbitán-zsirsav-észter, illetve ezen anyagok keverékei.

Parenterális adagoláshoz az oldatokat és emulziókat steril, vérrel izotóniás formában alkalmazzuk.

A szuszpenziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek például folyékony higitószerek, igy víz, etil-alkohol, propilén-glikol, valamint szuszpendálószerek, például etoxilezett izosztearil-alkoholok, poli(oxi-etilén)-szorbit és szorbitán észtere, mikrokristályos cellulóz, aluminium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, illetve ezek keverékei.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és izjavitó adalékanyagokat, például borsmentaolajat éseukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint.

A terápiás hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1-99,5 tömeg%, elsősorban 0,5-95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagok mellett tartalmazhatnak további gyógyászati hatóanyagokat is.

Az uj gyógyszerkészítmények előállítása során a szokásos módon járunk el, amelynek során a hatóanyagot és a hordozóanyagokat összekeverjük.

A találmány szerinti hatóanyagok embernek és állatnak adagolhatok lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, igy intravénásán.

A találmány szerinti hatóanyagok napi dózisa mind a humán, mind az állatgyógyászat területén 2,5-200 mg/kg testtömeg, előnyösen 5-150 mg/kg testtömeg. Ezt a mennyiséget több adagban adagoljuk. Orális adagolás esetén a napi dózis 2,5-200 mg/kg testtömeg, előynösen 5-150 mg/kg testtömeg, mig parenterális adagolöás esetén a napi dózis 2,5-50 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-25 mg/kg testtömeg. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a kezelt beteg fajtájától és testtömegétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától és időpontjától, valamint időtartamától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, mig más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Az optimális dózis és az alkalmazás módjának meghatározása szakember számára rutin feladat.

Előállítási példák

1. példa (1-1) képletü vegyület előállítása, A eljárás g (0,05 mól) 2-karboxi-5-metil-ciklohex-3-én-karbonsav-metilészter és 8 g (0,062 mól) N,N-diizopropiletilamin 30 ml acetonban felvett oldatát -5 °C hőmérsékleten 5,4 g (0,05 mól) klórhangyasavetilészter 15 ml acetonban felvett oldatával elegyítjük 30 perc alatt. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 6,5 g (0,1 mól) nátriumazid 15 ml vízben felvett és jéghidegre hütött oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd viz/toluol eleggyel feldolgozzuk. Szárítás után mintegy 50 ml térfogatra bepároljuk, és a szerves fázist 50 ml forrásban lévő toluolhoz csepegtetjük, és a reakció lefutását infravörös spektroszkópiásan követjük. Az izocianát teljes átrendeződése után az elegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban és 50 ml 1 n sósavban felvesszük, és 10 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. Csökkentett nyomáson teljes egészében bepárolva 2,8 g (az elméleti 30 %-a) 4-metil-6-karbometoxi-2-ciklohexén-l-il-aminhidrokloridot kapunk. A kapott terméket 1-H-NMR spektrum alapján azonosítjuk, amelyet dimetilszulfoxidban (DMSO) és belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazva veszünk fel. Fizikai adatként a kémiai eltolódást adjuk meg 6-értékben ppm mértékegységekben.

¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 8: 1,00 (3H), 1,50-1,70 (1H),

1,85-2,00 és 2,15-2,35 (2H), 2,85-3,00 (1H), 3,68 (3H), 3,80-3,85 (2H), 5,70-5,90 (2H).

2. példa (1-2) képletü vegyület előállítása, B eljárás g (7,8 mmól) terc-butil-(3-metil-6-karboxi-2-ciklohexén-l-il)-karbamátot 5 ml 1 n sósavhoz adagolunk. Az elegyet 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten tároljuk, majd szárazra pároljuk, és igy 1,3 g (az elméleti 87 %-a) 3-metil-6-karboxi-2-ciklohexén-l-il-aminhidrokloridot kapunk • · ·

- 58 fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont 156-163 °C.

Az 1. és 2. példával analóg módon és a leírásban megadott körülmények között állíthatók elő az 1. táblázatban megadott (I) általános képletü vegyületek.

Megjegyzés a táblázathoz:

* = Az ¹H-NMR spektrumokat deutériumkloroformban (CDCI3), illetve dimetilszulfoxidban (DMSO) vettük fel belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazva. A megadott adatok a kémiai eltolódást (6-érték) jelzik ppm mértékegységben.

n X

Ν

ΙΟ

·*

··

4»

·· * *^Ζ

4*

/·»

λ η «ο

Ν 1 ~

Ν

η

X

Ν 1 ζ-. TJ

X Ν X

ϊ

•4

X

X Ο X -

X Λ Ν

£

m

Γ3

£ η η ν

4k 'fc**

ο

ο

Ο

\Ζ

• t

ΟΝΟ

ο

Ν

ιη

ο η © ο

ιη

'Λ

Ο Ν.

X

ν

Π

•

Ό

ο © -ι

ω

'13

Ν · «

Ν

*

Ν - « -

U)^

η

0^

4»

4»

σ'

— η ν

'03 03

'03 03

w 5C ι

co

πν^·

4»

1

-X

Π ί4 >, 03

'η ν >> 03

ω«ώ ο

Κ

X

ιη

ο ιη *

υ

Π3 ε

υ

□3 Ε

<-« —' <3

«

υ

υ

X

Ν

U

W ~ '03 S

Α

03 Ο

03 Ο

ο ο «

ιη

ο

Q

η

•

ο

X ιο X

%

03

03

ο ν η

©

υ

C0

Ο

Q © Ν

<h

L4

κ

Α·

C3 ·

4»

Ο

«

©

θ'

« U1 ν-'

•4

_ 03 *· 4-»

« 03 -Η

Ν *

Ν

Ν

Ν

*

•Η

Ν © Ο

1

Ν

|

Ν

| ζ-

X

ι

ι

•

ζ^

I

r*· 1 «Ο

Ο

[Π

σ*

η

* ΙΛΧ

η

ιη

*

Ο

ο

X

ι»

* ιη η ·

σ'

CÜ

ο

C0

Ζ Ό —1

©

κ

θ'

Ν

b.

X Ν ©

- π

*η

-1 Τ4

χ

£

<-<

χ · · ι

υ Τ

ω ?

X - C0

φ4

Ο

2

Ο Ο

υ

Ζ Ν — ΙΟ

..

X »1

..

χ ®

1 Ό

Ν

·· X

ι

X

Ο X

- X

1 X Ν

α.

-

a

•Η

X ιι ·

*

α

X

η

*4

*

α

X Η — ·

ο

X u|

Ο

X Ο

<-ι *Ο Ν

η

Ο χ

^4

ν©

® X

Ο *

— *c ιη

X XX

α.

η X υ

I

Γ3 ι

η	η	σι
X		χ		X
υ	X	υ	X	υ
Ο	ο	ο	Ο	ο
ο	ο	ο	Ο	ο
ο	υ	Ο	υ	U

X	X	X	X	X
ιη	© •	Ν. I	© I	σ' I
1 ►4	1 ►4	Μ	►4	Μ

I ra

Ό

CD

•r-4 Lu

ιη

Ν

ω

··

«ι

··

Ό

•

ιη

/*

Ο

ο

3 ·

Ν

Ν

ω

κ

ιη

··

χ

•X

χ

ti

««

*

Ο X

~ Γ>

y

ω

ιη

Ν

φ^

X -

Ε

I

X

Φ W*

ο

η ο

Ο

C’ Ν

ο

ο

Σ

Μ ©

ο

— tn

ο

»ρΗ

Ν

ι Φ

Ν

ο -

Ν

*

*

ο

Ο -

co ®

Ch

ιη

C0

ο

© η

*

• I

Ν

Ν

Ο

η ο

ο

*

*

φΗ ·

w

φΜ

υ

υ

ο

υ

W

«Η

λ

Λ

υ

υ

Λ

Σ

Φ» *

ο

ο

ο

ο

Σ

X

X

χ

ο

Ο

-X

Q

C0

ιη

φ

ο

ο

Q

σ>

Ν

η

<0

— η

X

<0

*-<

Ν

ιη

S-*

rn

X

C0

Σ

χ ~

η ·

Ν

UJ Ό

ιη

Ο

□

Μ Ο

/*

I

I

1

I

*>

«η

Ο

1

— φ

*

ιη χ

Ο

«

co

ο

#

NÖ

*

ο

ιη ·

S

ο Ν

©

Ο

ο

φ

QJ

w-4

«

<ΰ

C0

£

Ο Ν

y

*

»Μ

Ν -

«Η

y

«

I

—<

y

·» I

2

—< ΙΛ

υ

υ

Ο

Ο

υ

2

φΉ

*

ιη

υ

2

-< ο

1

σ'

χ

- χ

·· X

- X

·· X

1

F*.

®

X

·· X

1

Ν

X

Μ *

a

a

a

a

X

II

X

η

a

X

η ·>

φΗ

•ο ιη

X

ο κ

ο χ

Ο X

ό X

V©

PJ

ιη

Ο X

ΦΗ

*ο Ν

Τ3Η * / (ΗΕ)00* 6-09’9 (HZ)G6‘G-G9*G *(HI)G6*e

XXX

Ν (Π CD Ό

>ω ο.

Ν	ιη	ιη
η	X	Μ	X	X
X	η	X	Ν	Ν
V	ο 1	U |	Ο	Ο |
1 «J	1 φ	φ	Φ	η

X

X X

X X

X

X X

η
X Ο ο Ν	X	X	X	X	« X υ	χ
X	ο	ο	ο	ο	ο	ο
υ	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ζ
Ν	U	U	U	υ	υ	υ	U
χ υ ο ο υ χ	X	ο	X	X	η χ υ	χ	X

• ·

- 61 Példaszán ^{r1 r2 r3 r4} A Fizikai adatok

• 3

*·

N

~ Q

z·*.

X

N V

X

Σ

«

X

X *

r1

z^

cn

£

^z

o

X

1

o

o

m

o

o o

0

N

o

Ο N

«

r

•

N ·

m

N

0

•h

n ·>

1

*

*

rí

rí

0

u

n ·

u

u

0

u

u

o

·-< r*.

X X

o

Q

*

X

o

o

0

u X

in N

·-<

U

0

r1

0

r

u

tn

Q n

N

X

o

u ~

0 0

M

n

o

N

N

n

1

0

0 n

1

1

1

0

o

T.

* ·>

0

#

N

X

0

1

P)

Ox ·

N in

▼-<

g

O

N

N

0

r

rí

£

1 1

N -i

£

«

1

u

g

in o

U

2

rí

CD

n

u

u

u

··

X

1 tt

S 0

- X

1

»1

CD

·· X

·· X

··

X

a

X

« *

a

X

H

«*

a

Q.

a

o

X

n

— 0

o x

«Ο

<X>

O x

O x

o

X

XX X

0
X	cn	tn	m		tn	m
N	X	X	X		X	X
u	u	u |	u |		u I	u I
1 V		1		X	r	r

X	X	c	s	X	X	X
		1 0		0			0
				X	X		X
			o	OJ	o	o	N
			il	U	o	II	U	X
		N	U—	O	u	U—	o	o
z	z	O	1		1	1		1
u	u	z	X		X	X		N
		u		u	u		X
			II		u	II		o
			X		X	X		1
			u 1		y	u 1
	rí
X	u	X	X		X	X		X

o	rí	N	n	r
N	N *	N 1	C4 1	N I
	! n	n	n

Példaszám R¹ R^J R⁴ A Fizikai adatok

			N	o
			X *	o			|
			£	*			E
			X	«Ο			u
			o co	1
			o ~				in
			N o	N	X		in
				*	n		<Ű
			«> «	in
			ΠΝ		in
					m		*»
			u -	r-s	«*		o
			Q ~	X	CO		m
u	u	u	U X	N	1		n
% X	% X	x	~ n	co	O		n
in O	<0 o	co o	— co	N	«»		o
i O	I o	I o	# o		co		o
~ u	O U	in u	K *	V			in
m n	co n	N n		I			n
fc.	fc.	fc.	g	N		u
- o	·· o	.. CJ	1 u	O	X	X	«*
Q.	a	Q.	X		N		X
O X	o x	0 x				X

X X XXX

-30 H -C0-N(CH₃)₂ Η Η H IR; 1670 cm x CFoCOOH

z—	\=7	n X	N
u		u	n
		o	X
1		u	u
m		1	w
4»		□	2
		N	1

• · 4 ·

- 63 i i

o

«4

ID

V

X

··

*·

*0

··

Ό

CO

cn

44

X

··

•

s··*

N

N

in

N

tn

CO

N

o

*4

jr

X

X

N

N

r-»

V

1

£ *

X

£

«>

X

£

□

«

JC

«

X

44

E

N

in

\0

LT>

£

N

co

u

O X

o

X

o

4»

1

X

1

O «0

o

o

N

o

o

N

ΙΛ

o

cn

o

O

m

ftj

CO

N

«w*

N

I

sO

o

CM

•4

cn

>o

co

*

O

44

N

cn

«4

««

N

• N

in

44

*4

N

«k

co

in

o

CO

»4

Példaszám ^r1 R^{z rJ r4 a} Fizikai adatok

cn r4 »4

1 tn

cn · i h m in

cn · f4 »4

«4

* o

«4 *4

1 O

«4

«

*4

u

u

m

u

N

u

W

O

o

1

c

Q

«

Q

«

□

«4

X

X

Σ

«4

X

E

s

U

in

U

«—v

N

u

Λ

•4

CM

Ω

CM

V

u

N

X

S·^

X

X

X

cn

X

»4

cn

«4

cn

«4

cn

□

cn

cn

•

o

l

o

o

1

Λ

r-4

o

Ok

o

N

o

^4

#

m

X

#

in

X

#

«0

«4

«4

M

θ'

X

44

o

<0

u

E

o

•4

05

o

N

Q*

•4

«0

ÖJ

co

»4

in

in

^4

cn

•4

5?

44

£

«4

y

44

1

1

£

44

w»

1

cn

k

2

*4

CO

£

w4

m

2

cn

O

2

o

co

O

··

u

··

1

o

1

co

|

co

o

1

N

··

0.

X

II

«4

X

11

44

X

D

«

«4

X

H

«4

44

K

►4

X

0

•4

«©

in

«Ο

m

v4

*O

cn

kO

*4

«Ο

N

in

•-4

XXX

XX x

cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn
X	X	X	X	X	X	X
u |	u	υ	u	u I	u |	o
1 TJ	41		41	4·		4·

X	X	X	X	X	X	X
N		(4	f/>
		Λ	I
cn	H	cn	1		c
X u	Y	X u	T	X o	1 Ok X	c 1 Ok
z	1	X	CM	o	4	X
1	X	u	X	u	o	4·
o	z	o	u		1	u
υ	1	1	1		o	o
1	O	o	O		o	o
	U	o	U 1		u 1	u
X	X	X	X	fc.	X	X

cn

I

4*	in	*O
cn	cn I	cn 1
1 ►4	1 1-4	h4

-38 H -COOC-jHc- H 4-CH-, H IRí 3500-3400, 1735 cm

• I

□ Ρ co D co

Lu

*

Λ

N O

o

m

·. |

N

CO V

··

1

n

in

«· X m

··

o

in

in

«

*·

«k

N in CO Ό

^k

m co

X

N «Ο

o

N

Λ

(M

«

o

g *** CO *

N

1 1

X

X

1 «

N

tn

£ o -in

V

T

η o

*«.

£ o

n

<o

*

X

«k

X

«

N N

£

Ό O

o

(N

1

£

N

CO

O ·> 1 ·

* ·

u

n

O *

o

•

X

X

keZ

1

O —) co

··

O

m co

X

··

Ο (M

σ>

CM

o

Ci

m

o

N i K X

o

o

N l

«k

X

Q

·*

N

•H

Κ» · »-*

•

N

« «

X

N

O

(M

N

o

N

«

• N N ~

«J

o

» CO

XT

N

CO

W · O

c

o

♦

X X

>>

n -

«

O

«k

«

1

O

in N

c

«Ο

Φ

o

«Η

O

*

•

w

o

o

'CO f .

u

X

*

1

52

•M

D «X co

Í-H

£

O CO

o

o

M CD

Q -

XT

XT

o

X

*

«

X

O ~ CM 1

•

cn

□

o

in

co

P

U —

1

n

Q

N

u

X Γ)

u

CO

. *

o

n

0)

X

O

o

X

X

η o in

CM Ό

N

£

cn

o

N

Ό

X

w

«»

«

— —t ·

1 1

1

1

O ω f_|

in

«

M.

<o

X

* cm · n

X

N

4·^

#

O O

σ'

O

* o

«

XJ

X

*

tn

X

«k

X n

N

N

g

« σ*

co

w

ω

K ®

N

g

<h

Ό

£ · i «

E

n

2

* *

-F

£ *

l

X

«

*—r

1

Z o o ~

O

2

*4 ID

N

Z O

□

O

2

o

in

O

• θ' x

CO

··

1

X

»·

··

L0 CD Ή

1

H

X

N

X

1

<o

N X

X ii · —<

♦

CO

σ'

X

U ·

n

a

a.

X n

«k

X

a

«

n

, KJ w

in

£

σ*

K> □

o

Ex.

T3

ή <e

N

w»

%o

uO

N

in

CJ

C

in
X	tn
N U	X u
1 <?	1 XT	X

N

Π

X u X u |	η σ
X u	X u |
in	XT	1 XT

n
X	X	X	X	X	1 N X	X u 1 in
	X	X	X	X	o 1 N X u 1 O	m X N
	o	o	o	o	0=0	O
z	N	N	o	o		O
u	X	X	o	u	1	O
	u	u	1	1	in	O
	1	1				1

σ' n i

• < · • 99 · • · • ·

Β

Λ • · · ·

								4»	·*
					1
								X	X	1
					*· Ν			η	ο	Ο
					Bb					SŰ
					Ν Ν * Ο					•
					X Ν			ο	ο	ιη
ο		•κ			£ * χ *			ο	φ
•		Bb			Β·* C0			*		·*
φ		9»			Ο X ~ ι				Ν
Ν		C0			ο ω s ο				I	X
♦	η	1	Γ>		Ν *« —< η	Γ-Ί		Ν	Ο
	1		I		ιο * «	♦			C4
Μ	►Η	a	(-1		• Ν 10 «0	Σ		*Ο	Bb
Ο		ο			Η · 1 »Η	«—>			Ν	ΙΑ
Ν Q		Ν Q			—< Ο * U		X	··		Ο
Γ1		r-i		ο	U Ο - X	ΙΟ	Ν			*
Β ~		Β ~	-X	Q	□ · -X	ο	Ο	ο
«-> Ο	Λ	UU Ο	•	Γ)	Ο — ιο Ν X	Ν	υ	W	X
Ν	U	Ν	U	η	~ X ~		1	Σ		·* ·
X	α>	X	β	νΗ	γ> · co	··	X	X Ο
	Ε		Ε	1	Ο **		υ—	ο ~		X X
Bb	ο	*	Ο	«	* ΙΟ X ·>	α	I		Ε	W Ν
η	•W	η	—Η	Ν		<	Ν	Q2		V
* Μ		* >-«	«J	*-< μ	£ * *** 1	ts. Ή	X	y
Ο υ	C	ο υ	C	Ο	X —< ΙΟ Ν	~ Ο	Ο	2	ο	ΙΑ Ο
η X	α	β X	α	- X	1 ® οχ	X	I	I	«»	Ν
υ	C	υ	C	α	X η « »η	ω	Ο	X	4»	Bb Bt
~ X	ίχ)	~ X	Η	ο*	•1 »« Ν 10 **	Σ X	Ν Ο	Η	βΗ	η ίο

X

X

η	η	η	η	η	η
X	X	X	X	X	X
υ |	ο I	ο I	υ I	υ I	U I
tr	ν	V	V	tr	Μ·

χ

♦X

•X

ο

X

ΖΧ

ζχ

co

η

X

X

X

χζ

1

1

η

• χ

υ

η

Ν

ο

Ο

Ο

ΧΖ

co

ζχ

ο

ο

ο

χ«»

»Η

Ή

ο

♦

«Ο

« X

ο

σ'

**

• X

X

ι—1

ο

*

ζχ

Μ

X

«ώ

X

X

X

ο

ζχ

Ν

Ε ο

X

ιη

X

ιη

Ο

Ν

χζ

ιη

Ν

ο

X

J2

η

•Ο

X

ι

ι

X

m

•X

•X

•X

*Η

•χ

®

♦

Μ

ο

α

r*í

χζ

^χ

U

Μ

ζχ

··

Ζχ

ο

ζχ

Ν

ο

X

ο

X

U

ζχ

X

U

X

X

X

*Ο

X

Ν

Μ

ιη

Ν

σ<

*-Ο

Λ

ο

η

•4

ιη

Ν

W*

W

<0

η<ο

χζ

χζ

··

··

*Ο

*

•

Ν

»·

X

I

•X

***

•X

•

♦

ο

1

^χ

ο

Ο

Q

ιη

*·

ο

ο

Ο

ζχ

ζχ

ο.

··

σ'

X

Ο

Ο

C0

σ'

ΧΖ

C0

ζχ

ο

X

ο

ω

X

X

ο

*χ

X

Ν

ω

X

*

χ

Q

X

X

Σ

Ν

η

ο

^χ

ιη

Ν

Σ

Ν

Ν

χ

•Η

Ο

Ν

χ-*

<ο

Q

^Ζ

χζ

W

X

t

Q

£

C0

χζ

χ

W

Ο

Ο

·-

•X

·*

£

*χ

Q

•X

•X

•X

ιη

4

^·

Q

<4

ιη

•

^χ

ι

ω υ

ΖΧ

C0

ζχ

X

*

ο

C

χ

x

X

α

Κ

X

X

X

X

X

S

X

•

X

£

X

X

ο

Ε

ιη

Ν.

ο

Ν

«4

η

Ν

ο ~

ζ

η

C0

•Μ

2

Ν X

χζ

χζ

ι

ι®

5J

•X

•X

I

X

Ή £

♦X

X

•X

•X

6

£

ο

X

Ο

Ο

Νΐη

ο

Ζ

η

ζχ

ο

ZS

ζχ

I

ιη

χ

X

«4

ιη

σ'

Ο σ»

C0

I

C0

X Ά

X

X

zJ

X

χ

•Η

Ν

Ο

X

«I

U

X

X

X

X

X

η

Ν

•κ

χζ

10

U

ιη

ηο

ιη

·“· Μ

W

ιη

•Μ

χζ

ΧΖ

3

CQ

X

υ

υ

Ν

υ

X

υ

X

X

ε 'η

Ν ω

α.

χχ χ

XX X

η	η	η	η	ω	η	«
X	X	X	X	X	X	χ
υ	υ	υ	υ |	υ	υ |	υ
1

X	X	X	X	X
ο	ο	ο	ο	ο
ο	ο	ο	ο	ο
ο	υ	U	υ	υ

Ν ιη ι

Μ ιη ιη ι ι ιη ιη ι <ο κ co in m ιη ι ι ι • · ·

- 67 Példaszám R¹ R^ R^J R^q A Fizikai adatok

(D

·*

2 •r4

u e

X

Q.

CO

n

o

•

Ό

u

AJ

u

\e*

n

X

*%

-X

X

o

tK

Q

4k

fH

X

N

AJ

co

1

Ö

o

N

N«Z

m

ul Q

O

UJ □

m

m

σ>

o

É4

U

AJ

1

4k

o

□)

AJ

1

ID

σ'

•H

X

Q

AJ

4k

X

4»

Ό

-C

u

SO

in

··

σ'

cn

c

«X N

*

CO

s.

ω

X

w

Q.

*e

tn

AJ

o

··

σ

··

o

o

O

P

•

•

··

o

X

Λ

L-l

U

□)

a

n

Q.

4^

X

UJ

• rd -X

Q

X

o

o

AJ

AJ

o

ω

Λ

Γ

X

in

// V\

X

n

^4

// \\

Q

CO

in

o

«0

σ<

< J

>

X

*

σ>

\=/

O

o

X

j

K V

w

O

g

4^

N

* in

/ \

//

AJ

AJ

X

4k

/ \

//

£

1

°=\

0

X

O

N

»4

o=<

w

5

o

λ

O

\ /

\x

u

U

1

O

\\

1

in

X

<ű

o

u

u

V)

U

o

O

o

X

4»

44

z

AJ

AJ

n

n

Ma

NQ

z

4«

*4

in

X

O

O

O

X

C

c

X

X

X

X

u

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

n	n	f)	tn	n	tn	ω	co
X	X	X	X	X	X	X	X
u |	u I	u	u I	o	u	u	u |
( V	1		V				1

X	X	X	X	X	X	X	X
co	co	co	co	n	Γ0 X u	co
X	X	X	X	X	o	X
u	u	u	o	u	AJ	u	X
AJ	AJ	N	AJ	AJ		AJ	AJ
O	O	O	O	O	AJ	O	o
U	U	U	U	u	X	U	u
1	1	1	1	1	u	1	1
X	X	X	X	X	AJ O O 1 X	X	X
σ'	o	*4	AJ	co		in	Ό
m	<ű |	Φ 1	<0	Ό I	«0 I	Ό I	Ό
1 ♦H	1-4	1	1 1-4	»4	►4	h4	1 ►4

Példaszám R¹ R² R³ R^{4 A} Fizikai adatok

£

II

•

•K

•

·*

• K

L.i

O

X

1

FK

FS

1

z-s

*

X

o

X

X

in

X

X

θ'

Jd

N

N

N

CO

w

CM

in

□)

«

*

><*

CM

E

Λ

•K

in

ra

o

o

O

O

co

O

:□ >

tn

o

o

O

♦·

J2

<0

X

•

CO

t-ι c

M

N

CO

H

o

θ'

o

£

N

«.

0) ro KJ

*

4b

*

n

0

0-1

Q

in

ΓΧ ω Ό

*©

N

m

M5

cn

in

·· CM

<

x+

U

·*

1

i t-i

1

1

1

1

Λ z>

k

U £

o

in

o

N 'CO

*·

O

o

♦♦

O

o

0 u

1 1-1

o

K

X

Λ

CD r-l

λ

Ό

o

K

< <

X

o

£

w

CO ·Η •rH N

n ·>

*

o

4b

k ~

w

U N

CM

z

tn

> CD

fM

CM

in

0

CM

in

~ 3

£

II 4)

1

1

u

£

U

X CM

tn

z

*

·*

/ \

Q

·%

··*

O

·*

•

V) l

U

o

n

U

£

X

1 ··

N

X

•

X

< >

X

X

X

X

X

CM

X ~

tn

N

\_/

θ'

CM

K

ff»

CM

m

♦

O

U 0

··

x

>—< O

K

\z

2

w»

\z

CM£

U

H <

*

N

«

/v/

s

S

u

N

X k

D.

o

Λ

o

o=< w

2

co

o

1

in

o

o

u

X

o ~

o

o

O

X

co

\ Λ\

I

o

θ'

«4

o

θ'

N

< in

u

1

u

«k

z

4b

4b

4b

4b

O m

u

U 0

Nh

tn

z

*4

tn

fH

tn

in

»·.

CM

N£

F^

o

X

u

5

O

O

u

X

X

U

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

CM cn

tn	tn	tn	tn	tn	tn	tn	X
X	X	X	X	X	X	X	u
u	o	u	u 1	u I	u I	u I	w* 3C
1 V	t V		1 V	V	V	TT	4» u

X	X	X	X	X	X	X	X
		CM	CM
	tn		F%
	X	tn	tn
	u	X	X
	tn	u	u	X	X	X	X
£			KF	N	N	N	N
CM	CM	X	X	o	o	O	O
O	X	u	u	u	u	U	u
U	u	N	CM	1	1	1	1
	\z	X	X
	CM	u	u
	O	N	CM
	O	O	O
		u 1	U 1
X	X	X	X	X	X	X	X

N O	CO o	θ' Λ |	Ο Ν 1	κ |	Ν Κ 1	η κ. 1	V Ν I
1 h-í	1 »-K	1 ►Ή	Μ	►4	ΙΗ	•κ	Μ

Példaszám R¹ R² R³ R⁴ A Fizikai adatok i ··> m t

			z-s	z-s	*	υ
			• H	•H	o ··> in ·—	%>	rM 1
			rH	rH	« ® X	m	<*s
			ε	ε	» Π		o *
	u	u	o X)	0 XD	«Φ N	l	rí <r^ rí	u	U		u
	o	o		S-Z	1 - in o		g	o	o		o
	in	in				·· O	co	CO		rí
	n	V	u	u	— <£ O		• JD	v			*O
□	rí 1	rí I		%	cn · « rí 04 in	•rí - E	a Q	04 l	04 1	U o	04 1
o	cn	o	Λ	m	U	• O		in	O	V	cn
CO	n	xr	04	04	Q i i ·	a ű		•f		Φ	cn
*	rí	rí	Λ	Λ	ü λ λ		fi\	04	04	rí	04
					-XXX	o

♦

♦

«

•

•

űí

X

/=<

o

•

•

•

•

a

a

a

a

a

2

04

//

a

a

a

a

□

o

,o

o

Z m in o

o

o=<

üi

□

□

□

o

o

1 θ' K v

υ

\\_

X - - ·

u

o

rí

n

« ο cn κ

04

z

u

u

O

o

X

u

u

u

u

X

X

X

X

X

X

X

c

0

X

X

X

X

X

X

X

X

1

L

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

a

*>

Λ1

•1

N

N

04

04

04

n

r

r

X

cn

cn

cn

u

X

04

X

X

04

υ

o

o

04

tn

cn

X

X

X

X

X

X

o

u

u

u

u

u

n

04

cn

cn

04

N

N

w*

X

X

X

X

X

X

X

X

X

u i

u 1

U |

u |

u 1

u |

u |

o

υ

X

1

I

1

1 V

1

X

X

1 •r

1

1 •f

έ

04

04

m

in

in

>*»

λ

in

cn

X

X

X

cn

cn

X

X

o

<o

>ű

X

X

Ό

u

u

u

u

u

tj

u

1

1

1

1

1

X

cn

cn

X

X

cn

X

X

n

X

X

cn

u

u

1 cn

t cn

♦

♦

Z

cn

X

X

X

z

z

X

X

X

X

N

04

N

1

1

u

X

04

04

04

O

O

O

04

6»

04

04

o

O

O

z

Z

U

O

U

O

o

o

o

u

U

O

u

u

1

l

1

O

CJ

u

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

X	X	X	X	X	X	X
m	ω	K	co	Ch	o
N	0- i	I	K (	K I	co	co I
1	1 ►-«		H4	M	1 l-l	í-l

04	cn		m
CO a	co I	CO I	CO t	CO
1 ►H			1 *1	1

	υ o	o o «t u *-O	z·* X s-z o co N	o X in >wZ
o N «»	r-l r^ o X
u	in
						1
co	o		o		•s
V	CO		Λ	X		+
		u	K		X	X
1	1	o	Q	V-,	N	U-J
Ch	CO	K
cn	CO			o		K
			K		in	Ov
			E	·»	Ch
					·>
•	*	•	1		in	·.
Q.	0.	Q.	X		1	ω
Ό	o	O	r<	X	in o	X
				ω	«.
	r-<				in	r-<
u	a		u			o
X	X		X			X
X	X		X			X
X	X	X	X			X

οο

XX

XX

XX

	N
					s.
					cn
					X
					o
			n	cn	x_z	tn
			X	X	X	X
			u	u	ω	u
V			1	1	1	1
K	X	X	•v	V	V	V
cn
K	X	X	X	X	X	X
		N
						I
	in	cn	in	in		1
1	X	X	X	X	cn
	N	u	o	o	X
	U	*taZ	u	U	U	1
CQ	N	X	N	N	cq	OJ
K	O	u	O	O	o	o
	O	r>j	U	U	u	u
	1	O	1	1	1	1
		o 1
X	X	X	X	X	X	X
E
'Ct
N
cr
cr	N	<0	<b	o		M
X	CO	co	co	(Λ	θ'	9*
	|	I	|	I	I	|
‘ία.			H	>-(	h-t	t-f

X

Ν ο ο

X

Ν ο ο

I

X

Μ ο ο π X ο

Ν ο ο

I

-C0₂CH₃ η η Η χ HC1 (Enantiomer)

MS (FAB): 191 CM

XXX

Pálrlaszám ^{Ri R}^ R^J R^q A Fizikai adatok

·* K

1 N N

N O N CO

s o N CO

in

N CO

%o

X

o

*

N

in

•X

X

m

«b

«I

«£

X

4b

in

X

X

in

co

SZ

O

Λ

N

o

N

tn

o

co

in

o

in

N

4»

X

<

1

1

4»

1

X

•M

•X

in

fH

f4

• X

*4

in

Ό

*

•X

o

f^

•X

zs

N

«0

in

ΖΧ»

/“s

λ

rí

N

X

·»

u

X

r·i

M

*

X

X

Μ

X

4*

H

X

X

O

in

in

N

<ű

<0

N

IA

V

in

N

CO

*e

w

•e

co

co

n

·<

^z

w

wr

*X

4b

•S

•X

•s

1

··

o

*·

N

CO

1

1

**

ZX

o

*·

o

^s

•

•X

co

O

K

X

1

K

zx

X

£

m

zx

co

£

zx

^X

N

co

u

♦

co «

N

nn

4k

♦

♦

CON

N

*

co *

N

X

m ·

«1

o

Σ

N

F^

N

in

Σ

£

r4

w

w

N

N

xz

<4

fH

N

in

V

t—1

o

1

o

«*

1—<

U4

ü

t

u

1

u

1

1

N

Q

O

in

*

Q

N

•

Q

o

o

O

Q

CO

in

Q

in

o

σ>

U

<β

•H

U

z^

r.

w

U

«0

N

Cg

U

«ű

•H

co

U

o

<A

1

K

e*

X

^z

•s

X

X

co

xz

x

4»

SZ

4b

«

SZ

4k

«

co

N

N

in

in

zs»

Cg

co

N

w

N

in

K

N

in

b.

N

m

K

fij

X

SZ

E

X

űj

··

£

•X

£

co

··

•X

£

•X

•X

•X

£

•X

•X

•x

£

•X

*. ·

ω

2

*-x

zx

Cg

2

Cg

o

ω

</}

2

^x

zx

2

zx

ZX

zx

pr

^x

»·

Σ

1

X

£

tn

|

N

V

Σ

Σ

1

X X

£

1

X

£

X

1

X

X X

•

£

N

4»

X

Ό

*

X

£

n

fH

N

£

co

Cg

X

co

Cg V

a

^Z

w

N

F4

w

in

N

·-.

«4

XZ

sz

sz

44

xz

^z

sz

*4

^z

o

u

u

U

X

X

X

X

X

X

£

£

X

X

£

£

X

X

X

	co		co	co	CO	co	co	co
	X		X	X	X	X	X	X
	u		u	U	u t	u |	u	u t
X		X		4	1 V	1 V		1 V

XXX tnco

XX sOsD

X XX

	u N fH u	u N u	<r X φ u	4 X o u	V X Ά U	X Ό u cg	4· X <ű u
in	1	m	1	r4	fH		O	z4
X	V	X		u	υ	u	z	u
Ό	X	Ό	X	1	1	1	1	1
U	N	u	N	cg	co		V	cg
1	1	1	I	1	1	l	|	1
OJ	N	N	Cí	N	cg	cg	cg	cg
X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	u	u	u	u	u	o	u	u
N	N	N	N	N	cg	N	cg	cg
O	O	O	O	O	o	O	o	o
U	U	U	U	(J	u	U	u	u
X	X	X	X	X	X	X	X	X

		o	44	cg	co	XT	in	<ű
co	<b	o	o	o	o	o	o	o
θ'	σ» |		|		|	fH I	F«4 I	f4 |
1	1 »-4		1 ►H		►Ί	hK	►H

- 72 Példaszám r¹ r² r³ r⁴ A Fizikai adatok

•M

1 O

1 m

CD

•

1

1

1

N

1

φ N

t

N

X

in

o

in

O

X

4b

in

* «

in

*

N

X

Ό

*

co

n

N

N

cm m

K

in

N

4»

4b

•

4b

R^

N

vH

4*

·* ·*

•

4¾

o

1

in

N

n

m

O

a

n

co

X

X X

X

N

X

*

tn

n

Ό

N

CM CM

4

N

CO

*©

*

4b

*c

tn

u

N

•C

in

N

1

*

1

·.

♦·

1

•

4*

··

m

»·

o m

o

—

CO

m

4¾

Λ

♦

o

>0

N

m

4

N

X

o

X

o

£

o

N

n ·

Γ) · “

n ·

N

«

X

n

w

1—1

o

1

rM

N

m

R^

n m

N

m

£

in

N

£

K

<0

u

u

l

□

Q

—*

Q

0

40

Q

4¼

«

Q

• ·4

O

u

Q

·*

in

·*

m

w

t—

RM

U

0*1

U

N

Q

□

m

Λ

m

N

N

X

X X

X X

*

N

X

K

X

o

4b

X

44

·*

4

N

ty

»1

K

4

*

N

£

4b

CO

£

•

•

K

V

X

w»

K

w

£

w

<o

£

0

A

a

2

2

£

1

1

**

1

£

c

o

2

in

O

2

m in

—

2

in

X

CM

tn

R-b

X

1

N

m

1

** N

X

•

1

RM

X

*4

rm

«ο

X

44

X

*

*

X

4b 4b

CM

a

X

4b

N

k

*

<T

rM

«4

CM

in

N.

CM CM

c

w

CM

N

m

RM

u

u

u

u

o

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

2,12 (4H)J 3,10 (1H); 5,19 (2H)J 7,39 (4H); 8,25 (3H)

U X

X

X

	4	4·
4·	41	X	4	4	4	X	41	4·	41
X	X	«0	X	X	X	Ό	X	X	X
<0	40	u	Ό	>0	<0	U	<0	<0	40
u	u	N	u	u	o	N	u	u	u
	rH	o	rM	r-4		O	RM	r-4
u	u	z	o	u 1	u I	z 1	u |	u I	u |
1 n	1 4	4	N	1 n	TT |		N 1	Γ) |	I
N	1 N	1 (M	1 N	1 N	N	N	N	N	N
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	u	u	u	υ	u	u	u	u	u
N	N	N	N	N	N	N	N	N	N
o	O	O	O	o	O	O	O	O	O
u	U	D	U	u	U	U	U	U	U
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X

I

I .¾ ··>

co ο

CD

co X

CM X ε 'CD

N ω CD c 'CL·

0.

o

O

in

o

in

co

N.

CM

X

in

co

1

CM

n

X

CM

1

·»

*

m

CM

m

m

•

«»

in

«k

•k

CM

in ·

o

in

co

o

«

o

in

co

<e

m

N

N

o in

θ'

Ό

«»

1

«1

1

«k

.¾

o

1

O

·.

N

·*

O

co

o

VI ·*

O

Ό

CM

co

F·^

X

X

a

*

V

R

«k

X

II

X

*

R

U X

a

CM

CM

m

«k

m

co

N

m

w

<o

«0

•e

*«*

*0

^z

•o

CQ

*o

*

·*

·*

co

o

··

··

o

··

o

M

λ

*

- o

»·

CO

N

X

a

X

X

K

N.

X

X

co

*

4k

co

X

«Ν

*

co *

CM

C0 CM

X

co ·

O

in

N

rS

X-*

N

N

CM

^Z

m

F^

co

rí CM

ω

u

u

1

u

♦

u

Ο 1

S

in

Q

<h

Q

Ό

in

Q

·*

co

X

Q

o

Q CO

Q

λ.

F-lk

U

K

o

U

in

U

K

1—>

U

•s

o

U Ό

X

X

*

S·*

co

«

•

X

*

«k

<0

*

CM

CO

O

in

N

vM

in

Ό

in

«k

g

g

in

g

g

N

g

<0

g

£

£

I ♦

£

♦

£

·*

•

CM

£

t

£ ·*

z

in

m

2

co

2

2

CO

<x

2

ZS

o

X

1

w

o

X

1

X

in x

I

X

X X

1

N

X X

··

1

X

V

1 X

X

•

4k

N

X

co

·> co

X

co

CM

X

4k

CM

co

10

X

Ό

«k

X n

«4

CM

Ό

«4

*·*

in

***

N

^0

X

«4

<0

»· ***

co

X u co X u

co X o

	CO X Ό u CM	CO X	CO X <0 u CM
V	co	V	<o	V	CO	V
X	X	X	u	X	X	X
Φ	u	<ű	CM	Ό	U	Ό
u	o	u		U	O	u
CM		CM	u	CM		CM
o	1	o	1	o	1	o
z	m	z	V	z	in	z
I	«k	1	«k	1	*	1
V	co	N	CM	CO 1	co t	CO
1 CM	1 N	N	'cm	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X
u	o	u	u	U	u	u
CM	N	CM	CM	CM	CM	CM
O	O	O	O	O	o	O
U	U	U	U	U	u	U

X

X X

X X

X

o CM

co CM (2H); 5,55-5,80 (2H); 7,507,75 (2H); 8,15-8,30 (2H).

i

Példaszám « _r2 r³ r⁴ a Fizikai adatok

N

10

o

®

·* o

m

•H

cn

<h

in

in

o

tn

CM

tn

1

~ CM

1 K

o

CQ

cn

CM

p

co

•k

«

in

X -

10 *

in

N

«

«

·»

*k

•

in

K

K

— N.

n in

co

co

CD

CO

o

o

•H

•u

pH

•u

pH -·»

•

u

u

H

n

o

hu

H

X

X

m

X

X

M

CO X

U X

X

pH

CQ

Mb

•o

*O

»«

*©

*o

p

CM

- CM

CQ

co

w

tn

·—·

*«O

CM ~

*© w

uh

··

•9

··

··

··

«

1

o

10

z%

z^

P\

1

o

o

pp

in co

·· O

o

co

o ·

o ·

o

*

o

•

O

pH

o

X

® N

Z-k φ

P

cn ·

«

Ü) —1

to

ω

z^.

ω

o

♦

co

«k

«

tn

O * ·

tn *

·*

pH

CQ

IO

£ X

£ X

£ X

£ X

S

£

CM

®

w

N m

** m

N

u

l

1

Q cn

Q cn

ο cn

q cn

UH

Q

1

1

o

o

1

a

o

o

in

O

in

Q

•u

•

Q **

O

u

«Ο

*

*

pH

in

CO

tn

u

Λ

U

N

*

frgl

σ*

on

«

*

«k

X X

X

X

«k

N

in

£ cn

i £ Cn £

(0

n

CQ

£

in

00

•Ο CM

cn

*0

N

K

Z X

Z X

X

X

z

K

w

Οζ UH

2

*

1 Z

1 Z

1

Z

1

Z

··

1

•w

•h

•u

X

Σ

·*

2

ps

ZK

X <

X 1

X

1

X

1

V)

X

z

tn cm

o

X 10

1

X

X X

« Y*

w

%z

v<

UH

£

»«

X

X

X

1

-< CM

tn

1

X

s

Φ

CM

tn

CQ

in

X

«* *

«k

X *

N

φφ

w

«-<

rM

V

w

P*

N in

N

- CM

u

u

u

o

u

O

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

CM

CM

cn

tn

tn

X

X

co

X

u

u

X

u

1

1

u

w*

V

p

X

X

X

**

X

X

X

X

u

u 1

p

p

X

X

X

X

X

X

X

X

X

	n	cn
	X				X
	•43				sO
	U				u
	CM		tn		CM		cn	cn
	**		X		λ		X	X
	tn	P	•ű	P	cn		<o	<£
	X	X	u	X	X		u	o
	u	Φ	CM		u		CM	CM
	o	u		υ	o		rH
		CM	u	CM	•wZ		u	υ
in	1	O	1	o	1		1	1
X	in	z	P	z	in	m	m	Ό
Ό	«			1	«	X	«»	«
u	cn	CM	CM	cn	cn	«0	cn	CM
1	1	>	1	1	1	u	1	1
N	CM	N	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	u	u	u	u	u	u	u	u
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
o	o	O	O	O	O	o	O	O
υ	u	U	U	u	O	u	U	U
X	X	X	X	X	X	X	X	X

	m		N	®	θ'	pH	CQ	cn
CQ	CM	CM	CM	CM	CM	(0	tn	cn
pH	tH	pH	pH	pH	pH |	pH |	|	pH
1 bH	1 KH	1 ►H	1 ►H	►H	►H	«-Η	►H	»-H

		r·* X N
cn	id	co
v	N	rH	LD	*
4»		u	co	E
co	CO	Q	*	*—*
		U	CO
II	II			o
		*		θ'
*o	*o	N		*
		s	X	in
··	··	£	co	1
				o	•
O ·	O ·	o	·»	N.
W ***	w ~	o		*	X
Σ X	Σ X	CM	w	in	ΙΛ
Q cn	Q m	*w*
*w*			in	•R
4*	4»	··	CM	Z-*	E
Pffi			«*	X
5ε tn	X m X		CM
Z X	Z X				o
z	i z	1	II	•s	m
X 1	x i	X		•ü	4t
»4	n ~	*4	<-o		N

o ·« * —· ΙΟ

		η ι	··
		i“H	Ο		Ο	X
		υ	φ	ο	φ	Ν
		Q	·.	ω	*
		U	σ> ·	Σ	co
				Q		ο
		4*	·* X			θ'
JÉ		Ν	—. «“<	•
Ή		£	X	Ν	X	ιη
r“4 g		£	η *	χ	C0	ι
O			u>	£		ο
Ώ		ο	*		4*	φ
	θ'	ο	α>	ο	CD	*
		(Μ	— ο	ο		ιη
φ	1		κ	CM
m	oa		s ··	*-Χ	Ο	·*
N	σ»	··	Φ C0
		£		g	4»	X
··	·»	£	tn ·*	£	CM	η
		£		£
,	•	I	ιι χ	I	II	•
a	□.	X	Ν	X		0)
o	ο	•4	Μ5	ψ4	<ο

rM	r-*4	Λ
ο	υ	χ	Ν			Γ)
X	X	I	X	JC		X
		ο	ζ	X	ο	ο
X	X	Μ	ο	ο	X	ο
		X	υ	ο	ο	ο
X	X	I	ι	I	I	I
X	X	X	X	X	X	X

XXX

Ν	(Μ	X	η	η	η	m
X	X	CS)	X	X	X	X
ο	ο	υ	U	ο	υ	υ
Ν	οα	ο	ο	ο	ο	ο
ο	Ο	ο	ο	ο	ο	ο
υ	υ	ο	Ο	Ο	ο	ο
X	X	X	X	X	X	X

'0) a_ • · ······ · · • ······ · • · ·· ·♦ « ···

- 76 A kiindulási anyagok előállítása (A (II-l) képletü vegyület előállítása g (0,089 mól) szorbinsav, 24,1 ml (0,27 mól) akrilsavmetilészter, 0,1 g (0,6 mmól) 4-terc-butilkatehol és 100 ml dioxán oldatát 30 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten és 5 bar nyomáson reagáltatjuk. A dioxánt ledesztilláljuk, és a maradékot petroléter/ecetsavetilészter 2:1 eleggyel elválasztjuk a poláros melléktermékektől. így 13,2 g (az elméleti 75 %-a) 2-karboxi-5-metil-ciklohex-3-én-karbonsav-metilésztert kapunk izomerelegy formájában.

ÍH-NMR (CDC1₃, 200 MHz): 8: 1,05 (d, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 5,40-5,90 (m, 2H).

A (IIb-1) képletü vegyület előállítása, B/a) eljárás

20,5 g (0,11 mól) terc-butil-(transz-3-metil-l,3-butadién)-1-karbamát, 34 g (0,39 mól) akrilsavmetilészter, lg (6 mmól) 4-terc-butilkatehol és 90 ml dioxán oldatát 20 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten és 6 bar nyomáson reagáltatjuk. A felesleges akrilsavmetilészter ledesztillálása után a maradékot Kieselgélen petroléter/ecetsavetilészter 5:1 eleggyel elválasztjuk. így 24 g (az elméleti 80 %-a) terc-butil-(3-metil-6-karbometoxi-2-ciklohexén-l-il)-karbamátot kapunk viaszos szilárd anyag formájában.

ÍH-NMR (CDCI3, 200MHz): 8: 1,42 (9H), 1,68 (3H),

1,70-2,00 (4H), 2,70 (1H), 3,68 (3H), 4,50 (1H), 4,80 • ·

- 77 (1Η), 5,30-5,45 (1H).

A (IIb-2) képletü vegyület előállítása g (18,6 mmól) terc-butil-(3-metil-6-karbometoxi-2-ciklohexén-l-il)-karbamátot 40 ml 1 n nátriumhidroxid oldatba viszünk, és 50 °C hőmérsékleten teljes oldódásig kevertetjük. Az oldatot egyszer dietiléterrel extraháljuk, és 0 °C hőmérsékleten koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk. Dietiléterrel extrahálva és bepárolva 3,5 g (az elméleti 74 %-a) terc-butil-3-metil-6-karboxi-2-ciklohexén-1-il-karbamátot kapunk, olvadáspont 132-136 °C.

A (IIb-3) képletü vegyület előállítása, B/a) eljárás

20,1 g (0,11 mól) terc-butil-transz-1,3-pentadién-l-karbamát és 0,25 g (1,5 mmól) 4-terc-butilkatehol 50 ml benzolban felvett oldatához szobahőmérsékleten 18,8 g (0,13 mól) transz-3-nitroakrilsav-etilészter 100 ml benzolban felvett oldatát csepegtetjük, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet fele térfogatra bepároljuk, és +4 °C hőmérsékleten kristályosítjuk.

így 18,3 g (az elméleti 53 %-a) 3-(N-terc-butiloxikarbonilamino)-2-nitro-6-metil-4-ciklohexén-karbonsavetilésztert kapunk, olvadáspont 139-145 °C.

« · • · • · · 9

- 78 A (IIb-4) képletü vegyület előállítása, B/a) eljárás g (55 mmól) terc-butil-(transz-1,3-pentadién) -1-karbamát, 12,4 g (55 mmól) transz-2-(2-klór-5-nitrofenil)-nitroetén és 0,6 g (3,6 mmól) 4-terc-butilkatehol elegyét 100 ml dioxánban 30 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten és 4 bar nyomáson reagáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és éterből kétszer átkristályositjuk. így 7 g (az elméleti 31 %-a) terc-butil-4-metil-5-(2-klór-5-nitrofenil)-6-nitro-2-ciklohexén-l-il-karbamátot kapunk, olvadáspont 195-203 °C.

A (IIb-5) képletü vegyület előállítása, B/a) eljárás lg (5,5 mmól) terc-butil-transz-1,3-pentadién-l-karbamát, 1,1 g (11 mmól) maleinsavanhidrid, 40 mg (0,2 mmól) 4-terc-butilkatehol és 3 ml dioxán elegyét 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, és benzolból átkristályositva 0,8 g (az elméleti 52 %-a) terc-butil-(4-metil-ciklohex-2-én-5,6-dikarbonsavanhidrid-1-il)-karbamátot kapunk, olvadáspont 180-182 °C.

A (IIb-6) képletü vegyület előállítása, B/c) eljárás g (0,05 mól) 2-karboxi-5-metil-ciklohex-3-én-karbonsavmetilészter és 8 g (0,062 mól) N,N-diizopropiletilamin 30 ml acetonban felvett oldatát -5 °C hőmérsékleten 5,4 g (0,05 mól) klórhangyasavetilészter 15 ml acetonban felvett •· φ··« • · · ν ♦ · · • * ···» · · «· ·· ·· · ····

- 79 oldatával elegyítjük 30 perc alatt. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 6,5 g (0,1 mól) nátriumazid 15 ml vízben felvett és jéghidegre hütött oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd viz/toluol eleggyel feldolgozzuk. A toluolos fázist mintegy 50 ml térfogatra bepárolva 3 g (0,04 mól) terc-butanol, 25 mg (0,15 mmól) terc-butilkatehol és 20 ml toluol forrásban lévő elegyéhez csepegtetjük. A reakció lefutását IR spektroszkópiásan követjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen petroléter/ecetsavetilészter 6:1 eleggyel elválasztva 4 g (az elméleti 30 %-a) terc-butil-(4-metil-6-karbometoxi-2-ciklohexén-l-il)-karbamátot kapunk, olvadáspont 89-91 °C.

A (IIb-7) képletü vegyület előállítása, B/d) eljárás g (21 mmól) terc-butil-(4-metil-6-formil-2-ciklohexén-1-il)-karbamátot 70 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 1,6 g (42 mmól) nátriumborohidrid hozzáadása után után 15 percen keresztül 55 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 55 °C hőmérsékleten lassan 17 ml metanolt csepegtetünk hozzá, és az adagolás befejezése után 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vizesen feldolgozzuk, dietiléterrel extraháljuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után 4,8 g (az elméleti 95 %-a) 2-[(terc-butiloxikarbonilamino)-5-metil-3-ciklohexén-l-il]-metanolt kapunk ·

······ * «· «« ·* · · · ♦·

- 80 fehér viasszerü szilárd anyag formájában.

l-H-NMR (CDC1₃ , 200 MHz): 8: 1,00 (d, 3H) , 1,45 (s, 9H) ,

1,75-2,40 (m, 2H), 3,28-3,52 és 3,67-3,80 (m, 2H), 4,00-4,30 és 4,45-4,75 (m, 2H), 5,43-5,51 és 5,63-5,78 (m, 2H) .

(IIb-8) képletü vegyület előállítása, B/e) eljárás °C hőmérsékleten 24 g (0,105 mól) foszfonecetsavtrietlésztert csepegtetünk 3,4 g (0,1 mól) 80 tömeg%-os olajos nátriumhidrid szuszpenzióhoz. A hidrogénfejlődés befejeződése után 25 g (0,105 mól) terc-butil-(4-metil-6-formil-2-ciklohexén-l-il)-karbamát 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 500 ml vízzel hígítjuk, és ecetsavetilészterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, és telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen petroléter/ecetsavetilészter 5:1 eleggyel szétválasztva 26 g (az elméleti 80 %-a) transz-(2-N-terckbutoxikarbonilamino-4-metil-ciklohex-2-én-l-il)-akrilsavetilésztert kapunk.

ÍH-NMR	(CDCI3, 200	MHz) :	8: 1,05 (d,	3H) ,	1,20-1,35
(m,	3H), 1,43	(s, 9H)	, 1,60-2,60	(m,	4H0, 4,15 (q,
2H)	, 4,25-4,60	(br.m,	2H), 5,50-	5,95	(m, 3H), 6,86-7,10
(m,	1H) .

• · ·· ·»· *»·· * • 4 ·· ·♦ · ·*··

- 81 Az ¹H-NMR spektrumot deutériumkloroformban (CDC1₃) belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazva vettünk fel.

A (IIb-1)-(IIb-8) képletü vegyületekkel analóg módon és a leírásban ismertetett körülmények között állíthatók elő a következő (Ilb) általános képletü vegyületek.

Megjegyzés a táblázathoz:

* = Az ÍH-NMR spektrumot deutériumkloroformban (CDCI3) belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazva vettünk fel.

A megadott adatok a kémiai eltolást (5-érték) mutatják ppm mértékegységben.

o

re

Ό re

zx

X

Zb

X

1

1

zx

N

V

* in

N

zH

O

CM

N

1

X

XZ

ZX φί

X

sz

Ό

X

O

£

o

X ·>

£

co

*

«

£

%o

n v

N

V

N

*

o

*

1

o

*

1

o

N

o

N

co in

o

O

*

o

N

1

Ό co

X

bj

1

co

zx

CM

«»

O

« *

N

co

*

X

X

4b

N.

n v

m

co

CO

CM

«*

X

n *

«

co ·

4^4

^z

no

* ·

CO

N

o

N

u

u

o

4·*.

*

u

Ό

Ό

xz

e

o

Q

X X

in

Q

X

*

•

Q

o

CO

Ό

U

<-*

—

1

U

^x

co

ÁÖ

o

ro

θ'

X

O

w

X

xz

θ'

U> Φ

<o

σ*

o

«

N

1

1

zx

XZ

co in

%

zx

XZ

CJ

z\

1

O

#

N

« *

in

*

X X

X

M

O

Ch

£

V

N V

X

6)

-i N

in

X

CO

£

«b

1 1

«

£

1

w

£

«1

2

co co

<x

2

zM

CO

O

o

in

2

o

··

··

1

N V

X

1

O

V

CO

co

1

a

a

X

II

• «

zM

X

II

«

X

u

o

CD

fm

*O

N V

v4

N

m

b.

•4

*o

2,71(1H), 3,65(3H)

4,50(2H), 5,43(1H) táblázat

CO
	X
X	O X

i

N

X o i

N z*.

N X U i

N X o

N X o i

N z% (\) X u

I

OJ

X o

CM ro K

ε hű

X	X	X	X	X	X
		co	co	co
		X	X	X
X	X	o	o	o	X
o	o	o	o	o	o
o	o	o	o	o	o
o 1	u 1	o 1	u	u 1	o 1
X	X	X	X	X	X
co	tn	n	tn	CO	co
z\		zx	zx
co	co	CO	co	co	n
X	X	X	X	X	X
o	u	u	u	O	o
«MZ	xz	xz	xz	V*
o	o	o	u	o	o
o	o	o	o	o	o
1	1	1	1	l	1
U=O	0=0	0=0	0=0	0=0	0=0
•	1	1	1	1	t
	o	Z^	CM	CO	V
Ch	»-< 1	z^	r-1	(
1 A	1 Λ	JQ	JQ	1 JD	1 JQ
•M	►Η			k-1	>-<
»-í		1-1	»-»		►-<

- 83 νθ

Κ ιη

X •ι

X

'0 α.

			~ X					~ ν»
Ν			ν σ'	Φ				Ν’«
ρ*			X ~	<φ				χ
£	•X		£ ®	X				Σ Ο		21
	λ (S)		φ	η				©	1	*8 Ν
Ο	X ~		ο *					Ο «	ο
ο	σ' ο		Ο Ή	Ν				ο —	Ν	ο ©
Ν	C0		Ν ι		ζ>			Ν ι	*	© (0
	XJ *		Ο	*	X			Ο	Ν	φ φ
	φ ιη		« Ν	Μ	Ν			*		φ ©
PJ · 1		« -					η -	Φ	1
	-< ο		φ^ φ·4	φ					4·φ	Ο ·
ο	ιη	ο	υ		Ν		υ	υ	X	Φ ~
Ο	* φ	Έ>	Q *	X	φ			ο *	ο	-X
υ	λ m	U ~	Ν	ιη	υ	υ ~	Ν	φ
	X	ιη	~ X			ο	©	X
	η -	Φ^	η	Ν	*	ιη	φΜ	Μ	Ο	- ο
4Φ	<**»	I	<φ		<φ	©	1	*Φ Ν-*	Ο	~ Ν
*	© X	C0	* ο		X	ι	σ*	* φ	φ	X ·
£	~ η		X θ'	Ν	Ν	σ'		X ®	Ν	©
y	*	φΜ	Σ *	I	φ<*		φΗ	Σ *	ι	ι
£	** C0		ζ ο	ιη	Ν			ζ ο	Ο	© Ο
I	«η	··	I	C0	©	··	··	I	©	Φ Ο
X	Η *	α	X «	φ	«	a	Q.	X U	Φ	* «
φΗ	*ο η	ο	»-< *ο	φΗ	φ	ο	Ο	—< *ο	«Μ	Ν ©

X X

X X

X X

Ν X η ο ιη X

Ν Ο ιη X

Ν Ο

X φ υ t C

X	X	X	X	X	X
η		tn	©
X	Ν	X	X
υ	X	υ	υ	X	X
ο	Ζ	ο	ο	ο	ο
ο	Ο	ο	ο	ο	ο
υ 1	υ ι	υ I	υ 1	Ο I	ο I
η
X	X	X	X	X	X
υ
η	ο	η	η	«	(Π
λ					^Φ
η	η	η	η	«	Μ
χ	X	X	X	X	X
Ο	υ	ο	Ο	υ	υ
-			*—»
υ	υ	υ	υ	υ	υ
ο	ο	ο	ο |	ο	ο
ύ= ο ι	ύ= ο 1	0=0 ι	0=0 I	0=0 I	ο= ο
©	Ό	κ	©	σ*	ο
φΗ			Φ^	Φ4 I	Ν
1 Λ	I Λ	Λ	1 Α	1 Α	1 Α

IIb-21 -C-OC(CH₃)₃ Η -COOH Η Η C₂H₅ Η ΟΡ: 120-12β°ϋ

II (higroszkópikus) • ·

- 84 η ιη

«ο X ιη X

0) Ό rH ‘QJ Q_

	υ	υ	Ν	υ	υ
Ο	*	%	μ	Ο	υ	Ο ιη	Ο
e		Ν	♦ Ο	C4	ο	CD	ο
νΜ			X ο		φ
κ	1	1	•Η	1		1	φ
	φ		Λ	φ	1	Ο	α
ιη	•Μ	Ν	€0 Ν	τΜ	ιη	C0
	•Μ	«Μ	ιη	«Μ	Φ		®
		φβ	*· «0	··	..	·«	··
&	ο. ο	X □	w η X ®	α ο	α ο	Q. Ο	δ
X	X	X	X	X	X	X	X

ιη

Ζ

Ν Ο

	Ν	ιη	η	η	Γ3 X	η X
X	X	X	X	X	ζ	ο		υ
	π	Ν	υ	ο
	Ο	Ο					Ν
					ιη		Ο
					X		ζ	ιη
					Ν ,			Ζ
					Ο			Ν
X	X	X	X	X	Ο	1		Ο
					Ο ’	V J		Ο
					Ο			ο
					I	1		υ
η								1
X
Ο	X							Ν
ο	ο				Ν	Ν
ο	ο	ζ	ζ	ζ	Ο	ο		Ο
Ο I	Ο 1	ο I	υ 1	υ 1	ζ I	ζ I		Ζ I
				rM				X
X	X	X	X	υ	X	X
η	η	η	η	η	η	ω		Ί
	λ	Λ				***
η	Μ	η	η	η	η	η
χ	X	X	X	X	X	X		1
υ	υ	U	υ	υ	ο	υ		Ν
			W	ν				Ζ
Ο	υ	υ	υ	ο	ο	ο		υ
ο	Ο	ο	ο 1	ο |	ο	ο |		Ο
ό=ο 1	ό= ο I	ύ=ο 1	0=0	0=0 I	0=0 1	* ο= I	ο	0=0 I
Ν	η	φ	ιη	Ο	Ν	00
Ν	Ν |	Ν	(Μ	ω I	Ν	Ν I		Ν I
I Α	1 Λ	Α	1 Λ	JQ	1 JQ	JQ		Λ
»—<	►Μ	Μ	Ι-Μ	h-í	►Μ	►μ
·-<	►Μ		•Μ	Μ		Μ		>-»

- 85 ο

4-»

CO Ό ro

ο	υ	υ	ο		ο
ο ψΚ	$)	ο V	ο <4	υ Q	ο ©
C0	©	b.	b.	κ	Ο
Β^	βΉ			ο	Ν
1	1	1	1	<w	1
C0	Ο	C0		1	ιη
κ	C0	%0	Ν	©	ο
		Β^		φ	Ν
			··	··	··
Ο.	Q.	α	Q.	Q.	a
Ο	ο	Ο	Ο	Ο	Ο

ιη

X

C

I ο X χτ υ φ X

V υ ι

Ο ο ο

ΙΟ η χ η η

Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν
Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
ζ I	Ζ I	Ζ I	Ζ I	Ζ I	ζ t
X	X	X	X	X	X
	η	η	η	η	η
	η	η	η	η	η
η	X	X	X	X	X
X	υ	υ	U	υ	υ
ο					\·ζ
Γ	υ	υ	υ	υ	υ
ο	ο	ο	Ο *	ο 1 Ο= Ο I	ο I
ο= ο 1	ό= ο 1	ΰ= ο 1	0=0 1	0=0 I
ο	V·<	Ν	η	V	©
Γ>	η	η *	Λ I	η |	Π |
1 Λ	1 JQ	1 X)	Λ	1 Λ	Λ
►Η	Μ	Μ	μ	Μ	Μ

α_ • ·

- 86 «ο X

υ	ο	υ	υ	ο	υ
ο		ο	ο	ο	ο
«ΰ		V	Ο		ιη
	♦ ·	Ν	Ν	σ*	ο
	Σ		*	|	Ν I
1 1»	®	1 W	1 ο	«χ>	V
V		Ν	Ν	C0	ο
W	η	»Μ		rH	Ν
	φ>	··	··	··	..
a	V)	α	ο.	Q.	α
Ο	Σ	Ο	Ο	Ο	Ο
X	X	X	X	X	X

‘(D Q.

OCH(CHr>)

‘(U Q_

υ	υ	ο	υ	υ	υ
	ο C0	?9	ο ιη	ο ιη	ο η
σ*	Ό	Ν.	η	C0	Ό
«κ	a		•-ί t	τ<	•η
Ν	1 ιη	1 C0	1 ο	1 Ο	1 ιη
	Ό	<0	η	0	«ο
•Η		•Η		·.
··	..		··
a	a	a	a	a	a
Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
X	X	X	X	X	X

in x

a.

x

X X

X

Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν
Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
Ζ	Ζ	Ζ	Ζ	Ζ	Ζ

'03 Ν

CL

X	X	X	X	X	X
η	«	«	π	η	η
	η	η	η	η	η
X	X	X	X	X	X
υ	υ	υ	υ	Ο	Ο
Ο	U	Ο	υ	ο	ο
ο a	ο |	ο ,	ο	ο	ο
ο= ο I	ο=ο I	0=0 I	0=0 1	0=0 1	ύ=ο
<ű	Ν	co	σ»	ο
V t	|	V 1	ν	ιη	ιη
1 Λ	Λ	1 Λ	Λ	Χ>	1 Λ
►Η	Η<	►Η	·—<	►Η	Ι-Μ
	Μ	Μ	►κ	ι-ι	ικ

• · · · • ·

- 89 Fizikai adatok «ο U

	X					X
	zx.					zx
zx	X					in
N	co		|	X	X	^z
jr			O	o	o
£	o	N	m	m	m
	u			σ'		c s
o	Φ	X		N	N	'· in
o	E	in				Λ»
N	o	1	^Z	*	X	3 ·
		m	m	o	o	jq n
*	»-<	in	co	o	o	ο a
cn	X	X	n-i		N
		in	σ'	CD 1	cd ι	»-< *
u			1	E	E	1 K	u	u
Q	in	X	o	— u	— u	N	©	•b
U	N		o		^X	♦ —
	X	X	X	NO	NO	£	tn	cd
			zx	~ O	-< N	l—l ·>	w
	|		X	U N	U N	cd	1	1
*	in	X	* «Κ	(M-<	CQ-<	•Η Λ		N
	σ'	a		X	X	O —	O	O
£	X	^z	X	o «	u ·	N
£	Ο N	N O	~ o	~ O	X
1			• u		Φ	·· ®	··	··
X	M	X	E ®	K K	K ®	ω Φ	&	Q.
	•-O		- E	•-t N	ti N	X		O
	X			X	X	X	X	X

o ©

Λ

Ό I σ' ΙΛ

Q. O

cn K te

'CD

N re το

'CD Q.

CD	in
X									X
u	X	X	X	X		X		X	N
				X		X		U
					o		o		O
				X	o	X	o	X	o
				u—	u	υ—	u	u—	u
o	O	o	o	ti		11		n
X	X	X	X	X		X		X
u	υ	u	υ	υ 1		U 1		u 1
X	X	X	k	X		X		X
CO	CD	CD	CD	CD		co		CD
	ZX	Λ	Λ	λ		Λ		Λ
CD	CD	CO	CD	CD		CD		CD
X	X	X	X	X		X		X
U	u	u	υ	υ		u		u
	xz	xz	xz			*—»
u	u	υ	υ	u		u		u
o	o	o	o 1	o 1 U= 1		O |		o
ü= o	u=o	ü= o	u= o 1	o	V	o	u= 1	o
N	CO	φ	in	«Ο		K		®
in	in	in	in	in I		m I		m 1
1 Λ	1 JQ	1 Λ	J3	Λ		X)		X)
t-<		M	»-<	k-l		•H
	fez	. .		►K				►Ή

	Ν Ν ~
υ	* ·» «	X		υ	υ		Ο
Q	~ η χτ	Ν		Έ>	ο		ο
υ	X ι			V	υ	W
	σ> ο ·			Ν	Ν		C0
	Π Λ	η			—
	-X	σ*	U	1	ι	σ'	1
Μ	m η η	«	Q	φ	Ο	I	κ
g	ν ~	ιη	η	>0	Ο	ιη	φ
y	« *	ι	C0			«0
2	— ο	ιη
I	ϊ «	χσ	··	··	··	··	·.
X	Μ V *	*	ο.	α	0.	α	ο.
	«Ο V	ιη	Ο	ο	Ο	Ο	Ο

α_

Példaszám A R¹ R^z R³ R⁴ R⁵ R° Fizikai adatok

(68)

	u	u	• ~
u			o	o	l N in
fc	u	u	CO	5T	«4
o	o	^4	CM
o	in		*4	14	co
1	N	N 1	in	•4	« Ok co N ' ·“<
Ok	o	m	*4	CM	O
Ok	N	kű	r4	•4	gw .
					IhJ r·i
--	·.		·*	··	* o
a	Q.	a.	a	Q.	V)X
O	o	O	o	ö	JJ L—1
X	X	X	X	X	X

« ·

- 92 Fizikai adatok

o	u	U
			%	e		υ
u		b.	N			o
o	N		N	»4	O	4·
®	O	1	1	1	o	©
s	©	©	N	<r	K	1
1		©	O		o	cn
N	*	•4	N	*4	»4	©
b.	•4
		··	··	··	··	··
·*	o	•	•	•	•	•
D.	MQ	Q.	Q.	u	a	a
0	c	o	o	o	O	O
X	X	X	X	X	X	X

in X	X	χ	X	X	X	X	X
		cn		cn	cn		cn	tn	tn	tn
v		X		X	X		X	X	X	X
X		o		u	o		u	u	o	o
						N
						O
					ζκ	z
-					r
cn					I B					X
X		X		X			X	X	X
										N
					ΊΓ
					1					tn
		tn								X
										u
		tn
		X								X
•		o		cn						u
N		'te·'		X						N
X		u		u			X	X	X	X
		o		N	N		N	CSJ	N	o
		1		O	O		O	o	o	N
		U=	o	U	z		u	o	o	o
		1		1	1		1	1	1	o I
▼4
X		X		X	X		X	X	X	X
				cn	cn
				X	X				cn
				u	u			cn	X
	cn		N	o	o			X	υ	tn
	X			N	CXJ			o	©
	U '	Z-K	n	X	X			ΙΛ	*4	tn
	γ		X	u	υ				Z4	X
		1	υ	N	N			N	N	u
		x		X	X		cn	X	X
	k	, A	X	o	υ		X	o	υ	υ
4		T	υ	o	o		o	i		o
	O==	u 1		0=0 1	u=	o	ó=o 1	O= o	ú== o 1	u= o
E 'CO		r4		N	n		4T	tn	*0	N.
N		N		K	K		b.	N.	N	N
cn		1		1			1	1	1	1
co				JQ	X)		Λ	a	XI	A
Ό				►4	►4		(-4	►4	1-4	►4
'03		H4		►4	►4		►4	►4	1-4	►4

···« ·* »·*· •4

4· 4 · •· • 444

α_

I

Ο

ιη

Π

σ»

ο

Ν

*

*

4»

ο

©

4^

ΙΑ

Ο

·*

SŰ

<Α

41

U

·»

Η

«

*

η

X

X

η

ΙΑ

σ»

*-ο

*<

^ο

•

·*

·.

··

··

ζ·^

··

η

Ν

•

X

X

X

X

4·

©

υ

U

Ο

Ν

ησ^

η

η «

«

X

ο

Q

ο

»Η

ιη

ΙΑ

©

Ν

ιη

υ

U

υ

χ-·

©

ιη

63

Q

η

ιη

Q

ο

Ν

Q

·«

»Η

υ

Ν

U

41

©

ο

Ο

1

I

1

«»

*

X

X

η

4·

Κ

63

^1

ιη

η

η

η

•

ΙΑ

63

£

£

£

Ν

«κ

4Η

φΗ

2

·*

2

·*

·* ·

2

I

2

Λ

2

Λ,

2

Ό

©

ιη

··

··

··

I

X

X

1

X

X X

1

C0

©

•

•

•

X

ο

η

X

η

η

X

4»

«*

«

ο.

α

a

Φ4

Η

W

44

Ο

η

Ν

Ο

ο

ο

XX X

		γ 1
X	η X Ο	ψ
η η X X V ο	η X Ο	η η X X ν υ Ν X Ο

X X	X η X υ	X Ρ
η	η		η	η
X	X	η	χ :	C
V U	X U	V ο Ν X ο

η X ο (SJ ο υ η X υ

Μ ο ο

X XX

η
X
U	X	X	X
Ν	0J		Ν
Ο	Ο	ο	Ο
Ο I	ο	U 1	υ I
X	X	X	X

η	η	η	η	0	0
η	η	η	η	0	0
X	X	X	X	X	X
υ	υ	υ	υ	υ	υ
υ	ο	υ	υ	U	υ
ο	ο	ο 1	ο	ο |	ο |
ό= ο I	ό=ο I	ο= ο I	υ= ο I	ο== ο	Ο = ο I
0		Ο	»Η	Ν	0
Ν	Ν	© >	C0	© |	© *
1 Λ	X)	1 a		1 Λ	1 Λ
ΙΗ	Μ	►-<	ΙΗ	•Η	•Η
•Η	•Ι	•Η	ΙΗ	•Η	ΙΗ

»» · ·

- 94 c re •Η co .y •r4 N •H Lu <0 K tn K co K

AJ

X

N

u	U o	u	u o	u o
*4	o	^4	«Ο
N.	CM	m	N	in	♦
v4	»4	o	»4	w	X
1	1	•s	1	1	Ül
	K	1	•4	o
<6	Φ4	cr	IA	in	N
•4	*4	©	v4		O cn
··	··	»·	*·	*·
♦	♦	♦	♦	•	··

X

AJ co x o

X u

AJ co X u

X u

AJ X u

X X

	X AJ	X AJ	X AJ
2	O	O	O
U 1	U 1	U 1	O 1

XXX

X

	ro	co	CO	Λ	co	cn
					z·.
	CO	co	n	CO	co	co
	X	X	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	o
				KX
	o	o	o	u	o	o
<	o	o	o	o	o	o
	1	1	1	1	1	t
	0=0	0=0	0=0	0=0	0=0	0=0
	1	1	1	1	1	1
e Xv		m	«0	A.	®	σ»
N	©	©	©	©	©	©
ω	|		|	I	1 Λ	1 J3
co Ό	X)	Λ	Λ	Λ
rM	M	t-<	>4	►4	♦-·	l-í

>0) Q_

CHo Ο

I II

H₂c=c---CH=CH-NH-C-OC(CH₃)3 (IVa-1) képletü vegyület előállítása g (0,5 mól) transz-4-metil-2,4-pentadiénkarbonsav és 80 g (0,62 mól) N,N-diizopropiletilamin 300 ml acetonban felvett oldatát -5 °C hőmérsékleten 54 g (0,5 mól) klórhangyasavetilészter 150 ml acetonban felvett oldatával elegyítjük 30 perc alatt. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 65 g (1 mól) nátriumazid 150 ml vízben felvett, és jéghidegre hütött oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd viz/toluol eleggyel feldolgozzuk. A mintegy 300 ml térfogatra bepárolt toluolos fázist 29,6 g (0,4 mól) terc-butanol és 250 mg (1,5 mmól) terc-butilkatehol 200 ml toluolban felvett oldatához csepegtetjük visszafolyatás közben. A reakció lefutását IR spektroszkópiásan követjük. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen petroléter/ecetsavetilészter 6:1 eleggyel elválasztva g (az elméleti 65 %-a) terc-butil-transz-3-metil-l,3-butadién-l-karbamátot kapunk.

CH-i

I

H₂C=C-CH=CH-COOH (IV-2) képletü vegyület előállítása g (0,07 mól) transz-4-metil-2,4-pentadiénkarbonsavetilésztert 75 ml metanol, 17 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml viz elegyében oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 2,5 g (0,1 mól) litiumhidroxidot adunk hozzá, majd 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk, és egyszer dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist 0 °C hőmérsékleten koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, dietiléterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel és telitett nátriumklorid oldattal többször mossuk, majd szárítjuk, és bepároljuk. így 6,1 g (az elméleti 76 %-a) transz-4-metil-2,4-pentadiénkarbonsavat kapunk.

CHq

I

H₂C=C-CH=CH-COOC₂H₅ (IV-1) képletü vegyület előállítása

Nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékleten részletekben 77 g (2,57 mól) 80 tömeg%-os olajos nátriumhidridet adunk 630 g (2,8 mól) foszfonecetsavtrietilészter 500 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a hidrogénfejlődés befejeződéséig (mintegy 30 perc) kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten 200 g (2,8 mól) • · ·

- 97 metakrolein 2000 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Feldolgozáshoz az elegyet kettéosztjuk, vízzel elegyítjük, és etilacetáttal többször extraháljuk. Szárítás, bepárlás, és desztillálás után 146 g (az elméleti 37 %-a) transz-4-metil-2,4-pentadiénkarbonsavetilésztert kapunk, amelynek forráspotnja 76-90 °C/20 mbar.

Felhasználási példa

A találmány szerinti vegyületek hatását iv, ip, se és orális adagolással egér/Candidosa, egér/Cryptococcus és egér/Aspegillose modelleken in vivő vizsgáljuk.

A vizsgálat menetét példaként az egér/Candidosa modellen mutatjuk be:

Him CF^-SPF-egereket állatonként 1-3 x 10⁶ C. albicans spórasejttel fertőzünk meg, amelyhez a spóra fiziológiás nátriumklorid oldatban felvett szuszpenzióját 0,2 ml/állat dózisban az egerek vénájába fecskendezzük. A kezeletlen kontrollállatok a fertőzés hatására vesekandidózist kapnak, és 6 napon belül 95-100 %-ban elpusztulnak. A vizsgált állatoknak a fertőzést követően naponta kétszer orálisan vagy parenterálisan 2 x 5 - 2 x 50 mg/kg hatóanyagot adunk 2-5 napon keresztül, amelynek hatására az állatok 80-100 %-a jó állapotban túléli a fertőzést. A kezelt állatok veséjében mérhető C. albicans csiraszám a fertőzést követő negyedik

napon a kezeletlen kontroll állatokhoz viszonyítva csupán 2-3 %.

Hasonló eredményeket kapunk az egér/Cryptococcus és egér/Aspergillose modellben is. A farmakokinetikai vizsgálatok szerint a 25 mg/kg testtömeg dózisban orálisan adagolt találmány szerinti vegyületek az intesztinális traktusban gyorsan és szinte teljesen felszívódnak. Az elérhető maximális szérumkoncentráció 20-30 mcg/ml.

A hatóanyagok az adagolást követő 12 órán belül távoznak a bélrendszerből. Vizeletben mérhető koncentráció 10-30 mcg/ml.

Az egér/Candicose modellen in vivő mért eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:

Claims (10)

1. (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-1-il-amin-származékok, valamint savaddiciós sói és fémsókomplexei alkalmazása betegségek kezeléséhez, a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy halogénatom, R² jelentése formilcsoport, hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -NHR⁵, -NR⁶R⁷, -NH-CH(R⁸)-COOM, -CH2-O-CO-R⁹, -COR¹⁰, -P(X¹)(XR¹¹)2, -P(X¹)(XR¹²)(R¹³), -S(O)_nR¹⁴ vagy -CH=CH-R¹⁵ általános képletü csoport,

R³ és R⁴ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, alkeniloxicsoport, alkiniloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroarilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterocikloalkilcsoport, alkoxialkiloxicsoport, halogénatom, valamint -NHR⁵, -NR⁶R⁷ vagy -S(O)_nR¹⁴ általános képletü csoport, vagy _R2 és R³ együtt -CO-N(R¹⁶-CO-, -CO-O-CO- vagy -(CH₂)_m-0-C0képletü hidat képez a 6 és 5 helyzetű szénatomok között, vagy

R³ és R⁴ együtt 3-4 szénatomos alkilláncot képez a 4 és

3 helyzetű szénatomok között,

R⁵ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy szubszti- • ·

- 100 tuálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R⁶ jelentése alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R⁷ jelentése alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport,

R⁹ jelentése alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R¹⁰ jelentése hidroxilcsoport, hidroxialkoxicsoport, halogénalkoxicsoport, alkoxicsoport, alkoxialkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, alkiltiocsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariltiocsoport, valamint -OM, -NHR⁵, -NR⁶R⁷ vagy -O-Z-NR⁵R⁶ általános képletü csoport,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r12 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, r!3 jelentése alkilcsoport,

R¹⁴ jelentése alkilcsoport, alkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport vagy -OM általános képletü csoport, r!5 jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy -COR¹⁰ általános képletü csoport, • ·

- 101 R¹⁶ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense, n értéke 0, 1 vagy 2,

X és X¹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet oxigénatom vagy kénatom, m értéke 1 vagy 2,

A jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport,

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport.

2. Az (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-1-il-amin-származékok, valamint savaddiciós sói és fémsókomplexei alkalmazása betegségek kezeléséhez, a képletben R¹¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy halogénatom, R^{2 1} jelentése formilcsoport, hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -CH₂-O-CO-R⁷', -CO-R⁸' vagy -CH=CH-R⁹' általános képletü csoport,

R³ ’ , R⁴', R⁵' és R⁶' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxicsoport, alkeniloxicsoport, alkiniloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroarilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heterociklikus alkilcsoport, alkoxialkoxicsoport vagy haló102 génatom, ahol a fenti csoportok közül legalább kettő jelentése hidrogénatom,

R?¹ jelentése alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R⁸' jelentése hidroxilcsoport, hidroxialkoxicsoport, halogénalkoxicsoport, alkoxicsoport, alkoxialkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariloxicsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aralkilcsoport, alkiltiocsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztitutált ariltiocsoport, valamint -O-Z-NR¹¹*R¹²¹, -NHR¹⁰¹, -ΝΡ¹¹^¹²' vagy -0M általános képletű csoport,

R⁹' jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy -COR⁸¹ általános képleetü csoport, r!°' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

R¹¹’ és R¹²' jelentése azonos vagy különböző, és lehet alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport,

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense,

R²' és R³' együtt -CO-N(R¹³)-CO-, -CO-O-CO- vagy

-(CH₂)m-0 -CO- képletű csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatom között, ahol ··»« 4« · · «··« · · • · · · · · · ·· ···· · ·

103 r13' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, és m értéke 1 vagy 2, vagy

R^{4 1} és R⁵' együtt 3 vagy 4 szénatomos alkilénláncot képez a 3 és 4 helyzetű szénatomok között.

3. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok, valamint savaddiciós sói és fémsókomplexei alkalmazása a betegségek kezeléséhez, a képletben

R¹' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-6 szénatomos alkilcsoport, valamint fluor-, klórvagy brómatom,

R² ’ jelentése formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -CH2-O-CO-R⁷¹, -CO-R⁸' vagy -CH=CH-R⁹’ általános képletü csoport,

R³ ', R⁴', R⁵' és R⁶¹ jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-8 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 2-8 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkeniloxicsoport vagy alkiniloxicsoport, alkilrészeiben 1-8 szénatomos alkoxialkoxicsoport, arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált arilcsoport vagy

- 104 aralkilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-kilenc azonos vagy különböző halogénatomot tartalmaznak, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált, és adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó 5-6-tagu heterociklusos csoport, igy furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport,

1.2.3- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, 1,2,3-,

1.2.4- , 1,2,5- vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport és pirazinilcsoport, ahol a szubsztituense lehet halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, 1-4 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-4 szénatomos halogénalkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-kilenc azonos vagy különböző halogénatomot tartalmaznak, és alkilrészei ·«·· 41 · * ··«· ·· • · · * · · ·

105 ben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint fluor-, klór- vagy brómatom, ahol a fenti csoportok közül legalább kettő jelentése hidrogénatom,

R⁷ ' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R⁸' jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos hidroxialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-8 szénatomos és egy-tizenhét azonos vagy különböző halogénatomos halogénalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy egy-több azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkoxialkoxicsoport, arilrészében szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és arilrészében 6-10 szénatomos és alkilrészében 1-8 szénatomos ariloxicsoport, ariltiocsoport, aralkilcsoport vagy aralkoxicsoport, ahol az arilrész szubsztituense lehet valamely fent felsorolt aril szubsztituens, valamint -O-Z-NRU'R¹² ' , -NHR¹⁰', -MR¹¹^¹²' vagy -0M általános képletü csoport,

R⁹' jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy

-COR⁸' általános képletü csoport,

- 106 rIO¹ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens,

R¹¹' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens, r12' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncuz 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy

R²' és R³' együtt -CO-N(R¹³')-C0-, -CO-O-CO- vagy -(CH₂)_m-0 -CO- általános képletü csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatomok között, ahol

107

R¹³' jelentése hidrgogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-öt azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituense lehet valamely fent megnevezett aril szubsztituens, m értéke 1 vagy 2, vagy

R⁴ ' és R⁵' együtt 3-4 szénatomos alkilénláncot képez a 3 és 4 helyzetű szénatomok között.

4. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletü szubsztituált 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok, valamint savadddiciós sói és fémsókomplexei alkalmazása betegségek kezelésére, a képletben

R¹' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu

1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy fluor-, klórvagy brómatom,

R²' jelentése formilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint -CH2^-O-CO-r7', -CO-R⁸' vagy -CH=CH-R⁹' általános képletü csoport,

R^{3 1} , R⁴’, r5* és R⁶' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 2-6 szénatomos alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkeniloxicsoport vagy alkiniloxicso

108 port, alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkoxialkoxicsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészében 1 vagy 2 szénatomos fenilcsoport vagy fenilalkilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense lehet fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport,

1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-2 szénatomos alkiltiocsoport, 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-2 szénatomos halogénalkoxicsoport, 1-2 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-öt azonos vagy különböző fluor- és/vagy klóratomot tartalmaznak, valamint alkilrészeiben 1-2 szénatomos dialkilaminocsoport, szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált, és adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó 5-6-tagu heterociklusos csoport, igy furilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport,

1.2.3- vagy 1,2,4-triazolilcsoport, oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazolilcsoport, tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, 1,2,3-,

1.2.4- , 1,2,5- vagy 1,3,4-tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport vagy pirazinilcsoport, ahol a szubsztituense lehet fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, 1-2 szénatomos alkilcsoport,

1-2 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-2 szénatomos

109 alkiltiocsoport, 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-2 szénatomos halogénalkoxicsoport vagy 1-2 szénatomos halogénalkiltiocsoport, amelyek egy-öt azonos vagy különböző fluor- és/vagy klóratomot tartalmaznak, és alkilrészeiben 1-2 szénatomos dialkilaminocsoport, valamint fluor-, klór- vagy brómatom, ahol a fenti szubsztituensek közül legalább kettő jelentése hidrogénatom,

R^{7 1} jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport,

R⁸' jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos hidroxialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos és egy-tizenhárom azonos vagy különböző halogénatomos halogénalkoxicsoport, szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloialkoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxialkoxicsoport, fenilrészében szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált és alkilrészében 1-6 szénatomos feniloxicsoport, feniltiocsoport, fenilalkilcsoport vagy fenilalkoxicsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituense lehet valamely fent felsorolt fenil szubsztituens, • ·

- 110 valamint -O-Z-NR¹¹'r¹²', -NHR¹⁰ ' , -NRⁿ'R¹²' vagy -OM általános képletü csoport,

R⁹ ' jelentése formilcsoport, cianocsoport vagy -COR⁸' általános képletü csoport, r¹⁰’ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R¹¹' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-hárm azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

R¹²' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens,

M jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő alkálifémkation, alkáliföldfémkation vagy ammóniumkation egy ekvivalense

Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R²’ és R³’ együtt -CO-N(R¹³')-CO-, -CO-O-CO- vagy • · · * • · · · · • · · · • · · ·

- 111 -(CH2)_m-0-C0- általános képletü csoportot képez az 5 és 6 helyzetű szénatomok között, ahol r13¹ jelentése hidrgogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituense lehet valamely fent megadott fenil szubsztituens, m értéke 1 vagy 2, vagy

R⁴ ' és R⁵' együtt 3-4 szénatomos alkilénláncot képez a 3 és 4 helyzetű szénatomok között.

5. A (Ilb) általános képletü 2-ciklohexén-származékok alkalmazása betegségek kezelésére, a képletben

R¹’, R²’, R³’, R⁴’, R⁵’ és R⁶’ jelentése a 2. igénypontban megadott és

A jelentése amino védőcsoport, ahol kivételt képeznek a következő vegyületek, valamint enantiomerjei és izomerjei:

6-formil-5-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino}-3-ciklohexén-1-karbonsav-metil-észter,

6-(3-oxo-l-propenil)-5-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino}-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

3-ciklohexén-2-[(triklór-acetil)-amino]-1-karbonsav-metil-észter,

2,2,2-triklór-N-(6-formil-2-ciklohexén-l-il)-acetamid, (6-formil-5-metil-2-ciklohexén-l-il)-karbonsav-etil-észter, • · · ·

- 112 2 —[(etoxi-karbonil)-amino]-6-metil-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

2-[(etoxi-karbonil)-amino]-5-metil-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

2- [(etoxi-karbonil)-amino]-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

3- {2-[(etoxi-karbonil)-amino]-6-metil-3-ciklohexén-l-il}-2-proénsav-etil-észter, (6-formil-5-propil-2-ciklohexén-l-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter, (6-formil-5-metil-2-ciklohexén-l-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter,

2— [(fenoxi-karbonil)-amino]-3-ciklohexén-l-karbonsav-metil-észter,

3- /6-metil-2-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino}-3-ciklohexén-l-il/-2-propénsav-etil-észter, (6-formil-5-pentil-2-ciklohexén-l-il)-karbaminsav-fenil-metil-észter és {6-formil-5-[2-(metoxi-metoxi)-etil]-2-ciklohexén-l-il}-karbaminsav-fenil-metil-észter.

6. Az 1-5. igénypontok szerinti (I) vagy (la) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok alkalmazása mikroorganizmusok elleni szerként.

7. Az 1-5. igénypontok szerinti (I) vagy (la) általános képletü 2-ciklohexil-l-il-amin-származékok alkalmazása gombafertőzés kezelésére.

8. Az 1-5. igénypontok szerinti (I) vagy (la) általános • 4· · képletü 2-ciklohexén-l-il-amin-származékok alkalmazása betegségek kezelésére alkalmas gyógszerkészítmény előállításához .

9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1-5. igénypontok szerinti (I) vagy (la) általános képletü 2-ciklohexén-l-il-amin-származékot tartalmaz.

10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü, és betegségek kezelésére alkalmas vegyületek.