HUT50825A - Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT50825A HUT50825A HU88256A HU25688A HUT50825A HU T50825 A HUT50825 A HU T50825A HU 88256 A HU88256 A HU 88256A HU 25688 A HU25688 A HU 25688A HU T50825 A HUT50825 A HU T50825A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- piperidine
- preparation
- Prior art date
Links
- 0 C*(C)(*)C1(c(cc2)ccc2I=C)OCC*1 Chemical compound C*(C)(*)C1(c(cc2)ccc2I=C)OCC*1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány szerint előállított vegyületek, optikai antipódjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vérnyomáscsökkentő hatásúak önmagukban vagy inért, vérnyomáscsökkentő segédanyagokkal együtt.
Előnyös 3-metilén-spiro/benzofurán/-2(3H) ,4 ' -piperidin-származékok azok, amelygknek gépletében
Π 1 II 2
R jelentése hidrogénatom,-COR , -C R , (a), K-b _Cc) . | (d) vagy (e) általános képletű csoport, a képletekben
R1, R2, R3,^ Z jelentése és n értéke a megadott.
A találmányunk magában foglalja -a——ál l a 1 á 11U bJPé p letü 4-etini 1-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-származ>Kokat aképletben jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport (b) általános képletiXísoport - a képletben n érté vagy 3 -, £- általánns képlp+ü CSnport - a kénlet.hpn a képletben
R-l--je-l&otpse rövid czőnlóncu al-ki 1-=^ vagy fenilcsoport -, alkilcsoport -, 11 2
CR általános képletű csoport - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy rövid jelentése hidrogénatom, halogénatom,
zénláncu szénláncu vagy (3) 11 1 jelentése rövid sz§/iláncu alkilcsoport, COR általáo-fenoxi)-piperidin-szármaidroxilovid , továbbá a alkil-, rövid szénláncu alkoxi-, trifluor-metil-csoport -, valamint optikai izomerjeiket és sóik általános képletű 4-etinil-4-(2-amj zékokat
nos képletű csop/írt - a képletben R1 jele
trifluör-metil-csoport -, alkilcsoport -, ése rövid szénláncu alkil- vagy fenilport, vagy alános képletű csoport - a képletben jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncu alkil-, rövid szénláncu alkoxi-, hidroxi- vagy iit ezek OptiTTai anllpüdjdil és -sóit is^ A (2) és (3) álalános képletű vegyületek intermedierek az (1) általános k éple tű 3-met i lén-spiro_/benzof urán-2 ( 3H) , 4 ' - piperidi n7-szár mazékok előállításánál.
<
Leírásunkban az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncu 1-10 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot, igy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, η-pentil-, izopentil-, heptil-, oktil-, deci 1 csoportot jelent. Az alkoxicsoport egyértékü csoport, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoport, igy metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, π-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, heptoxi-, hexoxi-, oktoxi-, decoxicsoport. Az alkanol kifejezés alkilcsoportot és hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületre vonatkozik. Az alkanol például metanol, etanol, n- vagy izopropanol, 2,2-dimeti1-etanol, hexanol, oktanol, dekanol.
Az alkánsav olyan vegyületet jelent, amely karboxilcsoportot és hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmaz. Az alkánsav például hangyasav, ecetsav, propionsav, 2,2-dimetil-eceteav, hexánsav, oktánsav, dekánsav. ,-.z alkanon kifejezés olyan vegyületet jelöl, amelyben az alkánsav hidroxilcsoportját alkilcsoport helyettesíti. A halogénatom lehet fluor-, klór-, brómvagy jódatom. Az alkanoilesöpört olyan csoportot jelöl, amelyet az alkánsavból a hidroxilcsoport eltávolításával képezünk. Az alkanoilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, 2,2-dimetil-acetil-, hexanoil-, oktanoil-, dekanoilesöpört.
Az arilcsoport lehet fenilcsoport vagy egy vagy több halogénatommal rövid szénláncu alkil-, rövid szénláncu alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. Ilyen csoportok a klór-fenil-, az 1,2-dimetil-fenil-, az 1,3,5-trime'bxi-f enil-, az 1,3-dihidroxi-f enil-, a trifluor-fenil-csoport. Az aralkilcsoport árucsoportból és alkilcsoportból álló csoportot jelent. Az aralkilcsoport például benzil-, 4-klór-fenil-etil-, 3-(3,4-dimeti1-fenil)-pentil-, 1-(2,4,6-trimetoxi-feni1)-propi1-, 2-(3,5-dihidroxi-fenil-buil)-, 2-(trifluor-metil)-fenil-etil-csoport. A rövid szénláncu kifejezés legfeljebb 6 szénatomos csoportokat jelent.
A találmányunk szerint előállított olyan vegyületek, amelyek nem szimmetrikusak, optikai antipódjaikként és racém formáikként is előfordulhatnak. Az optikai antipódokat a megfelelő racém alakokból a szokásos opikai rezolválási eljárásokkal állíthatjuk elő, például a bázisos aminocsoportot lag aktiv/ tartalmazó vegyüláeknek optikai/savval képzett diasztereomer sóiknak az elválasztásával vagy optikailag aktiv prekurzorokka 1 való szintetizálásával.
A találmányunk magában foglalja a vegyületek összes optikai izomerjének, racém formáinak az előállítását és a megadott általános képlet a vegyületek minden lehetséges tautomerjét, optikai izomerjét magában foglalja.
Az uj 3-metil-spiro/benzofurán-2(3H) ,4 '-piperidiin7-származékokat az a) reakcióvázlatnak megfelelően a (4 ) általános képletü 4-etinil-4-hidroxi-piperidin-származékokból állítjuk elő .
Az (1) általános képletü vegyület gyürürendszerének a kialakítására u z a z a z u 1 y a 11—6Ή—általános kSplBtü 3-mem'en,,:rj l op-iro/benzofur'áiι·2(3ΙΙ) ,4 ' -piperidin7-bzáimazékok eiőállit-ásáraJ általános/ ' t&ffielyeknok k-éplotóben R jolefitóoo hd-drogónato-m j a (4)/képletü
4-etinil-4-hidroxi-piperidin-származékot - a képletben R jelentése Π gzénlánct) alkilcsoport vagy^ -CRZ általános képletü csoport - ahol Rz jelentése tiidrogénatom vagy—rövid azcnlónou | alkilcsoport - az (5) . általános képletű 2-fluor-nifro-benzol-szármázékkalYreagáltatjuk és igy a (2) általános képletű
4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)--piperidin-származékot kapjuk, amelyet a (3) általános képláü 4-(2-amino-fenoxi)-4-etinil-piperidin-származékká redukálunk, majd ezt az (1) általános képletű spiro/benzofurán -piperidin?-származékká ciklizáljuk, és a kapott vegyületből a piperidingyürü 1-es helyzetében lévő szubsztituensy<Te h a s i tjuk.
A kondenzálási reakciót úgy folytatjuk le, hogy a (4) általános képletű etinil-karbinolt alkálifém-hidriddel reagáltatjuk poláros aprotikus oldószerben vagy ezek elegyében és a kapott (4) általános képletű alkálit ém-alkoxid-sót az (5) általános képletű 2-fluor-nitro-benzollal reagáltatjuk a (2) általános képletű fenoxi-piperidin előállítására. Az alkálifém-hidrid lehet például litium-hidrid, nátrium-hidrid és kálium-hidrid. A dipoláros aprotikus oldószer lehet például dimetiPacetamid, dimetil-formamid, hexametil-foszfor-amid, dimetil-szulfoxid. Alkálifém-hidridként előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk. Oldószerrendszerként előnyösen dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-szulfoxidnak és hexametil-foszfor-amidnak az elegyét használjuk.
A kondenzációs reakció hőmérséklete nem kritikus.
A (4) általános képletű alkálifém-alkoxid-sót mintegy 60 °C és mintegy 110 °C, különösen előnyösen mintegy 80 °C és o A mintegy 95 C közötti hőmérsékleten alakítjuk ki, az eterezési reakciót, azaz a (4 ) általános képletű sóból a (2) általános képletű vegyület előállítását pedig alacsonyabb hőmérsékleten, mintegy -20 °C és mintegy 40 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen mintegy 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten folytat juk le.
A (2) általános képletü 4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-pi peri din-származékot - a képletben R jelentése k-ci v i d s z áw—I i
ánc-ulalki lesöpör t, ba-g-y -COR /^általános képletü csoport, ahol
R /Jelentése yövid--szónlánoi^ alkilfcni 1 coe-pőri a (3) általános képletü (2-amino-fenoxi)-4-etinil-piperidin-szárma l- 4 on u zékká - a képiében R jelentése |r-övid ozónlóno-tj alkilcsoport 0 .v a g-y- < 0 R /-általános képletü csoport - ahol R /jelentése jE^evi d~ & z é 111 á’iiUOi a 1 ki 1-r^gy fenilesöpörni - való átalakítását 'Jj?
könnyen elvégezhetjük a
-piperidin-származéknak redukált vassal ásványi (2) általános képletü nitro-fenoxi vassal, előnyösen elektrolitikusan sav, igy hidrogén-klorid, hidrogén
-bromid vagy kénsav, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében rövid szénláncu alkanolt és vizet, előnyösen metanolt és vizet tartalmazó oldószerrendszerben végzett redukciójával, a redukciós hőmérséklet, amely nem kritikus, mintegy 25 °C és 65 °C, előnyösen mintegy 45 °C.
A ciklizálási reakciót úgy folytatjuk le, hogy a (3) általános képletü 4-(2-amino-fenoxi)-piperidin-származékot alkálifém-nitrittel reagáltatjuk ásványi sav jelenlétében vízben vagy vizes oldószerrendszerben nem kritikus alacsonyabb hőmérsékleten, majd a (3) általános képletü 4-(2-amino-fenoxi ) -piperidin igy kapott diazónium sóját hipofoszforcsssvval reagáltatjuk szintén nem kritikus alacsonyabb hőmérsékleten. Megfelelő alkálifém-nitrit például a litium-nitrit, a nátrium-nitrit és a kálium-nitrit. Megfelelő ásványi sav például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid és a kénsav. Megfelelő vizes oldószerrendszer a vizes alkanolokat és vizes alkanonokat, igy vizes metanolt vagy vizes etanolt vagy vizes acetont tartalmazó oldőszerrendszer. A ciklizálási eljárás mindkét lépését előnyösen mintegy -10 °C és 25 °C, különösen előnyösen mintegy 10 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
Az (1) általános képletű alkanoil-metilén-spiro/benzofurán-piperidin7-származék - a képletben R jelenése 11 7 2
CR‘' általános képletű csoport, ahol R jelentés
alkilcsoport p^agy- hidrogcnatonrl - hasítását ismert hidrolíziséé módszerrel
Q 2 folytatjuk le. így például, az R helyén -CR általános képletű csoportot és R^ helyén^áTkilcsoportot ♦e-gy -hi-drogéno'tomot>| tartalmazó 1-alkanoi 1-piperidi^<asványi savval, igy hig kénsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten az olyan (1) általános képletű metilén-spiro/benzofurán-piperidinZ-származék előálli tására, amely a piperidingyürü 1-es helyzetében nem tartalmaz szubsztituenst, azaz R jelenése hidrogénatom.
Az R helyén alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű alkil-metilén-spiro/benzofurán-piperidinZ-származék hasi^sát is ismert módon folytatjuk le. így például az R helyén alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű 1-alkil-piperidin-származékot klór-formáttal, igy fenil-klór-formáttal reagál tatjuk és igy a fenoxi-karbonil-piperidin-származékot, azaz olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R jelenetése-COR általános képletű csoport és r! jelentése fenilcsoport és ezt a vegyületet vizes alkálifém-
-hidroxid-oldattal, igy vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk és igy a helyátesitetlen (1) általános képletű metilén-spiro/benzofurán-piperidin7-származékot kapjuk, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű 3-metilén-spiro/benzofurán-4'-piperidinj-származékok úgy is előállithatók, hogy az R helyén alkilcsoportot tartalmazó (2) általános képletű l-alkil-4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-származékot az 1-alkoxi- vagy 1-(feni1-oxi-karboni1) -4-etini1-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-származékká alakítjuk , ahol 0 11 1 a képletben R jelentése-COR általános képletű csoport és ebben R jelenése alkil- vagy fenilcsoport, majd a kapott vegyületet a már ismertetett módon a (3) általános képletű 1-alkoxivagy l-(fenil-oxi-karbonil)-4-etini1-4-(2-amino-fenoxi)-piperidin-származékká redukáljuk és az igy kapott vegyületet az R
1 helyén-COR általános képletű csoportot és ebben R helyén alkilvagy fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű metilén-spiro/benzofurán-piperidin7-származékká ciklizáljuk és az igy kapott vegyületet az R helyén hidrogénatomot tartalmazó metilén-spiro/_benzofurán-piperidin7-származékká hasítjuk.
A (2) általános képletű 1-alkil-piperidin-szármaZékoknak a (2) általános képletű 1-alkoxi- vagy l-(fenil-oxi-karbonil)-piperidin-származékokká való átalakítását úgy folytatjuk le, hogy a (2) általános képletű 1-alkil-piperidint alkil- vagy fenil-klór-formáttal reagáltatjuk adott esetben savakceptor, igy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében halogénezett szénhidrogén vagy aromás oldószerben, igy diklór• ·
- 11 -metánban vagy benzolban a reakcióélégy visszafolyatási hőmérsékletén.
Az R helyén-COR általános képletű csoportot és ebben
l-(alkoxi-karboni1)-4-(2-amino-fenoxi)-4-etinil-piperidin-szár0 1 1 mazéknak az R helyén -COR általános képletű csoportot és ebben r! helyén /a! k'Tl c s o p'orto t tartalmazó (1) általános képletű spiro/benzofurán-piperidinZ-származékká való ciklizálását az előzőekben az R helyén^lkilcsoportot tartalmazó (?) általános képletű 4-amino-fenoxi-piperidin-származéknak az R helyén falki 1 csöpőrtót tartalmazó (1) általános képletű spiro/ beπzo furán-piperidin7-származékká való átalakiásánál a leírtak szerint
folytatjuk le. Az R helyén -COR általános képletű csoportot és ebben R helyén fenilcsoportot jfrtalmazó (3) általános képletű 4-amino-fenoxi-piperidin-származéknak az R helyén
-COR’'’ általános képleü csoportot és ebben R helyén fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű spiro/_benzof urán-piperidinZ-származékká való ciklizálását lényegében hasonló módon folytatjuk le.
A piperidingyürü 1-es helyzetében alkoxi-karbonilvagy fenoxi-karbonil-csoporttal helyettesített (1) általános képletű metilén-spiro/benzofurán-piperidinZ-származékokat például a karbamátcsoportnak alkálifém-hidroxiddal, igy nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízisével bontjuk el vizes alkanolban, igy vizes metanolban szobahőmérséklet és a rendszer visszafolya12 tási hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
A piperidingyürü 1-es helyzetében (6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-alkil-, 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-alkil- vagy (3-alkil-indol-3-il)-alkil-csoportot tartalmazó metilén-spiro/benzofurán-piperidin7-származékok előállítására az R helyén hidrogénatomot tartalmazó, az 1-es helyzetben helyetesitetlen (1) általános képletű metilén-spiro/benzofurán-piperidin7-származékot a (6) általános képletű 3-(halogén-alkil)-6-fluor-1,2-benzizoxazol-származékkal - a képletben
Y jelentése bróm- vagy klóratom és n értéke a megadott vagy a (7) általános képletű 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-alkil-halogeniddel - a képletben Z jelentése és n értéke a megadott és
Y jelentése klór- vagy brómatom - vagy a (8) általános képletű W-(fenil-szulfonil-alkil)-indol-származékkal - a képletben n értéke a megadott és jelentése Hragnn»tnn- y o g ;| alkilcsoport,
W jelenése benzolszulfoni1-csoport reagáltatjuk a 4 352 811. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy más ismert eljárás szerint.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) álalános képletű /benzofurán-piperidin7-származéknak a (6) vagy (7) általános képletű halogeniddel lefolytatott kondenzációs reakcióját például úgy végezzük, hogy az (1) általános képletű N-helyettesitetlen piperidin-származékot a (6) vagy (7) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk savakceptor és a kicserélési reakciót elősegítő anyag jelenláében megfelelő • · · • · · «· · • · · · ·· « ·· ·· ·· ···
- 13 oldószerben. A savakceptor például lehet alkálifém-karbonát és alkálitém-hidrogén-karbonát, igy például nátrium- vagy kálium-karbonát és nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazunk. A kicserélési reakciót elősegítő anyag például alkálifém-halogenid, igy például nátrium- vagy kálium-jodid, nátrium- vagy kálium-bromid. Előnyösen kálium-jodidot használunk. Az oldószer lehet poláros aprotikus oldószer, igy dimetil-formamid, n-butil-acetál, dimetil-acetamid és hexametil-foszfor-amid. Előnyösen dimeti1-formamidot alkalmazunk. A kondenzációs reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót célszerűen mintegy 50 °C és mintegy 130 °C között folytatjuk le, hogy megfelelő átalakulást érjünk el. A reakcióhőmérséklet előnyösen mintegy 80 °C és 90 °C közötti.
A (8) általános képletű vegyület fenilszulfonilcsoportjának a bevitelére az (1) általános képletű N-helyettesitetlen piperidinszármazékot a (8) általános képletű szulfonilvegyűlettel reagáltatjuk aprotikus poláros oldószerben, igy dimeti1-formamidban, n-butil-acetátban , dimetil-acetamidban vagy hexametil-foszfor-amidban, vagy alkanonban, igy acetonban,
2-butanonban, 3-pentanonban , előnyösen dimetil-formamidban, vagy 2-butanonban, savmegkötőszer, igy alkálifém-karbonát (nátrium- vagy kálium-karbonát) vagy alkálifém-hidrogén-karbonát (nátrium- vagy kálium-karbonát) vagy alkálifém-hidrogén-karbonát (nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát), előnyösen kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében mintegy 70 °C és mintegy 110 °C, előnyösen 90 °C hőmérsékleten, ha aprotikus poláros oldószert alkalmazunk, és mintegy a rendszer vissza?olyatási hőmérsékletén, ha alkanolt alkalmazunk oldószerként.
Az R helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű metilén-spiro_/benzof urán-piperidinZ-származékokat úgy állítjuk elő, hgoy az R helyén a fenti csoportot tartalmazó (3) általános képletű 4-(2-amino-fenoxi)-4-etinil-piperidin-származékot lényegében az előzőekben a (3) általános képletű vegyületeknek az (1) általános képletü vegyül etekké való átalakításánál leirt körülmények között ciklizáljuk. A (3) általános képletű amino-fenoxi-etinil-piperidin-származékot az R helyén a megadott csoportot tartalmazó (2) általános képletű 4-(2-nitro-fenoxi)-4-etini 1-piperidin-származékból állítjuk elő a (2) általános képletű vegyületeknek a (3) általános képletű vegyületekké való átalakítására már ismertetett eljárás szerint. Az R helyén az előzőekben megadott csoportot tartalmazó (2) általános képletű 4-(2-nitro-fenoxi)-4-etinil-piperidin-származék intermediert az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (2) általános képletű 4-(2-nitro-fenoxi)-4-etini 1-piperidin-származéknak a (9) általános képletű
4-(fluor-benzoil)-alkil-halogenid-etilén-glikol-ketállal - a képletben
Y jelentése klór- vagy brómatom és n értéke 2 vagy 3 savakceptor, igy például kálium-karbonát, reakciót elősegítő anyag, igy például kálium-jodid jelenlétében aprotikus poláros oldószerben, igy például dimetil-formamidban a rendszer visszafolyatási hőmérsékletén végzett kondenzálásával állítjuk elő és igy az R helyén a (b) általános képletű csoportot tartalmazó ·♦· *· · · 9» * · 9 (2) általános képletű 4-(2-nitro-fenoxi)-4-etinil-piperidin-származékot - a képletben n értéke 2 vagy 3 kapjuk, amelyet a ketálcsoporton hidrolizálunk például ásványi savval, igy hidrogén-kloriddal alkanolban, igy metanolban szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, igy a rendszer visszafolyatási hőmérsékletén.
A (9) általános képletű 4-(fluor-benzoil)-alkil-halogenid-etilén-glikol-ketál-származékokat a 4 352 811. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
A találmányunk szerint előállított 3-metilén-spiro/benzofurán-piperidir[7-származékok vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást magas vérnyomásu patkányokban vizsgáltuk az indirekt farokcsapási eljárássl A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmacology , Vol.
1. Appleton-Centry-Crofts, New York, N.Y., 1971. 135. oldal irodalmi helyen leirt eljárás szerint. Ennek megfelelően a vizsgálati vegyületeket 3 napon át 5 patkányból álló csoportnak adagoltuk orálisan és ugyanakkor kontrollcsoportot is alkalmaztunk. A vérnyomáscsökkentő hatást az adagolást követő
3. napon vizsgáltuk. A vérnyomáscsökkentő hatást a fő artériás vérnyomás csökkenésében (Hgmm) fejezzük ki és a következő táblázatban adjuk meg néhány találmány szerinti vegyület esetén.
»··♦ «·
Vérnyomáscsökkenés (Hgmm) * ·· *· · • ··· • « · • r· ·· *· * · ·
A vegyület
T áblázat
Az adagolás (mg/kg testsúly)
1' -N-/_3-(2-/metil-indol/-3-i1)-propi lT-5-fluor-3metilén-spiro/benzofuránéi 3H) -4 '-piperidinZ 5C 28 ' -N-/4,4-bisz(4-fluor-fenil)- b u t i \J- 5 - f 1 u o r - 3 - me t i 1 é n - s ρ i r o _/benzofurán-2(3H)-4 '-piperidi_nZ 50 78
Megemlítjük a következő találmányunk szerint előállított vegyületeket:
(a) 5-fluor-l-N-metil-3-metilén-sprio/benzofurán-2(3H),4'piperidin/;
(b) 5-fluor-l-N-(2-metoxi-etil)-3-metilén-spíro/benzofurán-
-2(3 H),4'-piperid in7;
(c) 5-fluor-l-N-(2-benziloxi-etil)-3-metilén-spiro_/beηzofurán-2(3H),4'-piperid i nZ;
(d) 5-meti1-1-N-metil-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperidinZ;
(e) 3-metilén-spiro-5-metoxi-_/benzof urán-2( 3H) , 4 ' -piperidinZ;
(f) 5-hidroxi-3-metilén-spiro/_benzofurán-2(3H) , 4 '-piperidin/;
(g) 5-(trifluor-metil)-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperidinZ;
( h) 1-N -/4, 4 - bisíeni l-buti_lZ-5-f luor-3-met ilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperid i nZ;
• ··
- 17 ( i ) 1-N -/4,4-bisz(2-etil-fenil)-prop i 17 -5-fluoro-3-metilén-spiro/benzof urán-2 (3H), 4 ' - pipéridir^/;
(j) 1-N-_/4,4-bisz(3-etoxi-fenil)-penti 17-5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperidin/;
(k) L-N-/4,4-bisz(4-hidroxi- fenil)-butil/-5-fluor-3-metilén-spiro/benzof urán-2 (3H), 4 ' -piperidin.7;
(l) 1-N-/4,4-bisz(4-/trifluor-metil/-fenil)-butil/-5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperidin/;
(m) l-N-/3-(5-fluor-2-metil-indol-3-il)-propil/-5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperidin/;
(n) N-formil-3-metilén-spiro/benzofurán-2( 3H),4'-piperidin/;
(o) 1-N-/3-(5-fluor-indol-3-il)-propi/7-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-p i p e r i d in/;
(p) 1- ^N-3-/2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán-2-il7propilj -5-fluor-3-metilén-spirc^íenzofurán-2(3H),4'-piperidin/ és (q) 1-/4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-buti17-5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H),4'-piperidin.
További találmány szerint előállított vegyületek' a következők :
(a) 4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-l-formil-piperidi^;
(b) 4-etinil-4-(4-metil-2-nitro-fenoxi)-piperidin;
(c) 4-etinil-l-metil-4-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)-piperidin:
(d) l-acetil-4-etinil-4-(4-hidroxi-2-nitro-fenoxi)-pipeiridin;
(e) l-(etoxi-karbonil)-4-etinil-4-(2-nitro-4-/trifluor-metil/~ -fenoxi)-piperidin ;
(f) 4-(2-amino-fenoxi)-4-etinil-l-formil-piperidin;
(g) 4-(2-amino-4-metil-fenoxi)-4-etinil-l-metil-piperidin;
(h) 4-(2-amino-4-metoxi-fenoxi)-4-etinil-l-metil-piperidin;
(i) 4-(2-amino-4-hidroxi-fenoxi)-4-etinil-l-metil-piperidin és • · * · · · · ·· *·· ·· ·· «, »··
(.j) l-acetil-4-(2-amino-4-/trifluor-metil/-fenoxi)-4-etinil-piperidin.
A találmány szerint előállított vegyületeket vérnyomáscsökkentő hatás elérése céljából orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagolhatjuk 0,01 - 100 mg/kg testsúly mennyiségben naponta. A hatásos mennyiség előnyösen mintegy 10 és mintegy 50 mg/kg testsúly naponta. A különösen előnyösen hatásos mennyiség mintegy 25 mg/kg/testsuly naponta. Az alkalmazott mennyiség változhat azonban a betegtől, az adagolási körülményektől és az orvos megítélésétől függően. A megadott adagolási mennyiségeket csak példaként soroltuk fel, ezek nem jelentenek korlátozást találmányunkra nézve.
A vegyületek hatásos mennyiségét a betegeknek különböző módon, például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában adagolhatjuk. A szabad bázisok, amelyek maguk is hatásosak, általakithatók gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikká és igy jobb stabilitás, jobb kristályosodás, illetve jobb oldhatóság érhető el.
A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat előnyösen ásványi savakkal, igy például hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval vagy egybázisu karbonsavakkal, igy például ecetsavval, propionsavval, kétbázisu karbonsavakkal, igy például maleinsavval, fumársavval, vagy hárombázisu karbonsavakkal, igy például karboxi-borostyánkősavval, citromsavval képezzük.
A találmányunk szerint előállított vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan, például inért higitoszerrel vagy étkezés19 re alkalmas hordozóanyaggal együtt. Az orális készítmény lehet zselatinkapszula vagy tabletta. Orális adagolásnál a vegyületeket higitóanyagokkal keverjük össze és igy alakitjuk,őket tablettákká, pirulákká, kapszulákká, elixirekké, szuszpenziókká, szirupokká, rágógumikká. A készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyagtartalom az alkalmazott adagolási formától függően változhat és 4-75 tömeg5» adagolási egységenként. Az adagolási mennyiség megfelel annak a mennyiségnek, amellyel megfelelő adagolást érünk el. Az orális készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 1,0 - 300 mg.
A tabletták, pirulák és kapszulák tartalmazhatják még a következő komponenseket: kötőanyagot, igy mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint, higitóanyagot, igy keményítőt vagy laktőzt, szétesést elősegítő anyagot, igy alginsavat, Primogel-t, buzakeményitőt, tapadást elősegítő anyagot, igy magnéziumsztearátot vagy Sterotes-t, sikositóanyagot, így kclloidszilicium-dioxidot, édesítőszert, igy szukrózt, vagy szacharint, izesitőanyagot, igy borsmentát, metil-szalicilátot, narancsaromát.Ha a adagolási forma kapszula, tartalmazhat a felsorolt anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, igy olajat. A többi adagolási formák tartalmazhatnak az adagolási egység fizikai formáját módosító anyagokat.
Ilyenek például a bevonatok. így a tablettákat és a pirulákat bevonhatjuk cukorral, ellakkal vagy más a bélrendszer számára megfelelő anyaggal. A szirup a hatóanyag mellett tartalmazhat szukrózt édesitősze’rként és konzerválószereket, festékeket, színezőanyagokat és izesitőanyagokat. A készítmények előállitásáná alkalmazott anyagok gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak kellenek hogy legyenek.
Parenterális adagolás esetén a hatóanyag oldatban vagy szuszpenzióban van jelen. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, mennyiségük 0,5 és mintegy 50 tömegé között lehet. A hatóanyag mennyisége annyi, hogy megfelelő adagolási formát állítsunk elő. A találmányunk szerint előállított készítmények parenterális adagolás esetén előnyösen 0,5 -100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az oldatok és a szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril higitószer, igy injekció készítésére alkalmas viz, sóoldat, rögzített olajak, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószerek, antibakteriális szerek, igy benzil-alkohol vagy metil-parabének, antioxidánsok, igy aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit, kelátképző szerek, igy etilén-diamin-tetraecetsav , pufferek, igy acetátok, cifrátok vagy foszfátok, a tónus beállításához szükséges anyagok, igy nátrium-klorid vagy dextróz.
A parenterális készítményeket ampullákban, eldobható injekciós tűkben, valamint üvegből vagy műanyagból készült többszöri adagot tartalmazó egységekben alkalmazhatjuk.
A következő példákkal találmányunkat mutatjuk be bárminemű korlátozás nélkül. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg.
1. példa l-Metil-4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-hidroklorid előállítása
0,58 g nátrium-hidridnek (59 %-os olajos, három-
szór hexánnal mosott) 15 ml dimetil-szulfoxidban készített szuszpenzióját 0,5 órán át 80-90 °C hőmérsékleten melegítjük nitrogén légkörben. A kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük és hozzáadunk 2,0 g l-metil-4-etinil-4-hidroxi-piperidint.
perc elteltével a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és a kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 2,4 g 2-fluor-nitro-benzolt. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten, vízbe öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és az oldószert lepároljuk, igy olaj marad vissza, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, igy 2,34 g (54,8 %) terméket kapunk.
Elemanalizis a C^H^^O}. HCI összegképlet alapján: számított: C% 56,66; H% 5,77; 9,44;
kapott: C % 56,49; H % 5,76; N% 9,35.
2. példa l-(Fenoxi-karbonil)-4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-
-piperidin előállítása l-Metil-4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidinnek (10 g hidrokloridból szabadítottuk fel) 45 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzácsepegtetjük 5,8 g fenil-klór-formiátnak 45 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd nitrogén légkörben visszafolyatás közben 16 órán keresztül. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A reakció22 elegy szűrése és az. oldószer lepárlása után olajat (13,9 g) kapunk. 2,2 g olajat 150 g aluminium-oxid oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot háromszor 150 ml éterrel eluáljuk. A második frakcióból az oldószer lepárlása után 1,36 g (65 %) terméket kapunk. A terméknek izopropil-alkoholból való átkristályositása után az analitikai mintát kapjuk, op.: 76-80 °C.
Elemanalizis a ^20^18^^5 összegképlet alapján:
számított: 0¾ 65,56; H% 4,95; N% 7,65; kapott: 0¾ 65,40; H % 4,98; N % 7,66.
3. példa
4-Etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-maleát előállítása
1,00 g 1-(fenoxi-karboni1)-4-etini1-4-( 2-nitro-fenoxi)-piperidinnek, 14 ml metanolnak és 6 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatnak a szuszpenzióját nitrogén légkörben
2,5 órán át melegítjük visszafolyatás közben, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, kétszer kloroformmal extraháljuk, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után olaj marad vissza. Az olajnak éteres maleinsav-oldattal való kezelése után 0,43 g (43 %) terméket
| kapunk , op . : | 155-157 °C. |
| Elemanalizis | a *13H14^2°3 ’ ^4^4^4 összegképlet alapján |
| számított: | C% 56,35; N% 5,01; N% 7,73 ; |
| kapott: | C% 56,34; N% 5,01; N% 7,81 . |
4. példa l-Acetil-4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin előállítása
16,5 g nátrium-hidridből (50 %-os olajos, háromszor hexánnal mosott) készített dimszil-nátriumnak és 400 ml dimetíl-szulfoxidnak az oldatához keverés közben 17-25 °C hőmérsékleten egyenlő részletekben hozzáadunk 57,7 g 1-acetíl-4-etinil-4-piperidinolt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 55,3 g 2-fluor-nitro-benzolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. A kapott reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, hideg vízbe öntjük, háromszor éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. A kapott terméket etil-acetát/ciklohexán elegyéből átkristályositjuk, igy 23,6 g (24 %) terméket kapunk, op. : 112-115 °C.
| Elemana1i zi s | a | C15H16 | N2°4 | összegképlet alapján |
| számított: | C% | 62,49; | N% 5,59; N% | 9,72; |
| kapott: | C% | 62,26; | N% 5,60; N% | 9,59. |
5. példa l-Metil-4-(2-amino-fenoxi)-4-etinil-piperidin előállítása l-Metil-4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidinnek (10,0 g hidrokloridból szabadítottuk fel), 140 ml metanolnak. 40 ml víznek, 10 ml tömény sósav-oldatnak és 20 g vasnak (elektrolitikusan redukált) a szuszpenzióját 0,5 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, telitett nátrium24
-karbonát-oldatba öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így olajat kapunk, amelyet éterben feloldunk. Éteres hidrogén-klorid oldattal csapadék válik ki, igy 8,59 g (83
%) terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályositunk, igy az analitikai mintát kapjuk.
Elemanalizis a számított:
C% C14H19N2°-2HC1
55,45; N% 6,65;
összegképlet alapján:
9,24;
kapott:
55,76; N% 6,76;
N%
9,18.
6. példa
N-Metil-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidin előállitása
43,0 g nátrium-hidridből (50 %-os olajos, háromszór hexánnal mosott) készített dimszil-nátriumnak és 1100 ml dimetil-szulfoxidnak az oldatához keverés közben egyenlő részletekben hozzáadunk 125 g N-metil-4-etinil-4-piperidinolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 23 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez lassan hozzácsepegtetünk 167 g
2,5-difluor-nitro-benzolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 21 °C alatt maradion. Az adaqolás befejezése után a reakcióeleéferrel/ gyet jégbe öntjük, kétszer/extraháljuk, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 800 g szilikagélen (70-250 mesh) szűrjük és 3 liter 10 %-os metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik, igy 134 g (54 %) terméket kapunk. Ciklohexánból való átkristályositás után az analitikai mintát kapjuk, op.: 70-73 °C.
• ·
- 25 Elemanalizis a C14H15 FN2O3 összegképlet alapján:
számított: 0¾ 60,42; N% 5,43; N% 10,07;
kapott: 0¾ 60,27; 5,43; 10,04.
7. példa l-N-(Etoxi-karbonil)-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidin előállítása
223 g N-metil-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidinnek, 2 liter száraz benzolnak, 165 g vízmentes kálium-karbonátnak és 130,3 g etil-klór-formátnak a szuszpenzióját 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet szűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk éterben, sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amelyet 50-55 °C hőmérsékleten (1 Hgmm) szárítunk. A kapott olaj kristályosodik, igy 226 g (83,8 %) terméket kapunk, op. 56-58 °C.
| Elemanalizis | a | C16H17FN2°5 | összegképlet alapján |
| számított: | 0¾ | 57,14; N% 5,10; N% | 8,33; |
| kapott: | C% | 57,30; 0¾ 5,12; N% | 8,17. |
| 8 . | példa |
l-N-(Fenoxi-karbonil)-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidin előállítása
5,01 g kálium-karbonatnak, 50 ml diklór-metánnak (vízmentes magnézium-szulfát felett szárított) és 10,1 g l-N-metil-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidinnek a szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 5,66 g fenil-klór-formátnak 50 ml diklór-metánban (vízmentes magnézium• · · • · · · · « · • · · · · • · · · • · · · · · ·
- 26 -szulfát felett szárított) készített oldatát. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten, majd 6 órán át visszafolyatás közben keverjük nitrogén légkörben. Az igy kapott szuszpenziót jégre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, 15 Vos nátrium-hidroxi' -oldattal, 1 n sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szu1fát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk, igy olajat kapunk. Az olajat feloldjuk éterben, vízzel, 1 n sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az igy kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk, igy olajat kapunk. Az olajat egy éjszakán át szárítjuk szobahőmérsékleten (1 Hgmm), ez alatt kristályosodik és igy 10,3 g (73,8 %) terméket kapunk. Ciklohexán/ /etil-acetát elegyéből való átkristályositás után kapjuk az analitikai mintát, op. 82-83 °C.
| Elemanalizis | a | C20H17FN2°5 | összegképlet alapján: |
| számított: | 0¾ | 62,49; N% 4,46; N% | 7,29; |
| kapott: | 0¾ | 62,43; N% 4,50; N% | 7,11. |
| 9 . | példa | ||
| 1-N | -(Etoxi--karbonil | )-4-(2-amino-4-fluor-fenoxi)- |
-4-etini1-piperidin előállítása
22,3 g l-(etoxi-karbonil)-4-etinil-4-(4-fluor-
-2- nitro-fenoxi)-piperidinnek 535 ml metanolban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 37 ml tömény sósav-oldatot
150 ml vízben. A kapott reakcióelegyhez keverés közben egyenlő részletekben hozzáadunk 78,6 g vasat (elektrolitikusan redukált).
A reakcióelegy hőmérséklete 45 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet
1,5 óra alatt lehűtjük szobahőmérsékletre, majd viz/jég/nátrium-karbonát-oldat elegyére öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, • · * ·♦·4 4 4 · *·· 4 4··· • · »· 4 4 ,, • · · ·· ·· 44*4 4 4 vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 20,2 g olajat kapunk. 10,0 g olajat feloldunk éterben és 200 g aluminium-oxidon szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 %-os metanol/diklór-metán elegyben, 200 g szilikagélen szűrjük és a szürletet bepároljuk. így 8,6 g (84,7 %) terméket kapunk olajként.
| Elemanalizis | a Li6H19hN | 2°3 | összegképlet alapján: |
| számított: | C% 62,73; N% | 6,25; | N% 9,15 ; |
| kapott: | C% 62,92; N% | 6,23; | N% 9,17 . |
| 10. példa |
l'-N-(Etoxi-karbonil) -5-f luor-3-metilén-spiro_/benzofurán-2-(3-H)-4'-piperidin/ előállítása
143 g l-N-(etoxi-karbonil)-4-etinil-4-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-piperidinnek 375 ml acetonban készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 50 ml tömény sósav-oldatnak 375 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet lehűtjük 10 °C hőmérséklet alá és hozzácsepegtetünk 54 ml tömény sósav-oldatot olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A kapott reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetjük 36,1 g nátrium-nitritnek 78 ml vízben készített oldatát olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A kapott reakcióelegyet fél órán át 0-10 °C hőmérsékleten keverjük és 1025 ml 30 %-os hipofoszforossav 15 °C alatt tartott oldatába szűrjük. A kapott reakcióelegyet 3 percig keverjük és hozzáadunk 1 liter étert. Az ig’y kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük jégfürdőn, majd egy éjszakán át • · • · «
- 28 hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk éterben és 650 g aluminium-oxidon (eluálószer 2 liter éter) szűrjük. A szürletből az oldószert lepároljuk, igy olajat kapunk. A kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk Waters Prep 500 berendezésben 500 cn? szilikagél oszlop (eluálószer 0,25 %-os metanol/diklór-metán) alkalmazásával. A megfelelő frakciókból az oldószer lepárlása után 22,0 g (16 %) terméket kapunk, amely egy éjszakán át 1 Hgmm nyomáson való szárítás után kristályosodik. Hexánból való
| átkristályositás után az analitikai mintát kapjuk, op.: 80-85 °C. | |||
| Elemanalizis a | C16H18 | fno3 | összegképlet alapján: |
| számított: C% | 65,97; | N% 6,23; N% | 4,81; |
| kapott: C% | 65,70; | N% 6,04; N% | 4,84. |
| 11. | példa |
l-N-(Fenoxi-karbonil)-4-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-4-etinil-piperidin előállítása
735 ml metanolnak és 51,7 g 1-N-(fenoxi-karboni1)-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidinnek a szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 51 ml tömény sósav-oldatnak
206 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyhez keverés közben egyenletes részletekben hozzáadunk 80,2 g vasat (elektrolitikusan redukált). A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, 1 órán át 45 °C hőmérsékleten melegítjük és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az igy kapott reakcióelegyet jég/viz elegyébe öntjük, • ·· ···« »« • · * · * ♦ ··♦ * » kétszer diklór-metánnal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szürletet bepároljuk.
A visszamaradó anyagot Waters Prep 500 berendezésben nagynyomású folyadékkromatográfiásán (egyszer 500 cn? szilikagél, eluálószer 0,5 %-os metanol/diklór-metán elegy) tisztítjuk. A megfelelő frakciók bepárlása után olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik és igy 15,7 g (33 %) terméket kapunk. A kapott terméknek ciklohexán/etil-acetát elegyéből való átkristályositása után az aralitikai mintát kapjuk, op.: 125-127 °C.
| Elemanalizis | a | C20H19FN2° | 3 | összegképlet alapján |
| számított: | C% | 67,78; N% | 5,40; N% | 7,91; |
| kapott: | C% | 67,83; N% | 5,38; N% | 7,75. |
12. példa l-Acetil-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-fenoxi)-piperidin előállítása ml dimetil-szulfoxidnak és 2,57 g nátrium-hidridnek 80-95 °C hőmérsékleten a nátrium-hidrid feloldódásáig és a hidrogéngáz fejlődés megszűnéséig való keverésével dimszi1-nátrium-oldatot állítunk elő. A kapott oldatot lehűtjük jégfürdőn 20 °C hőmérsékletűre és hozzáadunk 3,5 ml hexametil-foszfor-amidot. Az igy kapott oldatot lehűtjük 15- °C hőmérséklet .alá és egyenlő részletekben hozzáadunk 10 g l-acetil-4-etinil-4-piperidinolt olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 15-20 °C alatt maradjon. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 10,9 g 2,5-difluor-nitro-benzolt olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 15-20 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, fél órán át keverjük és jégre »· «··« · · · · 9 ·** 4 * · öntjük. Az igy kapott reakcióelegyet kétszer éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 %-os metanol/diklór-metán elegyben, 200 g szilikagélen szűrjük és 500 ml 10 %-os metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amely kristályosodik. Etil-acetát/ciklohexán elegyéből való átkristályositás után
| 6,42 g (40 | %) terméket kapunk, | op. | : 111-113 UC. |
| Elemanalizis | a ^15^15^^2^4 | összegképlet alapján: | |
| számított: | C% 58,82; N% 4,94; | N% | 9,15; |
| kapott: | C% 59,14; N% 4,94; | N% | 9,05. |
| 13. példa |
l-Acetil-4-(2-amino-4-fluor-fenoxi)-4-etinil-piperidin-hidroklorid előállítása
3,14 g l-acetil-4-etinil-4-(4-fluor-2-nitro-
-fenoxi)-piperídinnek és 42 ml metanolnak az oldatához keverés közben hozzáadjuk 3 ml tömény sósav-oldatnak 12 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet vízfürdőn keverjük és hozzáadunk 6,1 g vasat (elektrolitikusan porított). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük ,.jégre öntjük, nátrium-karbonát-oldat adagolásával meglugositjuk, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A reakcióelegyet ezután vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és az o.ldószert lepároljuk, igy olajat kapunk. Az olajat Waters Prep 500 berendezésben nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként %-os metanol/díklór-metán elegyet alkalmazva. A megfelelő frakciókat bepároljuk és a visszamaradó anyagot éteres hidrogén-klorid-oldattal mossuk, igy 0,57 g (17,7 %) terméket kapunk, op.: 206-208 °C etanol/metanol elegéből való átkristályositás után.
| Elemanalizis | a C15H1?FN20 | 2.hci | összegképlet alapján | |
| számított: | C% 57,60; N% | 5,80; | N% | 8,96 ; |
| kapott: | C% 57,70; N% | 5,87; | N% | 8,99 . |
| 14. példa | ||||
| 1'-N-Acetil-5- | -fluor | -3- | metilén-spiro/ b e π z o- |
furán-2(3H), 4 '-piperidin/ előállítása
19,4 g 1-N-aceti1-4-(2-amino-4-fluor-fenoxi)
-4-etinil-piperidinnek, 91 ml víznek és 6,9 ml sósav-oldatnak a szuszpenzióját keverés és visszafolyat ás közben addig melegítjük, mig a kiindulási vegyület feloldódik. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 10 °C alatti hőmérsékletre és lassan hozzácsepegtetünk 7,6 ml tömény sósav-oldatot olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C-t ne haladja meg. A kapott reakcióelegyhez ezután 5,09 g nátrium-nitritet csepegtetünk 11 ml vízben és a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A kapott reakcióelegyet 25 -30 percig keverjük 5-10 °C hőmérsékleten, majd 145 ml 30 %-os hipofoszforossav-oldatba szűrjük. A kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át hagyjuk hideg helyiségben, majd 8 órán át szobahőmérsékleten. Az igy kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kétszer éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk.
A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 200 g aluminium-oxidon szűrjük és 600 ml «· •
fr·
Ο · • 99<»,« ·« · · · · ς ·*’· · · • · · · · · *.
··· ·· «»Í1 éterrel eluáljuk.Az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik, igy 4,72 g (25,7 %) terméket
| kapunk , op . : | 114 | -116 °C. | |
| Elemanalizis | a | C15H16ND2F | összegképlet alapján |
| számított: | C% | 68,94; N% 6,17; | N% 5,36 ; |
| kapott: | c% | 68,94; N% 6,09; | N% 5,27 . |
| 15. | pkda |
5-Fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H) , 4 ' -piperidin/ előállítása
5,0 g 1' -acetil-5-fluor-metilén-spiro/benzofuránét 3H) ,4'-piperiéin/ és 52 ml 10 %-os kénsav-oldat elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 1,75 órán át, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kapott reakcióelegyet lassan jég/nátrium-karbonát-oldat/éter elegyébe öntjük. A kapott reakcióelegyet kétszer éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után olajat kapunk. Az olajnak éterben készített oldatát éteres oxálsavval kezeljük, majd metanolból átkristályositjuk, igy 2,00 g (35,2 %) terméket kapunk, op.: 216-217 °C.
Elemanalizis a Cj-jH^FNO . C^F^O^ összegképlet alapján:
számított: C% 58,25; N% 5,22; N% 4,53 ;
kapott: C% 58,07; N% 5,11; N% 4,50 .
16. példa
- N -/4-, 4 - b i s z (p - f 1 u o r - f e n i 1) - b u t i 17- 5 - f 1 u o r -3-metilén-spir o/b enzofurán-2(3H)-4'-piperi din/-o x a 1á t előállítása
5,23 g 5-fluor-3-metilén-spiro-benzofurán-2(3H)-
-4 '-piperidinnek , 2,86 g kálium-karbonátnak, 33 ml dimetil-formamidnak, 0,57 g kálium-jodidnak és 7,28 g bisz(4-fluor-fenil)-butil-kloridnak a szuszpenzióját nitrogén légkörben 2 órán át 80-85 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióeleget jég/éter elegyébe ontjuk, kétszer éterrel extraháljuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk éterben és 200 g aluminiumoxidon (eluálószer éter) szűrjük. Az éteres oldatot bepároljuk, igy olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 10 %-os metanol/diklórmetán elegyben és 200 g szilikagélen (eluálószer 800 ml 10 %-os metanol/diklór-metán elegy) szűrjük. A metanol/diklórmetános oldatot bepároljuk, igy olajat kapunk. Az olajat éterben éteres oxálsavval kezeljük, majd izopropil-alkoholból átkristályositjuk. így 3,05 g (23 %) terméket kapunk, op.: 170-175 °C.
| Elemanalizis | a C2^H2gN0.02^0^ | összegképlet alapján |
| számított: | C% 67,26; N% 5,46; N% | 2,53; |
| kapott: | C% 66,91; N% 5,27; N% | 2,85. |
| 17 . példa |
1' - N-/3 '-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propi_17-5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán2(3H)-4'-piperidin7-oxalát előállítása
3,28 g 5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2(3H)-4'-piperidin7-nek, 1,80 g nátrium-hidrogén-karbonátnak, 21 ml dimetil-formamidnak, 0,4 g kálium-jodidnak és 4,01 g 3-(3'-klór-propil)-1,2-benzizoxazolnak a szuszpenzióját 2 órán át nitrogén légkörben keverjük 80-90 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, jég/telitett nátrium-karbonát-oldat/éter elegyébe öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk éterben és 150 g aluminium-oxidon szűrjük. Az oszlopot 300 ml éterrel eluáljuk. Az oldószer lepárlása után olajat kapunk. Az olajat éterben éteres oxálsavval kezeljük, majd izopropil-alkoholból átkristályositjuk, igy 2,39 g (32,8 %) terméket kapunk, op.: 75-80 °C.
| Elemanalizis | a ^23H22F2N2°2 | összegképlet alapján: |
| számított: | C% 61,72; N% 4,97; | N% 5,76; |
| kapott: | C% 61,39; N% 5,00; | N% 5,62. |
| 18. példa | ||
| 1 - N -/_3 - ( 2 - me t i 1 - i n d ο 1 - 3 - i 1) - p r ο p i_17-5 - f 1 u o r - 3 |
-metilén-spiro/benzofurán-2(3H)-4'-piperidinZ-oxalát előállítása
4,2 g 5-f luor-3-metilén-spiro/_benzof urán-2( 3H)-
-4'-piperidin7-nek, 2,30 g nátrium-hidrogén-karbonátnak , ml dimeti1-formamidnak és 7,59 g 3-( benzo1szu1foni1-oxi ) -propil-2-metil-indolnak a szuszpenzióját 2 órán át nitrogén légkörben keverjük 80-90 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, jég/viz/éter elegyébe öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, vizzel, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároíjuk. A visszamaradó anyagot 90 g szilikagélen (eluálószer %-os metanol/diklór-metán elegy) szűrjük. Az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amelyet aluminium-oxidon (eluálószer éter) szűrünk. Az oldószer lepárlása és a visszamaradó anyagnak éteres
| oxálsavval való | kezelése, | majd izopropil-alkoholból való át- | ||
| kristályosítása | után 1,02 | g (11 %) | terméket kapunk, | op. : |
| 93-98 °C. | ||||
| Elemanalizis a | C25H27FN2° | . C2H204 | összegképlet alapján: | |
| számított: 0¾ | 67,48; N% | 6,08; N% | 5,83 ; | |
| kapott: 0¾ | 67,53; N% | 6,10; N% | 6,02 . | |
| 19. | példa | |||
| i- í | ^-3-/7-(4- | -Fluor-fenil)-l,3-dioxolán | -2-Í17- |
-propil} -4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-oxalát előállítása g maleátsóból felszabadított 4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidinnek, 9,5 g kálium-karbonátnak, 25 ml dimeti 1-f ormamidnak, 0,4 g kálium-jodidnak és 7,38 g 2-/_3-(klór-propil)-2-(4-fluor-fenil_)7-dioxolánnak a szuszpenzióját 2,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kétszer éterrel extraháljuk, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után olajat kapunk. Az olajat feloldjuk éterben és éteres oxálsavval kezeljük, igy 9,27 g (62 %) terméket kapunk. A kapott terméket etanol/metanol elegyé ből átkristályositjuk, igy az analitikai mintát kapjuk, op.:
183-185 °C.
Elemanalizis ^25^27^2^5’^2^2θ4 összegképlet alapján:
számított:
59,55; N% 5,37;
5,15;
kapott:
0¾
59,82; 5 , 24 N%
5,21.
20. példa l_/4_(4-Fluor-fenil)-4-oxobutil7-4-etini1-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidin-hidroklorid előállítása
1- £N-3-/2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán~2-Í17-propil -4-etinil-4-(2-nitro-fenoxi)-piperidinnek (9,94 g oxalátsóból szabadítottuk fel), 60 ml 3 π sósav-oldatnak és 150 ml metanolnak az oldatát 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogén légkörben, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kapott reakcióelegyet jéghideg telitett nátrium-karbonát-oldatba öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amelyet éterben oldunk. Az oldatnak éteres hidrogén-klorid-oldattal való kezelése után a só kiválik. A sót átkristályositjuk, igy 4,53 g (58,6 %) terméket kapunk, op.: 168-172 °C.
Elemanalizis a ^23^23^2% ·összegképlet alapján: számított: 0¾ 61,82; N% 5,41; N% 6,27 ;
kapott: 0¾ 61,94; N% 5,35; N% 6,22..
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletü vegyületek - a képletbenR jelentése hidrogénatom, 41—6—ozénot-onioa éi 1 k 11 t^ril-(l-^ Q7Pnn + nmne .a-lki 1) —(1 -6—széna+omos^ lelkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)—·,—b e η z ί 1 o x i—(l-6-| |széna ±.omns—a 1 k i 1 )- c s ο p o !l 1-COR1 általános képletü csoport - a képletben1 MR1 jelentése ^a-ril--va-gy| 1-4 szénatomos alkilcsoport -, általános képletü csoport - a képletben mos alkilcsoport (a) általános képletü csoport - a képletbenR jelentése friidrogcnatom vágy; 1-/ szénatomos alkilcsoport,W--jelentése hicirggpnatnni vagy halogénatjö és n értéke 2, 3 vagy 4-,H-b-)—á-1 ta~l~á rro s képletü cooport n értéke 2 s kepletü csoport n-----éf t ő k b 2 g v 3 - .képletben----------------------------------1 képletben (d) általános képletü csoport - a képletbenZ jelentése /t-idrogenatom.} halogénatomj {L-6 &ZÓnatomO5 a~ikil~—T--K nyóxia + nmn^U+r θχ·i·—Lrif luur —met i1—vagy—hidroxil 4 ^οορορ-Φ·,—é-3-| n értéke 1, 2, 3 vagy 4 (e) általános képletű csoport - a képletben n értéke 2, 3 vagy 4 jelentése hidrogénatom/>rrá1 ogénatom·^—1-6 ózón-atomοo fr-Íkil—,—1 6—ozonotromos alkovi·^,—h4d-r-&xil- vag-y- ) frrifluor-nretil' csoport-optikai antipódjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) a (3) általános képletű vegyületet - a képletben jelentése fe—6 .szénatomja alkil'=,—aril-(l 6—szén-—jFi omos-)—elkil^g—(1-6 SZénátömos alkuXi)-(l—6- szón—| /a-tomos alkil>, b-enziloxi—(4.- 6 ozénatomoo α1Ι<ίί··? ) 11 1-COR általános képletű csoport - a képletben1 Μ αορβ^·ιR jelentése l-φ szénatomos alkil»—vagy foni-l |CR általános képletű csoport - a képletben
- 2 **R je 1 entése (hjHrnnpnatnm y q g 1-/ szénatomcs alkilcsoport -,H-bó—á4t-oláno-s-leépletü ÍTSupülJ^v képletekben ciklizáljuk ,b) kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében0 0R jelentése 1-^ szénatomos alkilcsoport og y hidfogónotom) hidrolizáljuk, —--c) kivá-nt cootbon az olyan—QJ—általáno-s kép-íytű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR jelentése COR^ általános k^píetü csoport és ebben r! jelpXése 1-6 szénatomos alkil- vagy enilcsoport, előállítására a^XR helyén 1-6 szénatomos alkile söpör tót tartalmazóí-tTaltalános képletű vegyületet 1-6 szénatomos alkilfri'ii 1 - klói ui iná ίΐΉ'ϊ 1 gdgál ta-t jul»|C kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR jelentése (e) általános képletű csoport és ebben n értéke a tárgyi körben megadott,R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános . képletű vegyületet a (6) általános képletű vegyülettel t a képletben n értéke a tárgyi körben megadott ésY jelentése bróm- vagy klóratom reagáltatjuk ,X kívánt esetben az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR jelentése (d) általános képletű csoport és ebbenZ jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott , az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a (7) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott ésY jelentése klór- vagy brómatom reagáltatjuk,c.zí-) kívánt esetben az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR jelentése (a'} általános képletű csoport és ebben/fi értéke a tárgyi körben megadott, az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a (8) általános képletű vegyülettel - a képletben n értéke a tárgyi körben megadott ésR jelentése bjrirnjRnafnm v a g v_| ~l - szénatomos alkilcsoport ésVJ jelentése benzolszulfonil-csoport regáltatjuk, \--------------g.) kívánt esethpn a? —á-Hra Lé L u' vegyületek előállítására, amelye k ne}$_j4^pTeté b e n R jelentése^-eró^altalános képletű csoport és ^^-efíben n értéke a tárgyi körben megadott ^f^oly an—(Ή—általános képlelü agy ülel’u L,—melynek képlelébenJ ν |R---—.----Je-lentésB (ΐτ)—á 1 Te L ü use^&E-t—és -e-b-ben n éj^t-éfttTa tárgyi körben megadott, h i-ct^--rrTT^ Ί j 111 < -12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében 0 0 11 1 II 2R jelentése hidrogénatom, COR , COR , (a) , (d) vagy (e) általános képletű csoport - a képle-12 3 jelentése/ tekben R1, R , R’ Z/és n értéke a tárgyi körben megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében12 3 n értéke 3, R , R , R' Z jelentése a megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 1 -N-/_3-(2-metil-indol-3-il) -propi_17-5-fluor-3-metilén-spiro/_benzofurán-2 ( 3H)-4 ’-pi pe iri din7-előálli fására , azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkal mazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1'-N-/4,4-bisz(4-fluor-fenil)-búti17-5-fluor-3-metilén-spiro/benzofurán-2( 3H) -4 1-piperidin_7 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.31971
- 6. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyá- szati készítmények előállítására, azzal jellemezv e,. hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (1) általános12 3 kepletü vegyületet - a képletben R , R , R , Z és X jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/006,035 US4788201A (en) | 1987-01-22 | 1987-01-22 | 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50825A true HUT50825A (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=21718967
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895666A HU895666D0 (en) | 1987-01-22 | 1988-01-22 | Process for producing 4-ethinyl-4-/2-amino-phenoxy/-piperidine derivatives and acid additional salts |
| HU88256A HUT50825A (en) | 1987-01-22 | 1988-01-22 | Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU895666A HUT52052A (en) | 1987-01-22 | 1988-01-22 | Process for producing 4-ethinyl-4-/2-amino-phenoxy/-piperidine derivatives and acid additional salts |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895666A HU895666D0 (en) | 1987-01-22 | 1988-01-22 | Process for producing 4-ethinyl-4-/2-amino-phenoxy/-piperidine derivatives and acid additional salts |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895666A HUT52052A (en) | 1987-01-22 | 1988-01-22 | Process for producing 4-ethinyl-4-/2-amino-phenoxy/-piperidine derivatives and acid additional salts |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788201A (hu) |
| EP (1) | EP0275962A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63192776A (hu) |
| KR (1) | KR880009025A (hu) |
| AU (1) | AU1065488A (hu) |
| DK (1) | DK26588A (hu) |
| HU (3) | HU895666D0 (hu) |
| IL (1) | IL85162A0 (hu) |
| PT (1) | PT86590B (hu) |
| ZA (1) | ZA88409B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8193208B2 (en) * | 2005-09-09 | 2012-06-05 | Purdue Pharma L.P. | Fused and spirocycle compounds and the use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420485A (en) * | 1982-09-29 | 1983-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] |
| US4452802A (en) * | 1983-08-25 | 1984-06-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes] |
-
1987
- 1987-01-22 US US07/006,035 patent/US4788201A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-19 EP EP88100641A patent/EP0275962A3/en not_active Withdrawn
- 1988-01-21 DK DK026588A patent/DK26588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-21 KR KR1019880000431A patent/KR880009025A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-21 AU AU10654/88A patent/AU1065488A/en not_active Abandoned
- 1988-01-21 JP JP63009768A patent/JPS63192776A/ja active Pending
- 1988-01-21 ZA ZA88409A patent/ZA88409B/xx unknown
- 1988-01-21 IL IL85162A patent/IL85162A0/xx unknown
- 1988-01-21 PT PT86590A patent/PT86590B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 HU HU895666A patent/HU895666D0/hu unknown
- 1988-01-22 HU HU88256A patent/HUT50825A/hu unknown
- 1988-01-22 HU HU895666A patent/HUT52052A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU895666D0 (en) | 1990-03-28 |
| IL85162A0 (en) | 1988-06-30 |
| KR880009025A (ko) | 1988-09-13 |
| ZA88409B (en) | 1988-09-28 |
| PT86590B (pt) | 1991-12-31 |
| AU1065488A (en) | 1988-07-28 |
| DK26588A (da) | 1988-07-23 |
| US4788201A (en) | 1988-11-29 |
| EP0275962A2 (en) | 1988-07-27 |
| HUT52052A (en) | 1990-06-28 |
| JPS63192776A (ja) | 1988-08-10 |
| PT86590A (pt) | 1988-02-01 |
| EP0275962A3 (en) | 1989-09-13 |
| DK26588D0 (da) | 1988-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0302788B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH0662580B2 (ja) | Ｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペリジンおよびｎ―（アリールオキシアルキル）ヘテロアリールピペラジン | |
| EP0181793B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0350403B1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2662696A2 (fr) | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. | |
| FR2675801A1 (fr) | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| JPH0324080A (ja) | Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法 | |
| FR2675800A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP1960387B1 (fr) | Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3 | |
| EP0458697B1 (fr) | Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0091512B1 (en) | 6-fluoro-3-(3-(1-heterocyclo)propyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments | |
| JPH0536436B2 (hu) | ||
| HUT50825A (en) | Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH02300184A (ja) | インドール誘導体 | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0368554A (ja) | ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 | |
| US4810792A (en) | Piperidine intermediates | |
| HU191086B (en) | Process for preparing 1-/3-/6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-yl/-propyl/-4-hydroxy-4-phenyl-piperidines | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| JPH09301963A (ja) | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JP2753146B2 (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
| FR2605008A1 (fr) | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |