HUT55027A - Process for producing new inozine- and guanozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing new inozine- and guanozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HUT55027A HUT55027A HU906407A HU640790A HUT55027A HU T55027 A HUT55027 A HU T55027A HU 906407 A HU906407 A HU 906407A HU 640790 A HU640790 A HU 640790A HU T55027 A HUT55027 A HU T55027A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- protozoan
- hydrogen
- report
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 amino amino Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 claims 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 claims 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 claims 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 claims 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- WKQCYNCZDDJXEK-UHFFFAOYSA-N simalikalactone C Natural products C1C(C23C)OC(=O)CC3C(C)C(=O)C(O)C2C2(C)C1C(C)C=C(OC)C2=O WKQCYNCZDDJXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 1
- NMGNJWORLGLLHQ-UHFFFAOYSA-M sulcofuron-sodium Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NMGNJWORLGLLHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- PGSPUKDWUHBDKJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-3h-purin-2-amine Chemical compound C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 PGSPUKDWUHBDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical group [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- XRNNNXMXXYFYBK-VJCYCIKNSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[fluoro(hydroxy)methyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](C(O)F)[C@@H](O)[C@H]1O XRNNNXMXXYFYBK-VJCYCIKNSA-N 0.000 description 1
- LYVLPCUIYWOEBI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorooctane Chemical compound CCCCCCC(Cl)CCl LYVLPCUIYWOEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVDTXSRLFAIKI-UHFFFAOYSA-N 7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=N1.C1=NC=C2NC=NC2=N1 YMVDTXSRLFAIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGLSCLKXWRWTR-CRKDRTNXSA-N 9-[(2s,3r,4s,5r)-2-chloro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(Cl)N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 FUGLSCLKXWRWTR-CRKDRTNXSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUVELIAJTFKS-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)C(C(C)C(C)C(N)=N)=O Chemical compound CC(C)C(C)C(C(C)C(C)C(N)=N)=O MJOUVELIAJTFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N Cl[S](Cl)Cl Chemical compound Cl[S](Cl)Cl FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000059114 Glycosmis parva Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000091577 Mexicana Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 102000010722 N-Glycosyl Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010063372 N-Glycosyl Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JTZCTMAVMHRNTR-UHFFFAOYSA-N Pyridate Chemical compound CCCCCCCCSC(=O)OC1=CC(Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 JTZCTMAVMHRNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005606 Pyridate Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- TYRBTUIKOUCDMM-UHFFFAOYSA-N [Cl].ClS(Cl)(=O)=O Chemical compound [Cl].ClS(Cl)(=O)=O TYRBTUIKOUCDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006261 foam material Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093635 tributyl phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás bizonyos inoain és guanóéin származékok «leállítására, amolyek parin nukleozid hldroláz enzim inhlbláló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak protozoon okoata fortSaéook kezelésére betegekben.
A purln txukleoeid hldroláz enzimek nem találhatók meg emlósökben, de számos variánsuk Jelen van különféle gombákban, baktériumokban éa protozoonbsn· A hldroláz enzim általában hldrolizálja a különféle rlbomikleozidokat és demecKljpábenukAeesidekat megfelelfi szabad bázissá és pontózzá. Például egy inozin/guanoein hldroláz, amelyet a Trypanesssm oruzl protozoámból izoláltak és amely a Chagos féle betegség okozója emberben, egy nukleoaid hldroláz enzim, amely az inoeint hipoxantinná és ribozzá, valamint a guanoslnt guaninná és ribózzá hidroliaálja /lásd Miller és mtsai.J. Biol.Chem. 259. 5073/1984/. A 2»-desoxilnoein-hidroláa enzim, amely ugyancsak a Trypaneoema orusiból izolálható, a 2*-dozoxi-inozlnt hlpoxantinná és S^-dozoxl-rlbózzá hldrolizálja /lásd, ugyanott/·
Mivel e Teoruzi nem tud újonnan purint bioszintetikus utón eieállltanl, kénytelen más utakon ezt elfiálli tani - és például purln hldrolázok révén biztosítja a szükséges purln bázis igényét· Azok az anyagok, amelyek lnhiblálják a nukleozld hidrolázokat, ennélfogva inhibiálják azon
protOBOanokat is, amelyek oson puxin forrásoktól fűmre nők· Hasonlóan, elvei as allopurenil a hipoxantin analógja ennek ribomikloosidja és a forsdLcin B, egy más inosin analóg, seolektiv trypanosoeMi ellene· hatást fejtenek ki /lásd· a fenti irodalnl utalást/·
Inoein/guaneein hldrolást, valamint más hidrolázt, amely a 2**dasoxi-inoelnt de a 2’-dósáéi-guanesint hidra lisálje isoláltek a Loisbeania donovanl emberi peragén mikroorganismusból /Kösselka és Krenitsky, J^Bisl.Chom· 254· 8185 /1979//· Csen tulmonSenJnosin hidráidét isolál tak a Leishnania tropica tÜreObál /ugyanott/·
Ilyen purln hidrolás ónéinak inhibiáláaa várhatóan protosoon elleni aktivitást Jelent· Ennélfogva a púéin hidreláe inhibitorok alkalmasak lehetnek protosoon áltel okoméit betegségek kesoldodro·
A találmány tárgya eljárás as /1/ általános képletü uj inoein/guanosin ssámaeékok ·leállítására, ahol as általános képletben
X^ és X2 Jelenté·# egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy halsgduatom, ássál a feltétellel, hegy legalább X* és Xg egyikének Jelentése halogénatomi • · · « · ·· ·· · * • · · » · ·· · • » · «· ··· ··· • ······ · · · • 4 S ί
Aj 4a Ag jelenUM agy»á«*6X függotXanül hidrogén* 0*0·, halogénaton, vagy hldroxlloaopor*, asaaX a foitétaXXaX, hogy anemirlban A* jaXantée· hldraKiXoeapor*, akkor Ag joian* *é·· hidrogén·*·» é· eeenayibwi Ag jelen * téeo hidroxXlooopor*' akkor Aj jaXontéoa hidregén*to»|
Yj jaXontéao nitrogénét·», a«tin*oeoport /CB/, klór*metl.n*oeoport /CX*C/, bróm-«ietin*e··* port /Br*C/, vagy aainó«ae*in*ooop«r* /BHg-C/i
Yg jelenté·· nitrogénato», vagy BM»tln*ceopor* /CH/| é·
Z jelenté·· hldrogénatai , halogénatoa, vagy aaánóc··* por*·
A találnány ·ββι*Χη*Χ vegyületek purln nukleosid hldrolá· •nslekhlbldló hatáee«l rradelkeamek, anely ne· ·»Χ8· •ejtett* bon, adn* például protoaoonban található·
A találsáuy tárgya továbbá eljárás beteg keaeléeére, aki protosoon fórtesésben ssemrod, asoal jollsvoave, hogy a találmány ««érinti A/ dltaláno· képletü lnoaán/gManln saárnaaék terápiásén hatáeoe protoeoen ellenes hatású toeny* nyiségét adagoljuk· • · * 5 ·
Ezen tulmenOen a találmány tárgya eljárás purln nukloosid hldroXás enalsi protosoonban való inhlbiálására, tml jollomosve, hogy a proto«ocnt lnhlbálásában hatásos Mennyiségű találmány snorlnti /1/ általán·» képletü In© sln/purln saármaeékkal koselJUk.
A leírásban alkalmaséit halogén·tóm olnmvoaéo alatt egyvogyértékii flmora tomot, kiératomot, brónmtanét, vagy Jédatonet értünk· A s«akember ooénáre ayllávnvaló, hegy a találmány ««érinti inoBln/guanoaln s«ármaBékok koto· és onel«tautomor formában lét eshetnek· Efeysaerüség miatt a találmány ««érinti inoain/guanoeln sBármaaékokat koto· formában ábrázoljuk· Azonban a találmány um limitált ooak ae egyik inonln/guanln osármaoék formára, hanem ebbe beleértjük mint a koto· mind ae enol-formát· Ezen tulmenOcn a találmány saorinti Inoaln/guanin osávmaaékek «Bános •atoreoiaemer formában léiikgsfaotnok· A találmány nőm llmi · tált egyetlen ••terodteommrro, hanem annak tárgykörébe beleértjük valamennyi, egyedi •arterooiaomort éo oaok lehet· cége· keverékét is·
A találmány szerinti eljárással ae /1/ általános képletü InoBln/guanin SBármaaékokat a szakirodalomban lomért eljárások alkalmazásával állíthatjuk elé· «* 6
A* A. Peakclóvánlatban bemutatjuk as általán·· eljárást aa /1/ általán·· képletü ineeln/guanenln •eármaaékek elMllitáeára, ah·! aa általán·· képletben Z jelenté·· nme amlnóosepert· A reakcióváslat eserinti eljárásban aa /1/ általán©· képletü vegyületeket a megfelelő 4*-tele-vlnll-adenenln aeármaaékekból kiindulva állítjuk elő. A Ζχ jelölé® jelenté·· hidrogén·tea, vagy halogénatom, és minden más •aubeatitumui jelenté a·, hacsak másképp külön nem Jeleezük, a fent megadott lehet· /2/---------> /3/
A reakeióban aa /1/ általán·· képletü vegyületet a megfelelő 4*-Halo-vlnÍl-adeneain ssármanék exidativ elinináeáó· reakciója «egitságével állítjuk elő·
Aa A«Reakcl6vánlat •emrlnti eljárásban a /2/ általán·· képletü 4*-halo-vinil-eden»BÍn •nárnaaóket exidativ deaminálási reakcióban reagálta·juk· A reakcióban sava· oxidálósxert alkalmasunk és a megfelelő /3/ áltáléne· képletü 4,-halo-viuil-inosin/guanin asáramsékot kapjuk· Előnyösen alkalmaahatő savas oxidálóssor a ·β141τβη··ν· Amennyiben reagensként salétromossavat alkalmasunk, a /2/ • · · 4 4 ··· • · · ·« ··· ··· • ······ 4 ··
4 · ·· 44·· » 7 ·
Áltálén·· képletü 4*«lMlo<^vlnll«>adonrain oeárnasékot se·»· ve· savban oldjuk, például eootsavban oldjuk ée ·· oldat * hess nátriuoDaltrltot adagolunk, Így « •alétreaneeeavet In •ltu állítjuk elé. A reakciót általában osobahömérséklo ten végezzük és több óra reakcióidő alatt lezajlik.
ás A.Reakolóváslatban beoratatett általán·· előállítási oljárá·! a· alábbi példákon ráoal«t«0on beomtatjuk· á példák illusvtratlv Jellegünk és nwi Jolontlk a találmány oaorlntl «1 Járás behatárolását· Az alkalnasott rövidítések az alábbiakt ng, odlllgran, onól nllllnól, 1 Milliliter, v térfogat· l«néldn /^/-5»-f luor-4»·5 * -xüdohláro-S»-dezoxl-lnozln «67 ng /1 «sói/ /2/-5’*flu©r-4»f5'-didahldrc-5’dezoxl-edenozlnt kavaró· közben 10 ni jágeoetben oldunk.
Az oldathoz 276 w A noól/ nátrlunnltrlt 2 ul vízben ké •sült oldatát adagoljuk. Az elegy·! 5 óráig •zobah&Bérsékleien keverjük, aajd az oldószert vákuumban ebárologtat · Juk« A szilárd naradéket forró aoetonnal eldolgozzuk. Az acotono· extraktunot bepároljuk· A maradékot otanol/vlz •IdÓosorelogyböl átkrlotályositJuk.
.· : . ·..· • ······ · · · ·· » · · ·· · · /Z/-5
284 g /1 ««61/ /Z/-5’-klór-4»,5*-dldehldro-5’deeexi-adenoslnt keverd· késben oldunk 10 «1 jégooetben majd aa elegyhee 276 ne /4 ««61/ nátrlumnltrit 2 «1 vlabon kéoeült oldatét adjuk· a reakalóologyet 5 őréig evobahőméreékleten keverjük, tsajd a« oldóeoert vékuuod»an elpá rologtatjuk· A maradék omllérd anyagot forró acetonnal •ldolgommuk. Ao mentene· ««traktusét bepérol juk éo a maradékot otanol/vlE oldóoserologyb61 étkrleélyositjuk.
Aa A.Reekcióvéolat eoorlntl oljéréoban alkalmaséit /2/ éltaléno· képletü 4v-halo-vlnll-«dono*ln eséraesdkokat a eaakérodaloBban jól éoaort eljéréoek eogéteégévol éllét· hatjuk ol6·
Például a /2/ éltaléno· képletü 4*-halo-vlnél-adonosén earéMaaékokat, amolyokbon X^ ée Xg egyikének jelen téee hldrogénatm, a B« Roakoióvéslat oaerénté oljéréooal éllé that juk ol6, ahol a> éltalénoo képletekben wXffal ·, vagy ”halogénatom* jelentése fluoratoa, klóratom, brómatom, vagy jódatem, éo a nltregénato·* jolontéoo héroavegyérté kü nltrogénatott, amely két gyükhűs éo egy aéo eauboetituonohosí
«• 9 ·» kapcsolódik a fent leírtak sserlnt· /a/ lépés/ /5/---------------> /»/ /o/ lépd· /d/ lépés
------------->/8/ ----------»
AZ lépés/ -----------> /7/ /·/ lépés /9/ /10/ ♦ /11/ /f/ lépés ’ f
A*/
A/ lépés
A3/
As eljárásban as /a/ lépésben lényegében sdndsn bldiraKllesepertot és esdnéssoportet, aaely reaktív, as 59**hKbraacilosoport kivételével védSeseporttal látunk el, a ssaklrodaloaíban Ismert védQosopsrtokat alkalnasva· Xben véddosoportok lehetnek esokásosan ó-cuslnóosoport védésére, és ssokásosan 3 ·-hldroxllcsopori védésére, vele «1»* At és A2 csoport /ahol A*, -ngy a2 jelentése hldrs xlloooport/ védésére alkalsMsett eoopertek· A B. Reekeléváslatbsn 0®,A®, A® és S® Jelentése s S’-hldroKllesopert, • ·· • · · · · · · * · · ·· ·♦· • ······ · * · • · · · · ·· · ·
- 10 ΑρΑ2 *· 6-eminéosoport védSosoporttal a fentiek saerint ellátott sBármazéka.
Ab egyes alkalmazandó védfiosoportok kiválaszt! * ea a szakember számára ismert. Általában a védőosoporto kai úgy kell megválósatanl, hogy a kövotkoaé roakolélépések során as aminóosoportok ée hidroxilosoportok reagálását megakadályozzák, aaeban könnyen eltávolíthatók legyenek olyan körülmények között, amelyek a reakciók végtermék vegyületét nem károsítják·
Alkalma· hldroxllcsopert védéosepertok például •a 1-6 oadnatometesu alkáleooport, a totrahldro-prianllcooport, a oMtoxi-motll-csoport, a motoxi-etexl-motil-esoport, a t-toutll-osoport, a benzoil-osoport és a trlfonllmetil-csoport· Az 1-6 saénetomsaámu alkllcsoport alatt egy-hat szénatomot tartalmazó telített szénhidrogén csoportot értünk, amely egyenes, vagy elágazó szénláncu, vagy oikllkus csoport lehet. A 3*-hidroxlloseport és A2 /amonynyiben A^ Jelentése hidroxilesöpört/ esetében el&xyösen alkalmazhaté védéeooport a 2*(3*-0-laeprepilldén-o«eport« Ab A^ ceopert /amennyiben A^ Jelentése hldroxllcsopert/ és a 3•-hidrexilesöpört /amennyiben A2 Jelentése nem hldroxilosoport/ esetében alkalmazható előnyös védőcsoport a botutoll-ooopcrt. A 2\3*-0-laopropllldén-S8á»aaaákot a nem védett vegyülot és eceten reakolóJávái állíthatjuk • · · · · ·· ·· ·· • · 9 9 9 · · · • · · ·· ··· ··· • · 9999 99 9 · ·· · ·· ·· · · • 11 · el6. A bonadlenott saármazéket a nen védett vegyület ée benzol 1-klorid jfrldln Jelenlétében végaett reagáltatáeával Állíthatjuk elé.
Ilka Ina· suninóceoport védőosoportok például a benaoll-osoport, a· aootll-cooport, a ferall-Gooport, a trl· flucr-aootll-cooport, a ftalll-ceopert, a teall-coopert, a bonsoleaulfonll*osopart, a benslloxi-karbonll-coeport, a ssubeatltuált benelloxi-karbmill-ceoport /például p-klór, p-bróei, ρ-nltro-, ρ-netoxl-, ο-klór-, 2,4-dlklór-, ée 2,6· dlklór-saármazékok/, a t*butod-karbonil-ceoport /He©/, t-amálcd-karbonll-osoport, laopropd-karbenll-ceoport,
2-/p-blfeniy»laoprepoxl-karbonll*eeopert, alllloxl-karbenllcsoport, olklopentlloxi-karbonll-csoport, olklohoxlloxl-fcar· bonll*osöpört, adamantlloxl-karbenll-oooport, fonáltlo-kar · bonll-osoport és trlfenll-motll-csoport, Elfimyö· védett amlnóoeoportot tartalaeaő •aámazékok a dl-beuzoll-ezárma sékok, amelyeket a nem védett vegyület ée benxoll-klorld reakciójával, valamint aa acetll-eaáraaaékok, amelyeket a nem védett vegyület és oootsavanhldrld reakció Jávái állátbc· tünk el6, Külbnöeen olSnytte a 6-emlnóc»opert -dlbensoll- aaármaaékként tbrténS vádé·©.
A /b/ reakolólépéeben a megfelelően védőét 5*—hídrcxá-saármasékot /6/ a megfelelő /7/ általános képletü aldehiddé oxidáljuk. Előnyöoen alkalmazható oxldálóeaer a dlolklehexll-karbedllmld, a taotll-foesfotwav, vagy a diklór-ecet«··· « · · • ···· • ·
- 12 •ev ég a dinetllseulfexld elogy··
A /7/ általán·· képletü aldehid·© «κβΡ·1·18 •sár•agákká alakíthatjuk, amely ol8e«glti a vegyület kssslhe tSségét, vagy tleetlthatóeágát és ··© a oaaklrodalo«ben Ismert eljárásokkal végezhetjük· Például 5’ fenll—etlléndlamlno/-azármazékot állíthatunk el6 Ranganathan ég mteal· eljárása seerlnt /J. Org·Chem·, 290 /1974//·
A /o/ lépégben a /8/ általán·· képletü 5’»5*-dlhal·· •Báraaeéfcet állítjuk ·18 a β·β?·1·18 /7/ általán·· képletü aldehid ég valamely dietll-eislne-kén»trlha|og«nld· vagy hasonló halogénszS reagens reakcióJávái· ElSnyüsen alkalmasható halogén»s8sz«r · dletll-amluó-kén-trihalogenid·
A /d/ lépésben a /8/ általán·· képletü 5’,5’-dlhalezártMiséket dshldrohalegónezstflc és /9/ általános képletü telítetlen /asas ”/H/ Ζ^χ/θ/ vegyületet állítunk «18« A hldrogénhalogsnld elimináció· reakcióban el&syüssn alkalmasható reagens a káliwa-t-butexld dlmstilssulfeald Jelenlété ben.
Ab /·/ reakoiólépésbsn a hldroxllcsoport védSeoe* portokat eltávolítjuk· lenért szakirodalmi elJárásokat alkalmazhatunk erre a óéira· Például a 2*,3’-0-izopropllldén···· · ·< ·· ·· • · ······ « · · ·· ··· ··· • ······ · · 9 ·« · ·· · · · ·
- 13 csoportot a /9/ általános képletü vegyület viw· trifluoreoetsawal történó roagáltatásával távolíthatjuk el. A /2/ és /E/ isomoreket a saintésis eaon lépésében mogfelelóen ol< válasathatjuk egymástól szokásos izolálási ssakirodaloaban Ismert eljárások alkalmazásával· Más eljárás sserint a /2/ és /fe/ iaomerek as anlnóoeoport eltávolítása után 1» óivá lasssthatók egymástól, amelyet aa alábbiakban /t/ és /g/ lé* pásként Kutatunk be*
As /f/ lépésben a /2/ és /E/ isomerok amlnéoeoport védéosoportját eltávolítjuk, aaas a /10/ és /11/ általános képletü vogyületokbCl a véddoeoportokat eltávolítjuk* A ▼édSosoport eltávolítására esaklrodalomban ismert eljárásokat alkalmazhatunk.. Például a benaoil-eooport amisécsoport vódSoooportokat ammóniával végsett aminolisis reakcióval távolíthatjuk el.
A B*Roakoióváalat szerinti eljárásban alkalnaaott kiindulási anyagok a •sekirodalemban ismert eljárásokkal könnyen elóállithatók* Például néhány /1/ általános képlett! vegyület elóállitására alkalmasható kiindulási anyagot az l*Táblázatban sorolunk fel.
• · · · ♦ · · * • · · ·· ··· ··· • · ···· · · · · ·· · ·· ·· ··
- 1* *
1«Táblásat
B»Reakcióváaslatban alkalmazható klinduláai anyagok például /A/ általános képletü vegyelet, «melyben:
| *1 | A2 | T1 | Y2 | Z | KHaduláal anyag Fórrá· |
| H | OH | OH | CH | H | J.Med«Cheeu25, 626 /1982/ |
| OH | H | CH | H | H | Bet. CbM. 1», 1H Λ977/ . |
| H | H | CH | W | H | 2 * -DeeoiMl-adon·· sin /ke*aaka<alo«boi kapható/ |
| OH | H | CH | N | F | JACS ££, 12*12 /19«/ |
Továbbá kiindulási anyagok elöálllthatók aa l.Táblázatban leirt Módasorekkel analóg, vagy a szakirodalomban la mert más eljárások aegitségável· ···· *
- 15 ·
Ab alábbi példában a jellaiző B«Reakcl6váslat szerinti eljárást réseletesen bemutatjuk. A példák hm Jelentik, az eljárás behatárolását·
3.P*ld«
ZZ/ it /í/-k‘.•j’-úi.atUXáro-S’-ágam-'S'-iluar-gAgaaaln /g/ Liptai S6-bwMi.ll-2>.3l-o-lBow»pmcl4n-«d.n<»«ln
Ab adanealnt 2· ,3’-0-izopropill<ién«»Bzáxiaasékává, majd est követ6en beneellezéssel N^-benzoll-ezármsaékká alakítjuk Sert és ártsál. eljárása szerint /Coll· Cseh· Chera. comm·, 2£, 224 /1964//. .
A/ Lépést N^,N^—blsz—bonzoll-5-daa wtl-a’ ,3*-O-lseproplllAz N^-bonzoil-2 ’, 3 * -O-izopropilldén-adenozint N*-benmoll-5’-dozoxl-2»,3*-O-lsopropllidén-5’,5’-A,N»-dlfenil-etilidén-dlamino/«adanozinná alakítunk Ranganathan és mteai. eljárása szerint /J.Org.Chem., 39. 290 /1974//· 2,96 β ilyen termék 10 ml plxddinben készült jegesen hütött oldatához 1,15 ml /9,9 mmól/ benzoll-kloridot adunk. A re· akcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd Jeges vízbe öntjük, a terméket 100 ml kloroformmal extrahál juk, majd az oldatot magnézAumasulfáton megosárltJuk. Az ···· · ·· ···« ·· · , · ο ·· • · 9 ·· ··»··· • 9 ···· · · 9· ·· · ·· ·· ··
- 16 oldatot rotáoiós bepárlón bepároljuk, majd teluolt adunk honná és ionét bopároljuk vákuum alkalmazásával· 4,07 * sárga habos anyagot kapunk. Az anyagot 4o tam x 10 óta szUlkagél oonlopon gyorokromatográfía segítségével W otilaootát/9é% dlklórootán oluons alkalmazáséval tisntlt— Jak. A megfeleld frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Sárga olajos anyagot kapunk, amelyet etanolban oldunk és háromszor ismételten bepárolunk· A kapott szilárd anyagot 50 ml otanollal eldolgozzuk, majd leszűrjük· A szilárd anyagot vákuumban mogsnáritjuk és 8,67 g címbeli vegyülő * tét kapunk· O.p·: 135-158*0.
»WR /CDClj, 90 MHz/» dl,3O /38, 8/ 1,50 /38, 8/, 3,33,7 Ah, m/, 4,55 /IH, /, 5.1 AH, d, J « 2/, 5,65 AH, d, J · 2/, 6,1 /18, 8/, 6,3-7,8 /21H, Μ/, 8,4θ /18, ·/.
A/hépés folytatása: PlUdén-aoenogin-őr-aldohid _ ---------
2,64 g /3,73 nuaól/ K6,Hő-bisz-benzoil-5»-dono«l2* ,3*-O-inopropllldén-5> ,5*-A,N*«dÍfonil-otilén-dlamlno/adonosin 370 ml dikló metánban készült oldatához O*C-»on 1,56 g /8^2 mmól/ p-toluolszulf onsav monohidrát 180 tel aoetonban készült oldatát adjuk· Az ©legyet 1,5 óráig ka*
4 «4 · • 4· 4·* e ··
4 4·« • · ·4·4 4 · «t ·· · ·4 ···· • 17 verjük, najd leszűrjük· A ««Őrletet rotáoíóe bopárlón bopároljuk, majd a maradékot 200 ml diklórmetán és viz Idlétttt megosztjuk. A diklórraot&noe oldatot magnézivimszulfáton meg* száritJuk és bepároljuk. A kapott 2,10 g habos anyagét 200 ml benzolban oldjuk ée ae oldatét Dean-Stark elválasztó el— kelmazásAvel 1 Óráig vioszéfolyatás mellett forraljuk. As oldószert elpárologtatjuk és 2,06 g címbeli terméket kapunk. /NMT? spektrum ««érint hogy a termék több, mint 8o#-a aldehid formájú. /
HMR /CDClj, 90 MHb/í £1,40 /JH, S/, 1,70 /JH, S/, 4,65
AH. S/, 5,3 AH, d, J a 7/, 5,45 AH. ezéloe d, J · 7/,
6,2 A», S/, 7,8-7,8 A<>H, «/» 8,10 /1H, 8/, 8,45 /W éa 8,55 AH, két S/, 9,5 AH, s, CHC/.
/o/ Lépést Η*®,N^-bia«-benmoil-5 ’ -dozexi-5 ·, 5 ’ -dif luer___________
6,5 g N^jN^-blas-bensoil-a·,3*-O-izopropllldfaadenozin-5* «aldehidet 40 tsm x 7 em eslllkegél oszlopon
15# otilaoetát/85# diklórmetán eluene alkalmazásával gyorekromatográfia segítségével tisztítunk· Valamennyi vékonyréetgkrometográfiáe analízis ezerint ΓΤ aktív anyagot gyűjtjük és 5,2 habos anyagot kapunk· A habos anyagot 200 ml bénáéiban 2 óráig viaasafolyatáo mellett forraljuk, majd vákwnriban bepereljük. 4,65 · tiaatitott N^.N^-biez*» 18
«••9 « ·· ·· ·· • · ···«·· • · · «· ··· ··· • · ···· # · · · ·· · ·· ·· ·· benxoll-2 ’, 3 * -O-lsopropllldén-adcnozln-5 ’ -a ldohldot kapunk· 3,90 g 5'-aldehidet 25 ni /kálolumhldrldb61 desztillált/ diklórnotánban oldunk és az oldathoz 3,2 ni /3 okvlvalona/ dletll-omlno-kén-trlf luorldot adunk. Az ©legyet 6 érdig keverjük, majd klerofárunál hígítjuk és 50 ni kevert telített vizes nátrlwnhldorgénkarbonát oldatba üntjük. A terméket 400 ml kloroformnál extraháljuk, majd az extraktuuot uagnézlunozulfáton negszárltjuk. Az oldószert elpárologtatjuk ée 3,60 a habos uaradékot kapunk. A terméket 40 mm x 12 cm szlllkagól oszlopon 4$ otllaoetát/96$ dlklórmotán eluens alkatma«árával gyorskrozatográfla segítségével tisztítjuk, 738 mg olnbell vegytiletet iaolálunk vékonyrétogkronatográfla segítségével /R?a0,6 oluenas 10$ etllaoeA t/90$ dlklórnotán/.
NJm /CDC1-, 300 MHu/i /1,42 /3«,8/, 1,65 /3H, 8/, 4,424,53 /1H, m/· 5,27 /1H, dd, j > 2,7, 5,9/, 5,39 /1H, dd, J e 1,7, 6,0/, 5,96 /1H, 6d, J · 55, 4,5/, 7,347,52 /6H, n/, 7,85 /4», d J « 7,2/, 8,15 /1H, 8/, 8,67 /1Π, S/.
19F-NMR /CDCl^, 282 MHz, ppn kUlső
CFClj/ - 54,87 /Add, J . 12,4, 55,2, 299,0/
- 50,71 /ddd, J a 10, 55,2, 299,1/ ms Ααβ - xaroN/ m ♦ 1 » 536
Llemanalizls a képle* »lftPJÁnJ eaáuitott 1 C, 60,56« H, 4,33, mért i C, 6O,«6| H, 4,44.
/d/ Lépés: N^-benzoil-4 ’ , 5 ’ -didohidro-2 ’, 3 * -0-1 zopropilidén.............. .......... .................................-........
401 n« /O»75 b»61/ porított N6,N6-blez-benzoll-5*dos<KKl*5 ’, 5 ’ -difluor-2 *, 3 * -0-ÍMoprepllidén-adenosiu és 335 ne /4 ekvivalens/ káliun-t-butoxld elegyéhez nitrogén atmoszférában 2 ni /káleiunhidridrSl desztillált/ dimetilszüli’oxidot adunk. Aa elogyot 21 óráig nitrogén atmoseférában keverjük. A roaicolót 4 ni telített aenóniumklorid ol ~ dat hosoáodáosoel leállítjuk, majd a· elogyot etilaootáttal extraháljuk. 274 ng sárga olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot 20 aa x 15 <n oaiUkagél osalopon, 30$ otilaoetát/ 70$ dlkló metán elueno alkalaaeáoával gyorokronotográfla sogitaégévol tlsotltjuk· A két együttes forltot tartalnanó frakciókat /Η^ηΟ,55 vékonyrétogkronatográfiás analízis ooo* rlnt, otilaoetát eluons alkalmazásával/ egyesítjük, majd bepároljuk· 183 ®β címbeli vegyületet kapunk, βηφ 2:1 lse* merarányu.
*··· · OS «» ·« • · ···««»· • · · ·· ··· ««· • s tsss » · s 0 ·· · ·· v« ·· • 20 UMR /CDC13, 300 MHz/: </1,34 és 1,37 /mellék/ 3Π együtt két S./, 1,49 /3«, ·/, 5,35-5,33 /1H, m/, 5,56 és 5,90 /tíi9 együtt» d, Jaft «,/, 6,23 / ez ·, mellék/ és 6,25 /XH együtt/, 6,43 /d, J«74, f6/ és 6,81 /d, J»77| 1H együtt/, 7,39-7,98 /68, m/, 3,646 /fő/ és 8,653 /mellék» két s, 1H együtt/, 9,05 AH, «», ΝΠ/
NMR 19F, 232 MHz, ppm külső CFCly': (4- 158,94 /d, J»74 fő/, 174,4 /d, J»77, mellék/ M5: /Cl/ M+l s 412.
/e/ Lépés i H^-Bon»oil-4 ’, 5 ’ -didohidro-5 · -dezcxi-5 * -f luorSwm£Ew—WMMMMaMM—·ΜΜΗΜΚΜΜΜΜ—ΜΝΜΝΜΜΜΜΜΜ
178 mg N^-benzoil-4* ,5’-dldehidro-2* ,3’-0-isopropilldén-5*-dezoxl-5 *-fluor-edenosint /2:1 izomerkeverék/ oldunk 2 ml teWluor-eoetsav-viz /4:1/ arányú elegyben, és az elegyet 50 percig azobahSméreékleten keverjük, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot 20 mm x 14 om ezllikagél oszlopon, etilaoetát oldószer alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. Az egyesített frakciók 3 mg nagyobb P.^ értékű /mellék/ izomert, 58 mg Izomerkeveréket és 83 mg kisebb értékű /fő/ izomert szolgáié ta inak.
< ι ·» * · · * · · · ··· • ······ · · · • · · ·· ·· * · * 21 <·
NMR /CD^OD, f8 kisebb Rf leomor, 90 Mtíe/ι <T 5,00-5»10 /2H, av% 6,37 /1H, d, J«7/, 6,48 /1H, a, J»75/, 7,548,19 /5H. n/, 8,53 /1H, e/, 8,62 /18, s/· /y/ ÜRto.....
ag N6-beneoil-4·,5’-didehidro-5’-dosoxiS’-fluor-adonosint /kisebb fi? ismer/ oldunk osáras otanolbán, bapároljuk, majd 6 ni otanolban újra oldjuk» 20 mm x 12 cm Cariua oaSbon a Jegesen hütött oldaton vimontes ammónlagást vosetünk keresetül, majd a oeövot lesárjuk és a Jege· FürdCbél kivesssük» As elegy·* Ι*» óráig asobabS mérsékletei tart Juk, mjd a csövet kinyitjuk és tartalmát bepároljuk· 87 ag nyoretoraékot kapunk, anelyet 1 ni metanollal eldolgosunk és a esilárd anyagot loasürjük· A tér méket vákuumban mogssáritjuk ée 20 ag címbeli vogyttlotot kapunk· Fehér porssorü anyag, 100-110°C-on lágyul, 225*230°C-on megolvad·
MMK /CDjOO, 300 MHs/t / 5,02-5,05 /2H, m/, 8,28 /1H, d, JeF/, 6,56 /1M, d, Je7,52/, 8,21 /1H, e/, 8,33 /1», ·/
F-NMR /282 MHs, ppm külaS CFCly,
- 166,78 /d, Js75,2/
MSt /FAB-XBNON/ M ♦ 1 « 268 • · · • · · · · · • 22 * /f / Lépési 4 ·, 5 ’-dldohidro-5’-desoxl-5’-fluor-adenozln, amely f8 komponense az /E/·» izomer £
Oldjunk 58 tag N -benzoil-4·,5*-didehidro-5’-daawcl< 5’-fluor-adenozint /keverék, amelyben a nagyobb R^, értékű izozer a fű komponens/ 5 ml száraz standban. Az oldatén jegesen hütött 20 mm x 12 cm Cár in» csűben 3 percig ammónia, gázt vezetünk keresztül, majd a csövet lezárjuk ás a Jeges fürdéhól kivesszük. A rsakeióelegyet 15 óráig szobahŰzérsék létén tartjuk, majd a csövet konyitjuk és az oldatot bepárol juk« A maradékot 2 ml metanolban olajuk és 20 wb x 12 om szilikagél oszlopon gyorskromatografálJuk· Ftllacetát, majd 10$ metanel/90$ etllaootát aluenatalkalmazunk. Az Rf « 0,23 /10$ motanol/90% etllacetát/ értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk· 30 mg terméket kapunk· Az anyagot metanollal eldolgozzuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, . A terméket vákuumban megszór!t juk 4» 16 mg címbeli vegyületet kapunk· Megtűrt fehér por· NMR vizsgálat alapján 4.*1 arányú E- és Z-izoraer keverék· ’H-NMR /E—Izomer CD^OD 300 MHz/t cT 5,03-5,0? /2H, 6,21 /1H, d, J«6,3/, 7,02 /1«, d, J»78,6/, 8,20 AH, »/, 8,32 AH, ·Λ 19F-NMR /E-izomer, CD^CD, 282 MHz, ppm külső CFCl^/r . 182,30 /d, J.78,5/.
MSi /01/ mBs«268· ·
Ab alábbi vegyüloteket a 3«példa szerinti eljáráeral állítjuk «15· /E/ és /Z/-5**Br6m*k*,5*-dldehldre-5*-dozoxl-adenozln /E/ és /Z/-5*-Klór-4·,5*-dldehidro~5’-dezoxi-aden©BÍn /E/ /Z/-5*-Br6«H445*-dldehldro-245*-dAdezoxi-adonosln /E/ és /Z/-5’-E16r-4* 95»-dldebldro-2’ ,*>’-dldezoxl-adonezln /£/ és /Z/^-Fluor-M »5*-Udehldro-2* ,5’-dldesoxi-adenosln
Esőket as adenoaln szármasékokat ezután a megFololb /1/ általános képletü inozln/guanoain származékokká alakíthatjuk· As A.Reakclóváslat eoerintl eljárással aa alábbi vegyilleteket állíthatjuk elő:
/E/ és /Z/-5»-Bróm-4»,5*-dldahldro-5·-deBoxi-ino«ln /E/ és /Z/-59MQLÓr-4>,5*-dldehldr<»-5,-deBOKÍ-inoaln /E/ és /Z/-S*-Fluor-4*,5*-dldehldro-5*-dozoxi-inozln /E/ és /Ζ/-5·-Βτόβ-4·,5*-dldehidx*o—2’,5*-dldezoxl-lnosln /E/ és /Z/-5*-K16r-á’,5,-dldehldro-2, #5’-dldezoxl-lne»ln /F/ és /Z/-5’«Fluar-4·,5*-dldehidro-2’f5*-didözoxi-lnosln
Az /1/ általános képletü lnosln/guanozin származékokat, anelyekben és X? egyikének Jelentése hidrogéné · tóm és a másik Jelentése halogéné tora más eljárás mrlnt • · · · ·
a CeRaakclóváalatnalr megfelelően állíthatjuk clC, ahol valamennyi jelölé.· a fent tncfjadott jelentheti 64 a •*4~MeO-»0-’· jelönié?· 4~m©toxl-feuil-oeoport.
C,Reakcióvázlat /14/ ___----> /15/ .. ΔΖ l.feég------> /1«/ /c/ lápé·_______/1?/ /áA-iégéj__/ie/ /·/„ Mgég.......
/19/.......ZFZJ^g......
/20/ /21/ /ö/ lépés /12/ /*/ lépés w
/13/
Az /a/ lépésben a /14/ Általános képlattt inoaip/gua* mozin származék 5*-h±droxilcesporttól eltérő reaktív hidroxilcsoportjait védőosoporttal látjuk el, olyan standard védScsa* port bevezetési eljárásokat a lkaim sva, mint amelyeket a B.
- aFReakoiávázletban leírtunk· Amennyiben A^ jelentése hldro* xllcsoport, a Z9- és 3*-*dLdroxllosoportot előnyösen 2·,3·0-1soproplüdén véddesoporttal ldtjuk el. Amennyiben Ag jelenté*· nme hldrcxlleeopert, elónyös 3*-hldroxilcaeport és bármely 2*«bidroxil-osoport /amennyiben A^ jelenté·· hidroxilesöpört/ védóesopert · bensői 1 -csoport. Amennyi * ben nos atka látásunk 2*,3**0-lsopropllidén-véd6ceoportot a 3**hidroxilosepert és bármely 2^-hldroxll-csoport vádé* csoporttal való elütáeát /«mennyiben A^ Jelentése hldro* xlloaoport/ előnyösen a /b/ lépésben leírt reakció után végoahet Jílk.
A /b/ lépésben a megfelelően védett /15/ általános képletü 5**bidroxl-ssármasék S’-hidroxilesoportját •subastl tudós reakcióban reagált etjük és a megfelelő emuifodra cseréljük ki ée Így a /16/ általános képletü vegyUletet állítjuk elő, amelyben a hldroxilcsoportot alkiltle* oaoport helyet teái ti. Előnyős ssulfid a 4-met oxi-fedi* •sulfld, amelyet a megfelelő /15/ Általános képletü 5’hidx*oxi-saármaaék és b-metexl-fenll-dlssulfid trlbuWLfossfln jelenétében végsett reakcióJávái állíthatjuk •ló.
A /o/ lépésben bármely reaktív amlnóoaopertet, mint például a guanln, vagy desoxi-guanin 2-eminóosoportJát a S.Reakdóváslatben leírtak sserlnt tÜSesoporttal • «
- 26 látjuk el. A guanln, vagy dezaxi-gwanin 2-and.nó csoportját előnyösön aootil-csoport segítségével védjük. Szén túl menően amenyiben az /a/ lépésben uetu alkalmazunk 2*,3*-O— izopropilidén-védőceoportot a 3 *-hidroxilcsoport és bár · aoly 2 *-hidroxi1csöpört /amennyiben A^ jelentése hldroxil— ceoprt /védését le a fentiek szerint védhető.
A /d/ lépésben a megfelelően védett /17/ álteIá u.os képletü azulfidot a megfelelő /10/ általános képletü szulfinil-származékká oxidáljuk. Az oxidációt a szakirodalombén jól lémért eljárásokkal, például ^-klór-perbenzoesav alkalmazásával vég®ehetjük.
Aa /e/ lépésben a /16/ általános képletü szulfi — nil-szárzazók 5’-szénatomját halogénezzük halagénezőozer, mint például fluorozóeBor, például dlotll-omlno-kén-trl* fluorid /DAST/, vagy klórozó szer, például szulfurilk lórid és bázis, mint például piridin segítségével és a megfelelő /19/ általános képletü 5’-haló-ezulfinil-ezármazékot állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható fluorozószer a DAST éo elő nyöson alkalmazható klórozószar a szulfuril-klorid. Ameny » nylbeu fluovozóezerként DAS'C reagenst alkalmazunk a fluor·— zott terméket ekvimoláaris menxiyioégU oxidálószer oegltoó— gével újra kell fluorózni, ahol például 3-klór-porbenzoesavat alkalmazhatunk és igy az 5-halo-ozulfluil-származéket /19/ előállítani.
* · · · · • · · · · * • · · 9 • · · * ♦ ·
- 27 Ab /f/ lépésben a SBulYlnil-osoportot oliKínáljuk és a meg? ele Igen védett /20 és 21/ általános képletü 4’-halo-vi nil-esánsaséket állítjuk οΐβ. A reakcióban a /19/ általános képlettt 5*-halo-asulflnil-SBár maBÓkot bánié, mint például diisopropil-otil-amin Jelenlétiben hevítjük.
A /g/ lépésben a /20 éa 21/ általános képlettt megfoleléen védett 4 ·-ha lo-vlnil-a Bánna Bókokból a vádé csoportokat a ssakirodaleaban Ismert eljárások segítségével, miit például a B. Rsakoióvaálatban leirt elJárások kai eltávolítjuk. A /12/ éa /13/ általános képlettt /z/ és /B/«isamor A’-halo-vinll-dosoxl-lnosin/guanoBin ssánsasékokat állítjuk elé. As isomerokot a szakirodalomban Ismert ssokáaos eljárásokkal választhatjuk el egymástól.
A C.tteakoióvsálat ssorinti «általános eljárásban alkalmasott kiindulási anyagok a asakirodalooi szerint ktttmyen olóállithatók. Például blsonyos kiindulási anyagok, amelyek olyan /1/ általános képlettt vegyttletek elóállltádbra alkalmaaak, ahol Ag Jelentése hidrogénatom, vagy hidroxlloaoport, Y^ jelentése motin-csoport, Yg jelentése nlt rogénatea és Z jelentése hidrogénatom, kereskedelemben kaphat ók» Más kiindulási anyagokat standard SBakirodalnl eljárásokkal, vagy esőkkel analóg eljárásokkal állíthatunk e!8.
• · • · · · ♦ « · • ·« ·· ··· « • ······ · · » ·· · ·« ·« ♦ ·
- 28 Λλ alábbi példában réeslotooen bánatátjuk a C* Iteakoióváslet sserlnti eljárást· A példa non jelenti a találmány aserintl aljárás limitálását· faeaa?.
A/, t· /8/-4’.5'Xlld^dro-5’-d.aoxl-;»-riuor-<w.no.4n
A/l·*»*»» a’.J'-O-H.pro^lKldn—gu.no.4n
A oimbeli vogyület kereskedelemben kapható· /b/ tápén, 5*-demosi-2%3>-0-iaopropilidéa-5*-/4MBetoxi_
16,1 g /0,05 Mól/ 2*,3*—0—isopropilidénguanosin és 16,0 g /0,094 mól/ 4-metoM-fonil-dlssulfid 125 ml amáras ptridinbon faiaméit olegyéhos injakcióatün kér «estül 23,3 ml /0,094 mól/ tributil-foosféat adunk· As «legyet éjjelen ét nitrogén atmossférában keverjük· Bsután visot adunk honná, majd as oldósserokot vákuumban rotációé bepárlón elpárologtatjuk· A maradékot vis éo óik· tehenén «legyével keverjük· A eiklohosánoo réteget dekántáljuk* A oiklohexánoe estrakétát kátoser ismételjük· A visoe fásiot etilacotéttal extraháljuk éo as etilaoetátoo ···· · • « • · · • · ···· • · · • 29 oKtraktumot magnéaiuaiemilfáton maga sári tjük, majd 100 ml, 'vagy kisebb térfogatra pároljuk* ás otilaootátoo oldathoz kloroformot adunk ás lehűtjük* 1 címbeli vegyülzt kristályait elválasztjuk* /o/ Lápé·i N8-aoetil«5*-desoxi-2’,3·«O-lsopropllidén-5*/4-«>toal-r«nlltlo/-guanoaln g /0,022 «61/ 5**dosozi-2* ,3*-0-izopropllldén»5*-/4-iBetozi-fotUltlo/-guauozin 50 ml piridátoen készült oldatához 4,1 ml /2 ekvivalens/ oootaavanhidZidot adunk éa az elegyet éjjelen át keverjük* Az elegyet ezután vízbe öntjük, majd etllaoetáttal eztraháljuk* A® otilaootátoo cztraktumot magnéaiuniozulfátOQ megazárit juh ás az oldószer okot vákuumban elpárologtatjuk* A oimhdli vegyületet kapjuk* /4/ Lépést 1^-000111-5*-domoxi-2‘,3’-0-isopropllidóti-5·»utf wUlZ—uanwln
5,0 β /0(01 *1/ ^-«oatll-S’-aessOXi-a’,3’-Oioopropilidién-5*-/4-metozi-foailtio/-gueoozln 4o ml dl* klórmotében készült oldatát jeges fürdővel 1Ohütjük, majd 2,0 g /0,01 mól/ 85^-oa 3-klór-perbensoeeav 4o ml diklórmotában kéamüll oldatát adjuk* A roakoióelogyot 2 óráig • ·· · · · * · · · * • · ······ • · · ·· ··· *·· • ······ · · · *· · ·· ·· ·· — 30 keverjük, majd 400 «1 kloroform és toli©ott vimoe nátriuotoldrogénkarbonát oldat küsütt megmos©JUk« A esorroo fáele© magnésAurnssulféten aragssár ltjuk Ao ssárasra pároljuk· A maradékot 200 g ssilikagélon, otilaoetát/motauol oluone alkalmasáéival krosatográfis oogltoégévol tioetitjuk· As oldatot bepároljuk ée a oisboll vegyül·©·© kapjuk· /·/ Lépési MS-aoo©ll-5t-dososl-5v-dehidro-2* ,3*-O-isopro»411d41>-5,-riw5,-//ll-..t.»l-r««Hl/-«—ir.nll/-«u>nc«ln
3,0 β .ll-S’-dwmd.-»· ,3*-Ο-1»ρΓ·ρ111dén-59-//4-m«©oxi-fonil/-osulfonil/«eusno^n /5,96 «nél/ 15 ml 1,2-dlklér-otánben kdömül© oldatéit·· 3,15 ml /23,8 smél/ dlotil-amlno-kén ©rlfluorido© adunk· A roakoléol· gyo© 2 6ráfe á5*C-oa k«v«rjük, majd lehűtjük éo toll©·©© vieos nátriumig drogénkarbonátba Öntjük· Aa «lágy·© 200 ml kloroformmal estraháljuk· As oxtraktumot magndsiumesulfá©on mogomáritjuk és vákuuadten bopároljuk· A maradékot diklérmotánban oldjuk éo lomét vákuumban bopároljuk· A maradékot 25 ! diklóraotánban oldjuk, majd Jog·· fürdővel lehűtjük· Am oldathos 0,97 β 85%-os 3-klér-perbonsoooav oldatot oeopogtotünk· As olegyet 2 éráig kevorjük· A roakoiéology·© «sután 200 ml kloroform és tolitot© vlsoe nátrlumhldrogénkarbonát oldat késüt© megess© Juk· A esorvoo fásio© • 31 magnézituMiaulfáton megssárltJuk, majd as oldószert elpárologtatjuk· A maradékot 100 g szAlikagéleu, oiklohexán/etilecetét, ezután etilaoetát, majd etilaoetát/motanol eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk·
A oimboli vegyületet kapjuk· /f/ Lépés: /Z/- é· /BZ-l^-aoetil-S’-dezoxi-ASs^didohldro—
1,8 g J^-aoetil-S’-dozoxi-S’-dehidro-a’^’-Oizopropilidén-5 * -fluor-5 * -//4-met oxi-f enil/»azulfini l/-gua* nosin 3$ ml diglim és 2,3 g dlizopropil-otil-amin elogyé bon készült oldatát 2* óráig visszafolyaéás mellett fór reÍjuk· Az oldószert ezután Kugolrohr készülék alkalmazd óval 1 ligám nyomd· alkalmazásával elpárologtatjuk. A ma radékot 50 g osilikagélon, oiklóhexán/etilaodát, majd etilecetét de végül etileootát/motenol eluens elkalmaeáeával krometegréfie eegiteégóvel tieetltjuk de a oimbeli vegytt let /2/ ée A/ izomer keverékét kapjuk.
/g/ Lépés: /Z/- és /kZ-S’-dezoxi-** ,5’-didotiidro-5*-fluor0,5 8 /%/- de /»/-1^-800111-5’-dszoxl-*',5’didehidro-2*,3'-0-isepropilidén-5*-fluor-guanoeln /0-136 rasól/ ·♦·· · ·· *· «« • · ··«··» • · · ·· ··· ··· • ·· ···· · · · · • 32 15 «1 otanolban késsült oldatát O*C-ra hűtjük, majd nyomás alatti eogbsn ammóniával t all tjük· A osthret losárjuk, majd éjjelen át eoobehBméreókleteh t tartjuk.· ás eldóasart eeután elpárologtatjuk és a maradókét néhány ml otilaoetáttal keverjük· Aa elegyet leoattrjük és a saür61opényt 5 ml trifluor-oootsav/vis /4/1, tf/tf/ elogybon oldjuk· ás elegye* 1 óráig asobahBarireékleton keverjük, majd vákuumban bepároljuk· A maradékot néhány ml etilaootáttal keverjük, majd lessürjttk 6a 2il /2/ és /g/-isoaerkoveréko* kapunk· As IsesarOkat Blo-Rad AG 1-lX/OH-forma/ sagitoégévol elválását juk Dokkor /JaAm«Chom»Soo· 87, 4027-29/1965// eljárásé oserlnt, enit guananinro irt le·
As alábbi vocFÜlotokot a 8«példa esarlntl eljárással analóg aljárással állítjuk el6i /2/ é· A/-4· ,5*-Didehidre-5,-deseJtí.-5,-klór-guanosin /Z/ és /2/-4·tS’-Didohidro-j’-dosoxi-S’-klór-inosin /Ζ/ ás /B/-4*£*-MdeMdro-2%5*-didesoM-5*-kl6r-guanosti /2/ és /^-4*,5*-Dld0hldro-3>,5t-didesosl-5*-klár-ihosln /z/ és /k/-4*,5t-Dldahldre*5*-dOBral-5t-fluer-lnoBÍn /2/ ée /2/-4*,5’-0idehidro-2*,5*-dideso*i-5*-fÍucr-guaa©ein /Ζ/ ée /2/-4» ,5*-Didotiidro-2*,5*-didesoxl-5*-fluor-inosln • ··· · • · • · · • · ···· ·· 9 • 9 9 9 9· ·· 999··· • 9 ·· ·· 9999
- 33 As /1/ általános káplotü 4*-l»lo*viníl-lnosin/gua nosín esárnasékok, amelyekben Xj, és Xg Jelentése egyaránt halogénaton a D.Reakoióváslat sserlnti eljárással állíthatók ele. As eljárás alkalmasható olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására· amelyekben Χχ és Xg Jelentése asonoa, vagy eltéré halogénatom. As eljárás különösen alkatsas olyan /1/ általános képletü vegyületek elóállítására, ahol Χχ és Xg Jelentése egyaránt klórét ont és ahol X^ és Xg egyikének Jelentése fluoraton és a nácik Jelentése halogénatom· pjkoakoíóváslat /ie/ -ZaLiáBis-----> /19/ ΛΖ MH*-----> /22/
-ZsLlíttáa--------> /a,/ —W.Jjtefe/---> /ait/
As /λ/ lépésben a C.Roakoióváslat sserinti eljárással eléállitott /18/ általános képletü ssulfinil— asárnasék S’-ssénatónját halogénosecserrel halogánessük és a negfeleié /19/ általános képletü 5*«tialo-8sulfinilssámasékot állítjuk elé. Amennyiben tluor-ssármazékot állítunk elé, a /18/ ssulflnll-száraasékot előnyösen DAST reagenssel reagáltat Juk, majd 3-klór-perbensoosav segít• · · · · ··· *·· • 34 * •égével ujraoxidáljuk, g C.Reakoiéváslat eserlnti eljá ráanak aiagToleldea· Aaiennyiban klórosást kívánunk vég··* ni a /18/ általán·· képletü •sulfinil-eaármaséket eieuyü•en a asulfurll-klorld klérosóeaerrel bási·, mint például piridin Jelenetében reagálta# Juk, ▲ /b/ reatoiólépéeben a /19/ általán·· képletü 5*-halo-eiBuirinil~esárniatsék halogéneaéaét folytatjuk é· a /22/ általán·· képletü 5* ,3’-djUbmlo-eeutfinil-·«ármaátkot állítjuk «16· Amennyiben Ilyen /1/ általán·· képletü vegyületet kívánunk «leállítani, amelyben X^ é· Xg Jelenté·· egyaránt klératM, a /18/ általáno· képletü /·/ lé pásban leírt vagyületet 2 ekvivalens •«ulfurll-klorlddal SMgáltatJuk éa a megfeleld 5*,5'*dlkl6r-e«ulflnil-»eár»aeékot állítjuk elé· Amennyiben olyan /1/ általán·· képi·tü vegyülotet kívánunk eldállltani, anelyben X^ de Xg Jelenté«e oltáré halogénatem, a /18/ általános képletü gsulfInll-esáraMsékot 1 ekvivalens megfeleld halegéneaS •serről reagál tatjuk, a megfeleld /19/ általános képletü 5>halo-»«ulfinil-»«áran»éket izoláljuk éa 1 ekvivalens •ltérd halogéneaSoeerr·! reagáltstjuk.
Például, amennyiben olyan /1/ általán·· képlotü vegyülot»t kívánunk «leállítani, amelyben éa Xg egyikének ♦ <·· · • · · · * • · · · · • · ···· · ♦ · · ·· · ·» ·· ·· « · · ·♦· ···
- 35 jelentése fluorakm, a másik jelentése kiórátom, a /18/ általános képletü sasulfinll*származékot 1 ekvivalens fluorozó«orral, mint például DAST reagenssel reagáltak juk, majd újra oxidáljuk a font leírtak szerint, és így a megfeleld 5’-fluor-s«ulfinll»ssánnszékot állítjuk éld. Az 5·-fluor* ssulfinil-szármaaékot ezután 1 ekvivalens klórozósser, mint például ssulfuril-klorid segítségével klórozzuk és a megfeleld 5’-fluor-S^-klór-szulfinil-származékot állítjuk éld. Például a /19/ általános képletü 5<f luor-azulfiníl-származékot szulforil*klóriddal diklórmetánban plri din Jelenlétében reagáltáthatjuk·
A /o/ lépésben a /22/ általános képletü 5*.5’dihalo*szulfinil*saármasék smulfínil-eeoportJát a C«Rsak dóvázlat /f/ lépése szerint sllmináljuk és a megfeleld /23/ általános képletü védett 4’*dihalo*vin±l*szára» BÓkot állítjuk éld·
A /d/ lépésben a /23/ általános képletü meg * feleiden védett ü^-dihalo-vinil-onáramsék véddosopertjsit a C»Reakoíóvásiét /</ lépése seerínt eltávolítJuk ás a /24/ általános képletü 4**dihalo-vinil-8zármazdkot állítjuk elé.
• · • · • * • ··«
··· ♦··
- 36 As eljárásba tersáoseteeeu beleértendő, hegy «menyiben és Xg Jelentése eltérő helogdnatoa, a /24/ általános képletü M-dihalo-vlnil-esárnasék /z/ és /®/ izomerek keveréke· Bsek as izomerek csókássá szakiroda lomban lésért eljárásokkal könny mi elválaszthatók egyaástól·
As alábbi példában részleteaen bemutatjuk a 0* Reakoióváslat eeerinti eljárást· A példa nem Jelenti as eljárás behatároló limitjét·
2tPálda /Z/ de /É/-4%5’-dldohidro-5»-desoxl-5*-fluor«5*-klórffliS2S3&2....................................................../*/ Lépési N^-aoetil-S’-dezoxl-S’^'-O-isopropllidén-S*......................
3,0 g N2-aootll-5*»dasosi-2*,3*-0*isepropilidén-5,*//4-aote«i-fell/-SBulfinil/-geauozin /5.96 máéi/ 13 ml l,2«diklór*otónban készült oldatához 3,15 «1 /23,8 mmól/ dletól-amlno-kén-trifluorldot adunk· As elegy·* 2 óráig 45^0.^ keverjük, majd lehűtjük de telített vias nátrlunhldrogdnkarbonát oldatba öntjük· As elegyet 200 ml ···· · ·· ·· ·· ·« ······ • · · ·· ··· *·· • · ···♦ · · · * ·· · ·· ·· ··
- 37 kloroformmal extraháljuk· Az extralctumot magnéziumszalfátón mogazáritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban újra oldjuk, majd az oldószert vákuwnban elpárologtatjuk, A maradékot 25 ml dlklórmetánban oldjuk majd az oldatot Jeges fürdővel lehűtjük· AZ oldathoz 0,97 g 85$*oe 3-klór-pőrbenzoesav oldatát csepegtetjük, majd 2 óráig keverjük. A reakolóologyot 200 ml kloroform és telitott vizes nátriurahidrogénkarbonát között megosztjuk· A szerves fázist magnéslumszulfáton mogazárit Juk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 g azllikagélen, oiklohexán/otilazetát, ezután etllaootát, majd etllaoetát/ metanol oluens alkalmazásával tisztítjuk· A oimboli vegyttletet kapjuk· /b/ Lépés: N^-acéti1-5*-00X0X1-2*,3*-o-lzopropilidén-5*fluor-5 *-klór-//4-motoxi-feall/-s»ulflnll/-guanoain
0,89 g /1,7 mmól/ N*-aoetll-5’-dezoxi~2*,3*-0laopropilldén-5 *-fluor-5 *-//4-metoxi-főnil/-ezulfinl1/guanozln 6,5 ml száraz dlklórmetánban készült oldatához 0,32 zl /4,0 mmól/ pirldint adunk, majd jeges fürdővel nitrogén áramban lehűtjük. Az elegyhoz ezután 0,18 ml /1,9 mmól/ szulfuril-kloridot adunk, majd 20 perolg keverjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk éa hatass ··«·
* 38 · maradékot kapunk· A termék·t szillkagél oszlopon, etilscetát/dlklónuetán /1»4, tf/tf/ eluens alkalmazásával gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk· A tisztítási eljárást megismételjük és habos címbeli vegyületet kapunk, amelyet dlklórmotáa/oiklehoxán oldóeaereleggyol eldolgozunk és szilárd terméket kapunk· /0/ Lépést /2/- és /E/.^-aoetll-S*-*ο·οχ1-4·,5*-dlde-
1,0 g N^-aoetil-S’-dezoxi-Z· ,3·-0-1ζορτορ111dén-5'-fluor-5·-klór-5’-//4-metoxi-fenil/*ezulfinll/-guauozln 33 ml dlglim és 2,5 g diizopropil-etil-amin «legyében készült oldatát 24 óráig vlsszafolyatás mellett fér raljuk· Az oldószert ezután Kugelrohr készülékben 1 Sgam vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk· A maradékot 50 β szillkagélen, olklohexán/etilacetát, majd etllaoetát, légül etilaoetát/mstanol eluens alkalmazásával tisztitjuk· /2/ és /E/ iaeaMKrkeverék címbeli vegyületet kapunk· /4/ Lépést /Z/- és /8/-5^-00^0^4-41,5•-dldshldro-5*-fluor5,-klór-guanozin ,z «
···· « ·* ·· ·« «*·*«<··· « · · ·· ··♦ ·«· • · ···· · · · ·· · ·· ·· ♦·
- 39 0,4 g /z/- ée /E/-N2~aoetll-5*edeÍBoxi*4» dehidro-2 ’, 3 ’ -0-izopropilidén-5 ’ -fluor-5 * -klór-guanozin /1,0 mmól/ 15 ml ©tanólban késsült oldatát 0°C-ra hütjük, sajd nyomás alatti csőben ammóulagázzal telítjük* A caüvet lezárjuk é· éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk· Ezután az olódzsort elpárologtatjük é* a maradékot néhány ml etil acetáttal keverjük. Az el egyet leszűrjük és a szűrő lepényt 5 al trifluor-ecetsav/viz /4/l,tf/tf/ olegyben oldjuk. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuum bán bepároljuk· A maradékot néhány ml etilacetáttal keverjük, majd leszűrjük és oimbeli /2/ és /z/ izomer vogyület keveréket kapunk· Az izomereket Dio-Rad AG 1-1X gyantás /OH-forma/ Dokkor /J.Am.Chem.So,, 87, 4027-29/1905// eljárása azerjint elválasztjuk, amelyet a szerző guanozinra irt Le*
As alábbi vogyületeket az 5«példa aserintl eljárással állítJuk elő:
/Z/- és /E/-5 *-Dezoxi-4»,5 *-dldóhidro-5’-fluor-5 *-klór· inozin /Z/- és /I/-2·,5’-Didezoxi-4·,5’-didehidro-5’-fluor-5*klór-inozin • ο · · ··: ··:
·· ··
- 4ο /Ζ/- és /«/-2* ,5*-Didossoxi-4· ,5’-didehldro-5’-fluer-5’klór-guanozin /ζ/- éo /Ε/-5·-Οοζοχ1-4»,5’-didohidre-5’,5*-diklór-lnezln /Ζ/- és A/-2\5>Iftdoml-4S5’-<Udoiadro-5S5’-dlklérinozin /Z/- és /E/-5»-Dozoxi-4»,5,-didolxidro-5, í5’-<iiklór-guanonin /Z/- és /Ε/-2» ,5*«üiüezoxi-4«,5*-dldehidro-5*»5’-diklérguanozin.
A találmány tárgya továbbá eljárás a protoneon által okosétt fertőzésben ssotmdő beteg kezdésére, ássál Jellemezve, hogy a betegnek az /1/ általános képié— tü vogyület hatásos protozoán ellenes mennyiségét alkat mázzuk.
A találmány ozárlati eljárással a protozoán fertőzésben szenvedő beteget protozoán ellenes hatást kifejtő mádon kezeljük. A pretozoon fertőzésben saouvodő beteg kezelése során a betegnek az /1/ általános képletü vogyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. A pro· tonoon ellenes hatás valószínűleg amiatt következik be, mert a vegyületek lnhiblálják a purin nukloozid proteás enzimet, de a találmány szerinti eljárás nem limitált oommiféle moohanlnms leírásra.
eees · «· ·· «*· ο* ··♦··· ·· · ·· ·· ο»
- 41 A protozoon ellene® hátáé elnevezés alatt azt értjük, hogy a protozoon növekedését és szaporodását megakadályozzuk, Illetve a beteg életét meghosszabbítjuk a kezelést nem kapott beteghez képest.. A növekedés és szaporodás megakadályozása ezen növekedés és szaporodás lassításán, megszakításán, leállításán, vagy megállításán keresztül történik· A protozoon növekedés leállítása, vagy szaporodás leállítása alatt igy nem értjük feltétlenül a protozoon teljes megsemmisítését·
A beteg elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például emlősöket, ért ütik, amelyek protozoon fertőzésben szenvednek. A megnevezésbe beleértjük az embert is·
A protozoonok nagy szánta parazita és melegvérű állatokban és emberben protozoon fertőzést okoz. Ezek a protozoonok a betegben, vagy gazda állatban parazita mó dón sejten kívül, vagy sejten belül élhetnek és különféle ismert betegségek okozói. Például az alábbi törzsekbe sorolt protozoonok parazitaként élhet és fertőzhet melegvérű állatokat:
Piasmódium /mint például vivax, malariae, evál, faloiparum, knowlesl, berghel, vinekel, chabaudi, galllnacewB és lophurae/|
Lolohmanla /például denovani, tropioa, braziliensis, és mexicana/i • · ·*···· • · e ·· ··· e«e • · ···· · · · · ·· · ·· ·· ·· — b2 —
Babod* /például bevte/mkrba/, rodhanl é· mlerotl/i Trypanaaoma /például etereerarla faj, mint például erűd, eallvarla fajta, mint például rhodeslne, gambleslne, bruoel, svánál, aqulnun, oqulpordun, oengolanBO ée vlvas/i
Toxoplaraa /pádéul g«ndlá/| Tbellerla /például parva/i Tráchomena· /például faglnall·, foetu·, galllnao/i Fntnmoeba /például hletolydta éa lovadén/j Pnoumooyatl· /például oarlnll/i
Elmarta /például tenolla, necratrlx, brunettl/i Glardla /például laaft>lla/| ée
Cryptosporldla·
Valamennyi. fent leír* proteaeen megtáiimilja a malegvérü állatokat ée as általuk okoaott adott betegségek aa orvos előtt Ismertek, ée könnyen mogállapltbatóak. A találmány eeerlntl A/ általános képlett! vogyUletok alkeltaadeának különbé Jelentőség· na, begy maláriában eaoov* dő betegek keaoléoére alkalmaeak· A maláriát emberben •aámoo protoaoon által okonott fertőd· kiválthatja a Plamsodlum törésből, mint például a vlvax, a malarlae, aa övéin éa a faldparum· A non emberi gaadaállatban a maláriát a Plaomodlum törne különféle protonoonjal é· például knowlesl, berghol, vlnokel, chabadul, galllgacoua, éa lophume okoahatja· • · • · · ·· • « ssso ο · ·* · ss ·· • t • · ·«·
SS
Essen túlmenően más Jelents· betegségek, amelyeket emberben protozoonok okosatok például a trypanooomlaoá· /amelyet emberben Trypanoooma tömshön tartozó protoooon okom/, a Chagao betegség /amelyet emberben a Trypanosoma orusi okom/» a Lelstananiasis /amelyet emberben a Lolshmanla törnshön tartósé protosoon okom/, an amobiaois /amelyet emberben az Entamoeba türnshüs tartozó protomoon ©kon/, a texoplaameol· /amelyet emberben a Toscoplaoma törssbös tartaná protonom· okon/, és alkalmaskodáel fertőnés, amelyet a Pnoumooytlo carnli okon emberben.♦
A találmány onorlatl fonti betegség állapotok gyógyítására alkalomé kerneltől eljárásban az /1/ áltálé * nos képletü vegyülő tokot, bármely olyan formában és mádon adagéiba tjük, nmoly esőket biológiailag rendolkosésro állá formájúvá tossd. te Így kifejthetik terápiásán hatásos protonosn ellenes hatásukat, én en lehet orális, vagy paronterálls adagolás· Például an /1/ általános képletü vegyületek adagolhatók orálisan, belyllog, snublcután, Intramuonkutáráoan, intravénáson, bőrön korosntül, orrom ka · resntül, rektálisan hasonló mádon· Általában am orális adagolás előnyös, A osakMbor könnyen feláomert a megfelelő alkalmazandó alkalmazási módot, amely függ a választott vegyülot Jellenmőltől, a koméit betogoégtől, annak állapotétól, és súlyosságától és más körülményektől.
*· · « * • * • · ♦ · · ··· · · ♦ • ······ · · · ·· · ·* ·· k ·
- 44 *
A protonom ellene· terápiásán hatásé· Mennyiség alatt az A/ általános képletü vogyülot olyan nonnvlségét értjük, amely képe· protesoen ellenes hatást kifejtani. . A protoseon ellene· hatásos mennyiséget a koselőorvos könynyen taeghatáreaoa tenort eljárások, nini például a tünetek és hasonló körülmények között ólért eredmények alapján·. A terápiásán hatásos protoeeen ellenes mennyiség neghatá * rovásában több körülményt Így például az emlős fajtáját) oonsk méretét, és koréti e kreolt betegség fajtáját) a betegség kifejlődésének fokát és súlyosságát) aa egye· beteg válasa reakcióját) aa aUmlnasett vegyület fajtáját> aa alkalmazás módját) a formált alak biológiai rendelkezésre dió Jellnaőlt) aa alkalnavett dóals határt) a kapcsolt keneté· fajtáját) ét ná· körülnémgraket kell figyelembe vonni·
A találmány snerlnti /1/ általánsa képletü vagyülot torápiáean hatáeos protosoon oUano· dóaloa általában körülbelül 0,1 ngAg tostwuly/nap- körülbelül 100 mg/kg teetsuly/nap kösöttl· BlŐoyösen alkalmazható dózis körülbelül 1 mg/kg/nap- körülbelül 80 mg/kg/nap köaöttl· A megadott értékek orális adagolás esetében különösen mérték adód, de más adagolási mód alkalmazása esetében Is /pa ront orális esetben/ jeHonaőd· « · ······ • · ·· ··· · · · ······ * ·, ·
- 45 A találmáay ssorintl vagyülotei&ot önmagukban, vagy gyógyssoréosotllog elfogadható herdesó, vagy hígítóanyagokkal gyógyaaevfcóealtaóny formált alakká foldolgosva la adagéibatók. Aa alkalmsat t hordozó, vagy higi tóanyag fadodgát óo aráayát · választott vogyiHot JoUemsái ée oldhatóságatai adagolás útja, és más standard gyógyssoró* eseti gyakorlat határossá mg· A tel élmény szerinti ve * gyulátok, bár önmgukban le hatásosak, formálhatók gyógy* azerészotlleg elfogadható oavaddlclós sóik formájában 1« oldhatósági, stabilitási, kristályosítást megkönnyitS és hasonló éollomsák miatt·
A találmány tárgya eljárás gyógysserósmti far* máit alak előállítására, ássál jollomezvo, hegy a talál * mány smrinti /1/ általános képlottt hatóanyag kísérleti mennyiségét egy, vagy több Inért hmrdosóanyaggal gyógyszer* kéosltmdmnyé alakítjuk· Bank a formált alakok például al* kalmasak tooztvlzsgálatl olosmó minta kdszitérére, ónál * lltásl nagytömegű forrni 1t alakként való, vagy gyógyszeré * eseti formált alakként való alkalmasáéra· As /1/ áltálé * nos káplotü vegyület mégha tárosható mmmylaége az, amely a szakirodáimban Ismert standard meghatározási eljárásotok* kai könnyen mérhetek· As /1/ általános képletü vegyület • · · · ·
általában meghatárosható menuyiafc· körülbelül 0»001£» körülbolül 75# nmyizég a formált alakban sulyesásalákban asáaltva. Inért hordosóenyagok lehetnek mlndasok •a anyagok, amelyek nem bontják le é* kovalens roakoéé* bán nem reagálnak a* /1/ általános képletü vegytilettol·. Alkalmas hordosóanyagok lehetnek például a vési visoo puff erek, mint például ások, amelyek általában nagynyomású folytaékkromatográflátan alkalnastatókf sservee oldószerek, például aeotanltrll, etllaootát, honán ée he sonlókf és gyógysseréssetlleg elfogadható hordosóanyagok, vagy hlgltóanyagek. fson farméit alakokat as /1/ általános képletü vegyülot éo a tardesóanyagok ismert eljárásokkal történő elegyítésével állíttatjuk ólé·
A találmány tárgya eljáráa gyógyaseréasetl formált alak előállítására, ássál Jollomonvo, hagy as A/ általánsa képletü vagyaiét protosoon ellőne* tatáén* meny* nyieégét agy, vagy több gyógyeooréaeetllog elfogadtató tardenóanyaggal gyógy**erké*sltménnyé feltalgommk·
A gyógyaseréasotl formált elekeket a esakérotalomtan lemert oljáréeokkal állíthatjuk elő· A hordonóanyag vagy hlgitóauyag latat onllárd, félesllárd, vagy folyékony omol• · . 47 * irodalomban Jól ismerteit. A gyógysoorésnotl formált alak alkalmnható orális, vagy parenterálle adagolásra a betegnek ás lshot tabletta, kaporul·, kúp, oldat, onusnpenaló ás hasonló forma·
A találmány soorlntl vogyületokot például őrá* lls utón adagolhatjuk ehető hordemóauyag^l, vagy inért hlgitóanyaggal· A vogyület esolatin kapaaulába foglalt lehet, vagy préselt tabletta fernáju lobot· Orális tarépiáé alkalmnoás eéljára a vegyületek hordoaóanyugba foglalhatók és alkalmahatók tabletta, pesstiHa, kapeoula, ellxir, oouaapensdd, sairup, ostya, rágógumi és hasonló . formában· A formált alakok legalább Μ» aktív hatéauya « got tartalmanuanak, de ennek mennyiség· függ a forma fajtájától és tyUkörOlbelül 70^/suly/ kdaétt változhat. As aktív hatóanyag Γ01 máit alakbanl mannjrisége olyan, hogy a kívánt dóslst elérjék. A találmány onerlntl elé · nyös formált alakok, olyanok, hagy orális adagolás esetében aa egységdóalsban 5,0-JOO mg találmány saorlnti aktív hatóanyagot tartalmasáénak.
A tabletta, kapsaula, ostya és hasonló formált alakok egy, vagy tbbb alábbi adaglókanyagots például kétóanyagot, mikrokristályos eellulóst, tragakant gumit, vagy • » — 48 — esolatinti hordoaóanyagot, mint például keuényltet, vagy laktósti dtosántegrálé «Bért, sínt például elglnsavat, Prlnogelt, kukerlcakonéqr it8t, é· hasonlókat| kenSanyagot, nini például nngnéslun-ostoarétot, vagy stearoteacoti a*u * csőanyagot, néni például saillalKQdioxidot) és édeslt6o«ert, adni például oeukrónt, vagy osnoharint, vagy lsoeit6asya * gat, nini például monteoukrot, Bmtil-ccallcllátot, vagy narancsáét tartalmazhatnak· Amennyiben a dózis farom kap* •nála, ez a fenti tipucu anyagokén kívül tartalmazhat fa* lyékony her^mdanyugot, mint például poliotllén-glikelt, vagy Kairóiadat le» Máé dózis férni Ti egyél» anyagokat tártál· aszhatnak, amely ezek fiaikéi .állapotát módosítja, állatva mint bevonat módosítja 8ket· így a tabletta és pirula far* na bevonható cukor, Sbellakk éo máé bélben oldódó bevonatokkal. A cstmp főméit alak a talátuány MMfiati éo lelem vogyttleteken kívül tartalmastmt aeukróo édeeitéeeert és bizonyos tartósító s«ereket, színezékeket éo festékeket, ve * leütni IsoMtSesyagokat. A féméit elekek kéasltéoében allcalmasott anyagok gyógyeaoréosotileg elfogadhatók legye nők Óe no legyenek t «alkusak a« alkalmazott semnyloéglMm·
A találmány szerinti vegyületokot paronterálls adagolás oéljára oldat, vagy sousspensló formává alaki illatjuk.
A féméit alakok legalább 0,l$6 találmány ouerlnti anyagot tartalmazzanak, de anyagtartalmuk váltósbat 0,l-k8rülbolül • ·
- 49 ·
50/sulyA küsütt· A ©alálnány saorinti aktív hatóanyag mennyisége olyan legyen, hogy negfelelS dóstefomát kap* Junk« Bltayüs paronterálls fosáéit alakok, anelyok a találmány saerlntl vogyületot 5,0-100 mg/ogységdóaís monynyiségben ©artalnasaák·
As oldat, vagy osuosponsló formált alakok as alábbi adalékanyagokat tartalnaahatJákt steril hlgitóanyagok, Bánt például injekcióra alkalmas via, flaiológlás adóidat, fisált olaj, paliétllén-gllkolok, glloorln, pro* pllén-gllkol, vagy náe eeintotlku· oldósasr, baktérlumollonos csórók, mint például bensilalkohol, vagy motll-parabéni •ntlenldáneek, mint például aeskorbineav, vagy nátrlwnhld* rogd«bsnlflt| kelátképsS esősek, mint például otllénMllsamL»· ©otraooeteav> pufforok, mint például aootátek, oltsátok, vagy foesfátok, flsloléglá· állapotot blstoeltó esősek, mint például nátrlumklorld, vagy dentrós· A parentorálls fosmáit alak lőhet anpulla fosna, eldobható injokolé, vagy ©ObbosOrüs dósisu smpulls, OMoly üvegbél, vagy műanyagból késsÜlt.
A találmány tárgya továbbá el Járás protoeomnban purln nuklooaid hldrolás Inhlblálására, ássál Jollemosvo, hogy a protoaoont bb /1/ találmány ssorlntl vegyül·© purln nafcloosld hldroláB Inhlblálásban hatáséi iwimnjrisójával sem* gáltatjuk· Amikor os A/ általános képletü vegyülő! purln ····· · · ·· ·· • · · ·· · · · • · · ·· ··· ··· • ······ · · · ·· · ·· ·· ·· • 50 nukleoald hldroláa inhlbiáláeáben hatá··· nannyleágét a protonommal reagál tat Juk a protonom parin nukleenid hidroláz ennie· lnhibiált de ennélfogva pretonoon ellen·· hátáét értünk el· A protoaemt aa A/ általán·· képletü vegyülettel aa Őt körülvéve környezetbe ··# a vegyül·#·# bevezetve reagáltatjuk. Amennyiben a pretoaoon valanely gazdaállatot táned meg, a hatóanyag adagold· után a protozoán környezőiében 1··β Jelen oejien kívül, vagy beltfl·· á hetáao· parin nukleoald hidroláz itúfeiáló n<umyl«ég* alatt az /1/ általán·· képletü vegyül·# olyan nonnylaágát értjük, amely haté··· abban, hegy Jelentőaen inhibiálje a protozoáéban a parin nukleoald hldreláat éa Így preie* neon ellenoa hátáét fajt lel· Az A/ általán»· képletü vegyül·# «ztikaég·· kömyeseibenl konooniráelója a hatá · ·ο· parin nukleoald hidroláz InHbláláa klfejiéoéliez ál * tálában körülbelül 10 nanoeól-körülbelttl 10 nlkraeól elő* nyöeen körülbelül 10 nancmól-körülbelttl 0,1 nikroeól kö · zötti.
A protoaoon ·ζ1ηοβ utón érlnikeztethoiő a talál* wAxxy ·β·«4ηϋ /1/ általán·· képletü vegyülettel éa Így pro* iosoen ellen·· hatá«t fejthető ki· Például az A/ áltálé * no· képletü vegyül·# oldatát helyezhetjük közvetlenül epre* tozoon környeaetébe· BLŐnyö· nód aa A/ általán·· képletü « · · ···* ·
- 51 * vegyülot adagolására a protozoán fertőzésben szenvedőnek az olyan adagolás, amely biztosítja a vagyaiét szervezet· bent áramlási rendszerbe Jutását és igy a gazdán belül a protozoonnal való érintkezését· A gazda lóhát bármely melegvérű emlős, ez eobert is beleértve, amely a vér, vagy máé szövetben protozoán fertőzésben szenved· Az fi/ általános képlett! hatóanyagot a gazdának bármely utón adagol * hatjuk, amely biztosítja a vegyülot hatásos mennyiségének biológiai rendelkezésre állását és lehet például helyi, orális, vagy parentsrális adagolás.
Az fi/ általános képletü vegyületek általános körén belül, amelyek valamennyien alkalmazhatók a talál « mány szerinti óéira, egyse vegyületek különösen előnyö * sek·
Ilyen előnyős /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben Xj Jelentése fluoratem és Jelentése hlrtr^tpii atom és amelyekben Χχ Jelentése hidrogénatom és Jelen* tése fluoratom· Az olőnyöe fi/ általános képletü vegyülő* tökben Aj jelentéee hidrogénatom, és a2 Jelentése hidrofil* eooport· Az előnyös /1/ általános képletü vegyületek, amelyekben Yj Jelentése motin-oeoport és Yg jelentése alt*
Claims (16)
- SZABADAUG IGÖmWTOK1« kijárás as A/ általános képletü vegyületek ^leállítására» ahol na általános képletbenX* ée Xft jelentése egymástól függetlenül hldpogénaton» vagy halogénatem, ásnál a feltétellel» hegy legalább X* ée Xg egyikének jelentése belei» génsteaifA^ ée Ag jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogéné tea» vagy hidrexiloeoport, sasai a feltétellel» hegy amennyiben A* jelentése hidreacilossport» akkor Ag jelentése hidro ♦ génntem» és ameimyibma Ao jelentése hidra* go xilosoport, akkor A* jelentése hidrogéné * tem, jelentése nitrogénatom, metln*ceepert /CB/» iUór*«Mitin*esoport /C1*C/, brdaMaetÍ»M»eogMMr* /br*C/, vagy anáné*metán*oeoport /ÜHg*C/iYg jelentése nitregénatow, vagy oetin-ceopert /CS/f ésZ jelentése hidrogéné tea, halogénét em, vagy aminó · eeopert».ássál jellonesve, hagy savas antMlésaegt a /2/ általános képletü vegyülettol reogéltataak· • s ····· • · · ·· ··· ·»· • ······ · · · ·· · ·· ·· ·· *· 53 ·
- 2· Kijár*· ·» A/ általán·· képletü vegyül·* el*· állítására, ahol ·· általán·· képletbenXj és Xg Jelentés· ogynáotél füegetlanél hidrogénét··, vagy halogén»te· eaeel · feltétellel, hagy legalább Xj, vagy Xg «gyíkénak Jelenté·· halogénatoMfAj é· ág Jelenté»· agynáetél függetlenül hidrogénét··, halogéné te·, vagy hl drexlle sepert, asaal · feltétellel, hogy «Mennyiben Aj Jelenté·· hídrexílosopert, ág Jelenté·· hidrogén»tea é· «aMHoioQriban ág Jelentése hldranlleeeport, Aj Jelenté»· hldrogénaten;Yj Jelentése netln*o»eport /CB/, klérMnotln-oeepert /CC1/, bré»*<«M»tln-e»opert /CBr/, vagy anlné•atln—oeepert /CNHg/|Yg Jelenté·· nitrogénét··, vagy eetln-eeopert /OH/;Z Jelenté·· hidrogénét··, halegénatea, vagy aelnéoee» port;• ••el Jelleneeve, Iwgjr · /25/ általán·· kép* lotü vegyttletet, ahol aa általán·· képletbenOB,áj ée á| Jelenté·· hédreoUleeepert· áj ée ág csoport, aaelyek hldronlloeepert védéoooportot viaelnek, é· ··;« · — 5¼ —2® jelentése 2 osoport, amly anlaáooope^t védáooe* portot tartalma, /a/ savval reagáltatunk és a hídrezA-réddcseportokat eltávolítjuk, ésA/ bázissal reagáltatunk és as aalnó-védöosopsrtot eltávolítjuk.
- 3, is l,,vagy 2. Igénypont osorintl eljárás, ahol az általános képletben jelentése mtln-ooopert /<sa/t ássál jellenosve, hegy a mgfololá tdLlnánlá* sl anyagokat alkalmmuk.
- 4. a 3« igénypont oserlntl eljárás, ahol as általános képletben Y£ jelontéoe KB-ooepert, aszal jelletBwsvo, hegy a nogfoldB kiindulási anyagokat
- 5· A 4.1géwpont esorlntl eljárás, ahol as élte — lános képletben Yg jelentése nltrogémton, a » g a 1 lellenezve » hosv a mafolald kiindulási «avasokat alkalmasuk.
- 6. As S.lgésypont szerlntK járás, ahol az Αχ jelentése hldrogámtm és A^ jelentése hádrezlloeeport, aszal jelloeesvo, hagy a mgfololá kiindulási • ♦ • ···· · • · ··ΜΜ *- 55
- 7· A 6 · igénypont szerinti el Járás, eltel X* Jelenté* se halogénatom és Xg Jelentése hidrogénétől, őssel Jellemezve , hogy a megfelelő klindniáai anyagé* kot alkalsaazuk·
- 8« A 6» Igénypont szerinti eljáró·, ahol X* Jelenté* •e hidrogénatom és xa Jelentése halogénatem, ássál Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
- 9· A 7· igénypont szerinti eljárás, ahol X* Jelenté * se klératos, aszal Jellemzőre, hogy a sag * felelő kiindulási anyagokat alkalmaasuk·
- 10· A 8«igénypont esorlnti eljárás, ahol Xg Jelenté* se klératos, ássál Jolleoesve, hogy a meg * felelő kiindulási anyagokat alkalmaswmfr·
- 11· A 9·, vagy 10«. igénypont szerinti eljárás, ahol Z Jelentése hidrogénatom, aszal Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·1«. A 9«, vagy 10· igénypont szerinti eljárás, ahol Z Jelentése aminóooopovt, aszal Jellemzőre, hagy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmasaik· • 9 ·· »· · · « • ·· * 56
- 13· Eljárás purln nukloozid hldroláw inhi&láláeáre pretosoenban, aszal Jalta mosva, hogy a pro*· tozoont az /1/ általános képletü vogyület parin makloesld hidroláz inhlbiálásban hatásos meanylbégével reagálástJuk·.
- 14, Eljárás protozoán fértásásban szecnrod6 beteg kezelésére, azzal jellemezve, hagy az /1/ általános képletü vegyülot protozoán ellenes hatásos monayt** •égét adagoljuk a betegnek·
- 15· á 14 .igénypont saorinti eljárás sasai Jellomosve· hogy a protosooa fertfrést PlaMMdtúo* Trypanoeotoa, Leishmania, 'Trlohomonas, Babeoia, Τβκορίοοαα, Pneumocytia vagy Theilerla okozza·.10« A 15· igénypont szerinti eljárás a a a a 1Jellem esve, hegy a protozoán fortáséet Plaeaodioai tÖrsohOs tartozó protozoán okozza.
- 17« A IS.lgénypont szerinti eljárás sasaiJellomosve, hogy a protoaoon fortásóet Trypaaena törzehös tartozó protozoán okozás·
- 18. A 15«igénypont esorlntl ájáráo ássálJellemezve, hogy a protozoán tértésért Lolehmania törzshöz tartozó protoaoon okozna·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41981289A | 1989-10-11 | 1989-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU906407D0 HU906407D0 (en) | 1991-04-29 |
| HUT55027A true HUT55027A (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=23663862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906407A HUT55027A (en) | 1989-10-11 | 1990-10-10 | Process for producing new inozine- and guanozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0422638B1 (hu) |
| JP (1) | JP3053420B2 (hu) |
| KR (1) | KR0160123B1 (hu) |
| CN (1) | CN1050880A (hu) |
| AT (1) | ATE117315T1 (hu) |
| AU (1) | AU632856B2 (hu) |
| CA (1) | CA2027023C (hu) |
| DE (1) | DE69016149T2 (hu) |
| ES (1) | ES2069647T3 (hu) |
| FI (1) | FI904981A0 (hu) |
| HU (1) | HUT55027A (hu) |
| IE (1) | IE903630A1 (hu) |
| IL (1) | IL95929A0 (hu) |
| NO (1) | NO904381L (hu) |
| NZ (1) | NZ235577A (hu) |
| PT (1) | PT95556A (hu) |
| ZA (1) | ZA907994B (hu) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4997926A (en) * | 1987-11-18 | 1991-03-05 | Scripps Clinic And Research Foundation | Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy |
| US4897177A (en) * | 1988-03-23 | 1990-01-30 | Exxon Chemical Patents Inc. | Process for reforming a hydrocarbon fraction with a limited C9 + content |
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
-
1990
- 1990-10-05 AU AU63842/90A patent/AU632856B2/en not_active Ceased
- 1990-10-05 NZ NZ235577A patent/NZ235577A/xx unknown
- 1990-10-05 CA CA002027023A patent/CA2027023C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 ZA ZA907994A patent/ZA907994B/xx unknown
- 1990-10-09 JP JP2269668A patent/JP3053420B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-09 IL IL95929A patent/IL95929A0/xx unknown
- 1990-10-10 NO NO90904381A patent/NO904381L/no unknown
- 1990-10-10 PT PT95556A patent/PT95556A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-10 HU HU906407A patent/HUT55027A/hu unknown
- 1990-10-10 FI FI904981A patent/FI904981A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 KR KR1019900016014A patent/KR0160123B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 CN CN90108287A patent/CN1050880A/zh active Pending
- 1990-10-10 IE IE363090A patent/IE903630A1/en unknown
- 1990-10-11 ES ES90119493T patent/ES2069647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-11 EP EP90119493A patent/EP0422638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-11 AT AT90119493T patent/ATE117315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-11 DE DE69016149T patent/DE69016149T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69016149D1 (de) | 1995-03-02 |
| FI904981A0 (fi) | 1990-10-10 |
| CA2027023C (en) | 2001-12-25 |
| NZ235577A (en) | 1993-01-27 |
| HU906407D0 (en) | 1991-04-29 |
| NO904381D0 (no) | 1990-10-10 |
| AU632856B2 (en) | 1993-01-14 |
| JPH03133992A (ja) | 1991-06-07 |
| ZA907994B (en) | 1991-07-31 |
| KR910007954A (ko) | 1991-05-30 |
| CA2027023A1 (en) | 1991-04-12 |
| EP0422638A1 (en) | 1991-04-17 |
| PT95556A (pt) | 1991-08-14 |
| ES2069647T3 (es) | 1995-05-16 |
| JP3053420B2 (ja) | 2000-06-19 |
| DE69016149T2 (de) | 1995-05-18 |
| IE903630A1 (en) | 1991-04-24 |
| IL95929A0 (en) | 1991-07-18 |
| ATE117315T1 (de) | 1995-02-15 |
| AU6384290A (en) | 1991-04-18 |
| NO904381L (no) | 1991-04-12 |
| EP0422638B1 (en) | 1995-01-18 |
| KR0160123B1 (ko) | 1998-11-16 |
| CN1050880A (zh) | 1991-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| EP0032128A1 (en) | Thiazolidine derivatives and their production and use | |
| JPH09503771A (ja) | 治療剤 | |
| PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
| EP1355887B1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| JP2002521318A (ja) | チオアラビノフラノシル化合物の調製及びその使用 | |
| US4348402A (en) | 2-Hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine compounds, their production and their medicinal use | |
| WO2008061456A1 (fr) | Composé folacine-metformine et sa production | |
| HUT55027A (en) | Process for producing new inozine- and guanozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| IE56611B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4036983A (en) | Ferrocene compounds and pharmaceutical composition for use in treatment of iron deficiency in an animal | |
| EP0226753B1 (en) | Alpha-tocopherol (halo) uridine phosphoric acid diester, salts thereof, and methods for producing the same | |
| US4568765A (en) | Isoprenylamine derivatives | |
| CZ20021433A3 (cs) | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| EP0402033A1 (en) | Carboxamide derivatives | |
| JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| EP0623623B1 (en) | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex | |
| NL8803092A (nl) | Tromethaminezout van 1-methyl-beta-oxo-alfa-(fenylcarbamoyl)-2-pyrroolpropionitril. | |
| JPS6245564A (ja) | ｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン類 | |
| EP0351214A1 (en) | Anti-inflammatory aryl derivatives | |
| EP0646586B1 (en) | 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex compound | |
| EP0072761B1 (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated alkane diamine derivatives | |
| US3767800A (en) | Substituted ribofuranosides as hypolipidemics | |
| CA2012004A1 (en) | Chemical compounds | |
| JPH0578321A (ja) | キノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |