HUT52785A - Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives - Google Patents
Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52785A HUT52785A HU892302A HU230289A HUT52785A HU T52785 A HUT52785 A HU T52785A HU 892302 A HU892302 A HU 892302A HU 230289 A HU230289 A HU 230289A HU T52785 A HUT52785 A HU T52785A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyclohexylmethyl
- reacted
- appropriate starting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 691
- -1 arelkil- Chemical group 0.000 claims description 247
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 89
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 88
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 48
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 48
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 8
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SZZFZADQWWRRTI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonoyloxymethane Chemical compound COP(C)=O SZZFZADQWWRRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 claims 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 abstract description 5
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 111
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000047 product Substances 0.000 description 98
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- NNPCWHQMEPPTJV-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)OC NNPCWHQMEPPTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphane Chemical compound ClPCl LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- BCHHEBKQBKFUNW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-propylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN=C=NCC BCHHEBKQBKFUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMZJHBQITVMFNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC1 AMZJHBQITVMFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- UILPSDWDTZXIMK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(morpholine-4-carbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 UILPSDWDTZXIMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UMMQVDUMUMBTAV-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 UMMQVDUMUMBTAV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIRFCWMDNOYEN-UHFFFAOYSA-N 1-phosphorosooxyethane Chemical compound CCOP=O ZMIRFCWMDNOYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDATTQMCPGIMG-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1=CNN=N1 IDDATTQMCPGIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCFLNHPBSAQCP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CC1N(C=CC=C1C)N UFCFLNHPBSAQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 5-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCCN=C=N YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RXQDBVWDABAAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ODILKHUOPLFCAX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)[Si](Cl)(C)C.ClCCl Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](Cl)(C)C.ClCCl ODILKHUOPLFCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKPVWBSHARELAV-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 XKPVWBSHARELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M N-benzyloxycarbonyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- LDPNTNLLZOKPKB-IENPIDJESA-N [(2s)-2-amino-3-cyclohexyl-1-hydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 LDPNTNLLZOKPKB-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(Cl)Cl JHNJGLVSPIMBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXXRHVWVHHUDO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;prop-2-enoic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C=C SZXXRHVWVHHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXUKNQBFIIIDW-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinite Chemical compound [O-]P(Cl)Cl NPXUKNQBFIIIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N methoxypropane Chemical compound CCCOC VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRSGJTAPAYTZOO-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-cyclohexyl-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C=O)CC1CCCCC1 WRSGJTAPAYTZOO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124591 thiazide-type diuretic Drugs 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4407—Amides of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A OKüWOh
Eljárás 1,2-hidroxi-foszfonátok és származékaik előállítására F.
^k/R.Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey,
Amerikai Egyesült Államok
Feltaláló: PATEL Dinesh V., Somerset, New Jersey,
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1989. 02. 23.
Elsőbbsége: 1988. 03. 03. (163,593)
Amerikai Egyesült Államok
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US89/00777
A nemzetközi közzététel száma: W0 89/07940
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, renin inhibitor hatású és igy a keringési betegségek gyógyszereinek hatóanyagaként hasznosítható vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben és a szubsztituensek általános képleteiben jelentése oxigén- vagy kénatom;
jelentése metilén- vagy iminocsoport, illetve oxigénatom;
jelentése összefügg Y jelentésével, vagyis ha Y metiléncsoportót jelent, akkor X jelentése R6/CH2/mA_/CH2/qN/R10/_C0~’ R6-/CH2/mA“/CH2/q’C0-’
R,-/CH9/ -A-/CH9/ -0-C0-, R,-/CH9/ -A-/CH9/ -S-,
Z m Z q 6 Zm 2 q
R,-/CH9/ -A-/CH9/ -, valamint /a/ vagy /b/ általános o z m z q képletű csoport;
ha Y iminocsoportot jelent, akkor X jelentése
R</CH,/ -A-/CH 9/-N/Rin/-C0-, R,-/CH9/-A-/CH9/ -0-C0-,
Zm Zq iu 6 Zm Zq R6-/cH2/m-A-/CH 2/q-C°-, R6-/CH2/m-A-/CH2/q-S02-,
csoport;
vagy /b/ általános képletű ha Y oxigénatomot jelent, akkor X jelentése
talános képletű csoport lehet;
Rp Rj’, R2> R2’> R6’’ Ró’ R6,,>’ R12’ R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, aralkil-, aril-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoport;
Z és Z’jelentése egymástól függetlenül egyszeres kémiai kötés, oxigénatom, R^’. és R2’ csoporttal diszubsztituált szénatom, illetve R|’ vagy R2’ csoporttal szubsztituált nitrogénatom;
Rj és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncű alkil-csoport, rövid szénláncú halogén-alkil-csoport vagy aril-/CH2/ -, heterociklus-/CH2/n-, H0-/CH2/n-, rövid szénláncú alkil-0-/CH2/n-, H2N-/CH2/n-, HS-/CH„/ rövid szénláncú alkil-S-/CHo/
H0-/C02/g-0-/CH2/n-, H2N-/CH2/g-0-/CH2/n-, HO-/CH2/g-S-/CH2/n-, H0-C0-/CH2/n-, H2N-C0-/CH2/n-,
H2N-/CH2/ -S-/CH2/n-, H2N-C/NH/-NH-/CH2/n-, cikloalkil-/CH2/n~, valamint /d/ vagy /e/ általános képletű csoport;
R^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, vagy az aril-/CH2/n~, heterociklus-/CH2/n-, H0-/CH2/n-, rövid szénláncú alkil-0-/CH2/n-, HS-/CH2/n-, rövid szénláncú alkil-S-/CH2/n-, H0-/CH2/g-0-/CH2/n-,
H2N-/CH2/g-0-/CH2/n-, H0-/CH2/g-S-/CH2/n-,
H0-C0-/CHo/ -, H0N-/CH„/ -S-/CH0/ -, HQN-CO-/H0/ -, z n z zg z n z z n
H2N-C/NH/-NH-/CH2/n-, cikloalkil-/CH2/n-, valamint a /d/, /e/, /f/, /g/, /h/, /1/, / j/, és /k/ általános képletű csoportok bármelyike lehet;
R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, cikloalkilcsoport, továbbá guanidinocsoport, illetve Rll-CO-N/Ri}/-, R^-O-CO- vagy R^^R^N-COáltalános képletű csoport;
m, m’, m’’ és m’’’ értéke nulla vagy egész szám 1-től 5-ig;
rí értéke egész szám 1-től 5-ig;
£ és £’ értéke nulla vagy egy;
£ értéke egész szám 2-től 5-ig;
£ értéke egy, kivéve azt az esetet, amikor Y iminocsoportot, Rg pedig hidrogénatomot, valamint alkil., aril-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoportot jelent, amikor £ értéke nulla vegy egy lehet;
q értéke nulla vagy egész szám 1-től 7-ig;
Ry jelentése benzil- vagy (benzil-oxi)-metil-csoport;
Rg jelentése 2,4-dinitro-fenil-, benzil-oxi-karbonil-,
4-toluolszulfonil- vagy (benzil-oxi)-metil-csoport;
Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, valamint fenil-/CH2/n~ vagy cikloalkil-/CH2/n- általános képletű csoport;
Rig jelentése R^’“/C^/ -A’- általános képletű csoport;
R^ jelentése alkil-, alkoxi-, aralkil- vagy aralkoxicsoport;
és végül
A és A’ jelentése egymástól függetlenül egyszeres kémiai kötés vagy egy /1/ általános képletű csoport lehet.
A / b / általános képletű csoportban a karbonilcsoporthoz kapcsolódó heterociklus a /c/ általános képlettel irható le, amely általános· képletben Y jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, illetve egy Rg csoportot viselő nitrogénatom; a és b /
összege egy 2-től 5-ig terjedő egész szám; továbbá a heterociklus szénatomjainak egyike rövid szénláncú alkilcsoportot « · ·
- 5 viselhet helyettesitőként.
Adott esetben az /1/ általános képletű alkoholok különböző származékok formájában létezhetnek, ilyenek például az észterek, éterek és acetálok, amelyek előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
Még szélesebb értelemben a találmány tárgya továbbá eljárás az /1/ általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek elsősorban a magasvérnyomás-betegség kezelésére alkalmazhatók.
Az általános képletek meghatározása során használt rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés legfeljebb 7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra vonatkozik. Hasonlóképpen, rövid szénláncú alkoxi- vagy alkil-tiocsoport alatt azt értjük, hogy valamely rövid szénláncú alkilcsoport oxigén-, illetve kénatomon keresztül kapcsolódik a molekulához. Előnyösek az 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok.
A cikloalkilcsoportként megnevezett szubsztituensek egy 4-7 szénatomból álló, telitett gyűrűből származtatható csoportot jelentenek, melyek közül a ciklopentil- és a ciklo-hexilcsoport a legelőnyösebb.
Halogénatom, illetve a képletekben rövidítve a Haló szócska alatt klór-, bróm vagy jódatomot értünk.
A halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport kifejezéssel olyan rövid szénláncű alkilcsoportokat határozunk meg, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot klór-, bróm- vagy jódatomokra cseréltünk. Ilyen csoportok például a trifluor-metil-csoport, amelyet előnyösnek tartunk, a penta-fluor-etil-2,2,2-triklór-etil-, klór-metil-, bróm-metilés hasonló csoportok.
Értelmezésünk szerint az arilcsoport meghatározás jelenthet fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot; monoszubsztituált fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos, rövid szénláncú alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport, halogénatom, valamint hidroxil-, amino-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoport — az alkilhelyettesitők 1-4 szénatomosak — lehet; továbbá di- vagy triszubsztituált fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, ahol a szubsztituensek metil-, metoxi-, metil-tio- vagy hidroxilcsoportok, valamint halogénatomok lehetnek.
A heterociklus szóval határoztuk meg a telítetlen vagy teljesen telített, 5- vagy 6-tagú gyűrűket, amelyek egy vagy két oxigén- vagy kénatomot és/vagy egy, de legfeljebb négy nitrogénatomot foglalnak magukban, azzal a megszorítással, hogy a gyűrű heteroatomjainak a száma összesen legfeljebb négy, vagy annál kevesebb lehet. A heterogyűrű kapcsolódási pontja valamelyik megfelelő szénatom, igy tehát előnyös heterociklusos csoportok a következők: 2-tiazolil-, 2- és 4-imidazolil-, 2- és 3-tienil-, 2- és 3-furil-, valamint • ·
2- , 3- és 4-piridilcsoport. Ezenkívül a heterociklus szó vonatkozhat olyan biciklusos vegyületekre is, amelyeknél egy
5- vagy 6-tagú, oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó -gyűrű és egy benzolgyűrű kondenzált gyűrűrendszert képez.
Az ezekből származtatható biciklusos csoportok közül előnyös a benzimidazolil-csoport.
Heteroarilcsoportnak nevezzük azokat a csoportokat, amelyek maximális számú nem kumulált kettős kötést tartalmazó, 5- vagy 6-tagú, egy vagy két oxigén- vagy kénatomot és/vagy egy, de legfeljebb négy nitrogénatomot magában foglaló gyűrűből származtathatók, azzal a megszorítással, hogy a gyűrű heteroatomjainak a száma összesen legfeljebb 4, vagy annál kevesebb lehet. A heterogyűrű ez esetben is valamely arra alkalmas szénatomján keresztül kapcsolódik a molekulához. A fentiek szerint meghatározott csoportok közül . előnyösek a 2-tiazolil-, a 2- és 4-imidazolil-, a 2- és 4-tienil-, a 2- és
3- furil-, valamint a 2-, 3- és 4-piridil-csoportok. Ezenkívül heteroaromás csopot alatt olyan biciklusos vegyületből származtatható csoportokat is értünk, amelyeknél egy 5- vagy
6- tagú, oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrű és egy benzolgyűrű kondenzált gyűrűrendszert képez. Előnyös biciklusos csoport a benzimidazolil-csoport.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése metilén- vagy iminocsoport, illetve oxigénatom, és r értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy egy /11/ általános képletű savat valamilyen oldószerben, például • ·
- 8 Ν,N-dimetil-formamidban, valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodi-imid alkalmazásával, hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy /111/ általános képletű aminnal összekapcsolunk .
A /111/ általános képletű amin előálitása egy /IV/ általános képletű védett aminosavból — a képletben Prot jelentése valamilyen aminvédő csoport, például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport — történik, amelyet valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy /V/ általános képletű aminnal reagáltatunk, majd ezt követően a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk a molekulából. Az /V/ általános képletű köztitermékek új vegyületek, miáltal előállításuk lényeges eleme a találmány szerinti eljárásnak.
Egy másik eljárásváltozat szerint az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése metilénvagy iminocsoport, illetve oxigénatom, és £ értéke egy, úgy is előállíthatjuk, hogy egy /11/ általános képletű savat egy /IV/ általános képletű aminosav-észterrel — a képletben Prot’ valamilyen karboxilvédő csoportot, például benzil-, metil- vagy más alkalmas csoportot jelent — kapcsolunk össze, aminek eredményeképpen a megfelelő /VII/ általános képletű vegyület keletkezik. A védőcsoport eltávolításával — ami történhet hidrogenolizissel, palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában, ha Prot’ jelentése benzilcsoport; vagy elszappanositással, vizes nátrium-hidroxid-oldatban, ha Prot’ metilcsoportot jelent — a kapott savat ezután diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy /V/ általános képletű aminhoz kapcsoljuk, amikor is a megfelelő /1/ általános képletű vegyülethez jutunk.
Egy /VIII/ álalános képletű vegyületet — ez tulajdonképpen olyan /1/ általános képletű vegyület, ahol £ értéke 0, Y jelentése iminocsoport —, amelynek képletében R^ guanidinocsoporttól, valamint az Rj^-CO-N/Rj^/-, R^-O-CO- és l^N-CO- általános képletű csoportoktól eltérő jelentésű, úgy állíthatunk elő, hogy egy /11/ általános képletű savat — a képletben Y jelentése iminocsoport, és az R^ szimbólumot illetően a fenti korlátozások érvényesek — kapcsolunk össze a megfelelő /111/ általános képletű aminnal, valamilyen oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, diciklohexil-karbodi-imid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében kivitelezve a reakciót. /A /Ha/ általános képletű savak előállítására alkalmas eljárás megegyezik azzal, amellyel azok a /11/ általános képletű savak állíthatók elő, amelyek képletében Y jelentése iminocsoport, azonban az R^ szubsztituensnek egy R^ szubsztituens felel meg.
A fenti eljárások során figyelmet kell fordítanunk arra, hogy a potenciálisan reaktív funkciós csoportokat megfelelően védjük, és ilyen esetekben a szintézis zárólépése vagy - lépései arra irányulnak, hogy a szükségszerűen alkalmazott védőcsoportokat eltávolitsuk a molekulából.
•··· ♦· ···· ·· • · · ♦ · · • · ···· ··· • « · · · • ·· ··· ··
- 10 Az /V/ általános képletű aminok előállítása a megfelelő /IX/ általános képletű vegyületekből a védőcsoport eltávolításával történik. Úgy járunk el, hogy a megfelelő /IX/ -általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például metanolban, hidrogéngáz atmoszférában, palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogenolizisnek vetjük alá, ha Prot jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, illetve dioxánban vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk, ha Prot terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent.
A /IX/ általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy /X/ általános képletű vegyületet — előállításukat Fehrentz és munkatársai leírták £Synthesis 1983, 67óJ — valamilyen alkalmas bázis, például kálium-fluorid, nátriumalkanolátokvagy butil-litium segítségével, valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban egy /XI/ általános képletű foszfonsavszármazékkal kondenzálunk.
A /XI/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Z egyszeres kémiai kötést szimbolizál, és M, valamint Z’ jelentése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy /XII/ általános képletű vegyületet — a képletben Haló jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — fémmagnéziummal valamilyen oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban reagáltatunk, amikor is először a megfelő /XIII/ általános képletű Grignard-reagens keletkezik. A /XIII/
általános képletű Grignard-vegyületet dimetil-(klór-foszfit)-tal reagáltatjuk, majd a terméket savas körülmények között feldolgozzuk, és igy a megfelelő /XIV/ általános képletű foszfinátot kapjuk.
Úgy is eljárhatunk azonban, hogy egy mólegyenérték /XIII/ általános képletű Grignard-vegyületet alacsony hőmérsékleten, például -78°C-on foszfor/III/-kloriddal reagáltatunk, majd az igy keletkezett /XV/ általános képletű diklór-foszfint valamilyen bázissal, például trietilaminnal, és metanollal kezelve kapjuk a megfelelő /XIV/ általános képletű vegyületet.
A következő lépésben a /XIV/ általános képletű metil-észtert bázikus körülmények között, például nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal hídrólizáljuk, majd az igy kapott terméket valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, diciklohexil-karbodiimid és (N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /XVI/ általános képletű alkohollal összekapcsoljuk. A kapott termék egy olyan /XI/ általános képletű vegyület, amelynek képletében Z egyszeres kémiai kötést szimbolizál, Z’ és M jelentése pedig oxigénatom. Ez a vegyület, mint már említettük, egy /X/ általános képletű aldehiddel reagáltatva a megfelelő /IX/ általános képletű vegyületet szolgáltatja.
'· · · t · · ··♦ · ·· • · « ♦ · · • · ···· ··· • · « ♦ · • ·· ··« ··
- 12 Azoknak a /XI/ általános képletű vegyületeknek az előállítása végett, amelyek képletében Z és Z’ egyaránt egyszeres kémiai kötést, M pedig oxigénatomot jelent, először a /XIII/ általános képletű vegyületek előállításánál már ismertetett módon, egy /XVII/ általános képletű halogénszármazékból /XVIII/ általános képletű Grignard-reagenst készítünk, majd ezt egy /XIV/ általános képletű foszfináttal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a kívánt /XI/ általános képletű köztiterméket kapjuk.
Ha egy olyan /XI/ általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében Z, Z’ és M egyformán oxigénatomot jelent, akkor egy /XIX/ általános képletű alkohol mólegyenértéknyi mennyiségét reagáltatjuk valamilyen szerves tercier bázis, például trietil-amin jelenlétében foszfor/III/-kloriddal, a keletkezett /XX/ általános képletű vegyületet vízzel /XXI/ általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyet azután valamilyen oldószerben, igy metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban , diciklohexil-karbodiimid és (N,N-dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /XVI/ általános képletű alkohollal kondenzálunk. Az igy kapott termék a kívánt /XI/ általános képletű vegyület, amelynek képletében Z, Z’ és M egyaránt oxigénatomot jelentenek.
A /XI/ általános képletű vegyületek köréből mindazokat, amelyek képletében Z, Z’ és M egyformán oxigénatomot jelent, • · ··· ·
• * ·
- 13 és R^ jelentése R£ jelentésével azonos, előállíthatjuk oly módon, hogy egy /XIX/ általános képletű alkohol 2 mólegyenértéknyi mennyiségét reagáltatjuk foszfor/III/-kloriddal trietil-amin jelenlétében, amikor is a keletkezett termék vizes hidrolízise a megfelelő monoklór-foszfitot szolgáltatja.
Ha a /XI/ általános képletben Z és M jelentése oxigénatom, Z’ pedig egy R^’ csoportot viselő nitrogénatomot jelent, akkor ezen vegyületek előállítása végett úgy járunk el, hogy egy /XX/ általános képletű diklór-foszfitot, valamilyen tercier bázis, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, igy metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy N ,N-dimetil-formamidban , egy /XXII/ általános képletű amin 1 mólegyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, majd a keletkezett terméket vízzel hidrolizáljuk.
Azokat a /XI/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése egy R^’ csoportot viselő nitrogénatom, Z’ jelentése egy R2’ csoportot viselő nitrogénatom, és M jelentése oxigénatom, úgy állítjuk elő, hogy előbb egy /XXII/ általános képletű amin mólegyenértéknyi mennyiségét foszfor/III/-kloriddal reagáltatjuk valamilyen tercier bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a keleltkezett /XXIII/ általános képletű vegyületet egy /XXIIIa/ általános képletű amin ugyancsak egy mólegyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Az igy kapott termék vizes hidrolízise a kivánt /XI/ általános képletű vegyületet adja.
»··· »* ·*·· ·· * « « · · · • · · ··· ··· • · · · · • ·· ·*· · ·
A fentiekben részletesen tárgyalt /XI/ általános képletű vegyületek bármelyikét egy /X/ általános képletű aldehiddel reagáltatva a már ismertetett módon, a megfelelő /IX/ általános képletű vegyületet kapjuk, amely általános képletben M jelentése oxigénatom.
Mindazon /IX/ általános képletű vegyületeket,amelyek képletében M kénatomot jelent, előállíthatjuk azokból a megfelelő /IX/ általános képletű vegyületekből, amelyek képletében M jelentése oxigénatom, és amelyek előállítását az előzőekben részletesen tárgyaltuk, ha azokat foszfor/V/-szulfiddal, magasabb hőmérséleten reagáltatjuk.
Egy másik lehetséges előállítási módot követve úgy is eljárhatunk, hogy egy /XI/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében M jelentése oxigénatom, foszfor/V/-szulfiddal reagáltatva előállítjuk a megfelelő /XI/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében M kénatomot jelent, majd ezt reagáltatjuk egy /X/ általános képletű aldehiddel, amelynek eredményeképpen egy /IX/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben M jelentése kénatom.
Azokat az /V/ általános képletű aminokat, amelyek képletében Z és M jelentése oxigénatom, továbbá Z’ jelentése oxigénatom, egyszeres kémiai kötés vagy egy R-^’ csoportot viselő nitrogénatom lehet, úgy is előállíthatjuk, hogy egy /IX/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z és Z’ oxigénatomokat jelentenek, és jelentése metilcsoport, valamilyen sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 2,2-di···· ·· ···* • · · · • · » «»· • · * · • ·· ··· ·· ·· · • · metoxi-propánnal reagáltatunk, és a keletkezett /E/ általános képletű vegyületet nátrium-jodiddal vagy trimetil-aminnal egy /F/ általános képletű vegyületté demetilezzük.Az /F/ általános képletű savat megfelelő bázis, igy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében észteresitve egy /G/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyből a védőcsoport eltávolításával — erre szabványos eljárások állnak rendelkezésre — jutunk a kívánt /V/ általános képletű vegyülethez, vagyis ahol Z és M jelentése oxigénatom, Z’ jelentése pedig oxigénatom, egyszeres kémiai kötés vagy egy R·^’ csoportot viselő nitrogénatom .
Ha az /F/ általános képletű vegyületet vagy nátriumsóját szulfinil-kloriddal, illetve oxalil-dikloriddal reagáltatjuk, egy /H/ általános képletű klórvegyület keletkezik, amely egy /XXII/általános képletű aminnal úgy reagál, hogy a védőcsoportok eltávolítása után egy olyan /V/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol Z és ’ csoportot viselő nitrogénatomot jelent.
Az alábbiakban azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek a szintézisét ismertetjük, amelyek képletében R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoport, illetve X egy /b/ általános képletű csoportot jelent.
Egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése egy :··· .··.
··« ··· • « • ·· ·· «··· ·· • « ·
R-/CH2/-A-/CH2/ -C□- általános képletű csoport, az alábbi reakciólépéseket követve állíthatunk elő: egy ismert /XXIV/ általános képletű vegyületet ^előállítását lásd például: Tetrahedron Letters 26, 5611-5615 (1970)} egy /XXV/ általános képletű dietil-malonát-származékkal, valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, valamilyen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatva a megfelelő /XXVI/ általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet előbb alkalmas oldószerben, például vizes etanolban valamilyen erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk, majd sósavval megsava nyitva hevítünk. Ilyen módon egy /11/ általános képletű vegyü let — a képletben Y metiléncsoportot jelent, X jelentése pedig egy R,-/CHO/ -A-/CHO/ -CO- általános képletű csoport — □ z m z q keletkezik, amelyet amár ismertetett eljárás szerint egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva kapjuk a kívánt /1/ általános képletű vegyületet.
Az /1/ általános képletű vegyületek azon csoportját, ame lyek képletében Y metilélncsoportot jelent, és X jelentése /-CO- vagy /b/ általános képletű csoR6-/CH2/ m-A-/CH2/q-N/R10 port, továbbá R^ egy aril-/CH2/n- általános képletű csoportot jelent, ahol in értéke 1, úgy állítjuk elő, hogy egy /XXVII/ általános képletű vegyületet, amelynek előállítása áz irodalomból ismert [J. Amer. Chem. Soc. 90., 3495 (1968)J , csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, aminek eredményeképpen egy /XXVIII/ általános képletű vegyületet kapunk. Ha a /XXVIII/ általános képletű vegyületeket valamilyen katalizátor, például hidroxi-benzotriazol, valamint diciklo···· ·· ···· ·* • · · · · · • · · ♦·· ··· • ♦ · · * • ·· ··· ·· hexil-karbodiimid jelenlétében egy /XXIX/ vagy egy /XXX/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor a megfelelő /XXXI/, illetve /XXXII/ általános képletű vegyületek keletkeznek. Egy /XXXI/ vagy /XXXII/ általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például vizes etanolban, valamilyen erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal alakíthatunk át a megfelelő /11/ általános képletű vegyületté, vagyis ahol Y metiléncsoportot jelent, X jelentése
/CH
/CH
-N/R
-COvagy /b/ általános képletű csoport, R
jelentése aril-/CH2/náltalános képletű csoport és n_ értéke 1. A /11/ általános képletű vegyületek, mint már tárgyaltuk, egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfeelő /1/ általános kép letű vegyületet adják.
Egy másik eljárásváltozatot követve, az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése Rr-/CHO/ -A-/CHQ/ -N/Rin/-C0-, □ z m z q i u
Rz-/CHq/ -A-/CHq/ -0-C0- vagy /b/ általános képletű csoport, ο z rn z q továbbá R^ jelentése egy olyan aril-/CH2/n- általános képletű csoport, ahol n értéke 1-től 5-ig terjedhet, egy /XXXIII/ általános képletű dialkil-malonátból kiindulva állíthatjuk elő úgy, hogy azt valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban előbb nátrium-hidriddel, majd a /XXXIV/ általános képletű vegyületek valamelyikével reagáltatjuk, amikor is egy /XXXV/ általános képletű vegyületet kapunk. Az igy kapott /XXXV/ általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, • * ·
9
- 18 például vizes etanolban először valamilyen erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, majd ezt követően sósavval kezelve egy /XXXVI/ általános képletű vegyületté alakítjuk. A /XXXVI/ általános képletű vegyületek valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban, 4-(dimeti1-amino)-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében benzil-alkohollal észteresitve a megfelelő /XXXVII/ általános képletű észterré alakíthatók, amelyet alkalmas oldószerben, például tetrahidrofu ránban először diizopropil-aminnal és butil-litiummal, majd terc-butil-(bróm-acetát)-tal reagáltatunk. A terméket, ami egy /XXXVIII/ általános képletű vegyület, feloldjuk például metilén-dikloridban és valamilyen erős savval,például . trifluor-ecetsavval kezeljük, ilyen módon állítva elő a megfelelő /XXXIX/ általános képletű savat, amelyet megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, valamilyen katalizátor, például hidroxi-benzotriazol vagy (dimetil-amino)-piridin és diciklo hexil-karbodiimid jelenlétében egy R6-/CH2/m-A-/CH2/q-0H vagy vegyülettel összekapcsolunk. A kapjuk a kivánt /11/ általános egy ^-/CH^-A-ZCH^-NH-R^ , egy /XXX/ általános képletű fenti műveletek eredményeképpen képletű vegyületet, vagyis amelynek képletében Y metiléncsoportot jelent, X jelentése R6/CH2/mA_/CH2/q“N/R10/_C0’ R6“/CH2/mA /CH2/q'°'C°· vagy /b/ általános képletű csoport, R^ pedig egy olyan aril-/CH2/náltalános képletű csoportot jelent, ahol n értéke egész szám 1-től 5-ig. A már tárgyalt eljárást követve, az igy kapott /11/ • · · ► · · · általános képletű és egy /111/ általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket.
Ha az /1/ általános képletben Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése Rg-Zt^/m-A-/!^/ -S- általános képletű csoport, akkor ezen vegyületek előállitása végett először egy /XL/ általános képletű vegyületet dimetil-aminnal és formaldehiddel reagáltatunk. A keletkezett /XLI/ általános képletű vegyületből hevítés hatására az /XLII/ általános képletű akrilsav-származékot kapjuk, amely egy /XLIII/ általános képletű vegyülettel megfelelő oldószerben, például piperidinben úgy reagál, hogy · a termék egy /XLIV/ általános képletű vegyület, vagyis egy olyan /11/ általános képletű vegyület, amelynek képletében Y metiléncsoportot jelent, az X szimbólum jelentése egy Rg-/CH2/m~A-/CH^/ -5- áltdános képletű csoport, és amely — mint tudjuk -- egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet adja.
Úgy is eljárhatunk azonban, hogy egy /XLII/ általános képletű vegyületet diciklohexil-karbodiimid kondenzálószert alkalmazva, valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin jelenlétében etanollal észteresitünk, a keletkezett /XLIIa/ általános képletű észtert valamilyen oldószerben, például etanolban valamilyen bázis, például nátrium-etanolát jelenlétében egy /XLIII/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő /XLIVa/ általános képletű vegyülethez jutunk. A /XLIVa/ általános képletű vegyületekből nátrium20 hidroxiddal állítjuk elő a /XLIV/ általános képletű vegyületeket.
Ha az előállítandó vegyület képletében X egy
akkor a megfelelő /XLIV/ általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, ami lehet például metanol, hidrogén-peroxid dal kezeljük. Ha X jelentése egy R,-/CH
talános képletű csoport, akkor kálium-peroxo-monoszulfáttal reagáltatjuk a megfelelő /XLIV/ általános képletű vegyületet, oldószerként ugyancsak metanolt használva. A fenti műveletek eredményeképpen kapott /11/ általános képletű vegyüMeket a már korábban tárgyaltaknak megfelelően egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva, olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Y metiléncsoportot jelent, X jelentése pedig
Rr-/CHO/ -A-/CH9/ -S0- vagy RZ-/CH9/ -A-/CH9/ -S09- általános
Z ΠΊ Z q □ Ζ ιΠ ZqZ képletű csoport.
Az /1/ általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése egy /a/ általános képletű csoport, amely általános képletben £ és £’ értéke 1, úgy állítjuk elő, hogy egy /XLV/ általános képletű vegyületet metilén-dikloridban, bisz(N,N-trimetil-szilil)-acetamid jelenlétében egy /XLII/ általános képletű akrilsavval reagáltatunk. Az igy kapott /11/ általános képletű vegyületet — a képletben Y jelentése metilénsoport, és X egy /a/ általános képletű csoportot jelent —a fentebb tárgyaltak szerint egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltat juk, amikor is a megfelelő /1/ általános képletű vegyület keletkezik.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyület képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol £ értéke 1, £’ értéke pedig nulla, akkor úgy járunk el, hogy egy /XLVa/ általános képletű vegyületet — a képletben £ értéke 1 — egy /XLVI/ általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, és az igy kapott terméket reagáltatjuk tovább egy /XL11/ általános képletű akrilsavval. Ilyen módon a reakciótermék egy olyan /11/ általános képletű vegyület, amelynek képtében Y metiléncsoportot X pedig egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol £ értéke 1, £’ értéke viszont nulla. A megfelelő /1/ általános képletű vegyületet a fenti /11/ általános képletű vegyület és egy /111/ általános képletű vegyület reagáltatásával állítjuk elő, a már korábban Émertetett eljárást követve.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y helyén metiléncsoport áll, X jelentése pedig egy Rg-/CH2/m-A-/CH2/q-CO-S- általános képletű csoport, előállíthatjuk a /XLVII/ általános képletű vegyületeket egy /XLII/ általános képletű akrilsavval reagá.ltatva Az igy kapott /XLVIII/ általános képletű vegyületekből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket a már korábban tárgyalt eljárással állítjuk elő, miszerint egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk azokat pontosan úgy, ahogy a /11/ általános képletű vegyületekkel tettük. Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, X jelentése pedig merkaptocsoport, könnyen előállíthatjuk, ha ammónium-hidroxiddalreagáltatunk egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelyiek képletében X jelentése Rr-/CHQ/ -A-/CHO/ □ z m z q —CO—S— általános képletű csoport.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése Rg-/CH2/m-A-/CH2/C)-N/R^g/-S02- általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy először egy /XLVIII/ általános képletű vegyületet ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy /XLIX/ általános képletű vegyület keletkezik. A kapott /XLIX/ általános képletű vegyületet ezután észteresitjük, például etanollal, megfelelő katalizátor, igy (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, diciklohexil-karbodiimidet alkalmazva kondenzálószerként. Egy /L/ általános képletű észterből például vizes ecetsavas oldatban klórgáz hatására a megfelelő /LI/ általános képletű vegyület keletkezik, amelyet egy /XXIX/ általános képletű aminnal reagáltatva egy /LII/ általános képletű vegyülethez jutunk. A következő lépésben nátrium-hidroxiddal elszappanositjuk az /LII/ általános képletű észtert, és az igy kapott /Lili/ általános képletű savat egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a már korábban leirt módon, amikor is a reakciótermék a megfelelő /1/ általános képletű vegyület.
Egy olyan /1/ általános képletű vegyület előállítása, amelynek képletében Y iminocsoportot, X pedig egy
CO- általános képletű csoportot jelent, és £ értéke 1, történhet például a megfelelő /LIV/ általános képletű vegyületből, amelyet úgy kapunk, hogy egy /LV/ általános képletű védett aminosavat egy /111/ általános képletű vegyülettel összekapcsolunk és megfelelő eljárással — például ha Prot jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, hidrogénezéssel, palládium-katalizátor jelenlétében, vagy száraz sósavgázzal dioxánban — eltávolítjuk a molekulából a védőcsoportot. Az /LIV/ általános képletű amint vagy egy /LVI/ általános képletű alkil-(klór-formi át)-tál, vagy egy /LVII/ általános képletű alkil-(4-nitro-fenil)-karbonáttal reagáltatva kapjuk a kívánt /1/ általános képletű vegyületet.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy előbb az /LV/ általá nos képletű aminosav védőcsoportját távolitjuk el a fent ismertetett módon, majd a kapott aminosavat egy /LVI/ általános képletű vegyülettel, megfelelő oldószerkeverékben, igy például viz-tetrahidrofurán rendszerben, valamilyen bázist, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot alkalmazva az oldat pH-jának 8,5 körüli értéken tartására, acilezzük. A reakcióelegyet végül megsavanyitjuk és feldolgozzuk, miáltal egy /LVIII/ általános képletű termékhez jutunk,amelyből ugyanolyan módon eljárva kapjuk a megfelelő /1/ általános képletű vegyülhet, mint fentebb a /11/ általános képletű vegyületekből.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyület képletében Y iminocsoportot, X pedig egy R6-/CH2/m~A-/CH2q-0-C0általános képletű csoportot jelent, és £ értéke nulla, akkor egy /LVIII/ általános képletű sav és egy /111/ általános képletű amin összekapcsolásával kapjuk a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet.
Egy másik változat szerint úgy járunk el, hogy egy /LIX/ általános képletű aminosavat egy /LVI/ általános képletű vegyülettel acilezünk — célszerűen víz-tetrahidrofurán rendszerben, vizes nátrium-hidroxid-old'attal 8,5 körüli értéken tartva az oldat pH-ját, majd a reakció végeztével megsavanyitva a reakcióelegyet — , a kapott /LX/ általános képletű savat diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer segítségével, hidroxi
-benzotriazol jelenlétében, alkalmas oldószerben, igy N,N-dime til-formamidban egy /V/ általános képletű aminnal kapcsoljuk, aminek eredményeképpen a megfelelő /1/ gyület keletkezik.
Azokat az /1/ általános képletű képletében Y jelentése iminocsoport, X általános képletű csoportot jelent, és általános képletű vevegyületeket, amelyek egy ÍV/CH^-A./CH^-COr értéke 1, úgy állitjuk elő, hogy egy /LIV/ általános képletű amint egy /LXI/ ál talános képletű savval kapcsolunk.
Ha olyan /1/ általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében Y iminocsoportot, X pedig egy ^6-/CH2/m-A-/CH2/q-C0- általános képletű csoportot jelent, • ·
- 25 és £ értéke nulla, akkor egy /LXI/ általános képletű savat egy /111/ általános képletű aminnal kapcsolunk.
Az /1/ általános képletűvegyületek közül azokat, amelyek képletében Y iminocsoportot jelent, X jelentése Rg-ZCt^^-A-ZC^/q-St^- általános képletű csoport, és £ értéke 1, a megfelelő /LIV/ általános képletű aminból és egy /LXII/ általános képletű vegyületből állítjuk elő.
Ugyancsak a /LXII/ általános képletű vegyületekből állítjuk elő azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y iminocsoportot, X egy Η^-Ο^/^-Α'/ΟΙ^/η-S02- általános képletű csoportot jelent, és £ értéke nulla, azonban ez esetben egy /111/ áltános képletű aminnal kapcsoljuk azokat.
Mindazokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése iminocsoport, X jelentése
R^/CH2/m~A-/CH2/ -N/R^g/-CÓ- általános képletű csoport, és £ értéke 1, előállíthatjuk az alábbi eljárást követve: egy /LXIII/ általános képletű aminosav-észter-hidrokloridot metilén-dikloridban, etil-diizopropil-amin jelenlétében (4-nitro-fenil) -(klór-formiát)-tal reagáltatunk, a kapott /LXIV/ általános képletű vegyűletet ezután tovább reagáltatjuk egy /XXIX/ általános képletű aminnal, és a keletkezett /LXV/ általános képletű észtert vizes nátrium-hidroxid-oldattal elszappanositjuk. A reakciótermék egy /LXVI/ általános képletű sav, amely egy /111/ általános képletű aminnal kapcsolva a kívánt /1/ általános képletű vegyűletet adja.
« · • · ·
- 26 Ha a megcélzott /I/általános képletű vegyület képletében
Y iminocsoportot, X egy R6-/CH2/fn-A-/CH2/q-N/R1Q/-C0- általá nos képletű csoportot jelent és £ értéke nulla, akkor úgy já runk el, hogy egy /LXVII/ általános képletű aminosav-hidroklo ridot reagáltatunk (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-tal etil
-diizopropil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, majd a keletkezett /LXVIII/ általános képletű vegyületet egy /XXIX/ általános képletű aminnal reagáltatva egy /LXIX/ általános képletű vegyületté alakítjuk, és végül ezt vizes nátrium-hidroxid-oldatban elszappanositjuk. A hidrolízis terméke a megfelelő /LXX/ általános képletű sav, amelyet egy /V/ általános képletű aminnal kapcsolva kapjuk a kívánt /1/ általános képletű vegyületet.
Azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek az előállítása végett, amelyek képletében Y iminocsoportot, X pedig egy /b/ általános képletű csoportot jelent,.a fenti eljárás kivitelezése során a /XXIX/ általános képletű amin helyett egy /XXX/ általános képletű amint reagáltatunk. Egyébként mindenben úgy járunk el, mint ahogy azt a /LXIV/, illetve a /LXVIII/ általános képletű vegyületek /1/ általános képletű vegyületté alakításánál leírtuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y jelentése iminocsoportot, X jelentése Rg-/CH2/m-A-/CH2/q- általános képletű csoport, és £ értéke 1, úgy állitjuk elő, hogy egy /LIV/ vagy egy /111/ általános • · • é ·· • · ·
- 27 képletű amint egy /LXXII/ általános képletű aldehiddel — a képletben £ értéke 1, illetve annál nagyobb egész szám — reduktív körülmények között alkilezünk. A reduktív alkilezés történhet hidrogéngáz atmoszférában palládiumkatalizátor jelenlétében, valamilyen oldószerben például metanolban, vagy egy másik eljárásváltozat szerint redukálószerként alkalmazhatunk nátrium-fciano-trihidrido-borátj-ot, 8-as pH értékre pufferolt vizes etanolos oldatban.
Ha a fenti reakciót olyan esetre vonatkoztatjuk, amikor £ értéke nulla, akkor ez azt jelenti, hogy az Y szimbólummal jelölt iminocsoporthoz egy elágazó láncú alkilcsoportot szimbolizáló X kapcsolódik, amikor is úgy járunk el, hogy a megfelelő ketonnal végezzük a reduktív alkilezést, ami a kívánt /1/ általános képletű vegyületet eredményezi.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, és X jelentése
RZ-/CHO/ -A-/CHO/ -N/R,n/-CD~ vagy /b/ általános képletű csőο z rn z q _l u port, egy /LXXIII/ általános képletű aminosavból kiindulva állítjuk elő, amelyet először kénsavban nátrium-nitrittel reagáltatunk, majd az igy kapott /LXXIV/ általános képletű vegyületet valamilyen szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, valamilyen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében benzil-bromiddal reagáltatva észterré alakítjuk. A /LXXVI/ általános képletű észtert ezt követően N-metil-morfolin és metilén-diklorid elegyében (4-nitro-fenil)-(klór-formiat )-tal reagáltatjuk, amikor is egy /LXXVIII/ általános képletű vegyület keletkezik. A /LXXVIII/ általános képletű vegyületek /XXIX/, illetve /XXX/ általános képletű aminokkal toluolban könnyen egy /LXXX/ általános képletű köztitermékké •alakíthatók, amelyet például etil-acetátban, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve a megfelelő /11/ általános képletű vegyületet kapjuk. Egy ilyen /11/ általános képletű vegyület egy /111/ általános képletű aminnal, vagy annak védett formájával reagáltatva olyan /1/ általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy R,-/CH0/ -A-/CHO/ -N/R,n/-C0o Z m Z q 1 u vagy /b/ általános képletű csoportot jelent.
A /LXXVI/ általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő azokat az /1/ általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, X jelentése pedig
Rg-/CH2/m-A-/CH2/C|-C0- általános képletű csoport. Ez esetben úgy járunk el, hogy egy /LXXVI/ általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, (dimetil-amino)
-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy /LXI/ általános képletű savval reagáltatunk. A termék egy olyan /LXXX/ általános képletű vegyület, amelynek képletében X jelentése
Rg-/CH2/m-A-/CH2/q-C0- általános képletű csoport, és amelyet valamilyen bázissal, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatva alakíthatunk a megfelelő /11/ általános képletű vegyületté. Egy ilyen /11/ általános képletű vegyületből, ha azt egy /111/ általános képletű aminnal reagáltatjuk, olyan /1/ általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek kép·«·« ·· ··♦· ·· • 9 · · · · • · ···· ·· · • · · · · • · · ♦·· · ·
- 29 létében Y oxigénatomot, X pedig egy R ,-/CH0/ -A-/CHO/ -COo l m z q általános képletű csoportot jelent.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy R,-/CHO/ -A-/CHO/ □ z m z q
-0-C0- általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban egy /LXXXI/ általános képletű vegyületet karbonil-dikloriddal reagáltatunk, majd a kapott /LXXXII/ általános képletű vegyületet egy /LXXVI/ általános képletű köztitermékkel, előnyösen trietil-amin jelenlétében reagáltatjuk.A terméket hidrogénezve és egy /111/ általános képletű vegyülettel kapcsolva olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Y oxigénatomot jelent, X jelentése pedig R,-/CHO/ -A-/CHQ/ -0-C0- álo z ni z q talános képletű csoport.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyűlet képletében Y oxigénatomot jelent, és X jelentése RZ-/CH„/ -A-/CH?/ - általános képletű csoport, ahtor egy /LXXXIII/ általános képletű vegyületet reagáltatunk a megfelelő /LXXVI/ általános képletű köztitermékkel valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, valamilyen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Az igy kapott /LXXXIV/ általános képletű vegyületet hidrogénezzük, és a keletkezett /LXXXV/ általános képletű savat kapcsoljuk a már korábban leírtak szerint egy /111/ általános képletű vegyülethez, aminek eredményeképpen a kívánt /1/ általános képletű vegyülethez jutunk.
Egy olyan /1/ általános képletű vegyűlet előállítása, amelynek képletében Y oxigénatomot, és X egy /a/ általános kép» · · · · · • · ···· ··» • · · · · • ·· ··· ·«
- 30 letű csoportot jelent, ahol £’ és £ értéke nulla, a következő reakciólépéseken keresztül történhet. Egy /LXXXVI/ általános képletű vegyületet dimetil-(klór-foszfit)-tal reagáltatunk, majd a /LXXXVII/ általános képletű terméket például tetrahidroíuránban egy /LXXXVIII/ általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatva egy /LXXXIX/ általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt avegyületet foszfor/V/-kloriddal klórozzuk, és a kapott /XC/ általános képletű vegyületet metilén-dikloridban, trietil-amin jelenlétében egy /LXXVI/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő /XCI/ általános képletű vegyülethez jutunk. A /XCI/ általános képletű vegyületek hidrogénezésével vagy elszappanosifásával kapjuk a megfelelő /11/ általános képletű savakat, amelyek egy /111/ általános képletű aminnal összekapcsolva olyan /1/ általános képletű vegyületet adnak, ahol Y oxigénatomot, X pedig egy /a/ általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben £ és £’ értéke nulla.
Ha egy ugyanilyen /1/ általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol azonban £ értéke 1, akkor úgy járunk el, először foszfor/III/-kloridot valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében metanollal reagáltatunk, majd a terméket vizes nátrium-hidroxiddal egy /XCII/ képletű vegyületté alakítjuk. A /XCII/ képletű vegyület metilén-dikloridos oldatban, diciklohexil-karbidiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenléltében egy /LXXXI/ általános képletű vegyülettel úgy reagál, hogy a megfelelő /XCIII/ általános képletű vegyület • * ·· *
·« · ··
- 31 keletkezik, amelyből egy /XCIV/ általános képletű Grignardreagenssel tetrahidrofuránban egy /XCV/ általános képletű vegyületet kapunk. Az igy előállított /XCV/ általános képletű vegyületet szulfinil-kloriddal klórozzuk, és a kapott /XCVI/ általános képletű klórvegyületet metilén-dikloridban diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /LXXVI/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A termék egy /XCVII/ általános képletű vegyület, amelynek hidrogénezése vagy elszappanositása a már korábban tárgyaltak értelmében egy /11/ általános képletű savat ad, és ezt a savat egy /111/ általános képletű aminnal kapcsolva a kívánt /1/ általános képletű vegyületet kapjuk, vagyis amelynek képletében Y oxigénatomot jelent és X jelentése egy olyan /a/ általános képletű csoport, ahol pj értéke nulla, £ értéke 1.
A leírás itt következő részében azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek az előállítását ismertetjük, amelyek képletében Rg jelentése guanidinocsoport vagy az R-^-CQ-N/R.^/és általános képletű csoportok valamelyike.
Az említett /1/ általános képletű vegyületek köréből tehát azokat, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése egy olyan Rg-ZC^/m-A-ZCh^/q-CO- általános képletű csoport, ahol Rg helyén egy R-^^-CO-NH- általános képletű csoport áll, úgy állítjuk elő, hogy először egy /XCVIII/ általános képletű vegyületet valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, célszerűen viz és tetrahidrofurán keverékében egy /XCIX/ általános képletű savkloriddal reagáltatunk.
·· • · · · * • · · · · · · ♦
- 32 A kapott /C/ általános képletű savat valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, igy tetrahidrofuránban izobutil-(klór-formiát)-tal vegyes anhidriddé alakítjuk, amelyet közvetlenül diazo-metánnal reagáltatva a megfelelő /Cl/ általános képletű diazoketon keletkezik. A diazoketon száraz sósavgáz hatására /CII/ általános képletű klórketonná alakul, amelyet tetrahidrofuránban, valamilyen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy /XXV/ általános képletű dieti1-malonáthoz kapcsolva egy /CIV/ általános képletű vegyülethez jutunk. A /CIV/ általános képletű vegyületek például vizes etanolban valamilyen erős bázissal, igy nátrium-hidroxiddal elhidrolizálva, majd sósavval megsavanyitva olyan /11/ általános képletű vegyületeket adnak, ahol Y metiléncsoportot, X pedig egy R-^^-C0-NH-/CH2/m-A-/CH2/q-C0- általános képletű csoportot jelent, és amelyeket egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva a kívánt /1/ általános képiétű vegyületeket állíthatjuk elő.
Valamely /1/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y metiléncsoportot, X pedig egy olyan Rg-/CH2/m-A-/CH2/q-N/R-^g/-C0- általános képletű csoportot jelent, ahol Rg helyén egy R-^-^-CO-NH- általános képletű csoport áll, továbbá R^ jelentése aril-ZCl·^/ - általános képletű csoport, és β értéke 1, előállíthatjuk egy /XXVII/ általános képletű vegyületből — ennek szintézisét már leírták: J.Amer. Chem.Soc.90, 3495 (1968) —, amelyet csontszenes palládium··«· ·· ··»·· ·· k · « · · * , . · t·· ··* • · · · * • ·· ·»· ·· katalizátor jelenlétében hidrogénezünk és a kapott /XXVIII/ általános képletű vegyületet hidroxi-benzotriazol és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy /CVII/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy /CVIII/ általános képletű vegyűlet keletkezik.
A /CVII/ általános képletű aminokat úgy állítjuk elő, hogy egy /CIX/ általános képletű vegyületet p-toluolszulfoni1kloriddal reagáltatunk valamilyen bázis, például piridin jelenlétében, majd a kapott /CX/ általános képletű toziláttal egy /CXI/ általános képletű amint alkilezünk, amikor is a termék a kívánt /CVII/ általános képletű amin.
Egy /CVIII/ általános képletű vegyűlet valamilyen erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal megfelelő oldószerben, igy vizes alkoholban kivitelezett hidrolízise egy olyan /11/ általános képletű vegyületet ad, amelynek képletében Y jelentése metilé^ncsoport, X egy R^^-C0-NH-/CH2/m-A-/CH2/q-N/R^g-C0általános képletű csoportot jelent, R^ jelentése pedig aril-ZCE^/általános képletű csoport, ahol γί értéke 1. Egy ilyen /11/ általános képletű vegyületet egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva a kívánt /1/ általános képletű vegyületet állíthatjuk elő.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyűlet képletében Y metiléncsoportot, X pedig egy olyan R6-/CH2/m-A-/CH2/q-N/R10/-C0- vagy R6-/CH2/m-A-/CH2/q-0-C0általános képletű csoportot jelent, ahol R^ helyett R^^-CO-NH34 ···· ·· ···· ·· * · · · · · • · · ··· ♦·· • · · · · • «···· ·· általános képletű csoport áll, továbbá R^ jelentése áriI-/CH2/ - általánosképletű csoport, és £ értéke egész szám lehet t-től 5-ig, akkor úgy járunk el, hogy egy /XXXIII/ általános képletű dialkil-malonátot alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban előbb nátrium-hidriddel, majd ezt követően a /XXXIV/ általános képletű vegyületek valamelyikével reagáltatunk. A kapott /XXXV/ általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például viz-etanol elegyben valamilyen erős bázissal, igy nátrium-hidroxiddal elhidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet sósavval megsavanyitjuk. Ilyen módon egy /XXXVI/ általános képletű vegyület keletkezik, amelyet 4-(dimetil-amino)-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, oldószerként például metilén-dikloridot alkalmazva, benzil-alkohollal /XXXVII/ általános képletű benzil-észterré alakítunk. Ezt azután tetra-hidrofuránban először butil-litium és diizopropil-aminnal, majd terc-butil-(bróm-acetát)-tal reagáltatjuk, amikor is egy /XXXVIII/ általános képletű vegyületet kapunk. A /XXXVIII/ általános képletű vegyületek metilén-dikloridban oldva és valamilyen erős savval, például trifluor-ecetsavval kezelve egy /XXXIX/ általános képletű vegyületet szolgáltatnak, amelyet tetrahidrofuránban valamilyen katalizátor, például hidroxi-benzotriazol vagy (dimetil-amino)-piridin és diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében egy /OVII/ általános képletű aminnal vagy egy /CIX/ általános képletű alkohollal összekapcsolva·. olyan /11/ általános képletű vegyűleteket állíthatunk elő, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, X jelentése ««·· ·· ···· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • » · · · • ·« «·· ·» R6/CH2/mA /CH2/q~N/R10/“C0_ vagy R6/CH2/m“A_/CH2/q'0_C0_ általános képletű csoport, ahol az R^ szimbólum egy R^-^-CO-NHáltalános képletű csoportnak felel meg, továbbá R^ jelentése -aril-/CH2/ - általános képletű csoport, ahol £ értéke egész szám 1-től 5-ig. Egy ilyen /11/ általános képletű vegyületet a megfelelő /111/ általános képletű vegyületekkel reagáltatva a kívánt /1/ általános képletű vegyületet kapjuk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan
Rr-/CH0/ -A-/CHO/ -S6 2 m 2 q általános képletű csoportot jelent, ahol
Ré helyén egy R^^-CO-NHáltalános képletű csoport áll úgy állíthatjuk elő, hogy először egy /XL/ általános képletű vegyületet dimetil-aminnal és formaldehiddel reagáltatunk, ezt követően a kapott /XLI/ általános képletű terméket hevítéssel egy /XLII/ általános képletű akrilsavvá alakítjuk, amelyre végül alkalmas oldószerben, igy piperidinben egy /CXXII/ általános képletű vegyületet addicionáltatunk. Az igy keletkezett /CXXIII/ általános képletű vegyület azonos egy olyan /11/ általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Y metiléncsoportot, X pedig egy olyan RZ-/CHO/ -A-/CHQ/ -S- áltaο Z π Z q lános képletű csoportot jelent, ahol R^ helyén R^-CO-NHáltalános képletű csoport áll, és amelyet egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva a kívánt /1/ általános képletű vegyületet állíthatjuk elő.
A fenti reakciósor egyik kiindulási vegyületét, nevezetesen a /CXXII/ általános képletű tiolt ügy állíthatjuk elő, «··· e· ···· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • « · · · • ·· ··· ··
- 36 hogy tioecet-S-savat reagáltatunk egy /CX/ általános képletű toziláttal, majd a kapott /CXXIV/ általános képletű terméket vizes ammónium-hidroxiddal elhidrolizáljuk.
Egy másik eljárásváltozat szerint egy /XLII/ általános képletű vegyületet valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében etanollal észteresitünk, majd a /XLIIa/ általános képletű reakcióterméket etanolos oldatban, valamilyen bázis, például nátrium-etanolát jelenlétében egy /CXXII/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amikor is egy /CXXIIIa/ általános képletű vegyületet kapunk. Nátrium-hidroxiddal a /CXXIIIa/ általános képletű vegyűletek /CXXIII/ általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók, amelyekből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő a fent leírtak szerint eljárva.
A /CXXIII/ általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, például metanolban hidrogén-peroxiddal oxidálva, olyan /11/ általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében X jelentése R,-/CHO/ -A-/CHO/ -S0- általá□ z m z q nos képletű csoport, illetve ha oxidálószerként kálium-peroxo-monoszulfátot alkalmazunk, olyan /11/ általános képletű vegyületekhez juthatunk, ahol X jelentése RZ-/CHO/ -A-/CHO/ -S0oo z m z q z általános képletű csoport. Ezekből a /11/ általános képletű vegyületekből, ha egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk azokat, a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket kapjuk, vagyis ahol Y jelentése metiléncsoport, X pedig egy * ·
- 37 Rr-/CHQ/ -A-/CH9/ -SO- vagy RZ-/CH9/ -A-/CH9/ -S09- általános
2 m 2 q 6 2 m zqz képletű csoportot jelent.
Egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelynek •képletében Y metiléncsoportot jelent, X jelentése pedig egy /a/ általános képletű csoport, ahol R^ helyén egy R-^-^-CO-NHáltalános képletű csoport áll, és £ értéke nulla, előállíthatunk egy /CXXV/ általános képletű vegyületből kiindulva, amelyet először imidazol jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban (terc-butil-dimetil-szilil)-kloriddal reagáltatva egy /CXXVI/ általános képletű vegyületté alakítunk, Dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban fémmagnéziummal a vegyületből Grignard-reagenst készítünk, majd azt dimetil-(klór-foszfit)-tal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy /CXXVII/ általános képletű vegyület keletkezik. Ezt vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizálva és egy /CXXVIII/ általános képletű alkohollal kapcsolva, a megfelelő /CXXIX/ általános képletű vegyületet kapjuk, amely metilén-dikloridban N,N-bisz (trimetil-szilil)-trifluor-acetamid jelenlétében egy /XLII általános képletű akrilsavval egy /CXXX/ általános képletű vegyületet ad. Egy /CXXXI/ általános képletű terc-butil-észtert a megfelelő /CXXX/ általános képletű vegyületből úgy állíthatunk elő, hogy azt (dimetil-amino)-piridin és diciklohexilkarbodiimid jelenlétében terc-butil-alkohollal reagáltatjuk.
Ha egy /CXXXI/ általános képletű vegyületet előbb acetonitrilben vizes hidrogén-fluoriddal kezelünk, majd a kapott alkoholt p-toluolszulfonil-kloriddal piridinben tozilezzük, egy /CXXXII/ általános képletű vegyülethez jutunk. A kapott tozilátot metanolos ammóniával egy /CXXXIII/ általános képletű aminná alakítjuk, majd ezt egy /XCIX/ általános képletű savkloriddal valamilyen bázis, célszerűen trietil-amin jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban acilezzük. A reakció eredményeként kapott /CXXXV/ általános képletű észtert száraz sósavgázzal, dioxánt alkalmazva oldószerként, egy /CXXXVI/ általános képletű savvá hidrolizáljuk, amelyet diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében, alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban egy /111/ általános képletű vegyülettel összekapcsolunk, és igy a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet kapjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol megfelelője egy R^-CO-NH- általános képletű csoport, és ahol £, valamint £’ értéke nulla, úgy állítjuk elő, hogy egy /CXXVII/ általános képletű vegyületet egy /CXXXVII/ általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatunk, és az igy keletkezett /CXXXVIII/ általános képletű terméket a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk, pontosan ugyanúgy, ahogy azt a /CXXIX/ általános képletű vegyületből kiinduló eljárásnál leírtuk.
Másképpen kell eljárnunk akkor, ha egy olyan /1/ általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében Y jelentése metiléncsoport, X pedig egy olyan /a/álta- 39 lános képletű csoportot jelent, ahol megfelelője egy Rn-C0-NH- általános képletű csoport, és £ értéke 1. Ez esetben először egy /CIX/ általános képletű alkoholt reagáltatunk foszfor/III/-kloriddal, valamilyen bázis, célszerűen “trietil-amin jelenlétében, amikor is a terméket elhidrolizálva egy /CXXXIX/ általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a vegyületet diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer alkalmazásával, (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /CXXVIII/ általános képletű alkohollal kapcsoljuk, majd a kapott /CXL/ általános képletű vegyületet metilén-dikloridban, N,N-bisz (trimetil-szilil)-trifluor-acetamid jelenlétében, egy /XLII/ áltajános képletű akrilsavval reagáltatjuk. Ilyen módon egy /CXLI/ általános képletű sav keletkezik, amelyből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet a /11/ általános képletű vegyületek átalakításával kapcsolatban leirt eljárást követve állítjuk elő.
Ha az /1/ általános képletben Y metiléncsoportot, X pedig egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol R^ helyén R^|-CO-NH- általános képletű csoport áll, valamint £ értéke 1 és £’ értéke nulla, akkor egy ilyen vegyület előállítása végett először egy /CXXXVII/ általános képletű Grignardvegyületet dimetil-(klór-foszfit)-tal reagáltatunk, oldószerként például dietil-étert alkalmazva, majd a terméket savval kezeljük, aminek eredményeképpen egy /CXLII/ általános képletű vegyületet kapunk. A /CXLII/ általános képletű vegyületek lúgos hidrolízise, például nátrium-hidroxiddal, majd kapcsolása diciklo-hexil-karbodiimid közreműködésével, (dimetil-amino) -piridin jelenlétében egy /CIX/ általános képletű alkohollal, egy /CXLIII/ általános képletű vegyületet eredményez, amelyből a_ megfelelő /1/ általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, ha úgy járunk el, mint azt a /CXL/ általános képletű vegyület /1/ általános képletű vegyületté alakításánál leírtuk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan
R,-/CH9/m-A-/CH9/n-N/Rin/SO96 z m L q ill Z általános képletű csoportot jelent, ahol R^ megfelelője egy R^-^-CO-NHáltalános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy tioecet-S-savból és egy /XLIIa/ általános képletű észterből előbb egy /CXLIV/ általános képletű vegyületet képezünk, majd ezt vizes nátrium-hidroxid-oldattal egy /XLIX/ általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. Ezt azután észteresitjük, például oly módon, hogy diciklohexilkarbodiimid és valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)
-piridin jelenlétében etanollal reagáltatjuk, majd az igy keletkezett /L/ általános képletű észtert például vizes ecetsav oldatban klórgázzal egyidejűleg klórozzuk és oxidáljuk. A kapott /LI/ általános képletű vegyületet egy /CVII/ általános képletű aminnal reagáltatva egy /CXLVIII/ általános képletű közti termékhez jutunk, amelyet erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal elszappanositunk, és a képződött /CXLIX/ általános képletű savat egy/III/ általános képletű vegyülettel reagáltatva alakítjuk a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté.
♦ * · • · ·
- 41 Egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X jelentése
R,-/CHq/ -A-/CHq/ - általános
L m z q képletű csoport amely általános képletben helyén egy R^^-CO-NH általános képletű csoport áll, egy /CIV/ általános képletű ketonból — a kép letben az X szimbólumnak megfelelő molekularész egy R6-/CH2/m-A-/CH2/q-láltalános képletű csoport —· állíthatunk elő, ha azt először etánditiollal reagáltatjuk valamilyen sav, például bór-fluorid dietil-éterrel alkotott komplexének jelenlétében, majd a képződött /CL/ általános képletű tioacetálból a kenet aktivált Raney-nikkellel kihasítjuk. Az igy kapott termék egy /CLI/ általános képletű vegyület, amelyet viz-etanol elegyben valamilyen erős bázissal, igy nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk. Ezt követően sósav és melegítés hatására a reakciótermék egy /11/ általános képletű savvá alakul, amelynek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan
-/CH2/m-A-/CH2/qáltalános képletű csoportot jelent, ahol
megfelelője egy R||-CO-NHáltalános képletű csoport.
Egy ilyen /11/ általános képletű vegyületet a már korábban leirt módon egy /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet kapjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y jelentése iminocsoport, úgy állitjuk elő, hogy egy /111/ általános képletű amint és egy /LV/ általános képletű védett aminosavat — a védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport lehet —
- 42 diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer segítségével, hidroxi-benzotriazol jelenlétében, oldószerként például N,N-dimetil-formamidot alkalmazva összekapcsolunk. Az igy kapott /CLIII/ általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk, ami történhet csontszénre lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában, megfelelő oldószerben, például metanolban kivitelezett hidrogenolizissel, ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonil-csoport, illetve dioxánban száraz sósavgázzal, ha terc-butoxi-karbonil-csoport a védőcsoport. Mindkét esetben a megfelelő /CLIV/ általános képletű amint, vagy annak sósavval képzett sóját kapjuk
Ha olyan /1/ általános képletű vegyűletet akarunk előállítani, amelynek .képletében Y iminocsoportot, X pedig egy Rr-/CHO/ -A-/CHQ/ -CO- általános képletű csoportot jeo z m z q lent, amely általános képletben R^ helyén R^^-CO-NH- általános képletű csoport áll, akkor egy /CLIV/ általános képletű aminhoz egy /C/ általános képletű savat kapcsolunk.
Másképpen kell eljárnunk, ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyület képletében Y jelentése iminocsoport, és X egy olyan Rg-/CH2/m-A-/CH2/q-0-C0- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ egy R-^-^-CO-NH- általános képletű csoportot szimbolizál. Ez esetben egy /CLIV/ általános képletű amint (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-tal reagáltatva először egy /CLV/ általános képletű (4-nitro-fenil)-karbamátot állítunk elő, amelyet azután a következő lépésben egy /CIX/ általános képletű vegyülettel, valamilyen bázis, például N-metil-morfolin, és valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerként például N,N-dimetil-formamidot alkalmazva reagálhatunk , hogy megkapjuk a kivánt /1/ általános képletű vegyületet.
A /CLV/ általános képletű vegyületekből állítjuk elő azokat az /1/ általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében Y iminocsoportot jelent, X jelentése peidg egy olyan
Ez esetben a kivánt /1/ általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a megfelelő /CLV/ általános képletű vegyületet egy /CVII/ általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek' közül azokat, amelyek képletében Y iminocsoportot jelent, és X jelentése egy olyan Rg-/CH2/m 1A-/CH2/(;]- általános képletű csoport, ahol R^ egy R^^-CO-NH általános képletű csoportot szimbolizál, egy /CIX/ általános képletű alkoholból —a képletben az X szimbólumnak megfelelő molekularész egy R-^-^-C0-NH-/CH2/ni-A-/CH2/q_ jáltalános képletű csoport — állíthatjuk elő. Az első lépésben az alkoholt egy /CLVI/ általános képletű aldehiddé oxidáljuk, amelyet ezután reduktív alkilezéssel egy /CLIV/ általános képletű aminhoz kapcsolunk. /\ reduktív alkilezés kivitelezése során úgy járunk el, hogy valamilyen oldószerben, például metanolban feloldjuk az amint és az aldehidet, majd hidrogén • · · • · gáz atmoszférában, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk egymással a két komponenst. Egy másik kiviteli módnak megfelelően úgy is végezhetjük az aminoalkilezést, hogy az amin és az aldehid 8-as pH értékre pufferolt vizes alkoholos oldatához keverés közben nátriumbe iano-trihidrido-borátj-ot adagolunk.
Az /1/ általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében Y jelentése iminocsoport, és X egy olyan
ahol Rg megfelelője egy R^-CO-NH- általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy /CXXII/ általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes ecetsavban klórgázzal reagáltatunk, és a képződött /CLVII/ általános képletű szulfonil-kloriddal valamilyen bázis, előnyösen etil-diizopro pil-amin jelenlétében, oldószerként például N,N-dimetil-forma midot alkalmazva, egy /CLIV/ általános képletű vegyületet acilezünk. Az igy kapott termék a megfelelő /1/ általános kép letű vegyület.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, egy /111/ általános képletű és egy /CLVIII/ általános képletű vegyület összekapcsolásával állíthatjuk elő. A kapcsolást általában valamilyen oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, egy vagy több kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid és/vagy hidroxi-benzotriazol jelenlétében foganatosítjuk.
- 45 Egy olyan /1/ általános képletet tehát, ahol Y oxigénatomot, X pedig egy R6-/CH2/m-A-/CH2/q-N/R1Q/-C0- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ megfelelője egy R-q-CO-NH_általános képletű csoport, egy /LXXIII/ általános képletű vegyületből kiindulva állíthatunk elő, amelyet először kénsavban nátrium-nitrit vizes oldatával reagáltatva egy /LXXIV/ általános képletű vegyületté alakítunk. A /LXXIV/ általános képletű vegyületekből valamilyen szerves oldószerben, például N ,N-dimetil-formamidban, valamilyen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében egy /CLXI/ általános képletű vegyülettel — a képletben Prot’ jelentése valamilyen védőcsoport, például benzilcsoport — állítjuk elő a /CLXII/ általános képletű védett származékot. Ezt azután metilén-dikloridban,N-metil-morfolin jelenlétében valamilyen aril-(klór-formiát)-tal, például a /LXXVII/ képletű (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-tal reagáltat juk, majd a kapott /C'LXIV/ általános képletű terméket toluolban egy /CVII/ általános képletű vegyülettel reagáltatva előállítjuk a /CLXV/ általános képletű köztiterméket. Most már csak a védőcsoport eltávolítása van hátra, ami például etil-acetátban csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében kivitelezett hidrogénezéssel történhet, amikor is egy /CLVIII/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyet , mint már említettük, egy /111/ általános képletű aminnal, vagy annak védett formájával az előzőekben leírtak szerint reagáltatva alakítunk a megfelelő
- 46 /1/ általános képletű vegyületté, vagyis amelynek képeletében Y oxigénatomot, X pedig egy R6/CH2/m'A /CH2/q“N/R10/“CD általános képletű csoportot jelent, és R^ helyén egy R-^^-CO-NH általános képletű csoport áll.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyületek képletében Y oxigénatomot jelent, és X jelentése R^/CH^ -A-/CH2/ -CO- általános képletű csoport, akkor úgy járunk el, hogy egy /CLXII/ általános képletű vegyületet, oldószerként például metilén-dikloridot alkalmazva, egy /C/ általános kép letű karbonsavval reagáltatunk. A reagáltatást célszerűen (dimetil-amino)-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlé tében hajtjuk végre, amikor is a keletkezett termék egy olyan /CLXV/ általános képletű vegyület, ahol X jelentése R^-/CH2/m-A-/CH2/g-C0- általános képletű csoport. Ezt a terméket hidrogénezve a megfelelő /CLVIII/ általános képletű köztiterméket kapjuk, amelyet az előzőekben már ismertetett eljárást követve , egy /111/ általános képletű vegyülettel kapcsolunk Össze, hogy a kívánt /1/ általános képletű vegyülethez jussunk, vagyis amelynek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy Rg-/CH2/m-A-/CH2/g-C0- általános képletű csoportot jelent.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, és X egy RZ-/CHO/ -A-/-/CH2/-0-C0- általános képletű csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy először egy /CLXII/ általános képletű vegyületet megint csak (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-tal reagáltatva * · · ·
- 47 egy /CLXVI/ általános képletű (4-nitro-fenil)-karbamáttá alakítunk, amelyet a következő lépésben valamilyen bázis, például N-metil-morfolin, és valamilyen katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, célszerűen N,N-dimetil-formamidot alkalmazva oldószerként, egy /CIX/ általános képletű alkohollal reagáltatunk. A képződött /CLXVII/ általános képletű terméket hidrogénezzük, majd a kapott /CLVIII/ általános képletű vegyületet a fentebb ismertetett módon egy /111/ általános képletű aminnal kapcsoljuk össze, hogy a kívánt /1/ általános képletű vegyülethez jussunk, vagyis ahol a képletben Y oxigénatomot , X pedig egy R-^-^-C0-NH-/CH2/m-A-/CH2/q-0-C0 általános képletű csoportot jelent.
Ugyancsak a /CLXII/ általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő azokat az /1/ általános képletű leteket, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, és lentése Rg-ZC^/m-A-ZCI^/ - általános képletű csoport, dig úgy, hogy egy /CLXII/ általános képletű vegyületet /CX/ általános képletű toziláttal reagáltatunk, aminek vegyüX jemégpeegy eredményeképpen egy /CLXVIII/ általános képletű vegyület keletkezik, és amelyből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet a /CLXVII/ általános vegyületek átalakításával kapcsolatban már korábban ismertetett eljárással kapjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, és X egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol R, helyén ··«· ·· · »· · · · • · · · · · • · ···· ·«· * · · · · • *· ··« · ·
- 48 Rn-CO-NH- általános képletű csoport áll, valamint £ és £’ értéke nulla, egy /CXXVII/ általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, amelyet először egy /CXXXVII/ általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd az igy kapott /CLXIX/ általános képletű terméket valamilyen oldószerben, például metilén-—di^loridban foszfor/V/-kloriddal egy /CLXX/ általános képletű foszfinil-kloriddá alakítjuk.
Ezt a foszfinil-kloridot például metilén-dikloridban, trietil-amin és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /CLXII/ általános képletű vegyülettel összekapcsoljuk, majd a keletkezett /CLXXI/ általános képletű vegyületet hidrogénezve vagy elszappanositva egy /CLXXII/ általános képletű savat kapunk, amelyből a /CXXX/ általános képletű savak /CXXXVI/ általános képletű savakká alakítása kapcsán már ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő /CLXXIII/ általános képletű vegyületet. A kívánt /1/ általános képletű vegyületekhez úgy jutunk, hogy követjük a korábban már tárgyalt eljárást, ami szerint a /CXXXVI/ általános képletű vegyületeket /1/ általános képletű vegyületekké alakítottuk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, és X egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol Rg megfelelője egy R-^-CO-NHáltalános képletű csoport, valamint £ értéke 1 és £’ értéke nulla, úgy állítjuk elő, hogy először metanolt és foszfor/III/-kloridot reagáltatunk valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a terméket a /XCII/ képletű foszfonsavszár• ·♦· · · · ·♦ · ·· • · · · · · • · ···· ··· • · · · · • ·· ··· ··
- 49 mazékká hidrolizáljuk. A fosztonsavszármazék metilén-dikloridos oldatban diciklohexil-karbodiimid és (dimeti1-amino)-piridin jelenlétében egy /CIX/ általános képletű alkohollal a megfelelő /CLXXV/ általános képletű vegyületet adja, amely -egy /CXXXVII/ általános képletű Grignard-vegyülettel ügy reagál, hogy egy /CLXXVI/ általános képletű vegyület keletkezik.
A /CLXXVI/ általános képletű vegyűleteket úgy alakítjuk tovább, hogy szulfinil-kloriddal klórozzuk, és a kapott /CLXXVIa/ általános képletű foszfinil-kloridot trietil-amin és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerként metilén-dikloridot alkalmazva egy /CLXII/ általános képletű alkohollal összekapcsoljuk. Ilyen módon egy /CLXXVIb/ általános képletű vegyület keletkezik, amelyből a védőcsoportot az előzőekben már ismertetett módon távolitjuk el. Egy a fentiek szerint előállított, illetve ahhoz hasonló, sav átalakítását a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté korábban már leírtuk a /CXLI/ általános képletű vegyületekkel kapcsolatban.
Más eljárást kell követnünk azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek az előállítása végett, amelyek képletében Y ugyancsak oxigénatomot, X viszont e gy olyan /a/ általános képletűcsoportot jelent, ahol R
helyén egy R]^-C0-NHáltalános képletű csoport áll, és £ értéke nulla. Ilyenkor egy /CLXXVII/ általános képletű alkoholt a /XCII/ képletű fosz forsavszármazékkal metilén-dikloridos oldatban, diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében reagál50 • ·· ···· ·· • · « · · « • * « ··· ··· * * · · · • · · ··· ·« tatva egy /CLXXVIII/ általános képletű vegyületté alakítunk, majd azt egy /CLXXIX/ általános képletű Grignard-reagenssel — ennek előállítását egy /CXXVI/ általános képletű vegyületből már tárgyaltuk — reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy /OLXXX/ áltahnos képletű vegyület keletkezik. Egy ilyen módon előállított sav átalakítása a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté pontosan úgy megy végbe, ahogy azt a /CLXIX/ általános képletű vegyületekkel kapcsolatban már leírtuk.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyületben Rg megfelelője aminocsoport, akkor előbb egy olyan /1/ általános képletű vegyületet szintetizálunk, amelynek képletében Rg helyén egy R^-CO-NH- általános képletű csoport áll, és R^·^ jelentése terc-butoxi- vagy benzil-oxi-csoport. Ez esetben a szintézis utolsó lépéseként az R-^j-CO- általános képletű csoportot hidrogénatomra cseréljük, amelynek kivitelezése úgy történhet, hogy ha R-^ jelentése terc-butoxi-csoport, akkor az /1/ általános képletű vegyületet vízmentes körülmények között valamilyen savval, például dioxánban oldott sósavgázzal kezeljük, és ilyenkor a termék a megfelelő /1/ általános képletű vegyület — a képletben Rg jelentése aminocsoport — sósavas sója. Más eljárást követünk akkor, ha R.^ benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent, amikor is a szóban forgó /1/ általános képletű vegyületet csontszénre lecsapott palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és ilyenkor a termék egy olyan /1/ általános képletű vegyület lesz, ahol Rg jelentése aminocsoport.
···· ·· ···· *· • · · · » · • · ♦ ··· ·«·· • » · · · • ·· ··· · ·
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében egy ^3^4^- általános képletű csoportot jelent, egy olyan /1/ általános képletű vegyűlet reduktív alkilezésével állíthatjuk elő, amelynek képletében R^ jelentése aminocsoport. A reduktív alkilezést a megfelelő aldehiddel 7 és 8 közötti pH értéken, nátríum-£ciano-tríhídrido-borát^Jjelenlétében végezzük, amikor is először egy olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol R^ és R^-j-NHáltalános ; képletű csoportot jelent. A nitrogénatom második szubsztituensének bevitele a molekulába pontosan ugyanígy, a megfelelő aldehiddel, azonos reakciókörülmények között történik, és mostmár a reakciótermék egy olyan /1/ általános képletű vegyűlet lesz, ahol R^ jelentése ^^3^^4^- általános képletű csoport.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése R^^-CO-N/R^^/ általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy /XCIX/ általános képletű savkloriddal a kémiai irodalomból általánosan ismert módon, például N , N-dimetil-formamidban mint oldószerben, trietil-amin jelenlétében, egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ egy R^-NH- általános képletű csoportot jelent — előállításukat az imént tárgyaltuk —, acilezünk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ guanidinocsoportot jelent, a megfelelő /1/ általános képletű végyületekből — amelyek képletében ^jelentése aminocsoport — állítjuk elő oly módon, hogy a szín···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · • ·* ··· ·· tézis befejező lépéseként építjük ki a guanidinocsoportot, például O-metil-urónium-szulfáttal.
Az itt következő részben azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek a szintézisével foglalkozunk, amelyek képletében az R^-O-CO- vagy R-^^R-^^N-CO- általános képletű csoportok valamelyikét jelenti.
Egy olyan /1/ általános képletű vegyületet tehát, amelynek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy Rg-ZCh^/m-A-ZCE^/ -CO- általános képletű csoportot jelent, ahol R6 megfelelője az R-^-O-CO- vagy R^-jR-^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike, úgy á^Llitunk elő, hogy egy /CLXXXII/ általános képletű disav-monoésztert diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, metilén-dikloridot alkalmazva oldószerként, terc-butil-alkohollal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy /CLXXXI/ általános képletű vegyűlet, egy diészter keletkezik. Egy ilyen diésztert nátrium-hidroxiddal elszappanositva, majd a reakcióelegyet megsavanyitva egy /CLXXXIII/ általános képletű savat kapunk, amely például tetrahidrofuránban izobutil-(klór -formiét)-tál valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében úgy reagál, hogy egy vegyes anhidridet kapunk, amelyet azután diazometánnal közvetlenül egy /CLXXXIV/ általános képletű diazoketonná alakítunk. Száraz sósavgázzal valamilyen oldószerben, például dietil-éterben a diazoketon egy /CLXXXV/ általános képletű klór-ketonná alakul, amely például tetrahid rofuránban, valamilyen bázis, célszerűen nátrium-hidrid jelen ···· ·· ···» ·« • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · • ·· ··· ·· létében egy /XXV/ általános képletű dieti1-malonáttal összekapcsolva a megfelelő /CLXXXVI/ általános képletű vegyületet adja. A következő lépésben az igy kapott szubsztituált dietil-malonátot is elszappanositjuk, célszerűen vizes etanolban nátrium-hidroxiddal, majd a reakcióelegyet megsavanyitjuk és melegítjük, amikor is a termék dekarboxileződik, és egy /CLXXXVII/ általános képletű vegyület keletkezik, amelyet egy /111/ általános képletű aminhoz kapcsolva a megfelelő /CLXXXVIII/ általános képletű vegyülethez jutunk. Ha ezt a vegyületet vízmentes körülmények között savval, például trifluor-ecetsavval kezeljük, olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében karboxilcsoportot jelent, és egy ilyen /1/ általános képletű vegyületből állíthatjuk elő a kívánt /1/ általános képletű ve gyületet, vagyis ahol R^ egy
R^-O-COáltalános képletű csoportot jelent, mégpedig úgy, hogy azt diciklohexil-karbo diimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerként például metilén-dikloridot alkalmazva egy /CLXXXIX/ általános képletű alkohollal reagáltatjuk.
Ha az imént tárgyalt reakciók sorozatával kapott /1/ általános képletű vegyületet, amelynek képletében R^ karboxilcsoportot jelent, diciklohexil-karbodiimil és hidroxi-benzo-triazol jelenlétében, oldószerként például N,N-dimetil-formamidot véve egy /CXC/ általános képletű aminnal reagáltatjuk, akkor a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében R^ jelentése R^R^N-CG- általános képletű csoport.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metiléncsoportot, X pedig egy
lent, egy /CXCI/ általános képletű alkoholból kiindulva állitjuk elő, mégpedig ügy, hogy az alkoholt diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin segítségével egy /XXXIX/ általános képletű savval összekapcsoljuk, a terméket palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezzük, majd a kapott /CXCII/ általános képletű savat ugyanazt az eljárást követve, mint a /CLXXXVII/ általános képletű vegyületek esetében,egy /111/ általános képletű aminhoz kapcsoljuk. Az igy képződött /CXCIII/ általános képletű vegyületekből a kívánt /1/ általános képletű vegyületeket, vagyis azokat, amelyek képletében R^ karboxilcsoportot vagy az R^-O-CO-, illetve R^R^N-COáltalános képletű csoDortok valamelyikét jelenti, a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületek átalakításával kapcsolatban leírtaknak megfelelően állitjuk elő.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyületek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése
akkor azt az eljárást követjük, hogy először egy /CXCI/ általános képletű vegyületet a megfelelő /CXCIV/ általános képletű toziláttá alakítunk piridinben p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatva, majd a következő lépésben a tozilátot egy /CXI/ általános képletű aminnal reagáltatjuk, ami egy /CXCV/ általános képletű vegyületet eredményez. A megfelelő /CXCV/ általános képletű vegyületet például N,N-dimetil-formamidban, diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy /XXXIX/ általános képletű savval acilezzük, majd a benzilcsoport lehidrolizálása után a kapott /CXCVI/ általános képletű vegyületet a /CLXXXVII/ általános képletű vegyületek átalakításával kapcsolatban megadott eljárást követve, összekapcsoljuk egy /111/ általános képletű aminnal. A képződött /CXCVII/ általános képletű vegyület átalakítása a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté, amelynek képletében jelentése karboxilcsoport vagy az R^-O-CO- és R-^^R-^^N-COáltalános képletű csoportok valamelyike, a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületek átalakításával kapcsolatban leírtak szerint történik.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése
/CXCIV/ általános képletű tozilátból kiindulva állítjuk elő, amelyet először egy /CXCVIII/ általános képletű savvá alakítunk, pontosan úgy, ahogyan azt a /CX/ általános képletű tozilátok /CXXIII/ általános képletű savakká alakításával kapcsolatban leírtuk. A kapott /CXCVIII/ általános képletű savat egy /111/ általános képletű aminnal összekapcsolva • ·
- 56 egy /CXCIX/ általános képletű vegyület keletkezik, amelyből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében jelentése karboxilcsoport vagy R|2_0~C0-, illetve R^^R^^N-CO- általános képletű csoport, úgy állít hatjuk elő, ha követjük azt az eljárást, amellyel a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületeket alakítottuk át /1/ általános képletű vegyületté. Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek csak annyiban térnek el a fentiektől, hogy a képletben X egy R,-/CHQ/ -A-/CHO/ -S0o z m z q vagy R,-/CHO/ -A-/CHO/ -S0o- általános képletű csoportot □ z m z q z jelent szintén analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, misze rint egy /CXCVIII/ általános képletű savat mielőtt egy /111/ általános képletű aminhoz kapcsolnánk, a /CXXIII/ általános képletű savakra leírtaknak megfelelően szulfoxiddá vagy szulfonná oxidálunk. Az igy kapott savat azután a fent részletezett módon alakítjuk át a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté.
Ha egy olyan /1/ általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében Y metiléncsoportot X pedig
-/CH
N/Rioz
-SO2- általános képletű csoportot jelent, akkor egy az előzőekben már leirt /LI/ általá nos képletű vegyületet valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, valamilyen alkalmas oldószerben, igy N,N-dimetil-formamidban egy /CXCV/ általános képletű aminnal reagáltatunk, majd a keletkezett /CC/ általános képletű vegyületet nátrium-hidroxid vizes oldatával elszappanositjuk, amikor is
5Ί a reakcióelegy megsavanyitása után egy /CCI/ általános képletű savat kapunk. Valamely /CCI/ általános képletű savat egy /111/általános képletű aminnal összekapcsolva a termék egy /CCII/ általános képletű vegyület lesz, amelyet oly módon alakíthatunk át a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté, ahol R^ jelentése karboxil-csoport vagy az R120-C0- és R^-jR^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike, ahogyan azt a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületekkel kapcsolatban már leírtuk.
Azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y metiléncsoportot jelent, és X jelentése egy Rg-ZCh^/m-A-ZCh^/q-CO-S- általános képletű csoport, a /XLII/ általános képletű vegyületekből állíthatók elő, mégpedig úgy, hogy az első lépésben tioecet-S-savval reagáltatva a megfelelő /CCIII/ általános képletű vegyületté alakítjuk azokat. Egy /CCIII/ általános képletű savat egy /111/ általános képletű aminnal összekapcsolva egy /CCIV/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyet előbb metanolban vizes ammonium-hidroxiddal, vagy tetrahidrofuránban higany/II/-(trifluor-acetát)-tal, majd ezt követően hidrogén-szulfiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy /CCV/ általános képletű, szabad merkaptocsoportot viselő vegyület keletkezik. Egy /CCV/ általános képletű vegyületet diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban egy /CLXXXIII/ általános képletű vegyülettel összekapcsolva, a megfelelő /CCVI/ álta• · · • · ···· ··· • · · · · • ·· ··· · ·
- 53 lános képletű vegyületet kapjuk, amelyből a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett eljárást követve jutunk egy olyan /1/ általános képletű vegyülethez, amelynek képletében hidroxil-csoportot, valamint R^2-0-C0- vagy R-^R-^N-CO- általános képletű csoportot jelent.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan /a/ általános képíetű csoportot jelent, ahol R^ megfelelője karboxil-csoport, illetve egy R-^-O-CO- vagy R-uR-^N-CO általáno képletű csoport, továbbá £ és £’ értéke nulla, egy /CXCIV/
I általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő. Az első lépésben a /CXCIV/ általános képletű tozilátot acetonban nátrium-bromiddal reagáltatva egy /CCVII/ általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet például tetrahidrofuránban lítium-(jtetra-hidrido-aluminátJ-tál redukálunk, a kapott /CCVIII/ általános képletű alkoholból nátrium-hidriddel és benzil-bromiddal egy /CCIX/ általános képletű benzil-étert képezünk, majd azt Grignard-vegyületté alakítva dimetil-(klór-foszfit)-tal reagáltatjuk. Az igy kapott termék egy /CCX/ általános képletű vegyület, amely egy /CXXXVII/ általános képletű Grignard-reagenssel úgy reagál, hogy a megfelelő /CCXI/ általános képletű vegyület keletkezik. Egy /CCXI/ általános képletű vegyületet metilén-dikloridban, N,N-bisz (trimetil-szilil)-trif1uor)-trifluor-acetamid jelenlétében • · · · · · • · ···* ··· • · · · · • ·· ··· ·· egy /XLII/ általános képletű akrilsavra addicionáltatva jutunk a megfelelő /CCXII/ általános képletű vegyületekhez, amelyek észteresitése metil-jodiddal, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében N,Ν-dimetil-formamidban mint oldószerben, továbbá katalitikus hidrogénezése palládiumkatalizátor jelenlétében a /CCXIII/ általános képletű alkoholokat ad ja.
Egy /CCXIII/ általános képletű alkoholt úgy alakítunk tovább, hogy szén-tetraklorid, acetonitril és viz elegyében karbonsavvá oxidáljuk, amikor is az oxidálószer ruténium-trikloridból és nátrium-metaperjodátból készült reagens, majd a savat diciklohexil-karbodiimid és (dimeti1-amino)-piridin jelenlétében terc-butil-alkohollal reagáltatva egy /CCXIV/ általános képletű terc-butil-észterré alakítjuk.
Az észter elszappanositását vizes nátrium-hidroxiddal végezzük, és a reakcióelegy megsavanyitásával kapott savat egy /111/ általános képletű aminnal kapcsoljuk össze, ami a /CCXV/ általános képletű vegyületeket eredményezi. Az igy kapott /CCXV/ általános képletű vegyületekből a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületek átalakításával kapcsolatban meg adott eljárást követve állítjuk elő azokat a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ megfelelője karboxilcsoport, vagy az R-^-O-CO- és Rj^R-^N-COáltalános képletű csoportok valamelyike.
Másképpen járunk el akkor, ha azokat az /1/ általános képletű vegyületeket akarjuk előállítani, amelyek képletében •··· ·· ···· ·· • · ♦ · · · • · · ··· ··· • · · · · • · · ··· ··
- 60 Y jelentése metiléncsoport, és X egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol R^ helyén karboxilcsoport, valamint az R^-O-CO- és R^^R^^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike állhat, továbbá £ értéke 1, és £’ értéke nulla. Ez esetben előbb egy /CXLII/ általános képletű vegyületet vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk, és a terméket például metilén-dikloridban, diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /CCXVII/ általános képletű alkohollal kapcsoljuk, aminek eredményeképpen egy /CCXVIII/ általános képletű vegyület keletkezik.
A /CCXVII/ általános képletű alkoholok előállítása úgy történhet, hogy egy /CXCI/ általános képletű alkoholt piridinben ecetsavanhidriddel reagáltatunk, a kapott /CCXVIIIa/ általános képletű terméket trifluor-ecetsavval kezelve eltávolítjuk a molekulából a terc-buti1-csoportot, majd a savat diboránnal szelektíven redukáljuk, aminek eredményeképpen a /CCXVIIIb/ általános képletű alkoholokhoz juthatunk. Tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel és benzil-bromiddal reagáltatva egy /CCXVIIIb/ általános képletű alkoholból a megfelelő benzil-éter keletkezik, amelynek észtercsoportját tetrahidrofuránban lítium-£tetrahidrido-aluminátj-tál redukáljuk, hogy a kívánt vegyületet kapjuk.
A /CCXVIII/ általános képletű vegyületekből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint a /CCXI/ általános képletű vegyületekből.
• ·
- 61 ·· · • ·
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyület képletében Y metiléncsoportot, X pedig egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol megfelelője karboxilcsoport vagy az R^-O-CO- és R^^R^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike lehet, továbbá £’ értéke 1, akkor egy /CCXVII/ általános képletű alkoholt először foszfor/III/.-kloriddal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, majd a terméket egy /CCXIX/ általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyet diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban egy /CXXVIII/ általános képletű alkoholhoz kapcsolunk. Az igy kapott reakciótermék egy /CCXX/ általános képletű vegyület, amelyből a megfelelő /1/ általános képletű vegyűletet a /CCXI/ általános képletű vegyületek átalakítására megadott eljárással állíthatjuk elő.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y iminocsoportot, X pedig egy olyian RZ-/CHO/ -A6 z m
-/CH2/ -CO- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ megfelelője karboxil-csoport vagy R-^-O-CO-, illetve R-^R^N-COáltalános képletű csoport, egy az előzőekben már leirt /CLXXXIII/ általános képletű savból állítjuk elő úgy, hogy azt diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol je lenlétében, alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban egy /CLIV/ általános képletű aminhoz kapcsoljuk, majd a kapott /CCXXI/ általános képletű vegyűletet a megfelelő • · « • · /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk, követve azt az eljárást, amellyel az /1/ általános képletű vegyületeket a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületekből állítottuk elő.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése iminocsoport, és X egy olyan Rg-Zd^Z-A-ZCh^/g-O-CO- általános képletű csoportot jelent,
R13R14N -CO- általános képletű csoportok valamelyike lehet, úgy állítjuk elő, hogy egy /CXCI/ általános képletű alkoholt (4-nitro-fenil)-(klór-formiét)-tál reagáltatva egy /CCXXII/ általános képletű vegyületté alakítunk, amellyel azután alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetil formamidban, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében egy /CLIV/ általános képletű amint acilezünk. Az igy kapott termék egy /CCXXIII/ általános képletű veyület, amelyből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet ugyanolyan módon állítjuk elő, mint a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületekből.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y iminocsooortot, X pedig egy olyan
vagy R13R14N -CO- általános képletű csoport lehet, úgy állítjuk elő, hogy egy /CXCV/ általános képletű amint (4-nitro-fenil)-(klór-formiát)-tal reagáltatva egy /CCXXIV/ általános képletű • ··· ·· ·*·· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · • ·· · ♦ · · · vegyületté alakítunk, amellyel azután valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, igy N ,N-dimetil-formamidban egy /CLIV/ általános képletű amint acilezünk. A kapott /CCXXV/ általános képletű vegyületet ugyanazzal az eljárással alakíthatjuk át a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté, mint a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületeket.
Ha az előállítandó /1/ általános képletű vegyület képletében Y iminocsoportot, X pedig egy olyan -A-/CHQ/-S0o- általános képletű csoportot jelent, ahol R, heZ q Z o lyén karboxil-csoport vagy az R^-O-CO- és R^R-^N-CO- ált a lábos képletű csoportok valamelyike állhat, akkor úgy járunk el, hogy egy /CXCIV/ általános képletű tozilátot valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében tioecet-S-savval reagáltatva egy /CCXXVI/ általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet azután vizes ammónium-hidroxiddal egy /CCXXVII/ általános képletű vegyületté hidrolizálunk. A /CCXXVII/ általános képletű vegyületekből vizes ecetsavban klórgáz hatására egy /CCXXVIII/ általános képletű vegyület keletkezik, amelyet N,N-dimetil-formamidban valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében egy /CLIV/ általános képletű aminnal reagáltatunk. Az igy kapott /CCXXIX/ általános képletű vegyületből úgy állítjuk elő a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet, hogy követjük azt az eljárást, amelyet a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületek átalakítására megadtunk.
···· ··<· ·· • « · · · · • · · ··· ··· · · · · β ·« 4*· ··
- 64 Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek .
képletében Y oxigénatomot, X pedig egy olyan RZ-/CHO/ -A-/0^/-00- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ jelentése karboxil-csoport, továbbá R^-O-CO- vagy R^^R^N-COáltalános képletű csoport lehet, egy /CLXII/ általános kép letű alkoholból kiindulva állíthatjuk elő. Az első lépésben diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer segítségével, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, (dimetil-amino)-piridin jelenlétében összekapcsolunk egy /CLXII/ általános képletű alkoholt és egy /CLXXXIII/ általános képletű savat. Az igy kapott /CCXXX/ általános képletű vegyületből a védő csoport eltávolításával — ami történhet például kataliti kus hidrogénezéssel palládium-katalizátor jelenlétében, al kalmas oldószerben, például metanolban, ha Prot’ benzilcso portot jelent — előállítjuk a szabad savat, amelyet diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében, oldószerként például N,N-dimetil-formamidot alkalmazva egy /111/ általános képletű aminnal összekapcsolunk. A reakciótermék egy /CCXXXI/ általános képletű vegyület, amely ugyanolyan módon alakítható át a mgfelelő /1/ általános képletű vegyületté, mint a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületek.
Más eljárást kell követnünk azoknak az /1/ általános képletű vegyületeknek az előállítása végett, amelyek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy olyan Rr-/CHO/ -Ao z m
-/Cl^/g-O-CO- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ megfelelője karboxil-csoport vagy az R^-O-CO- és
• · ·
- 65 Rl^Rl^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike lehet.
Ez esetben egy /CI.XVI/ általános képletű vegyületet és egy /CXCI/ általános képletű alkoholt reagáltatunk valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldó- szerben, például N ,N-dimetil-formamidban, katalizátorként (dimetil-amino)-piridint alkalmazva, majd a keletkezett /CCXXXII/ általános képletű vegyületet ugyanolyan módon eljárva, mint a /CCXXX/ általános képletű vegyületek esetében, a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy olyan Rg-/CH2/ -A-/ /CH2/q-N/Rio/-CO- általános képletű csoportot jelent, ahol R^ helyén karboxilesöpört vagy az R^-O-CO- és R]^Rp+N-C0- általános képletű csoportok valamelyike állhat, úgy állítjuk elő, hogy egy /CXCV/ általános képletű amint egy /CLXVI/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott /CCXXXIII/ általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk — például metanolban, palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve a terméket, ha Prot’ jelentése benzilcsoport —, és a szabad savat például N,N-dimetil-formaidban, diciklohexil-karbodiimid és hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy /111/ általános képletű aminhoz kapcsoljuk. Az igy kapott /CCXXXIV/ általános képletű vegyületet végül ugyanolyan módon eljárva, mint a /CLXXXVIII/ általános képletű vegyületek esetében, a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk
Valamely /1 áltiános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentéséé oxigénatom, és X egy olyan Rg-/CH2/m-A-/CH2/g- általános képletű csoportot jelent, ahol Rg helyén karboxilcsoport vagy R^-O-CO-, illetve Rl^l^N-CO- általános képletű csoport állhat, úgy állítunk elő, hogy egy /CLXII/ általános képletű alkoholt tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel alkoholáttá alakítunk, majd azt közvetlenül egy /CCIX/ általános képléű vegyülettel reagáltatjuk. Az igy kapott termék egy /CCXXXV/ általános képletű vegyület, amelyet palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezünk, majd a képződött alkoholt ruténium-trikloriddal egy /CCXXXVI/ általános képletű savvá oxidáljuk az előzőekben már leirt eljárást követve. A savból terc-butil-alkohollal diciklohexil-karbodiimid kondenzálószert alkalmazva hidroxi-benzotriazol jelenlétében egy /CCXXXVII/ általános képletű észtert képezünk, amelyből ugyanolyan eljárással állíthatjuk elő a megfelelő /1/ általános képletű vegyületet, mint a /CCXXXIII általános képletű vegyületekből, kivéve, hogy ez esetben Prof metilcsoportot jelent, amelyet elszappanositással távolítunk el a molekulából.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol Rz megfelelője karboxilcsoport
- 67 vagy az R^-O-CO- és R^R-^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike lehet, továbbá £ és £’ értéke nulla, egy /CCXI általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy először foszfor/V/-kloriddal klórozzuk, majd a képződött /CCXXXVIII/ általános képletű foszfinil-kloridot például metilén-dikloridban, diciklohexil-karbodiimid és (dimeti1-amino)-piridin jelenlétében összekapcsoljuk egy /CLXII/ általános képletű alkohollal. A /CCXXXIX/ általános képletű terméket elszappanositjuk, és a kapott /CCXL/ általános képletű savat, ugyanolyan módon eljárva, mint a /CCXII/ általános képletű vegyületek esetében, a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az /1 általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Y jelentése oxigénatom, és X egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol Rg helyén karboxilcsopórt vagy R^-O-CO-. illetve Rj^Rj^N-CO- általános képletű csoport állhat, továbbá £’ értéke nulla, úgy állítjuk elő, hogy először egy /CCXVII/ általános képletű alkohollal reagáltatjuk a /XCII/ képletű foszfonsavszármazékot, célszerűen metilén-dikloridban, kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet és (dimetil-amino)-piridint alkalmazva, majd az igy kapott /CCXLI/ általános képletű vegyület és egy /CXXXVII/ általános képletű Grignard-reagens reakciójával a megfelelő /CCXLI1/ általános képletű vegyületet állítjuk elő. Szulfinil-klorid hatására egy /CCXLII/ általános képletű vegyületből a megfelelő foszfonil-klorid keletkezik, ame^et metilén-dikloridban, trietil-amin és (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy /CLXII/ áltaLá nos képletű alkohollal kapcsolva, egy /CCXLIII/ általános képletű vegyületet kapunk. A /CCXLIII/ általános képletű vegyületekből a megfelelő /1/ általános képletű vegyületeket a /CCXXXIX/ általános képletű vegyületekre megadott eljárással állíthatjuk elő.
Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y oxigénatomot, X pedig egy olyan /a/ általános képletű csoportot jelent, ahol Rg helyén karboxilcsoport vagy az R^-C-CO- és R^^R^N-CO- általános képletű csoportok valamelyike állhat, továbbá £ értéke nulla, úgy állítjuk elő, hogy egy /CLXXVIII/ általános képletű vegyületet egy az előzőekben már tárgyalt /CCIX/ általános képletű alkil-halogenidből készült Grignard-reagenssel reagáltatunk, majd a kapott/CCXLIV/ általános· képláű vegyületet, ugyanolyan módon eljárva, mint a /CCXLII/ általános képletű vegyületek esetében, a megfelelő /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk.
Ha a fenti reakciókban részt vevő vegyületek általános képletében az R, R^, R^ szimbólumok bármelyikének a jelentése aril-/CH2/n- általános képletű csoport, ahol az aril szócska olyan fenil-,1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot jelent, amelyek egy vagy több hidroxil- vagy aminocsoportot viselnek helyettesitőként; vagy heterociklus-/CH2/n69 általános képletű csoport, ahol a heterociklus imidazolilcsoportot jelent; vagy HS-/CH2/n-, HO-VCl·^/ F^N-C/NH/-NH-/CHO/ -, illetve H0-C0-/CHo/ - általános képletű csoport, akkor a hidroxil-, amino-, imidazolil-, merkapto-, karboxil- vagy guanidino-csoportokat a reakció idejére átmenetileg meg kell védeni. Megfelelő védőcsoportok például a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-, benzhidril-, tritil-, tozil- és más hasonló csoportok, valamint a guanidinocsoport megvédésére a nitrocsoport. A reakció termékből a reakció végbemenetelét követően hidrogénezéssel, savas hidrolízissel vagy más ismert eljárással távolíthatjuk el a védőcsoportokat.
A fenti kémiai eljárásokhoz felhasznált peptid típusú köztitermékek vagy ismertek a kémiai irodalomból, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk azokat. Ilyen eljárások leírását tááljuk például Major Methods of Peptide Bond Formation címszó alatt a Peptides ^Academic Press (1979)3 1. kötetében.
Az /1/ általános képletű vegyületek közül jelentőségüknél fogva kiemelkednek azok, amelyek képletében R-j jelentése 3-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ciklopentil-/CH2/n“, ciklohexil-/CH2/nvagy fenil-/CH2/n- általános képletű csoport, ahol £ értéke 1, 2 vagy 3;
R^ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, igy elsősorban butil- vagy izobutilcsoport, valamint 4-amino-butil-, 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 4-imidazolil-metil-, ^-1-β( benzil-oxi)-metiíj -imidazol-5-il^-metil-, 3-indolil-metil-, benzil-, 4-hidroxi-benzil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridil-metil-, fenetil-, D -(2,4-dinitro-fenil)-imidazol-4-ilJ-metil-, (l-metil-imidazol-5-il)-metil- vagy (l-metil-imidazol-4-il)-metil-csoport, /g/, /h/ vagy /i/ általános képletű csoport, továbbá egy olyan /f/ általános képletű csoport, ahol Ry hidrogénatomot jelent, és amely általános képletű csoportokban γί értéke 1, 2 vagy 3; és
R^ jelentése legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, valamint benzil-, fenetil-, 4-metoxi-benzil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 4-hidroxi-benzil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridil-metil-, 4-imidazolil-metil- vagy 3-indolil-metil-csoport.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében £ értéke 1, és az X-Y- molekuláéi?ész jelentése (terc-butil-szulfonil)-metil-, (ciklohexil-tio)-metil-, (ciklohexil-szulfinil)-metil-, (ciklohexil-szulfonil)-metil-, (morf olino-karbonilj-metil-, l-benzil-2-fenil-etil-, merkapto-metil-, (1-pirrolidinil-karbonil)-amino-, (3,3-dimetil-butiril)X
-oxi-, (terc-butil-karbamoil)-oxi-, amino-, (6-amino-hexanoil) -amino-, (3-amino-3-metil-butiril)-amino-, (6-guanidino-hexanoil)-amino-, (6-karboxi-hexanoil)-amino-, ^6-£(terc-butoxi-karbonil)-aminoj-hexanoil^-amino-, (morfolino-karbonil)-amino-, (4-metil-piperazin-l-il-karbonil)-amino~, (terc-butoxi-karbonil)-amino-, (ciklohexil-karbonil)-aminovagy (dietoxi-foszfinil)-metil-csoport; vagy £ értéke nulla, és az X-Y- molekularész jelentése (terc-butoxi-karbonil)-amino-, (izopropoxi-karbonil)-amino-, (3,3-dimetil-butiril)-amino-, amino-, (3-fenil-propionil)-amino-, [3-(l-naftil)-propionilJ-amino-,(3-(2-naftil)-propionilj-amino- vagy (1,l-dietil-propoxi-karbonil)-amino-csoport; továbbá
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, neopentil-, fenil-, benzil-, ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R-j jelentése ciklohexil-metil-, izobutil- vagy benzilcsoport;
R^ jelentése butil-, izobutil-, 4-imidazolil-metil-, 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, (l-metil-imidazol-5-il)-metil-, (l-metil-imidazol-4-il)-metil-, 2-imidazolil-metil-, 3-piridil-metil-, benzil-, 2-tiazolil-metil- vagy 4-tiazolil-metil-csoport; és
R^ jelentése benzil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-,
4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenetil- vagy butilcsoport.
Az /1/ általános képletű vegyületek különböző szerves és szervetlen savakkal sókat képeznek, amelyek közül elsősorban a nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sók fontosak, azonban más sók is szerephez juthatnak a vegyületek kinyerésénél vagy tisztításánál. Gyógyszerészetileg elfogadható sók például a sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval és más ezekhez hasonló savakkal képzett sók. Ezeket a sókat általában úgy állitjuk elő, hogy a terméket a sav mólegyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk olyan közegben, amelyből a só kiválik.
Világosan le kell szögeznünk, hogy a találmány szempontjából azonos elbírálás alá esnek az /1/ általános képletű alkoholok bizonyos származékai, igy észterei, éterei és acetáljai is. A hidroxilvegyületek ilyen származékairól hasonlóképpen vélekedik a szakirodalom is ^Design os Prodrugs, El.sevier, 1985, szerkesztő: H. Bundgard; Methods in Enzymology, 42. kötet, 309-396. oldal, Academic Press, szerkesztő: K. VJidder és másoké, miszerint az /1/ általános képletű alkoholok észterei, éterei és acetáljai úgynevezett pro-drug-nak tekinthetők. Azt is figyelembe kell venni azonban, hogy a megfelelő alkoholok előállítása során a köztitermék között is előfordulhatnak észterek, éterek vagy acetálok. Ezeknek a származékoknak az előállítása-· egyébként a szakterület művelői előtt általánosan ismert eljárásokkal történhet.
Az /1/ általános képletű vegyületekben aszimmetriacentrumokat is találunk, ezek közül az egyik az a szénatom, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik, a többi pedig úgy jön létre, ha az R^, R^ és R^ szimbólumok bármelyike hidrogénatomtól különböző jelentésű. Ennek megfelelően az /1/ általános képletű vegyületek diasztereomerek formájában, illetve azok keverékeiként létezhetnek. Az előzőekben részletesen tárgyalt eljárások kiindulási vegyületei egyaránt lehetnek racemátok, enanti-omerek vagy diasztereomerek. Ha a terméket diasztereomerek keverékeként kapjuk, akkor azokat a szokásos eljárásokkal, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek — beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is — keringési betegségek gyógyszereinek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezek a vegyületek meggátolják, hogy angiotenzinogénből angiotenzin I keletkezzék, ezért az angiotenzinnel kapcsolatba hozható rendellenességeket csökkentik, illetve azok következményeit mérséklik. Mint ismeretes, az angiotenzin I renin közreműködésével keletkezik angiotenzinogénből. A folyamat következő lépése az angiotenzin I átalakulása, ami az angiotenzin konvertáló enzim /ACE/ működésével kapcsolatos, és termé<e az angiotenzin II, amely hatásos vérnyomásfokozó szer, és mint ilyen, emlősöknél, például embernél a magasvérnyomás-betegség és más keringési betegségek különböző formáinak kialakulásáért felelős.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az angiotenzinogén----^/renin/---angiotenzin I----• · • · « ·
- 74 /ACE/------^angiotenzin II folyamatba avatkoznak be azzal, hogy gátolják a renin működését, és ezáltal csökkentik vagy megszüntetik a vérnyomásfokozó tulajdonságú angiotenzin II keletkezését.
A fenti hatásoknak köszönhetően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag is hasznosítható vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal bírnak, és minden olyan esetben alkalmazhatók, amikor a vérben keringő angiotenzin II koncentrációjának csökkentése előnyös. így például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók pangásos szívbetegségek, renin-depedens csökkent aldoszteron termelés, szívizom infarktus, valamint vesebetegségek, mindenekelőtt cukorbajos vesemegbetegedés kezelésére. Mindezeken kívül, például glaukóma és szkleroderma esetében kiegészítő kezelésre, továbbá különböző, reninnel kapcsolatos rendellenességek, igy a magasvérnyomás-betegség diagnosztizálására használhatók.
Az elmondottak alapján tehát a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva az angiotenzinnel kapcsolatba hozható betegségek kezelésére alkalmasak. így például embernek naponta 0,5-100 mg/kg egyetlen vagy 2-4 részre osztott dózisban adva vérnyomáscsökkentő hatást érhetünk el általuk. Természetesen a pontos adagolás a kiválasztott hatóanyagtól, valamint a beadás módjától is függ, vagyis intravénás kezelés esetén a dózis előnyösen naponta és testtömegkilógrammonként • ·
- 75 1 mg alatt is lehet, míg a megfelelő napi orális dózis hozzávetőlegesen 10-50 mg/kg között van.
Az orális és intravénás gyógyszerformákon kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is alkalmazhatók, amelyek lehetővé teszik a bőr alá vagy izomba fecskendezést, valamint a bőrön át, vagy az orr nyálkahártyáján keresztül történő felszívódást.
Orális gyógyszerformaként például tabletta, kapszula vagy kanalas orvosság jöhet szóba, az emésztőrendszer megkerülésével pedig steril oldat vagy szuszpenzió formájában juttathatjuk a hatóanyagot a szervezetbe. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból egységnyi dózisonként hozzávetőlegesen 10 és 100 mg közötti mennyiségeket dolgozunk össze egy vagy több, a győgyszerészetben általánosan alkalmazott hígító-, töltő-, kötő- vagy egyéb segédanyagokkal, illetve konzerváló-, stabilizáló-vagy ízesítő szerekkel, és a győgyszerészetben szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy vagy több, a szív- és érrendszerre ható gyógyszerrel kombinálva is alkalmazhatók. Ez jelentheti azt, hogy a hatóanyagok meghatározott adagjait tartalmazza a készítmény, de lehetséges az is, hogy a hatóanyagokat elkülönítve, más-más készítmény formájában, de időben együtt alkalmazzuk. Megfelelő szív- és érrendszerre ható
- 76 anyagok ilyen kombinált alkalmazásra például a tiazid típusú vizelethajtók, igy a klorotiazid, hidroklorotiazid, flumetazid, hidroflumetazid, bendroflumetazid, metilklotiazid, triklorometiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint az etakrinsav, trikrinafen, klórtalidon, furoszemid, muzolimin, bumetamid, triamterén, amilorid és spironolakton, továbbá ezek sói, az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorai, igy a kaptopril, zofenopril, fozinopril, enalapril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril és ezek sói, a tomboxán szintetáz inhibitorok, a tromboxán receptor antagonisták, a kálcium-csatorna blokkolók, igy a diltiazem, nifedipin és még folytathatnánk a sort, a kálium-csatorna aktivátorok, továbbá a trombolitikus szerek, például a szöveti plazminogén aktivátorok /tPA/, a rekombináns szöveti plazminogén aktivátorok, az urokináz, a sztreptokináz, a prourokináz, az anizoileze'tt plazminogén sztreptokináz aktivátor komplex /APSAC, Eminase, Beecham Laboratories/, az alfa- és béta-adrenerg receptor blokkolók, igy a propanolol, nadolol, metaprolol és hasonlók, az antifibrillációs szerek, a semleges endopeptidáz inhibitorok, valamint a szív izomerejét fokozó szerek és igy tovább. Azokban az esetekben, amikor a fenti hatóanyagok valamelyikét, és egy, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot meghatározott arányban tartalmazó .gyógyszerkészítményt állítunk elő, akkor az utóbbit a fent már megadott mennyiségben, a többi pedig az adott hatóanyagra jóváhagyott mennyiségben kell a készitmé^jiynek tartalmaznia.
Az imént részletezett renin inhibitor hatáson kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek retrovirusos proteáz inhibitor hatást is mutatnak. Korábban kimutatták, hogy a virusbetegség kialakulásához alapvetően fontos a retrovirusos proteáz aktivitása, ezért egy olyan hatóanyag, amely ennek a proteáznak a működését gátolja, képes lehet gátolni a vírus szaporodását is, miáltal alkalmas lehet retrovirusos fertőzések — beleértve a HTLV-1 és HTLV-III okozta fertőzéseket — kezelésére. E célra a megfelelő dózis 1 és 500 mg/kg között lehet naponta.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, azonban az ott közölt részletek semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek.
1. példa (terc-Butoxi-karbonil)-N- £l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etil^ -L-leucin-amid /A/ izomer a/ (S)-l-nterc-Butoxi-karbonil)-aminq] -3-ciklohexil-propionsav
120 g /0,452 mól/ N-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanint feloldunk 1 liter vízmentes etanolban, hozzáadunk 5 g platina-oxid katalizátort, majd az elegyet Parr-féle hidrálókészülékben, mintegy 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel gyors, ezért a hidrogéngázt folyamatosan utána kell töltenünk. A redukálást éjszakán át, összesen 20 óra • · · · hosszáig folytatjuk. Az elegyet Celiten szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 124,4 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen, üvegszerű maradék formájában. Szilikagél rétegen, toluol és ecetsav 4:1 arányú elegyében kifejlesztve a kromatogramot, a termék vékonyréteg-kromatográfiás R értéke 0,62.= -9,5° /c = 1; metanol/ b/ (S)-l-£(terc-Butoxi-karbonil)-aminqJ-3-ciklohexil-N-metil-N-metoxi-propionsavamid
22,6 g /83,3 mmol/, az a/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet argongáz alatt, 26 °C-on feloldunk 250 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 1 perc alatt, részletekben 16 g /98,7 mmol/ szilárd karbonil-diimidazolt adunk, és megvárjuk amig a mérsékelt gázfejlődés az adagolás után befejeződik. Az elegy színtelen és tiszta marad az ezt követően 30 percig 25 °C-on folytatott keverés után is. Ekkor egyetlen adagban 11,5 g /110 mmol/ N,0-dimetil-hidroxil-ammónium-kloridot, majd rögtön ezután, szintén egyetlen adagban, 17,5 ml /125 mmol/ trietil-amint adunk az elegyhez. A trietil-amin hozzáadását követően fehér csapadék keletkezik. Tovább folytatjuk a keverést 25 °C-on még három órán át, majd a reakcióelegyet 400 ml 1 n sósavra öntjük, és háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A színtelen extraktumokat egyesitjük, mossuk kétszer 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük, aminek eredményeképpen 24,2 g cím
c/ (S)-(2-Ciklohexil-l-formil-etil)-karbamidsav-(terc-butil)-észter
85,4 ml /85,4 mmol/ 1 M tetrahidrofurános lítium- £tetrahidrido-aluminátj-oldatot 20 perc alatt, cseppenként hozzáadunk
17,88 g /56,94 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyület 350 ml dietil-éterrel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához. Az adagolás végeztével 30 percen át 0 és 2 °C közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 250 ml 5 %-os kálium-hidrogén-szulfát-oldatot, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt még 250 ml vízzel meghigitjuk, és extraháljuk kétszer 150 ml dietil-éterrel. Az egyesített oldószeres extraktumot egymás után mossuk 150 ml 5 %-os sósavval, 150 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 150 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal és vízmentes magnézium-szulfát felett 30 percig szárítjuk. Az éteres oldatot ezután celiten átszűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 12,56 g címszerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^ értéke szilikagélen,
/c = 5,59; metanol/.
d/ (lS)-£(Ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj-karbamidsav- (terc-butil)-észter 12,7:1 arányú diasztereomer elegye
12,2 g /47,8 mmol/ c/ pont szerinti vegyületet feloldunk 120 ml
N,N-dimetil-formamidban, és egymás után hozzáadunk 4,383 ml • ···* ·· • · · ··* *·· • · · · · a ·· ··· ··
- 80 /47,8 mmol/ dimetil-foszfitot, majd 6,109 g /105,2 mmol/ vízmentes kálium-fluoridot. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott 21,92 g tömegű olajos maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így tisztított cím szerinti termék halványsárga szilárd anyag, tömege 13,12 g, és a ^'P-NMR-spektrum alapján meghatározva 12,7:1 arányú diasztereomer keverék. A terméket hexánban felszuszpendálva és szűrve 8,683 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 77-83 °C. g= -38,4 0 / c- 1,14; metanol/.
e/ (2S)-(2~Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil)-foszfonsav-dimetil-észter-monohidroklorid
6,16 g /16,9 mmol/, a d/ pont szerint előállított vegyületet feloldunk 1,2 n sósavas etil-acetátban, 1 órát állni hagyjuk az oldatot, majd bepároljuk, és a maradékot hexánban eldörzsöljük. Ilyen módon 4,47 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
f / (terc-Butoxi-karbonil)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-eti]Q-L-leucin-amid /A/ izomer
3,18 g /12,7 mmol/ terc-butoxi-karbonil)-L-leucin-hidrátot feloldunk 25 ml N , N-dimetil-formamidban, és hozzáadjuk 3,50 g /11,6 mmol/, a fenti e/ pontban leírtak szerint előállított vegyűlet 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült és 0 °C-ra hűtött ···· ·» ··♦♦ ·· ♦ · · · · · • φ · ··· ··* • · · · * fc ·· *·· ·* oldatához. Ezután egymás után 1,95 g /12,7 mmol/ hidroxi-benzo-triazol-hidrátot, 3,55 ml /25,5 mmol/ trietil-amint és 2,44 g /12,7 mmol/ 1-£3-dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 16 órán át 25 °C-on reagálni hagyjuk. A reakciót 4,01 pH-jú pufferoldat hozzáadásával leállítjuk, és még 10 percen át keverjük az elegyet, majd kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett oldószeres extraktumot mossuk előbb kétszer 150 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket, amelynek tömege 6,68 g flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Ilyen módon 2,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a többségi /A/ diasztereomer, és amelynek olvadáspontja 157 °C. Az elementáranalízis a £22^3^2^7^ összetételnek felel meg.
2. példa
C(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil]-N-f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etil]-L-leucin-amid a/ (lS)-£L-(Ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi -éti l]-karbamidsav-(terc-butil) - észter
2,55 g /10 mmol/, az 1. példa c/ pontja szerinti aldehid, 1,381 g /10 mmol/ dietil-foszfonát, 0,581 g /10 mmol/ kálium-fluoid és 40 ml metilén-diklorid elegyét éjszakán át, szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Ha 14 óra elteltével a kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció még nem ment teljesen ···· ·♦ ···· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · . ·· ··· *· végbe, további 1,162 g /20 mmol/ kálium-fluoridot és 276 mg /2 mmol/ dietil-foszfonátot adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést még 4 óra hosszat. Ezután az elegyet celiten átszűrjük, a szűrletet 60 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és egymás után mossuk kétszer 25 ml vízzel, kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml telitett nátrium-klorid-oldattal. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 3,04 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil)-foszfonsav-dietil-észter-monohidroklorid
905 mg /2,3 mmol/, az a/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml etil-acetátban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és mintegy 15. percen át sósavgázt buborékoltatunk keresztül rajta, amikor is a rétegkromatográfiás ellenőrzés azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület elreagált. Az oldatot bepároljuk, a maradékot feloldjuk petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegyében, majd ismét bepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot éjszakán át vákuumban szárítjuk.
c/ |2(terc-Butoxi-karbonil)-fenilalanilJ-leucin-metil-észter
13,265 g /50 mmol/ (terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanin,
9,085 g /50 mmol/ L-leucin-metil-észter, 7,65 g /50 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrát és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez
0 °C-on cseppenként 8,7 ml /50 mmol/ etil-diizopropil-amin ml tetrahidrofurános oldatát adjuk. Ezután beadagolunk még 10,315 g /50 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet, és előbb 2 órát 0 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A kivált karbamidot kiszűrjük, az oldószert lehúzzuk, és a maradékhoz 200 ml etil-acetátot adunk, majd mossuk egymás után kétszer 100 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 100 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva és a nyersterméket dietil-éterből átkristályositva 7,05 g tiszta terméket kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot kris\ tályositjuk, aminek eredményeképpen még 4,57 g kristályos anyagot különítünk el. További 1,35 g terméket kapunk, ha az anyalúgokból kinyert nyersterméket szilikagélen, eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva, kromatografáljuk. így a kapott cím szerinti vegyület teljes tömege 12,96 g, olvadáspontja 104-105 θΟ.ίρ^β = 17,5° /c = 1,2; metanol/. Az elementár analízis a ^24^32^2^5 °ssze'*;ételnek felel meg.
d/ £(terc-Butoxi-karbonil)-fenilalanilJ-leucin
3,92 g /10 mmol/, a c/ pontban leírtak szerint kapott észtert feloldunk 40 ml metanolban, és hozzáadunk 12 ml /12 mmol/ 1 n nátrium-hidroxid-oldatot. Egy óra elteltével a rétegkromatográfiás ellenőrzés azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület elreagált. Az oldatot rotációs bepárolókészüléken bepároljuk, a visszamaradó fehér szilárd anyagot 10 ml viz és 50 ml etil-acetát keverékében felszuszpendáljuk, majd 1 n sósavval 3,5-ös pH értékre savanyítjuk, és a két fázist elválasztjuk.
·
- 84 /Xvizes részt háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 3,54 g, a címben megnevezett terméket kapunk.
e / £(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanilJ -N -£(15)-1-(ciklohexíl-metil)-2-(dietoxi-foszfiníl)-2-hidroxi-etil]-L-leucin-amid
2,04 g /5,4 mmol/, a fenti d/ pont szerinti vegyületet, valamint 1,786 g /5,4 mmol/ b/ pont szerinti vegyületet feloldunk 20 ml Ν,N-dimetil-formamidban, és 0 °C-on 826 mg /5,4 mmol/ hidroxi-benzoteriazol-hidrátot adunk az oldathoz. 5 perc múlva 939/Ul /5,4 mmol/ etil-diizopropil-amint, majd rögtön utána 1,112 g /5,4 mmol/ diciklohexi-karbodiimidet adunk a reakcióelegyhez, és előbb 2 órán át 0 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Kiszűrjük a karbamidot, az elegyet meghigitjuk 50 ml etil-acetáttal, majd egymás után mossuk kétszer 25 ml vízzel,·25 ml lOVos citromsavval, kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml telitett nátrium-klorid-oldattal. Az oldatot szárítás nélkül bepárolva 3,585 g fehér, szilárd terméket kapunk, amelyet flash-kromatográciás eljárással, hexán, dietil-éter, etil-acetát és ecetsav 3:3:3:0,1 arányú elegyével végezve az eluálást, tisztítunk. Az igy kapott kisebbségi diasztereomer tömege 116 mg, olvadáspontja 173-175 °C. = +10° (c = 0,14; metanol), a vegyes frakció tömege 2,07 g, mig a többségi diasztereomer tömege 1,11 g. Ez utóbbit diizopropil-éterből kristályosítjuk át, amikor is 136-138 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
[pújg = -48° (c= 1,18; metanol).
3. példa £/Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalaniíJ-N-Q-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-leucin-amid-acetát a/ L-Fenilalanil~N-[JlS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-leucin-amid-monohidroklorid
915,3 mg (1,4 mmol), a 2. példa e/ pontjában leírtak szerint előállított többségi diasztereomert feloldunk 7 ml ecetsavas hidrogén-klorid oldatban, fél órán át 25 °C-on reagálni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. Az igy kapott cím szerinti vegyület tömege 815,9 mg.
b/ £XCiklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-leucin-amid-acetát (A) izomer
809 mg /1,37 mmol/ fenti, az a/ pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 5,5, ml tetrahidrofuránban, lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 148/U1 /1,37 mmol/ ciklopentánkarbonsavat, majd sorjában 209,6 mg /1,37 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 262,5/Ul /1,51 mmol/ etil-diizopropil-amint és 282,6 mg /1,37 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 48 óra hosszat 0 °C-on keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 40 ml etil-acetátban és mossuk egymás után 15 ml 10%-os citromsav-oldattal, 25 ml vízzel, 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék tömege 517 mg, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítva 117 mg, még mindig nem teljesen tiszta terméket kapunk. A kromatografált anyagot kristályosítással tisztítjuk tovább, aminek eredményeképpen 52 mg, 180-195 °C olvadáspontú, metanol). Az elementáranalizis a C-j^H^N^OyP . 0,5CH3COOH . 1, Ot^O összetételnek felel meg.
4. példa £(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-[/lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etil}I-L-leucin-amid (A) izomer
810 mg /2,7 mmol/, az 1. példa e/ pontjában leírtak szerint előállított, valamint 1,02 g /2,7 mmol/, a 2. példa d/ pontja szerinti vegyületet feloldunk 12 ml tetrahidirofuránban és lehűtjük 0 °C-ra. Ezután az oldathoz sorban egymás után 412 mg /2,7 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 515/U1 /2,9 mmol/ etil-diizopropil-amint és 555 mg /2,7 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot 50 ml metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot mossuk kétszer 30 ml 10%-os citromsav-oldattal, kétszer 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-kar• ·
- 87 bonát-oldattal, 30 ml telített, vizes nátrium-klórid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,34 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket előbb flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd az igy kapott i,01 g tömegű anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. A tiszta, cím szerinti (A) izomer tömege 440 mg, olvadáspontja 129-130 °C- = 45,3° (c = 0,44; metanol).
Az elementáranalizis a Ο-^Η^Ν^ΟθΡ . 0,291^0 összetételnek felel meg.
5. példa £(Ciklcrpentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-[(lS)-l- (ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etil5-L-leucin-amid (A) izomer a/ N-f'(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfiniD-etilJ-L-leucih-amid-monohidroklorid
2,29 g /4,8 mmol/, az 1. példában leírtak szerint előállított vegyűletet feloldunk 25 ml 1,2 n ecetsavas hidrogén-kloridoldatban, 1 órán át állni hagyjuk az oldatot, majd bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege 2,2 g. Elementáranalizise a C-^H-j^^O^PCl. 1,56H2O összetételnek felel meg.
b/ N-(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanin-metil-észter
21,5 g /100 mmol/ L-fenilalanin-metil-észter-hidrokloridot,
15,3 g /100 mmol/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 18,8 ml /100 mmol/ ciklopentánkarbonsavat feloldunk 200 ml tetrahidro88 furánban, és 0 °C-on hozzáadunk 20,6 g /100 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet, valamint 14,0 ml /100 mmol/ trietil-amint.
A reakcióelegyet 18 órán át 25 °C-on keverjük, szűrjük, a szűrletet etil-acetáttal meghigitjuk, majd egymás után mossuk 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, végül magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk, aminek eredményeképpen 17,5 g, 72-73 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. = +1,0° (c = 1,0; metanol). Flash-kromatográfiás tisztítással az anyalúgból további 4,15 g tiszta terméket nyerünk ki. így az összesített termelés21,6 g.
c/ N-(Ciklopentil-karbonil)-L-fenllalanin
18,0 g /65 mmol/, a b/ pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 135 ml metanolban, hozzáadunk 72 ml /72 mmol/ 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 2 óra hosszat 25 °C-on keverjük. Ezután az oldatot 1 n sósavval megsavanyitjuk, vákuumban az oldószer egy részét ledésztilláljuk, majd a visszamaradó vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a 17,4 g tömegű párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Ilyen módon 14,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 102-104 °C.
= +25,6° (c = 2; metanol).
4 4 4 4 4
44·· 4 4 4 • 4 · 4·· 4 ·
- 89 d/ £(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj-L-leucin-amid (A) izomer
1,7 g /4,1 mmol/, az a/ pontban leírtak szerint előállított, valamint 1,07 g /4,1 mmol/ a fenti, c/ pont szerinti vegyületet feloldunk 16 ml N,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk egymás után 627,3 mg /4,1 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 628,5/Ul /4,5 mmol/ trietil-amint és 785,9 mg /4,1 mmol/ 1-[3-(dimetil-amino)-propilj-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk hozzá, és még 10 percig folytatjuk a keverést. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk háromszor 60 ml 4,01 pH-jú pufferoldattal, négyszer 60 ml vizzel és négyszer 60 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vákuumban megszáritjuk, aminek eredményeképpen 3,0 g nyersterméket kapunk. A flasch-kromatográfi ás eljárással tisztított termék tömege 1,27 g, olvadáspontja 145-147 °C.ÉCJD = -51,7° (c = 0,97; metanol). A termék elementáranalizise a · 0 , óh^O összetételnek felel meg.
6. példa £(Morf olino-karbonil)-L-fenilalanil] -N- [(lS)-l-(ciklohexil-metil-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj - L-leucin-amid (A)izomer a/ N-[(4-Nitro-fenoxi)-karbonilJ-L-fenilalanin-metil-észter
2,15 g /10,0 mmol/ fenilalanin-metil-észter-hidrokloridot fel·· ·
- 90 szuszpendálunk 40 ml metilén-dikloridban, és -30 °C-on előbb 2,2 ml /20 mmol/ N-metil-morfolint, majd 2,01 /10 mmol/ (4-nitro-feníl)-klór-formiát)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -30 °C-on, majd további 15 percen át +25 °C-on keverjük, mossuk 1 n sósavval és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. A maradék tömege 2,96 g, amelyet acetonitrilből átkristályositva 1,22 g, 130-131 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. g = +θθ° (c = 1,5; kloroform). Az anyalűgban maradt anyagot 90 g szilikagé len, benzol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, kromatagrafáljuk, aminek erecfényeképpen további 760 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Az összesített termelés 1,98 g.
b/ N-(Morfolino-karbonil)-L-fenilalanin-metil-észter
3,44 g /10 mmol/ a fenti, a/ pont szerinti vegyületet feloldunk 40 ml touolban, 25 °C-on 1,1 ml /12,5 mmol/ morfolint adunk hozzá, és a kapott elegyet 2 órán át 25 °C-on, majd 5 óra hosszat 100 °C-on keverjük, végül bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot addig mossuk telített kálium-karbonát-oldattal, amíg színtelen lesz, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva a párlási maradékot, 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 88-91 °C. JoCJq = -30,8° (c = 0,6; metanol).
• · · · « « • · ···* «·· • · · . « * ·· ··· · · c/ N-(Morfolino-karbonil)-L-fentlalanin
2,3 g /7,8 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyületet 8,6 ml /8,6 mmol/ 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 12 ml metanol elegyében 25 °C-on, 5 órán át keverünk, majd vákuumban bepároljuk az oldatot. A maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal mossuk, majd a vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
] q = -23,8° (c = 2; metanol).
d/ [XMorfolino-karboniD-L-fenilalanilJ-N-fClS)-!-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj-L-leucin-amid (A) izomer
993,5 mg /3,42 mmol/, a c/ pontban megadott eljárással előállított vegyületet hozzáadunk 1,42 g /3,42 mmol), az 5. példa szerinti vegyület 17 ml oldószerrel készült, 0 °C-ra hűtött oldatához, majd egymás után beadagolunk 523,3 mg /3,42 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 572,2/ul /4,10 mmol/ trietil-amint és 655,6 mg /3,42 mmol/ l-Q-(dimetil-amino)-propil^-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 20 órán át 25 o^-on hagyjuk keveredni, ezután 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk hozzá, folytatjuk a keverést még 10 percig, majd a vizes részt háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot mossuk 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és be···· · · ···· · ♦ • · ♦ · · · • · ···· ··· • · · · · • ·· ··· ··
-92 pároljuk, aminek eredményeképpen 1,8 g nyersterméket kapunk.
A nyersterméket többször egymás után flash-kromatográfiás eljárással tisztítva, végül 674 mg tiszta, cím szerinti vegyü-letet kapunk, amelynek olvadáspontja 99-105 ~ -60° (c = 1,07; metanol). A termék elementáranalizise a C31H51N4°8P összetételnek felel meg.
7. példa
£.(6-Amino-l-oxo-hexil)-L-fenilalaniI]-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid-monohidroklorid (A) izomer a/ 6- QBenzil-oxi-karbonil)-aminoJ -hexánsav g /0,114 mól/ 6-amino-hexánsavat feloldunk 500 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml tetrahidrofurán elegyében, majd 10 perc alatt, cseppenként beadagolunk 19,52 ml /0,137 mól/ benzil-(klór-formiát)-ot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, amíg a szén-dioxid-fejlődés megszűnik, ez mintegy 24 óra,majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal mossuk, majd ismét vákuumban desztilláljuk, hogy a szerves oldószer maradékát is eltávolitsuk. Az igy visszamaradó vizes rész pH-ját 3-ra állítjuk és négyszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikor is egy átlátszó, olajos termék marad vissza. A párlási maradékot etil-acetát • ··· ··· • · · · · • ·· ··« ··
- 93 és hexán 1:1 aarányu elegyéből kristályosítjuk, majd a kapott fehér kristályokat még kétszer átkristályositjuk. Az igy kapott tiszta, cím szerinti vegyület tömege 22,5 g.
b/ Ν-^·6-β( Benzil-oxi-karbonil ) -aminoj-1-oxo-hexil^-L-fenilalanin-metil-észter
18,6 g /0,07 mól/, a fentiek szeint kapott 6-£(benzil-oxi-karbonil)-aminoj-hexánsav, 16,6 g /0,077 mól/ L-fenilalanin-metil-észter-hidroklorid, 10,7 g /0,07 mól/ hidroxi-benzotriazol-hidrát és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez jeges hűtés közben 7,1 g /0,07 mól/ N-metil-morfilint és vízben oldódó karbodiimid reagenst, azaz 13,5 g /0,07 mól/ l-[3-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat hidegen keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és másnap vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 400 ml etil-acetátot és 20 ml 4-es pH-jű foszfát-puffért adunk, a két fázist elválasztjuk és a szerves fázist addig mossuk telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, amig vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal a védett aminohexánsav már nem mutatható ki az oldatban. Ekkor még egyszer sóoldattal mossuk az oldatot, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 28 g nyerstermék marad vissza. A nyersterméket 50 g Baker-féle kovasavgélre adszorbeáltatjuk, majd 400 g Merck-féle szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végezve ««·· ·· ··«· «· • · · · « « « · ···· ··· • · · · · • ·· ··« ··
- 94 az eluálást, flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A sárga színű frakciókból szilárd anyag formájában 23,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 83-85 °C.
β termék elementáranalizise a ^24^30%% összetételnek felel meg.
c/
N-^6-[jBenzil-oxi-karbonil)-aminoJ-l-oxo-hexil^-L-fenilalanin g (54 mmol) fenti, b/ pont szerinti vegyületet feloldunk
175 ml metanolban, és hozzáadunk 68 ml (68 mmol) 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 1500 ml vízben, és jégfürdővel hűtve, n sósavval 3-ra állítjuk az oldat pH-ját. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk, aminek eredményeképpen 17,8g, 119-120 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. A termék elementáranalizise a C23H2QN2O5.O
6H2O összetételnek felel meg.
d/ Q'ó-[(Benzil-oxi-karbonil)-aminö] -1-oxo-hexil·^-L-feπilalaπilJ-N-^lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidΓOxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid
1,24 g /3 mmol/, az 5. példa a/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint a fenti, c/ pont szerinti vegyület 1,27 g-nyi /3 mmol/ mennyiségét feloldjuk 15 ml N,N-dimetil-formamidban, és lehűtjük az oldatot 0 °C-ra. Ezután az alábbi sorrendben, egymás után beadagolunk 459 mg /3 mmol/ hidroxi-benzo• · · * • · · · · • · · ·· · ·» triazol-hidrátot, 501,9/Ul /3,6 mmol/ trietil-amint és
575,1 mg /3 mmol/ 1-p-(dimetil-amino)-propiF|-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyeí25 °C-on keverjük 16 óra
-hosszat, majd 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk hozzá és foly tatjuk a keverést még 10 percen át. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk egymás után háromszor 50 ml 4,01 pH-jú pufferoldattal, háromszor 50 ml vízzel és 50 ml telitett, vizes nátrium-hid rogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.
Az igy kapott 1,6 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljá rással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 770 mg kissé szennye zett és 566,1 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyületek azonosítása tömegspektrummal és ^^C-NMR-spektrummal történt.
e/ [(6-Amino-l-oxo-hexil)-L-fenilalanilj[-N-C(lS)-(ciklo-hexil-metil)-2-hidiroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid-monohidroklorid /A/ izomer ml dunk metanol és 759/ul /0,75 mmol/ 1 n sósav elegyében felol537 mg /0,69 mmol/ fenti, a d/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet, dium-katalizátort, majd hozzáadunk 209 mg csontszemes pallá hidrogéngáz atmoszférában 16 órán át keverjük az elegyet. Megszűrjük és bepároljuk, majd a maradé kot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk és végül liofili záljuk. Az igy kapott vattaszerű, fehé»;. szilárd anyag a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 99-124 °C,tömege 390,5 g.
···« ···· • · < · · 4 « « ···* ··· • · a · · • ·« a·· ··
- 96 ^cJD - -41,6° /c - 0,65; metanol/. Az elementáranalizls a C32H56N4O7PC·1,3HC1.0,47H20 összetételnek felel meg.
8. példa r(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ -N- f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-eti]J-L-hisztidin-amid-monohidroklorid /A/ izomer a/ L-hisztidin-metil-észter-dihidroklorid
38,75 g /240 mmol/ L-hisztidint feloldunk 500 ml metanolban, és állandó keverés közben a jégfürdővel hűtött oldathoz cseppenként 27,2 ml /375 mmol/ szulfinil-kloridot adagolunk. 15 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 48 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, végül vákuumban betöményitjük.
A kristályokat szűrjük és metanollal mossuk, aminek eredményeképpen 48,93 g terméket kapunk. A metanolos oldatot dietil-éterrel meghigitva további 10 g cím szerinti vegyületet nyerünk ki. A vegyület olvadáspontja 208-209 °C. +10,1° /c= 1,8; viz/.
b/ N,l-Bisz(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-metil-észter
100 ml metanolban felszuszpendálunk 24,2 g /100 mmol/ fenti, az a/ pontban leírtak szerint kapott vegyületet, és hozzáadunk ml /200 mmol/ trietil-amint, valamint 48 g /220 mmol/ «··· ·♦ ··♦· ·· • · · · · · • · ♦ · ·· ··· • · · · · * »t ··· ·· di (terc-butil)-dikarbonátot. A r.eakcióelegyet 3,5 órán át hagyjuk reagálni, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük kloroformban és 10 %-os citromsav-oldattal mossuk. A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítva 23,1 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 88-95 °C.E^Jg - +25,4° /c = 1,1; szén-tetra-klorid/.
Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml metanolban, és hozzáadunk 10 g /45,9 mmol/ di(terc-butil)-dikarbonátot, majd az elegyet éjszakán át keveredni hagyjuk.Másnap az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és 10%-os citromsav-oldattal mossuk, majd a terméket szilikagélen kromatografáljuk, aminek eredményeképpen még 6,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
c/ 3-£(Benzil-oxi)-metií]-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-metil-észter-monohidroklorid
156 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk 24,7 g /66,9 mmol/, a fenti, b/ pont szerinti vegyületet, hozzáadunk 11,6 ml /88,6 mmol/ benzil-(klór-metil)-étert, majd szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 5 órán át. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, majd hagyjuk kristályosodni. Az igy kapott cim szerinti vegyület tömege 17,85 g /65%/, olvadáspontja 152-153 °C. [oC] Q = -19,5° /c = 1,8; metanol/.
···· ·· ···* ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · • ·, ··· ·· d/ 3-E(Benzil-oxi)-metilJ-L-hisztidin-metil-észter-monohidroklorid
11,4 g /27,7 mmol/ fenti, a c/ pontban leírtak szerint előcillitott vegyületet feloldunk 60 ml vízmentes, 1,5 n etilacetátos hidrogén-klorid-oldatban, 15 percen át szobahőmérsékleten tartjuk az oldatot, majd vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot foró izopropil-alkoholban oldjuk. A lehűtött oldatból kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 7,08 g 173-174 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az anyalúgból még további 0,78 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 169-170 °C.
e/ 3-f(Benzil-oxi)-metilJ-N-[N-(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil}-L-hisztidin-metil-észter
140 ml tetrahidrofuránban feloldunk 12,7 g /35 mmol/ fenti, d/ pont szerinti vegyületet, 5,36 g /35 mmol/ 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot és 9,15 g /35 mmol/, az 5. példa c/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd 0 °C-on hozzáadunk 9,8 ml /70 mmol/ trietil-amint és 7,2 g /35 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 18 óra hosszat 25 °C-on keverjük, mialatt az egy keverhetetlen szilárd masszává alakul, majd etil-acetáttal meghigitjuk és szűrjük. A kiszűrt fehér, szilárd anyag tömege 26 g. A szűrletet mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikor is 8,42 g szilárd anyag • •·· «· «··· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · marad vissza. A rétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiszűrt anyag jelentős mennyiségű kívánt terméket tartalmaz, ezért azt 150 ml forró tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és szűrjük, aminek eredményeképpen a kiszűrt anyag most már tisztán csak diciklohexil-karbamidból áll. A szűrletet, amely az előállítandó vegyületet tartalmazza, bepároljuk, és a maradékot ajmár előzőleg kinyert anyaggal egyesitjük. így összesen 18,4 g nyersterméket kapunk, amelyet 1000 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, etil-acetát, piridin, ecetsav és viz 200:20:6:11 arányú elegyével végezve az eluálást. A várt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 12,4 g 164-165 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
f/ 3-C(Benzil-oxi)-metil] - N-[N-(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-L-hisztidin
12,2 g /23 mmol/ e/ pont szerinti vegyületet feloldunk 81 ml metanolban, hozzáadunk 25 ml /25 mmol/ 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, miközben az oldatot 25 °C-on tartjuk, majd ezen a hőmérsékleten 90 percen át keveredni hagyjuk. A reakcióidő leteltével az elegyet vákuumban részlegesen bepároljuk, a maradék vizes részt még 600 ml vízzel hígítjuk, és 26 ml 1 π sósavval az oldat pH-ját 4,4-re állítjuk. A kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az igy kapott cím szerinti termék tömege 9,74 g, olvadáspontja 195-197 °C. ÉP]D = +25,6°.
• · • « · #·
- 100 g/ 3-^(Benzil-oxi)-metilJ-[(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalani]J-N-plS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid
1,73 g /3,32 mmol/, az f/ pontban leírtak szerint előállított vegyületet hozzáadunk 1,20 g /3,98 mmol/, az 1. példa e/ pontjában megadottak szerint kapott vegyület 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához. Ezután beadagolunk 558,7 mg /3,65 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 696,5/Ul /4,98 mmol/ trietil-amint és 699,8 mg /3,65 mmol/ l-[3-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 órán át 25 °C-on keverjük, majd 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést még 10 percig. A vizes részt kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 1,32 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket tömegspektrum, illetve l^c-NMR-spektrum alapján azonosítottuk.
h/ £(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanií|-N-£(1S)-1(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimáoxi-foszfinil)-etil] -L-hisztidin-amid-monohidroklorid /A/ izomer ml metanol és 1,6 ml /1,6 mmol/ 1 n sósav elegyében feloldunk 1,24 g /1,6 mmol/ fenti, g/ pont szerinti vegyületet, • * · ···· *· ···· • · · · · · • · · · • · · · · ·
- 101 hozzáadunk 480 mg 20%-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot, majd 20 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük az elegyet, végül szűrjük és bepároljuk. Az igy kapott
1,17 g tömegű nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd a terméket 1,1 mlln sósavat tartalmazó vízben oldjuk, millipore szűrőn szűrjük és liofilizáljuk. A cím szerinti vegyület fehér, vattaszerű, szilárd anyag formájában marad vissza, amelynek olvadáspontja 110-130 °C.[ŐcJq =-14,5° /c = 0,85; metanol/. A termék elementáranalizise a ^32^48^5^7^ · ^ ’ 2HC1.0,68H2O összetételnek felel meg.
9.példa (terc-Butoxi-karbonil)-N-[\lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid /A/ izomer a/ 3-QBenzil-oxi)-metilJ-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin
18,66 g /43,8 mmol/, a 8. példa c/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml metanolban és hozzáadunk 92 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, valamint 83 ml vizet. A reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd további 650 ml vízzel hígítjuk, és sósavval 4,5-ös pH értékűre savanyítjuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot bepároljuk és a maradékot , etil-acetátból kristályosítjuk, aminek eredményeképpen 15,13 g /92%/ 155-157 °C-on olvadó terméket kapunk.
102 b/ 3-E(Benzil-oxi)-metil2-(terc-butoxi-karbonil)-N-[/lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil) -etilJ-L-hisztidin-amid
8,34 g /27,6 mmol/, az 1. példa e/ pontjában leírtak szerint előállított . vegyületet feloldunk 115 ml N,N-dimetil-formamidban , az oldhatót 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 9,29 g /23,06 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet. Ezután sorjában beadagolunk 3,87 g /25,4 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 4,82 ml /25,4 mmol/ trietil-amint és 4,86 g /25,4 mmol/ 1-[3-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, majd a reakcióelegyet 16 óra hosszáig 25 °C-on keveredni hagyjuk. Hozzáadunk 4,01 pH-jú pufferoldatot, még 10 percig folytatjuk a keverést, majd a vizes részt kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítve nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék flash-kromatográfiás tisztításával 9,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek azonosítását tömegspektrum és '’^-NMR-spektrum alapján végeztük.
c/ (terc-Butoxi-karbonil)-N-f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-éti lJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid /A/ izomer ml metanol és 1,6 ml /1,6 mmol/ 1 n sósav elegyében feloldunk 1,24 g /2 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyületet, hozzáadunk 600 mg, csontszénre lecsapott, 20%-os palládium-hidroxidot, és 16 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük az elegyet, majd szűrjük és bepároljuk. Az igy kapott nyersterméket, amelynek tömege 1,15 g, flash technikával többször egymás után • ·
- 103 kromatografáljuk, majd a tiszta anyagot 781/ul 1 n sósavat tartalmazó vízben oldjuk és membrán-szűrőn szűrjük. A liofilizálás után viszamaradó tiszta, fehér, szilárd termék tömege 471,4 mg, olvadáspontja 86 = -39,8° /c = 0,65; metanol/. Az elementáranalizis a C22H 39N4O-7P . 1,25HC1.0,75^0 összetételnek felel meg.
10. példa £(Morfolino-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát) a/ 3-Q(Benzil-oxi)-metilJ-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj[-L-hisztidin-amid-monohidroklorid ml 1,4 n sósavas etil-acetátban feloldunk 7,14 g /1,48 mmol/, a 9. példában leírtak szerint előállított vegyületet, 1 órán át reagálni hagyjuk, majd bepároljuk. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában 7,1 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez közvetlenül felhasználhatunk. A termék tömegspektrum és ^C-NMR-spektrum alapján megfelelőnek bizonyult.
b/ 3-£(benzil -oxi)-metilj- [(morfolino-karbonil)-L-fenilalanil -N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid ml Ν, N-diraetil-formamidban feloldunk 3,4 g /6 mmol/ fenti,
- 104 a/ pont szerinti, valamint 1,45 g /5 mmol/, a 6. példa c/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és egymás után hozzáadunk 840 mg /5,5 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 1,04 ml /7,5 mmol/ trietil-amint, továbbá t- [3-(dimetil-amino)-propi1J -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 órán át 25 °C-on keverjük, majd 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk hozzá és folytatjuk a keverést még 10 percig. A vizes részt extraháljuk háromszor 75 ml etil-acetáttal, az oldószeres extraktumokat egyesítve szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó 4,0 g nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az igy kapott tiszta, cim szerinti vegyület tömege 1,35 g, azonosítása tömegspektrum és '’^C-NMR-spektrum alapján történik.
A termék elementáranalizise a C39H55N6°9P-1’2H2° összetételnek felel meg.
c/ f(Morfolino-karbonil)-L-fenilalanilj -N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát)
1,22 g /1,56 mmol/ a fenti, b/ pont szerinti vegyületet feloldunk 18 ml metanol és 2,02 ml /2,02 mmol/ 1 n sósav elegyében, hozzáadunk 552 mg, csontszénre lecápott, 20¾ palládium-hidroxidot tartalmazó katalizátort, és hidrogéngáz atmoszférában keverjük az elegyet 16 óra hosszáig, majd celiten átszűrjük és bepároljuk. 1,28 g nyerstermék marad vissza, amelyet előbb flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, a tisztított terméket feloldjuk 1,2 ml 1 n sósavat tartalmazó vízben, membránszűrőn szűrjük és • · · ·
- 105 liofilizáljuk. Az igy kapott fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek tömege mg. Ezt a terméket ismételten tisztítjuk, ezúttal preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, melynek során 1¾ trifluor-ecetsavat tartalmazó, 70 %-os vizes metanollal eluáljuk az anyagot. Az igy kapott cim szerinti vegyület tömege 319 mg, olvadáspontja 85-96 = -15,5^0 = 0,50; metanol/. A termék elementáranalizise a C-^H^NgOgP . 1, OCF-jCOOH . 1,2H20 összetételnek felel meg.
11. példa (Benzil-oxi-karbonil)-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj -L-leucin-amid /A/ izomer ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 548,5 mg /2,07 mmol/ N-(benzil-oxi-karbonil)-L-leucint, hozzáadunk 749,3 mg /2,5 mmol/, az 1. példa e/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd az oldatot O'°C-ra hűtjük és az alábbi sorrendben beadagolunk 348,3 mg /2,27 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 432,7/Ul /3,1 mmol/ trietil-amint, valamint 436,4 mg /2,27 mmol/ -l[3-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. 16 órányi 25 °C-on folytatott keverés után 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk a reakcióelegyhez, még 10 percig keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük, mossuk háromszor 50 ml 4,01 pH-jú pufferoldattal és háromszor 50 ml vizzel, végül szárítjuk. A nyerstermék tömege 804 mg, amelyből flash-kromatográfiálás eljárással fehér, szilárd anyag formájában, 546,4 mg tiszta, 151 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet ♦ ·
- 106 kapunk.g = “56,2° /c = 1,04; metanol/. A termék elementáranalizise a ^25^41N2°7P összetételnek felel meg.
12. példa (3-Eenil-l-oxo-propil)-N-[(lS,2R)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid
7,5 ml acetonitrilben feloldunk 225,3 mg /1,5 mmol/ 3-fenil-propionsavat és 622,2 mg /1,5 mmol/, az 5. példa a/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és sorban egymás után hozzáadunk 229,5 mg /1,5 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 287/Ul /1,65 mmol/ etil-diizopropil-amint, valamint l-£3-(dimetil-amino)-propil2-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 64 órán át 0 °C-on keverjük, hozzáadunk még 52/ul /0,3 mmol/ etil-diizopropil-amint, majd folytatjuk a keverést 25 °C-on további 24 óra hosszat. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 4,01 pH-jú pufferoldatban 10 percig keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük, mossuk háromszor ml 4,01 pH-jú pufferoldattal és háromszor 50 ml vízzel, végül vákuumban megszáritjuk. A 476,9 mg tömegű nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással megtisztítva 253,6 mg anyagot kapunk, amelyet hexán és etilacetát elegyéből kristályosítunk át. Az igy kapott 230,6 mg termék a címben megnevezett vegyület, amelynek olvadáspontja 157 = -74,6° /c = 0,50; metanol.
Az elementáranalizis a összetételnek felel meg.
- 107 -
13. példa (3-Fenil-l-oxo-propil)-N-{jlS,2R)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-szeszkvihidroklorid a/ 3-|jBenzil-oxi)-ínetilJ-(3-fenil-l-oxo-propil)-N-[\lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-éti 1 J -L-hisztidin-amid ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 450,6 mg /3 mmol/
3-fenil-propionsavat és 1,67 g /3 mmol/, a 10. példa a/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd sorban egymás után hozzáadunk 459 mg /3 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 543,6/ul /3,9 mmol/ trieti1-amint, továbbá l-[3-(dimetil-amino-propil2-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk keveredni 25 °C-on, majd bepároljuk, a maradékhoz 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk és még 10 percig folytatjuk a keverést. A vizes részt extraháljuk kétszer 75 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist kétszer 50 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,01 g nyersterméket kapunk. A nyerstermék flash-kromatográfiás tisztítása után a tiszta, cím szerinti termék tömege 645 mg. A vegyület azonosítása tömegspektrum és '’^C-NMR-spektrum alapján történt.
b/ (3-Fenil-l-oxo-prolil)-N-[/lS,2R)-l-(ciklohexil-metil)-2-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-szeszkvihidroklorid —
645 mg /0,98 mmol/ fenti, az a/ pontban leírtak szerint kapott • * ♦ ·
- 108 vegyület 4 ml metanol és 1,1 ml /1,1 mmol/ 1 n sósav elegyével készült oldatát 300 mg csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után, 16 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük.
Az oldatot megszűrve és bepárolva 548 mg nyerstermék marad vissza, amelynek ismételt flash-kromatográfiás tisztításával, majd a tiszta termék 82/Ul 1 n sósavat tartalmazó vízben történő oldásával,membrán szűrésével és liofilizálásával 41,2 mg vattaszerű, fehér, szilárd terméket kapunk. A címben megnevezett vegyület olvadáspontja 110-125 °C, elementáranalizise a ^26^39^4^6^.1,5HC1.0,83H2O összetételnek felel meg.
14. példa £(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(hidroxi-metoxi-foszfinil)-etil^-L-leucin-amid /A/ izomer
125 mg /0,2 mmol/, az 5. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml acetonban, az oldatot trimetil-aminnal telitjük, majd leforrasztott csőben 80 °C-on tartjuk 16 órán át. Az oldószert rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk, a maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk, mossuk kétszer 15 ml 10%-os sósavval, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 102 mg nyersterméket kapunk. A kromatográfiás eljárással tisztított cim szerinti vegyület tömege 65 mg, olvadáspontja 218-227 °C. A tiszta termék elementáranalizise a C31H5ON3O7P.0,5CHjCOOH.0,7H2O összetételnek felel meg.
’···»♦»·♦♦·· • · · · · « • · «·«· ·· · • · · · · • ·♦ ·· · ··
- 109 -
15. példa £(Ciklopentil-karbonil)-Ll-fenilalanilJ-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(dietil-foszfinil)-2-hidroxi-etil]-L-leucin-amid a/ £(lS)-l-(Ciklohexil-metil)-2-(dietil-foszfinil)-2-hidroxi- e t i 1J -karbamidsav-(terc-butil)-észter
16,6 ml /49,8 mmol/ 3 M tetrahidrofurános etil-magnézium-bromidoldat és 8,3 ml tetrahidrofurán 0 °C-ra hűtött elegyéhez 10 perc alatt, cseppenként, 2,29 g /16,6 mmol/ dietil-foszfit 8,3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet előbb hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, ily módon biztosítva a reakció teljessé tételét, ezután ismét lehűtjük 0 °C-ra,és hozzáadunk 2,2087 g /8,3 mmol/, az 1. példa c/ pontjában megadottak szerint előállított vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Ismét forraljuk visszacsepegő hűtő alatt a reakcióelegyet 30 percen át,majd újból 0 °C-ra hűtjük, és 75 ml 10%-os, vizes sósavoldatot adunk hozzá. A vizes részt extraháljuk háromszor 50 ml etil-acetáttal, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük és szárítjuk nátrium-szulfáton, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,191 g nyersterméket kapunk. Flash-kromatográfiás tisztítás után a tiszta, cim szerinti vegyület tömege 2,452 g.
b/ (3S)-3-Amino-3-ciklohexil-2-(dietil-foszfinil)-propanol-monohidroklorid
860 mg /2,38 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet feloldunk ·« • · ···· · « ·
- 110 sósavas éti1-acetátban és 2 óra hosszat 0 °0-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldat bepárlása egy olajat eredményez, amelyet hexán és etil-acetát elegyében feloldva, majd újra bepárolva fehér, szilárd anyag formájában 741 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
c/ N-(L-Fenilalanil)-L-leucin-metil-észter-monohidroklorid
A 2. példa c/ pontjában leírtak szerint előállított vegyület 12,01 g-ját /31 mmol/ feloldjuk 62 ml sósavas ecetsavban, 1 órán át reagálni hagyjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat háromszor 60 ml toluollal eldörzsöljük, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 10 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, d/ N-|jN-(Ciklopentil-karbonil)-L-f enil-alanilj -L-leucin-metil-észter
5,0 g /15,2 mmol/ fenti, a c/ pontban ismertetett eljárással előállított vegyületet és 1,65 ml /15,2 mmol/ ciklopentánkarbonsavat feloldunk 60 ml N,N-dimetil-formamidban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd egymás után hozzáadunk 2,33 g /15,2 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot,2,93 ml /17 mmol/ etil-diizopropil-amint és 3,14 g /15,2 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 16 órán át 0 °C-on tartjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 250 ml etil-acetátban, mossuk háromszor 150 ml vízzel, 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 6,0 g nyersterméket kapunk. A nyerstermék flash-kromatográfiás tisztítása után kapott cim szerinti vegyület tömege 3,40 g, olvadáspont• · ··
111 ja 170-171 = -23,9° /c = 1,18; metanol/. A termék elementáranalizise a C22H 32^2^4 ' összetételnek felel meg.
N- N-(Ciklopentil-karbonil) leucin ml metanolban feloldunk 2,04 g /5,3 mmol/ fenti, d/ pont szerinti vegyületet, hozzáadunk 12,36 ml /12 mmol/ 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 5 óra múlva az elegyet bepáioljuk. A maradékot 20 ml viz és 50 ml etil-acetát keverékével felvesszük, a pH-ját 1,8-ra savanyítjuk, majd a különválasztott vizes réteget háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egyesítve szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,84 g, 148-151 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. = -12,9° /c = 1,19; metanol/. A termék elementáranalizise a ^21^30^2^4 . 1,34H20 összetételnek felel meg.
f/ £(Ciklopentil-karbonil)-L-f enilalanilj-N-£(1S)-1-(ciklohexil-metil)-2-(dietil-foszfinil)-2-hidroxi-etiíJ-L-leucin-amid ml Ν,N-dimetil-formamidban feloldjuk a fenti, b/ pont szerinti, valamint e/ pont szrinti vegyűleteket, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd sorban egymás után 364,1 mg /2,38 mmol/ hid-
és 456 mg /2,38 mmol/ 1 - -(dimeti1-amino)-propiΪ] -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C-on, majd éjszakát át szobahőmérséleten hagyjuk keveredni, a keletkezett beszilárdult masszához 25 ml 4,00 pH-jú ··
- 112 pufferoldatot adunk, majd 5 perc múlva megszűrjük. A szűrőn maradt anyagot kétszer 10 ml pufferoldattal, majd kétszer 10 ml vízzel mossuk és vákummban szárítjuk. A fenti módon nyert nyerstermék tömege 1,038 g, ebből flash-kromatográfiás eljárással 385 mg tiszta, gyorsabban vándorló terméket, azaz cím szerinti vegyület /A/ izomerjét, 197 mg diasztereomer keveréket, valamint 217 mg nagyobb retenciós idejű /B/ izomert kapunk. A 395 mg kisebb retenciós idejű /A/ izomert a csekély mennyiségű, szennyezésként jelen levő másik diasztereomer eltávolítása végett mégegyszer kromatografáljuk. Az igy kapott termék olvadáspontja 206-209 °C. [oc]D = -29,8° /c = 0,51; metanol/.
A 217 mg tömegű, lassabban vándorló /B/ izomert tartalmazó frakciót ugyancsak mégegyszer kromatografáljuk, amikor is egy 170-175 °C olvadáspontú terméket kapunk. = “32,0° /c = 0,53;
metanol/.
Az elementáranalizis a összetételnek felel meg.
16. példa [_(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil]-N-[\lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(etil-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-leucin-amid a/ Metil-(etil-foszfinát).
15,9 g /121,4 mmol/ etil-diklór-foszfint feloldunk 120 ml dietiléterben, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként beadagoljuk 60 ml dietil-éter, 10,82 ml /267 mmol/ metanol és 16,92 ml
113 /121,4 mmol/ trietil-amin elegyét. Az adagolás végeztével a keletkezett szuszpenziót 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd ismét lehűtjük 0 °C-ra és szűrjük. A szűrőn maradt anyagot 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd az egyesített éteres oldatot rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, és a párlási maradékot vákuumban, 18 Hgmm nyomáson desztilláljuk. A kapott termék tömege 11,2 g, forráspontja 105-114 °C.
^(lS)-l-(Ciklohexil-metil)-2-(etil-metoxi-foszfinil)-2-ptrimetil-sziliD-oxi -etil<-karbamidsav-(terc-butil)-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,66 g /10,4 mmol/, az 1. példa c/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, valamint 1,05 ml /10,4 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet. Az oldathoz 3,62 ml /20,8 mmol/ etil-diizopropil-amint és
2,64 ml /20,4 mmol/ (trimetil-szilil)-kloridot adunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni. Összesen 17 óra reakcióidő elteltével a reakciőelegyhez vizet adunk, a tetrahidrofuránt rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk 125 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot mossuk előbb kétszer 30 ml vízzel, majd kétszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek .eredményeképpen 4,174 g nyersterméket kapunk. A nyerstermékből kromatográfiás eljárással elkülönítjük a tiszta, gyorsabban vándorló /A/ diasztereomert, amelynek tömege 678 mg, kapunk egy vegyes frakciót, amelynek tömege ·· * · ♦ · i ·····«··
- 114 719 mg, továbbá egy tiszta, lassabban vándorló /B/ diasztereomer frakciót, amelynek tömege 1,348 g.
c/ £(25)-2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propilJ-etil-foszfinsav-metil-észter-monohidroklorid
500 mg /1,144 mmol/ fenti, a b/ pontban leírtak szerint kapott, lassabban vándorló /8/ diasztereomert sósavas etil-acetátban szobahőmérsékleten hagyunk állni 2 óra hosszáig, majd az elegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyűletet fehér, szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek tömege 296 mg.
d/ pCiklop^entil-karboniD-L-fenilalanilj -N- [(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-2(etil-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ -L-leucin-amid ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 296 mg /0,988 mmol/ fenti, c/ pont szerinti, valamint 374,4 mg /1,0 mmol/, a 15. példa e/ pontja szerint előállított vegyűletet, és hozzáadunk sorrendben 153 mg /1,0 mmol/ hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 167,3/U1 /1,2 mmol/ treitil-amint, továbbá 191,7 mg /1,0 mmol/ l-[j-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C-on, majd 60 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk'reagálni, azután 25 ml 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk hozzá, és 5 perc múlva szűrjük. A szűrőn maradt
- 115 szilárd részt mossuk kétszer 25 ml pufferoldattal és ötször ml vízzel, majd vákuumban megszáritjuk. A 495 mg nyerstermékből flash-kromatográfiás eljárással 90 mg gyorsan vándorló /Ή^/ izomert, 186 mg diasztereomer keveréket és 136 mg tiszta, lassan vándorló /B?/ izomert, amelynek olvadáspontja 170-174 °C. kapunk. A termékek elementáranalizise a /B^/ izomerre a C33H54N3O6P.0,5^0, a izomerre pedig a .0,221^0 összetételnek felel meg.
e/ [(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ -N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(etil-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etil]-L-leucin-amid
A fent leírtakhoz hasonló módon eljárva, a b/ pont szerinti /A/ diasztereomer védőcsoportjait sósavas etil-acetáttal eltávolítjuk, majd a terméket a 15. példa e/ pontjában leírtak szerint előállított vegyülettel kapcsoljuk. Ilyen módon /A^/ és / diasztereomerek keverékét kapjuk, amelynek olvadáspontja 155-165 °C. A vegyűlet elementáranalizise a C ^Η^Ν^Ο^Ρ . 0,51^0 összetételnek felel meg.
17. példa (3-Fenil-l-oxo-propil)-N-£l-( ciklohexil-metil)-2-( etil-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ -L-leucin-amid /B/ izomer pár ··»· ·· ··· · ·· • · · ί · * • · · ··· · · · a
116 a/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexi1-1-hidroxi-propil)-etil-foszfinsav-metil-észter-monohidroklorid /B/ izomer pár
529,5 mg /1,2 mmol/, a 16. példa b/ pontja szerinti vegyületet feloldunk 25 ml sósavas etil-acetátban, és 2,5 órányi reagáltatás után az oldatot bepároljuk. Az igy kapott cím szerinti vegyület 358 mg, amelyet ^C-NMR- és ^P-NMR-spektrum alapján azonosítottunk.
b/ (S)-N-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucin
4,8 g /120 mmol/ nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatában feloldunk 7,87 g /60 mmol/ leucint. Hozzáadunk 40 ml dietil-étert, majd az egészet jégfürdőbe helyezzük, és intenzív keverés közben, harminc perc alatt, cseppenknt beadagolunk 10,1 g /8,92 ml, 60 mmol/ (3-fenil-propioni1)-kloridot. Az adagolás végeztével a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, miközben időnként kevés 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az elegy pH-ját gyengén bázikus tartom,hányban tartjuk. Ezután a rétegeket elválasztjuk, az éteres fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd az egyesített vizes fázist egyszer dietil-éterrel^mossuk, és tömény sósavval megsavanyitjuk. A terméket kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 13,36 g fehér, szilárd anyag marad vissza.Ezt a nyersterméket 65 ml etil-acetátból átkristályositva 8,37 g /53%/
•« * · · · ·
117 cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 129-130 °C. £c>c] 0 = -41,3° /c = 1,3; metanol/.
c/ (3-Fenil-l-oxo-propil)-N-[JL-(ciklohexil-metil)-2-(etil-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etil] -L-leucin-amid /B/ izomer pár ml N,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 359 mg /1,2 mmol/ fenti, a/ pont szerinti, továbbá 379 mg /1,44 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyületet, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd sorban egymás után hozzáadunk 257 mg /1,68 mmol/ 1-hidroxi-benzotriazol
-hidrátot, 271,6/ul /1,56 mmol/ etil-diizopropil-amint és
321,9 mg /1,68 mmol/ l-^3-(dimetil-amino)-propilJ-2-etilkarbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 óra múlva bepároljuk, 30 ml 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk a maradékhoz és 10 percig keverjük,majd a vizes részt háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist szárítva és bepárolva 400 mg nyerstermket kapunk, amelyet 50 g szilikagélen, 19:1 arányú kloroform-metanol eleggyel végezve az eluálást, flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk. Az oszlopról lehozott anyag tömege 320 mg /52,4%/, és ezt még etil-acetátból átkristályositjuk. Az igy kapott tiszta, cím szerinti vegyület tömege 112,7 g, olvadáspontja 170-175 = -72,3° /c = 0,77;
metanol/.
• · ♦ ·· ···♦ ·· ···;, • · · · 9 · · *·· • « · · • ·· ·· ·
- 118 -
18. példa (2S)-[3-Ciklohexil-2-^N-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucilJ -amino^-l-hidroxi-propiíj-metil-foszfinsav-metil-észter/A/ izomer a/ , (4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(dimetoxi-foszfiπil)-oxazolidin-3-kaΓbonsav-(teΓc-butil) -észter
3,65 g /10 mmol/, az 1. példa d/ pontjában megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml benzolban, és hozzáadunk
28,5 mg /0,15 mmol/ 4-toluolszulfonsavat, valamint 3,075 ml /25 mmol/ 2,2-dimetoxi-propánt. Az elegyet 30 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd ezután megkezdjük a benzol lassú kidesztillálását úgy, hogy a reakcióelegy eredeti térfogata 1 óra alatt 10 ml-re csökkenjen. Ekkor további 28,5 mg /0,15 mmol/ 4-toluolsziiLf onsavat, 6,16 ml /50 mmol/ 2,2-dimetoxi-propánt, valamint 25 ml benzolt adunk az elegyhez, és a benzol lassú kidesztillálását megismételjük. Még ötször adunk reagenseket valamint benzolt az elegyhez, és minden alkalommal megismételjük a benzol lassú kidesztillálását, amikor is a rétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció csaknek teljesnek tekinthető. A reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó 4,5 g nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografáljuk, melynek során az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kezdjük, majd hexán, etil-acetát és ecetsav 2:8:0,1 arányú elegyével fejezzük be.
Ilyen módon 3,524 g /87%/ tiszta, cím szerinti vegyületet, valamint 0,314 g /8,6%/ elreagálatlan kiindulási vegyületet kapunk.
···♦ ·· ···· ·· • · · · · · ♦ · · ··· ·ν« * · · · ·
119
Hd= -5,8° /c = Ο ,89; metanol/. A termék azonosítására tömegspektrum, ‘'‘Η-, ^c- és 31p_NMR-spektrumok szolgálnak.
A 31p_NMR-spektrum /36,5 MHz, H^PO^ belső standard - 0 ppm/
2-3,3 és 20,2 ppm-nél jelentkező csúcsainak aránya 9:1.
A fenti eljárást 100 mmol beméréssel megismételve 28,944 g /82,3%/ cím szerinti vegyületet kaptunk.
b/ (4S)-4-(Ciklohexil-metil)-5-(hidroxi-metoxi-foszfinil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-karbonsav-(terc-butil)-észter mii acetonban feloldunk 4,05 g /10 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet, 9 g/60 mmol/ nátrium-jodidot adunk hozzá, és az oldatot 3,5 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, mossuk egymás után 50 ml 1 n sósavval és 75 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék 4,23 g, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként kloroform, metanol és ecetsav 9:1:0,1 arányú elegyét alkalmazva.
Az igy kapott tiszta, cím szerinti veyület tömege 3,85 g /98,4%/.
A terméket tömegspektrummal, ^H-NMR-és ^^C-NMR-spektrummal azonosítottuk.
c/ (4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(metil-metoxi-foszfinil)-oxazolidin-3-karbonsav-(terc-butil-észter
391 mg /1,0 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyületet feloldunk ml metanolban, hozzáadunk 65 mg /1,2 mmol/ nátrium-metanolátot, és az oldatot 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten tartjuk, majd ···· ·· ···· ·· • · · · · · ,· · · ··· ·»· • · · · a • »· «·· ·.
120 bepároljuk. A maradékot toluollal eldörzsöljük és vákuumban ismét bepároljuk, majd az igy kapott nátriumsót 4 ml metilén-dikloridban oldjuk, és 0 °C-on 131/ul /1,5 mmol/ oxalil-dikloridot, valamint katalitikus mennyiségű, 2 csepp Ν,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra múlva az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyers kloridot feloldjuk 4 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük -78 °C-ra, hozzáadunk 300/ul /0,9 mmol/ 3 M metil-magnézium-bromid-oldatot, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy fokozatosan szobahőmérsékletre melegedjék és éjszakán át keverjük. Másnap a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párfási maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az igy kapott 133 mg /38 %/ tiszta, cím szerinti vegyület azonosítását tömegspektrummal, valamint ^H-NMR- és ''^C-NMR-spektrumokkal végeztünk. 5 mmol beméréssel megismételve az eljárást, azonos kitermeléssel kaptuk a terméket. Ismételt kromatográfiás tisztítás után 726 mg cim szerinti vegyületből 310 mg gyorsan vándorló /A/ izomert és 218 mg lassan vándorló /B/ diasztereomert különítettünk el.
d/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil)-metil-foszfinsav-metil-észter-monohidroklorid /A/ izomer
155 mg /0,4 mmol/, fenti, a c/ pontban leírtak szerint előállított vegyülethez 4,5 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot
121 ···* -*· ···· ·* • · · · 9 · • · ! · ··· ··· * * · · · • ·· ··· ·· adunk, és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal figyeljük a reakció előrehaladását. 1,5 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az elegyet vákuumban bepároljuk és’a kapott nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
e/ (2S)-£3-Ciklohexil-2-^[7l-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucilJ -amino^-l-hidroxi-propi lj-metil-foszfinsav-meti1-észter /A/ izomer ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 114,2 mg /0,4 mmol/ fenti, d/ pont szerinti, valamint 126,2 mg /0,48 mmol/, a 17. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a sorrendet betartva hozzáadunk 85,7 mg /0,56 mmol/ hidroxi-benzotriazolt, 90,6/Ul /0,52 mmol/ etil-diizopropil-amint és 107,3 mg /0,56 mmol/ 1-£3-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 60 órán át keverjük, majd ezt követően bepároljuk és a maradékhoz 15 ml 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk. Háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket, amelynek tömege 425 mg, 20 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az igy kapott 146 mg /74%/ termék a címben megnevezett /A/ izomer, amelyet tömegspektrum, infravörös színkép, valamint ^H-NMR-és ^c-NMR-spektrumok alapján azonosítottunk. A vegyületet ismé•••ί .··. :··· .··.
.· : :···. ·..
• ·· ··· .»
122 telten kromatografáljuk , majd végül hexán és etil-acetát elegyéből átkristályositva 56 mg tiszta /A/ izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 165-170 °C.[ó£·]^ -67,1° /c - 0,66; metanol/.
Az elementáranalizis a ^26^43^2^5^·0,41^0 összetételnek felel meg.
19. példa (2S)- Q3-Ciklohexil-2-^N-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucilJ -amin o^-l-hidroxi-propilj-metil-f oszf insav-metil-észter /B/ izomer a/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-pröpil)-metil-foszfinsav-metil-észter-monohidroklorid /B/ izomer
218 mg /0,56 mmol/, a 18. példa b/ pontjában leírtak szerint kapott /B/ diasztereomert, vagyis a lassan vándorló vegyületet,
4,5 n vízmentes, dioxános hidrogén-klorid-oldattal hagyunk reagálni 0 °C-on 4 órán át, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és az igykapott nyersterméket a következő reakciólépéshez köz vetlenül felhasználjuk.
b/ (2S) - [3-Ciklohexil-2-^N-(3-f eni 1-1-oxo-propil)-L-leucil] -amino^-l-hidroxi-propilj-metil-foszfinsav-metil-észter /B/ izomer ml N,N-dimetil-formamidban feloldjuk a fenti nyersterméket, és 176,7 mg /0,672 mmol/, a 17. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet adunk hozzá. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és sorrendben hozzáadunk 120 mg /0,784 mmol/ hidroxi- 123 -
-benzotriazolt, 127/U1 /0,728 mmol/ etil-diizopropil-amint, továbbá 150 mg /0,784 mmol/ l-[j-(dimetil-amino)-propilj-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 72 óra hosszat, majd bepároljuk, a maradékhoz 20 ml 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószeres extraktumot szárítás után bepárolva, majd a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítva 146 mg /52,7%/ tiszta, cím szerinti /B/ izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 188-207 °C. θ = -71,7° /c = 0,545; metanol/. A termék azonosításáttömecppektrum, infravörös színkép, valamint 'LH-NMR-, 15C-NMR- és ‘5'*’P-NMR-spektrum /36,4 MHz, CDCl}, H^PO^ belső referencia standard; 56,0 ppm/ alapján végeztük. Az elementáranalizis a ·0,28H20 összetételnek felel meg.
20. példa (2S)-[3-Ciklohexil-2-^[N-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucilJ-amino^-l-hidroxi-propil]-N-metil-amido-foszfonsav-metil-észter 3:2 arányú izomer elegy a/ (4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-£(metil-amino)-metoxi-foszfinilJ-oxazolidin-3-karbonsav-(terc-butil)-észter 3:2 arányú izomer elegy ml metanolban félholdunk 782 mg /2,0 mmol/, a 18. példa b/ pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, hozzáadunk
120 mg /2,2 mmol/ nátrium-metanolátot, és 4 óra hosszat szoba- 124 hőmérsékléten állni hagyjuk az elegyet. Ezután 10 ml frissen desztillált toluolt adunk hozzá, bepároljuk, és éjszakán át vákuumban tartjuk a párlási maradékot. Másnap a nátriumsót feloldjuk 6 ml metilén-dikloridban, 524/Ul /6 mmol/ oxalil-dikloridot és katalitikus mennnyiségű, 2 csepp N,N-dimetil-formamidot adunk az oldathoz, majd 30 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a nyersterméket 3 óra hosszat vákuumban állni hagyjuk, majd feloldjuk 4 ml metilén-dikloridban és 2 ml 4,5 M /9 mmol/ metilén-dikloridos metil-amin-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, utána 15 ml vízzel összerázzuk, és a vizes részt kétszer 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szer vés oldószeres extraktumot mossuk 15 ml 5%-os sósavval, nátrium- szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékból kromatográfiás tisztítás után 385 mg /48%/ cím szerinti vegyületet kapunk, amelyben a diasztereomerek aránya 1,5:1,0. A vegyületet tömegspektrum,^H-NMR-, l^C-NMR-, valamint ^'1’P-NMR-spektrum alapján /36,4 MHz, CDCl-j, belső referencia standard H^PO^; 28,6 és 27,4 ppm 1:1,5/ azonosítottuk.
b/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil)-N-metil-amido-foszfonsav-metil-észter
405 mg /1,05 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 203/Ul /1,05 mmol/ 0,1 M metilén-dikloridos (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát) • · · «
- 125 -ot, és 5 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Ekkor további 40/ul /0,2 mmol/ reagenst adunk a reakcióelegyhez, még 2 óra hosszáig keverjük, majd bepároljuk és a párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. Vákuumban megszáritva, a kapott nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c/ (2S)-[3-Ciklohexil-2-^N-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucilJ -amino^-l-hidroxi-propil] -N-metil-amido-foszfonsav-metil-észter 3:2 arányú izomer elegy
A fenti nyersterméket, valamint 276 mg /1,26 mmol/, a 17. példa b/ pontjában megadott eljárással előállított vegyűletet feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és sorban egymás után hozzáadunk 225 mg /1,47 mmol/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 237,8/Ul /1,365 mmol/ etil-diizopropil-amint, továbbá 281,8 mg /1,47 mmol/ 1-£3-(dimetil-amino)-propilj-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 24 órán át keverjük, majd bepároljuk, 30 ml 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk a maradékhoz és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot előbb kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 15 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 398 mg nyersterméket kapunk. Kromatográfiás eljárással, 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként előbb hexán és
126 etil-acetát 1:1 arányú elegyét, majd 30:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva, a nyersterméket megtisztítjuk. Ilyen módon 320 mg /60%/ tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amely etil-acetátból átkristályositva 175-177 °C-on olvad.
= -74° /c = 0,64; metanol/. A termék azonosítása tömeg spektrum, infravörös színkép, valamint ^Η-NMR-, ^C-NMR- és ^'P-NMR-spektrum /36,5 MHz, CDCl-j, H^PO^ belső referencia standard; 30,8 és 30,65 ppm 1,5:1,0/ alapján történt. Az elementáranalizis a t^gH^N-jO^P összetételnek felel meg.
21. példa (lS)-(3-Fenil-l-oxo-propil)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-2(izopropoxi-metoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid a/ (4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(izopropoxi-metoxi-foszfinil)-oxazolidin-3-karbonsav-(terc-bíjtil)-észter
1,56 g /4 mmol/, a 18. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, 4,84 ml /52 mmol/ izopropil-bromidot és 2,76 g /20 mmol/ kálium-karbonátot feloldunk 16 ml N,N-dimetil-formamidban és 15 óra hosszat 45 °C-on keverjük. Ekkor még 0,187 ml /2 mmol/ izopropil-bromidot adunk a reakcióelegyhez és folytatjuk a keverést 45 °C-on további 48 órán át, majd újabb 0,36 ml /6 mmol/ izopropil-bromid hozzáadása után, ismét csak 45 °C-on, további 15 óra keverés következik. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot felvesszük 100 ml etil-acetátban, kétszer 30 ml 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és
127 bepároljuk. A nyersterméket, amelynek tömege 1,5 g, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon 1,12 g /65,8%/ tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket tömegspektrum, valamint ^Η-NMR-, l^c-NMR- és ^p-NMR-spektrum alapján azonosítottuk.
b/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil)-foszfonsav-izopropi1-metil-észter-monohidroklorid
433,4 mg /1,0 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet feloldunk ml térfogatú, 3:2:1 arányban tetrahidrofuránt, 10%-os sósavat és ecetsavat tartalmazó elegyben, majd az oldatot 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk és vákuumban bepároljuk.
Ilyen módon 343,3 mg cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet a következő reakciólépéshez tisztítás nélkül,közvetlenül felhasználunk .
c/ (lS)-(3-Fenil-l-oxo-propil)-N-[í-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(izopropoxi-metoxi-foszfinil)-etilJ-L-|eucin-amid ml N, N-dimetil-formamidban feloldunk 313,7 mg /1,0 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyületet, az oldatot hűtjük,és hozzáadunk 316,4 mg /1,2 mmol/, a 17. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, továbbá sorban egymás után 214 mg /1,4 mmol/ l-hidroxi-bezotriazol-hidrátot, 226,4/ul /1,3 mmol/ etil-diizopropil-amint és 268,3 mg /1,4 mmol/ l-(?5-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 16 óra múlva bepároljuk, a maradékot 30 ml 4,01 pH-jú
128 pufferoldattal 10 percig keverjük, majd a vizes részt extraháljuk kétszer 20 ml etil-acetáttal. Az egyesitett szerves oldószeres extraktumot mossuk 20 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk, majd bepároljuk. Az igy kapott 830 mg nyersterméket 66 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 19:1:0,.05 arányú elegyével végezve az eluálást. Az oszlopról lehozott tiszta, cím szerinti vegyület tömege 386,5 mg /72%/, olvadáspontja 148-155 °C./oC]g = -57,7° /c = 0,54; metanol/. A terméket tömegspektrum, valamint 1H-NMR-, 13C-NMR- és 31P-NMR-spektrum /H3P04 belső referencia standard = 0 ppm; 22,9 és 22,8 ppm 1:1/ alapján azonosítottuk. Az elementáranalizis a CQOH . -,NQ0,P . 0,2Ho0 ..
47 2 6 2 összetételnek felel meg.
22. példa (lS)-(3-Fenil-l-oxo-propil)-N-£l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(izopropoxi-metoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid a/ (4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(izopropoxi-metoxi-foszfinil)-oxazolidin-3-karbonsav-(terc-butil)-észter ml N, N-dimetil-f.ormamidban feloldunk 977,5 mg /2,5 mmol/, a 18. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, hozzámérünk 1,73 g /12,5 mmol/ kálium-karbonátot és 6,23 m /57,5 mmol/ izobutil-bromidot, amellyel 45 °C-on
- 129 reagáltatjuk 64 órán át. A reakcióelegyet bepároljuk, feloldjuk a maradékot 90 ml etil-acetátban és az oldatot 50 ml 5%-os sósavval mossuk. A vizes részt még egyszer extraháljuk 60 ml etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,1 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 60 g szilikagélen, flash-kromatográfisáeljárással tisztítjuk, melynek során az anyagot hexán és eti-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Az igy kapott tiszta, cim szerinti vegyület tömege 565 mg /52%/. A termék azonosítása tömegspektrum, valamint l^C-NMR-, ^H-NMR— és ^'’P-NMR-spektrum alapján történt.
b/ (2S)-(2-Amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil)-foszfonsav-izopropil-metil-észter-monohidroklorid
Tetrahidrofurán, 10%-os sósav és ecetsav 3:2:1 arányú elegyének 6 ml-ében feloldunk 267,5 mg /0,59 mmol’/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet, majd az oldatot 45 °C-on 4 órát keverjük, bepároljuk, és a maradékot szárítjuk. A nyersterméket 20 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform-metanol-ecetsav 90:10:0,1 arányú eleggyel végezve az elúciót. Az igy kapott tiszta, cim szerinti vegyület tömege
181,5 mg /89,5%/. A termék tömegspektruma, valamint 15C-NMR-, '’H-NMR- és 3*p_NMR-spektrumai megfelelnek a várt szerkezetnek.
* · ·
- 130 - c/ (lS)-(3-Fenil-l-oxo-propil)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(izoprpoxi-metoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid
-2 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 170,6 mg /0,65 mmol/, a 7. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet,
115,6 mg /0,76 mmol/ l-hidroxi-benzotriazol-hidrátot és 144,5 mg /0,76 mmol/ 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-eti1-karbodiimidet, az oldatot hűtjük, és hozzáadjuk 185,5 mg /0,54 mmol·/ fenti, b/ pont szerinti vegyület, valamint 122,3/ul /0,702 mmol/ etil-diizopropil-amin 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet 25 °C-on reagáltatjuk 16 órán át,majd bepároljuk, a maradékot 20 ml 4,01 pH-jú pufferoldattal 10 percig keverjük és a vizes részt háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett oldószeres extraktumot 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telitett, vizes nátrium-klór id-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott 207 mg nyersterméket előbb 27 g szilikagélen, sósav, etil-acetát és ecetsav 2:8:0,1 arányú elegyével eluálva, majd 11 g szilikagélen, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 19:1:0,05 arányú elegyével végezve az eluálást, flasc-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tisztított, cím szerinti vegyület tömege 84 mg /28,2%/, olvadáspontja 150 °C.
£oc] q = -58,7° /c = 0,46; metanol/. A termék tömegspektruma, valamint ^Η-NMR-, ^^C-NMR- és ^'’P-NMR-spektrumai megfelelnek a várt szerkezetnek. Az elementáranalizis szerint a vegyület ^29^49^2°8R'°’^5^2° összetételű.
• · ♦ · · * ···· *· · • · · ·
131
23. példa (lS)-(terc-Butoxi-karbonil)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid a/ (lS)-3-E(Berizil-oxi)-[TietilJ-(terc-butoxi-karbonil)-N-
-Q1-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-hisztidin-amid
3-£(8enzil-oxi)-metilJ-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin ^Brown T. és Jones J.H.: Journak of Chemical Society, Chemical Communications 1981, 64sj 22 ml tetrahidrofurános oldatához 1,47 g /4,46 mmol/, a 2. példa b/ pontjában leírtak szerint kapott vegyületet adunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a sorrendet megtartva beadagolunk 682 mg /4,46 mmol/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 854,5/ul /4,9 mmol/ etil-diizopropil-amint, továbbá 920 mg /4,46 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet. A reagáltatást 25 °C-on, 16 órán át folytatjuk, majd az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 60 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot kétszer 40 ml telített, vizes átrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 40 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó nyerstermék tömege 2,9 g, amelyből ismételt kromatografálással 2,03 g /70,2%/ tiszta, cím szerinti vegyületet nyerünk ki. A tisztított termék elemenáranalizise a Ο^Η^Ν^ΟθΡ . 0,73(^0 összetételnek felel meg.
132 • · «··· ··· * · · · · b/ (lS)-(terc-Butoxi-karbonil)-N-[j-(ciklohexil- metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid
780,7 mg /1,2 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metanol és 960/ul /0,96 mmol/ 1,0 n sósav elegyében, hozzáadunk 360 mg csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot, és az elegyet hidrogéngáz atmoszférában keverjük 16 órán át. Ezután az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen 564,6 mg nyersterméket kapunk. A nyerstermékből többszörös kromatografálással 456 mg /66%/ izomer elegyet, majd abból 170 mg /25%/ tiszta, többségi izomert különítünk el. Az utóbbi terméket feloldjuk viz és 219/ul 1 n sósav elegyében, membránszűrőn szűrjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen a cim szerinti vegyületet tiszta, fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. A termék 110-119 °C-on bomlás közben olvad.
oCTl — 3 Π A θ
--*D ” ’ /c = 0,5; metanol/. Az elementáranalizis a ^24^43 N4O7P.1,0CH1. l,5H20 összetételnek felel meg.
24. példa (3,3-Dimetil-roxo-butil)-N-[XlS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid a/ (lS)-(terc-Butoxi-karbonil)-3-(3,5-dinitro-fenil)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj-L-hisztidin-amid
1,45 g /3,3 mmol/ N-(terc-butoxi-karbonil)-3- (3,5-dinitro-fenil) -L-hisztidin oldatához 996,6 mg /3,3 mmol/, az 1. példa d/ pont ·· ··«· • · · · · · • · ···· ··· • · · · · • »· ··· ··
- 133 jában leírtak szerint előállított vegyületet adunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a sorrendet megtartva beadagolunk 504,9 mg /3,3 mmol/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 632/Ul _/3,63 mmol/ etil-diizopropil-amint és 679,8 mg /3,3 mmol/ diciklohexil-karbodiimidet. 16 órányi, 25 °C-on folytatott reagáltatás után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 75 ml metilén-dikloridban és mossuk kétszer 50 ml vízzel, majd 50 ml, vízzel 1:1 arányban hígított, telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az igy kapott 2,02 g nyerstermék flash-kromatográfiás tisztítása, amit 120 g Merck-féle szilikagélen, eluensként előbb hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét, majd ezt követően kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 19:1:0,05 arányú elegyét alkalmazva végzünk, 1,23 g (54,5¾) tiszta, cím szerinti vegyületet eredményez. A termék ‘'’^C-NMR- és ^P-NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel.
b/ (lS)-N-£l-(Ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-3-(3,5-dinitro-fenil)-L-hisztidin-amid-monohidroklorid
1,08 g /1,61 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet feloldunk ml 1,4 n sósavas etil-acetátban, az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és éjszakán át vákuumban szárítjuk. Az elméletileg számított mennyiségű 1,01 g cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek azonosítására tömegspektrum, valamint l^C-NMR- és ^p-NMR-spektrum szolgál.
• · · • ·
- 134 A nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
c/ (lS)-(3,3-Dimetil-l-oxo-butil)-3-(3,5-dinitro-fenil)-N-[j.-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid ml N ,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 264,2/ul /3,7 mmol/
3,3-dimetil-butánsavat és 967,8 mg /1,6 mmol/ fenti, b/ pont szerinti vegyületet. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd sorban egymás után beadagolunk 367,2 mg /2,4 mmol/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 362,3/ul /2,08 mmol/ etil-diizopropil-amint és 460,1 mg /2,4 mmol/ l-C5-(dimetil-amino)-propilJ-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 40 órán át 25 °C-on keverjük, majd bepároljuk, a maradékhoz 25 ml 4,01 pH-jú pufferoldatot adunk és folytatjuk a keverést még 10 percig. Háromszor 80 ml etil-acetáttal extraháljuk a vizes elegyet, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk 60 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott nyersteréket 150 g Merek gyártmányú szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, kloroform-metanol 19.1 arányú eleggyel végezve az eluálást. A tiszta, cím szerinti vegyület tömege 586 mg /55,2%/, tömegspektruma, valamint
31
C-NMR- és P-NMR-spektruma összhangban van a várt szerkezettel .
·*·· ·· ···· ·· • · · « · · • · ·«·· ··· ♦ · · · · • ·· ··« ··
- 135 d/ (3,3-Dimetil-l-oxo-butil)-N-[’(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid
310 mg /0,48 mmol/ fenti, c/ pont szerinti vegyületet feloldunk 2,5 ml N,N-dimetil-formamidban, 166,8/U1 /2,4 mmol/ tioglikolsavat adunk hozzá és 0 °C-ra hűtjük. 4 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetátban, 10 ml, vízzel 1:1 arányban higitott, telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott 267 mg nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 32 g Merck-féle szilikagélen, kloroform, metanol viz és ecetsav 90:10:1:0,1 arányú elegyével eluálva, majd utána 42 g szilikagélen, 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva eluensként. Az ilyen módon tisztított terméket, amelynek tömege 140 mg /52,2%/, feloldjuk viz és 250/ul 1 n sósav elegyében, membránszűrőn megszűrjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd, 108-135 °C-on lassú bomlás közben olvadó terméket kapunk.[pcjg = -45,5° /c = 0,55; metanol/. Az elementáranalizis a ^23^^40^8 · 1 > 15HC1.0,451^0 összetételnek felel meg.
25. példa (Izopropoxi-karbonil)-N-f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-szeszkvihidroklorid • · ··
- 136 a/ (lS)-(Izopropoxi-karbonil)-3-(3,5-dinitro-fenil)-N-Ql-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 538,2 mg /0,89 mmol/, a
24. példa b/ pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, hozzáadunk 121,5/U1 /1,06 mmol/ izopropil-(klór-formiát)-ot és 573,6/Ul /3,2 mmol/ etil-diizopropil-amint, 96 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd bepároljuk az elegyet. A párlási maradékot 40 ml etil-acetátban feloldjuk, 25 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot, amelynek tömege 510 mg, flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 51 g szilikagélen, 19:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva eluensként. Az igy kapott cim szerinti vegyület tömege 370,8 mg, a kitermelés 63,7%.
b/ (Izopropoxi-karbonil)-N-[_(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-szeszkvihidroklorid
700/ul N,N-dimetil-formamidban feloldunk 89 mg /0,14 mmol/ fenti, a/ pont szerinti vegyületet, az oldatot lehűtjük és hozzáadunk 48,5/Ul /0,7 mmol/ tioglikolsavat, 4 órán át °C-on hagyjuk reagálni, majd bepároljuk az elegyet. Az igy kapót 212 mg nyersterméket 50 g szilikagélen, eluensként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 65 mg /52%/ tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt a terméket feloldjuk viz és Illául 1 n sósav elegyében, az oldatot ·««· ·· «··· ·· * · · · « · • · ···· ··· • · · · · • ·« · · · · ♦
- 137 membránszűrőn megszűrjük és liofilizáljuk. Az ilyen módon kezelt cím szerinti vegyület tömege 45,4 mg, 81-105 °C-on bomlás közben olvad.= -35,1° /c = 0,31; metanol/. A termék tömegspektruma, valamint ’'ή-NMR-, ^^C-NMR- és ^’'’Ρ-NMR-spektruma /28,9 ppm, a belső referencia standardként használt H^P04= 0 ppm/ összhangban van a megadott szerkezettel, elementáranalizíse a C2jH^yN^O^P.1,5HC1 összetételnek felel meg.
26-29. példák
Az 1-25. példákban bemutatott eljárásokkal állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
Claims (42)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a kép _letben jelentése oxigén- vagy kénatom;jelentése metilén- vagy iminocsoport, illetve oxigénatom;jelentése összefügg Y jelentésével, vagyis ha Y metiléncsoportot jelent, akkor X jelentéseR6-(CH2)ni-A-(CH2)q-0-C0-,R,-(CH9) -A-(CH9) -S0-,6 2 m z qR6-(CH2)m-A-(CH2)q-co-, R6(CH2)m_A~(CH2)qN(R10)_S02’ R 6-<CH2)m-A-(CH2)q-CO-S-,R^-(CH2)m-A-(CH2)q-, valamint (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol a (b) általános képletű csoportban a karbonilcsoporthoz kapcsolódó heterociklus a (c) általános képlettel írható le, amely általános képletben Y jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, illetve egy R^ helyettesitőt viselő nitrogénatom; a és b értéke egész szám 1-től 4-ig, azzal a feltétellel, hogy a és b összege egy 2-től 5-ig terjedő egész szám; továbbá a heterociklus szénatomjainak egyike rövid szénláncű alkilcsoportot viselhet helyettesitőként;ha Y iminocsoportot jelent, akkor X jelentése R6(CH2)mA_(CH'2)qN(R10)“C0·’ R6“(CH2)mA (CH2)q0_C0“ ’ R6“(CH2)mA_(CH2)qC°·’149RZ-(CHO) -A-(CHO) - vagy (b) általános képletű csoport; O L hl Z C] ha Y oxigénatomot jelent, akkor X jelentése R6(CH2)mA_(CH2)q'N(R10)_C0“’ R6’(CH2)mA_(CH2)q_C°·’ Rz-(CHO) -A-(CHO) 0-C0-, valamint (a) vagy (b) általános o z rn z q képletű csoport lehet;R^, R·^ , R2, R2’» Rg’’ R6,S’ R6,,S’ R12’ R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, arelkil-, aril-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoport;Z és Z’ jelentése egymástól függetlenül egyszeres kémiai kötés, oxigénatom, R^’ és R2’ csoporttal diszubsztituált szénatom, illetve R^’ vagy R2’ csoporttal szubsztituált nitrogénatom;Rj és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, vagy arilCCl·^) -, heterociklus-)n~. H0-(CH2)n~, rövid szénláncú alkil-0-(CH2)n-, HS-(CH2)n~, rövid szénláncú alkil-S-CCl·^) -,
H0-(CH2)g-0-(CH2)n-, H2N-(CH2)g-0-(CH2)n-, H0-(CH2)g-S-(CH2)n-, H0-C0-(CH2)n-, H2N-C0-(CH2)n-, H9N-(CH9)-S-(CH9) - z Z g 2 n H2N-C(NH)-NH-(CH2) -. cikloalkil-(CH2)n-, valamint (d) vagy (e) általános képletű csoport;R^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú halogén-alkil-csoport, vagy az aril-(CH2)n150 heterociklus-(CH2)n-, H0-(CH2)n-, rövid szénláncú alkil-0-(CH2)n~, HS-(CH2)n-, rövid szénláncú alkil-S-CCl·^) -, H0-(CH2)g-0-(CH2)n-, H2N-(CH2) -0-(CH2)R-, H0-(CH2)g-S-(CH2)n-. H0-C0-(CH2)n-, H2N-(CH2)g-S-(CH2)n-, H2N-C0-(CH2)n-, H2N-C(NH)-NH-(CH2)n-, cikloalkil-(CH2)n~ , valamint a (d), (e), (f), Cg), (h), (i), (j) és (k) általános képletű csoportok bármelyike lehet;jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril-, cikloalkilcsoport, továbbá guanidinocsoport, illetve R^-CO-NCR^)-, Ri3Ri4N_> R-^O-CO- vagy R-^R-^N-COáltalános képletű csoport;m, m’ m’’ és m” ’ értéke nulla vagy egész szám 1-től 5-ig;ni értéke egész szám 1-től 5-ig;p és £’ értéke nulla vagy 1;£ értéke egész szám 2-től 5-ig;£ értéke 1, kivéve azt az esetet, amikor Y iminocsoportot,Rg pedig hidrogénatomot, valamint alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoportot jelent, amikor £ értéke nulla vagy 1 lehet;£ értéke nulla vagy egész szám 1-től 7-ig;Ry jelentése benzil- vagy (benzil-oxi)-metil-csoport;Rg jelentése 2,4-dinitro-fenil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-toluolszulfonil- vagy (benzil-oxi)-metil-csoport;R^ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, valamint fenil-(CH2)n- vagy cikloalkil-(CH2)n~ általános képletű csoport;151 jelentése általános képletű csoport;alkil-, alkoxi-, aralkil- vagy aralkoxicsoport; és végülA és A’ jelentése egymástól függetlenül egyszeres kémiai kötés vagy egy (1) általános képletű csoport lehet —, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, továbbá bizonyos származékaik, igy étereik, észtereik és acetáljaik előállítására, azzal jellemezve , hogy a/ ha £ értéke 1, akkor egy (II) általános képletű savat és egy (III) általános képletű amint — a képletekben X, Y, Z, Z’, M, R^, R2, R-j, R^ és R^ a tárgyi körben megadott jelentésűek — valamilyen oldószerben, kondenzálószer jelenlétében összekapcsolunk; vagy b/ ha £ értéke nulla, akkor egy (Ha) általános képletű savat — a képletben X és R^ jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — és egy (III) általános képletű amint kapcsolunk össze valamilyen oldószerben, kondenzálószer jelenlétében. - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános kép letű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR-j jelentése 3-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ciklopentil-(CH2)n-, ciklohexil-(CH2)nvagy fenil-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol β értéke 1, 2 vagy 3;R^ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, igy előnyösen butilvagy izobutil-csoport, valamint 4-amino-butil-,1522-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, 4-imidazolil-metil-, ^-l-[(benzil-oxi)-metilj-iniidazol-5-il^-metil-, 3-indolil-meti1-, benzil-, 4-hidroxi-benzil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridil-metil-, fenetil-, [l-(2,4-dinitro-fenil)-imidazol-4-ilJ-metil-, (l-metil-imidazol-5-il)-metil- vagy (l-metil-imidazol-4-il) -metil-csoport, (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport, továbbá egy olyan (f) általános képletű csoport, ahol R-? hidrogénatomot jelent, és amely általános képletekben ri értéke 1, 2 vagy 3;R^ jelentése legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, valamint benzil-, fenetil-, 4-metoxi-benzil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 4-hidroxi-benzil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-piridil-metil-, 4-imidazolil-metil- vagy 3-indolil-metil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegületeket reagáltatjuk
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek éLőállitására , amelyek képletében £ értéke 1, és az X-Y molekularész jelentése (terc-butil-szulfonil)-metil-, (ciklohexil-tio)-metil- , (cikiohexil-szuífinil)-metil-, (ciklohexil-szulfonil)-metil (mór folino-karbonil)-metil-, l-benzil-2-fenil-etil- , merkapto-metil-, (l-pirrolidinil-karbonil)-amino-,153 (3,3-dimetil-butiril)-oxi-, (terc-butil-karbamoil)-oxi-, amino-, (6-amino-hexanoil)-amino-, (3-amino-3-metil-butiril) -amino-, (6-guanidino-hexanoil)-amino-, (6-karboxi-hexanoil)-karbonil)-amino-, (terc-butoxi-karbonil)-amino-, (ciklohexil-karbonil)-amino- vagy (dietoxi-foszfinil)-metil-csoport; vagy értéke nulla, és az X-Y molekularész jelentése (terc-butoxi-karbonil)-amino-, (izopropoxi-karbonil)-amino-, (3,3-dimetil-butiril)-amino-, amino-, (3-fenil-propionil)-amino-, [3-(l-naftil)-propionilJ-amino-, p-(2-naftil)-propionilJ-aminovagy (1 ,l-dietil-propoxi-karbonil)-amino-csoport; továbbáR^ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, neopentil-, fenil-, benzil-, ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-, izobutil- vagy benzilcsoport;R^ jelentése butil-, izobutil-, 4-imidazolil-metil-, 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, karbamoil-metil-, (l-metil-imidazol-5-il)-metil-, (l-metil-imidazol-4-il)-metil-, 2-imidazolil-metil-, 3-piridil-metil-, benzil-, 2-tiazolil-metil- vagy 4-tiazolil-metil csoport; ésR^ jelentése benzil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenetil- vagy butilcsoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.154
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R·^ és R£ jelentése metilesöpört;R^ jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése izobutilcsoport;r értéke nulla;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képfetébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R^ és R2 jelentése etilcsoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése izobutilcsoport;R^ jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R^ és R2 jelentése etilcsoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-csoport;155R^ jelentése izobutilcsoport;P5 jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése ciklopentil-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Μ, Z és Z’ jelentése oxigénatom,R^ és R£ jelentése metilcsoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-csoport;R4 jelentése izobutilcsoport;Re jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;Y jelentése iminocsoport; és jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Μ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;Rj és Rz jelentése metilcsoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése izobutilcsoport;R^ jelentése benzilcsoport;- 156 r értéke 1;Υ jelentése iminocsoport; ésX jelentése ciklopentil-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljrás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;és R2 jelentése metilcsoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése izobutilcsoport;jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;jelentése iminocsoport; és jelentése morfolino-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében Μ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;Rj és R2 jelentése metilcsoport;R^ jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése izobutilcsoport;R^ jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;Y jelentése iminocsoport; és • · • · · · ··- 157 X jelentése 6-amino-hexanoil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z, Z’ jelentése oxigénatom;és R£ jelentése metilcsoport;R^ jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése 4-imidazolil-metil-csoport;R5 jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;jelentése iminocsoport; és jelentése ciklopentil-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Μ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R^ és Rz jelentése metilcsoport;R} jelentése ciklohexil-metil-csoport;jelentése 4-imidazolil-metil-csoport;r értéke nulla;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.- 158 -
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Μ, Z, Z’ jelentése oxigénatom;Rj és R2 jelentése metilcsoport;R^ jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése 4-imidazolil-metil-csoport;R^ jelentése benzilcsoport;£ értéke 1;jelentése iminocsoport; és jelentése morfolino-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)-általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Μ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R·^ és R2 jelentése metilcsoport;R^ jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése izobutilcsoport;£ értéke nulla;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R·^ és R2 jelentése metilcsoport;···- 159 -
R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport; R4 jelentése izobutilcsoport; £ értéke nulla; Y jelentése iminosoport; és X jelentése 3-fenil-propionil-csoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. - 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;R| és R2 jelentése metilcsoport;R-j jelentése ciklohexil-metil-csoport;R^ jelentése 4-imidazolil-metil-csoport;R értéke nulla;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése 3-fenil-propionil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenΜ, Z és Z’ jelentése oxigénatom;
R1 jelentése metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; RJ jelentése ciklohexil-metil-csoport; R4 jelentése izobutilcsoport; R5 jelentése benzilcsoport;'; - 160 £ értéke 1;Y jelentése iminocsoport; ésX jelentése ciklopentil--karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. - 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében M jelentése oxigénatom;Z és Z’ jelentése egyszeres kémiai kötés;R·^ és R2 jelentése etilcsoport;jelentése ciklohexil-metil-csoport;jelentése izobutilcsoport;jelentése benzilcsoport;r értéke 1;jelentése iminocsoport; és jelentése ciklopentil-karbonil-csoport;azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenM és Z’ jelentése oxigénatom;jelentése egyszeres kémiai kötés;Z jelentése etilcsoport;jelentése metilcsoport;jelentése ciklohexil-metil-csoport;jelentése izobutilcsoport;···· ·« ···· 99 * · · · * · • · · · ♦ · 9 9 * • ν · · · • · « ··« ··- 161 -
R5 jelentése benzilcsoport; £ értéke 1; Y jelentése iminocsoport; és „X jelentése ciklopentil-karbonil-csoport; azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagálatjuk. - 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (terc-butoxi-karbonil)-N-£l-(ciklohexil-metil(-2-hidroxi-2 — (dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként £(terc-butoxi-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilj-L-leucin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként £(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-£ 1-(ciklohexil-m etil-)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-leucin-amid-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként E(terc-butoxi-karbonil)-l_-f enilalanií] -N-£( IS )-1-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-fosz• ·>· ·· ···* * · · ·♦· «·· • · b · · * · * ··· · ·- 162 finil)-etil]-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként [](ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil]-N-£(IS )-1-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etil]-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületkéntQ/morfolino-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2(dimetoxi-foszfinil)-etil]-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként £.(6-amino-l-oxo-hexil)-L-fenilalanil] -N-[I(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2 — (dimetoxi-foszfinil)-etil]-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként [l(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-£(lS)-l-(ciklóhexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)- -etil]-L-hisztidin-amid-monohidroklorid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.163 *··*· ·· ···? ·· • ♦ · · · · r « «·», · + * • · · · « • ·» ··» ··
- 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (terc-butoxi-karbonil)-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként [^(morfolino-karbonil)-L-fenilalanilJ-N-E(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (benzil-oxi-karbonil)-N-[\IS)-1-(ciklohexi-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (3-fenil-l-oxo-propi1)-N-£(IS,2R)-1-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 32. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (3-fenil-l-oxo-propil)-N-|2(lS,2R)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilj -L-hisztidin-amid-szeszkvihidroklorid előállítására, ·» • « ··· ♦··· 99 ····9 9 999 9 9999 • 9 «« • 9···- 164 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként [Jciklopentil-karboniD-L-fenilalanilJ -N-f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(hidroxi-metoxi-foszf inil)-stilj-L-leucin-amid (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként f(ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil]-N-f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-(dietil-foszfinil)-2-hidroxi -etilj-L-leucin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket regaáltatjuk.
- 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként [/ciklopentil-karboniD-L^-fenilalanilJ-N-£( IS )-1-(ciklohexil-metil)-2-( éti1-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilj-L-leucin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 36. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (3-fenil-l-oxo-propil)-N -fi-(ciklohexil-metil) -2-(etil-metoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etir]-L-leucin-amid (B) izomer pár előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.···· ·· ···· ·· • · · · · 4 • · · «·· «·· • 4 4 « · • *r ·♦· ··165
37 . Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyülétként (2S)-[^3-ciklohexil-2-^[N-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leuci Γ] -amino^-l-hidroxi-propilj-metil-foszfinsav-metil-észter (A) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyülétként (2S)-£3-ciklohexil-2-^[jl-(3-fenil-l-oxo-propil)-L-leucilJ-amino^-l-hidroxi-propilJ-metil-foszfinsav-metil-észter (B) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. 39. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (2S)-|?5-ciklohexil-2-^[N-(3-fenil-l-oxo-propil )-L-leuci fj -amin o<^-l-hidroxi -propilJ-N-me til-amido-foszfonsav-metil-észter 3:2 arányú izomer elegy előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. 40. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (lS)-(3-fenil-l-oxo-propil)-N-£l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(izopropoxi-metoxi-foszfinil)-etilJ-L-leucin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. ···· ·· ···· ·· • · · · · · • ♦ · ··· ··· • · · · · • ·9 ··· ··166 - 41. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (IS)-(3-fenil-l-oxo-propil)-N- [l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi~2-(izobutoxi-metoxi-foszfinil)-éti1J -L-leucin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 42. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (lS)-(terc-butoxi-karbonil)-N-[l-(ciklohexil-metil)-2-(dietoxi-foszfinil)-2-hidroxi-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 43. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (3,3-dimetil-l-oxo-butil)-N-£(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 44. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (izopropoxi-karbonil)-M-f(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(dimetoxi-foszfinil)-etilJ-L-hisztidin-amid-szeszkvihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 45. Eljárás elsősorban vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszer- készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-44. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület — a képletben X, Y, Rp F?2 5 R^, R5, 2, 2’ és M jelentése, valamint ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · • ·· ··· ··167 r értéke az 1. igénypontban megadott — vérnyomáscsökkentőként hatásos adagját a gyógyszerészetben szokásos vivő-, higitó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
- 46. Az /V/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^, R2, Rp Μ, Z és Z’ az 1. igénypontban megadott jelentésűek, valamint ezek győgyszerészetileg elfogadható sói, továbbá észterei, éterei vagy acetáljai.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16359388A | 1988-03-03 | 1988-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU8902302D0 HU8902302D0 (en) | 1990-05-28 |
| HUT52785A true HUT52785A (en) | 1990-08-28 |
Family
ID=22590702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892302A HUT52785A (en) | 1988-03-03 | 1989-02-23 | Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0331105A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02503440A (hu) |
| AU (1) | AU3099989A (hu) |
| HU (1) | HUT52785A (hu) |
| WO (1) | WO1989007940A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA891594B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| US5098924A (en) * | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
| WO1992001468A1 (en) * | 1990-07-25 | 1992-02-06 | The Green Cross Corporation | Endoserine converting enzyme inhibitor or vascular twitch remedy |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48835A (en) * | 1975-01-27 | 1979-05-31 | Sparamedica Ag | Amino acyl and peptidyl derivatives of phophonic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containingthem |
| GB1585076A (en) * | 1976-07-13 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptides of phosphonic and phosphinic acids |
| GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
| CA1108125A (en) * | 1977-12-23 | 1981-09-01 | Frank R. Atherton | Olgiopeptide derivatives of phosphonic acid |
| US4416831A (en) * | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4716155A (en) * | 1981-12-24 | 1987-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| EP0103867B1 (en) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing peptide derivative |
| CA1307787C (en) * | 1986-06-11 | 1992-09-22 | Melanie J. Loots | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
| MY103189A (en) * | 1986-10-31 | 1993-05-29 | Pfizer | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
| DE3825242A1 (de) * | 1987-07-27 | 1989-02-09 | Ciba Geigy Ag | Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen |
-
1989
- 1989-02-23 HU HU892302A patent/HUT52785A/hu unknown
- 1989-02-23 WO PCT/US1989/000777 patent/WO1989007940A1/en unknown
- 1989-02-23 JP JP1503323A patent/JPH02503440A/ja active Pending
- 1989-02-28 EP EP19890103489 patent/EP0331105A3/en not_active Ceased
- 1989-03-01 ZA ZA891594A patent/ZA891594B/xx unknown
- 1989-03-02 AU AU30999/89A patent/AU3099989A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1989007940A1 (en) | 1989-09-08 |
| JPH02503440A (ja) | 1990-10-18 |
| EP0331105A2 (en) | 1989-09-06 |
| HU8902302D0 (en) | 1990-05-28 |
| ZA891594B (en) | 1989-11-29 |
| AU3099989A (en) | 1989-09-07 |
| EP0331105A3 (en) | 1990-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU646859B2 (en) | 4-(Piperazinyl, morpholinyl, or thiomorpholinyl) sulphonyl derivatives used as renin inhibitors, compositions and processes for their production | |
| PT86024B (pt) | Processo para a preparacao de polipeptidos de nor-estatina e nor-cicloestatina | |
| NZ203461A (en) | Certain carboxyalkyl dipeptides carrying a sulphamyl containing moiety | |
| PL161527B1 (en) | Method of obtaining cycloalkyl substituted derivatives of glutaramide | |
| NZ226930A (en) | Phosphorus derivatives and compositions containing them | |
| CZ137994A3 (en) | Peptide phosphonyloxymethyl ketone, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such ketone or the pharmaceutical composition | |
| EP0142335A2 (en) | Lactam containing compounds | |
| HU204285B (en) | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6226288A (ja) | リン含有酵素阻害剤 | |
| NZ233288A (en) | Phosphono- di- and tri- peptide derivatives, medicaments, and intermediates | |
| US4590178A (en) | Amino acid derivatives, methods of preparing said derivatives and antihypertensive drugs containing them | |
| EP0337295A2 (en) | Renin-inhibiting N-heterocyclic dipeptides | |
| HUT52785A (en) | Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives | |
| US5643879A (en) | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors | |
| EP0158947B1 (en) | Amino thiol dipeptides | |
| US4533656A (en) | Amide derivatives | |
| WO1993006127A1 (en) | Novel amino acid prodrug renin inhibitors | |
| JPH0526775B2 (hu) | ||
| JP2003506313A (ja) | アミノペプチダーゼａの選択的インヒビターとして役立つトリペプチド組成物及び対応する医薬組成物 | |
| JPS62500241A (ja) | カルボキシアルキルジペプチド類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US4920144A (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives | |
| JP4842254B2 (ja) | Ｐａｒ−２アゴニスト | |
| EP0353211A1 (en) | New compounds | |
| HU198077B (en) | Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates | |
| JPH0694477B2 (ja) | 燐含有レニン阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |