HU230345B1

HU230345B1 - Méhbe helyezhető eszköz szabályozott rézleadással

Info

Publication number: HU230345B1
Application number: HU1300384A
Authority: HU
Inventors: S. Remya R.; Abi Santhosh Aprem; Jeena Jose Karippal
Original assignee: Hll Lifecare Limited
Priority date: 2010-11-08
Filing date: 2011-11-08
Publication date: 2016-02-29
Also published as: WO2012063262A3; PT2012063262W; HUP1300384A2; PL403688A1; HUP1300384A3; WO2012063262A2

Description

Az I· ;D-k vagy céhbe helyezhető eszközök a fogamzásgátló orvosi eszközök típusához tartoznak, amelyet a méhben helyeznek el. Az HJD-ok biztonságos és hatásos eljárások a hosszú távú ne® visszafordíthatatlan fogamzásgátláshoz. A réztartöhnő iUD-ok, amelyeket először a kora; 70-es évekbe»: forgalmaztak, fontos fogamzásgátlási lehetőséget jelentések közel 160 millió nőnek világszerte (1 y A forma és a réataríalo®. továbbá a réznek I.UD-ekon történő elhelyezése befolyásolja az eszközök: hatásosságát és mellékhatásait. Ezen. idegen testnek a jelenléte a méhben azt idézi elő, hogy az: ertdomsirm® leukseifokal és proszíaglandteökat szabadit fel. Ezek az anyagok kedvezőtlenek mind a sperrttmmok, mind « pete számára. Ismertették, hogy a réz jelenléte fokozza ezt a spermicld halast-(2,3).

A legszélesebb körben alkalmazott 1Uí>ok a rezét tartalmazó IlJO-ok (Co-iUI>). A Cn-foJD fokozott fogamzásgátló hatása azon rézisnoknak tulajdonítható, amelyek felszabadulnak a réz korróziója útján a méhben (4), A Cu-IUD fogamzásgátlási hatásossága kapcsolatban van a réz felületével az eszközön. Továbbá ezek nem befolyásollak a szoptatást, nem befolvásoljúk a szexuális együtttöe·, es nincsenek hormonális mellékhatásaik. A rézionok mmimáits mennyisége., amely szükséges a fogamzásgátló Itatáshoz, 25--&Ö ygfoap (5).

A. Ca-HJD-ok legfontosabb korlátja azok hajlama túlzott lajdafo® és erős messtruáefos vérzés okozására a beillesztés kezdeti napjaiban a rázfonoknak a otéhfee történő erőteljes felszabadulasa eredményeképpen fo,7j. Ezen. hatások csökkennek az_: idd múlásával l'S), Mindazonáltal a Cts-TÜD-ok alkalmazása tnegiehetSsea sA körű (Kínát Javéve} a fent említett ok miatt, fodrában a kormány támogatja a CuDgOA-t mint megfelelő IIJD-ot. Vizsgálatok jelzik, hogy a rézfelszabaduláí· a 380Λ eszközben sokba; nagyobb, msat a m,ts réztartalmti ls-hcn. mmí például a 220fí-ben es a 2zőC-ben, anteb természetesen a kisebb mennyiségű réznek tulajdonítható.

A Wö 2010082W sz. nemzetköz; közzéléíeli iratba^ Í281Ő. jölfos 22.) egy méhbe helyezhető golyói íb.iB's ísmebetttek, amely tartalmaz egy méiyedéses bevágást a mehöraglte történő legalább részbeni hei'áufobhez, és egy elnyújtott részt, amely fctmfortsélitatö tág, és amely egy alakmegerzö Ötvözetből áll, ameSM ugv alakítottak ki. hogy konforcn kasban legyen az előre meghatározott háromdimenziós golyöszerü koriftgitrádoysl: a méhbregen belül, antely termék hasznos nőgyógyászat; eljárásra.

112k5ő MOl flo

Λ Journal of EUoíneeHcal tnaterials Research Part B; Applied Biomsteritds, Vni. 803, íssue I, 220-225 (2.Ö06) szakirixiainsi helyen a natto- és mikro- róz/kis súrusegu polietilén, mint behelyezhető eszköz CV felszahadüási sebességét ismertették a méhen belüli oldatban. Mindkét kompoz.il erőteljes Cu ‘ fölszabadító viselkedést mutatott tsz inkubáció első hónapjában, de a nano-kornpoxitek a Cm' ionok állandó ieadásái mutatták.

A Joarnai Ctmtraeeption ?Ö :8004) 153-15? szakirodáink helyen ismédéiért cikkben nanorézkis sűrűségű polietilén mint potenciális réz hordozó kornbtnacíőját Ismertették ISJDokban. A kornnozií Sebeiévé tette a nagy kezdeti Cm‘ ion felszabaditas csökkentését és folyamatos leadást biztosított a fogamzásgátláshoz hglásos mennyiségekben,

A W02ÖO6/IÖ8ÖÓ5 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetési tesznek lebontható iroplantáiható orvosi eszköztől graft implantátumok. vaszkuiáns implantátum.ok, nem. vaszkuiarís ímplantátutnok. sebzáro implastáttímok, varratok, hatóanyag eijostaíására szolgáld implantámmok, biológiai eljuttatásé irsspíantátunrok. méhrendszeri Inspianiátamok, ntébbe helyezhető irnplantárttmok, szerv hnpiant&tum.ok. esout implaaiátamok. fog impl&ntáíumok és gerineíemezek formáiéban.

Az. IX I024Ő6O {€2} sz. szabadalmi leírásban rézíartaimá hordözől Ismerteinek olyan bevonatlak amely besKoszsabkos ágenst szabadit lel, Szett szabadalom egy független igénypodtia ismerteti ázott eszköz ehm'1 Misát amelv tartalmazza a hotdozonak mvícgv;, ^!x-tik-\.''«sés egy tumos/tatskus ágenst tartalmazó tárolóba,, a hordozónak eltávolítását a tárolóból és: a hemos.zta tikos ágens fixálását a hordozón.

A fenti tények figyelembevételével megkíséreltük az lUíá-ek fabbh variánsait ki lej íeszlest, A rezet tartalmazó IUD-ok elfogadásának hiánya a regionoknak a beillesztés utáni kezdő napokon tótteno nagymértékű felszabadítása miatt s.1ÖÖ-150 ug/nap} elhárítható a leadási sebesség megfelelő eszközökkel történő kontrollálása útján. Valamennyi konvencionális rendszerben és a technika állásában a fogamzásgátló méhbe helyezhető eszközről nem ismertetik, hogy alkalmaznak bítslögínllag lebontható polimer bevonatét az: eszközön,

A jelen taióimáíky tárgyát képezi a fozforíaltmt HÍD bevonása sgy polimerrel, amely biológiailag kompatibilis és szabályozza a Cm fostok leadását: oly módom begy biztosítja a Ibgamzásgátláslxtz s zö kséges k <; ncert tr ác> ót.

1, The intrautsrine device {IlJDfovorth singing aboat* World Health Orgaíhzahoo (áöOzl, bfegress itt Reprodttctive Health Bcsettrch fóO): 1-8,

2. Mechantstns of tbc Goatraceptlve Aetion of Rormösxtl Methods abd Idtóssnerms Dcviees (lklDs)“, Family Health Iníematlosml, 20öÖ.

Kellet. Sarah (Wimcr 149ó, Vök lő, No. :?). 'TCfls BloCk kertitizatjon”. NetWork.Family Health Irrternarional.

4, Jiartjun Zhu, Nalxm Xu, Chesgdían Zbang, Characterestics níeopper corrosinn in simulated uterine Hold Inthepreasoeé pfpróteia-; Advances in eontraeeption, IS: 179-190. 1999,

5. Xjásr A, Laorséo X, Thormano t, Borgaaró Ö, l-ébéeh F. H, 'Höpper rsfessed írom eoppet' intrantemé öevfees. reme ved siier ep ·<:· X yéots of üss. Coatraóeption, 87: 349-3SS, I993 fe. Timoaen 1-1, Cooper refease foss copper-T Imeshtrferitto deviees'6 Contraception, 18 (8): 25-38-, 19?ö

7. zbelske H, Koch 0 j, Bsdnra IC Ladefcurg H. Skidles őrs eopper tetesse írasn coppeo T de vice (TCöfeÖÖ) and iís ínfmenee on speoo tnigration te vára. Coíttraeeptiou, W:ő5I --056, 1978

S. Dávid Hohacber. Pm-Lleo Chert,Sols Park, Slds eífeets írom the eopper XJÖ: do they deoresse avar Isme'? Cotaraéepíiost, 79: 756-767, 2G09 .A találmány rövid ismertetése

A találmány tárgyát képezik méhbe helyezhető eszközök, és konkrétabban a találmány olyan réztartalmó méhbe helyezhető eszközre vonatkozik, amely egy vékony rétég biológiailag febomlo (biológiailag felszívódó) polimert tartalmaz. amely lebon-fik egy kiiníkailag releváns időszak sfest, így ;n in injai; zálja a rézkmok erő fejes felszabadulását. A bevonat következtében a találmány szerinti biológiailag elböRíhatő/bíoiagiaikig felszívódó polimer vékony film megakadályozhatja, hogy a rezionok túlzott mértékben felszabaduljanak a korai fázisban közvei lenül a beillesztés után. amely jelenség hozzájárul a vérzéshez és fájdalomhoz, és azután képes graduáhsan felszabadítani a réztonokal egy késleltetett persódos alatt, ahogyan- a biológiailag lebomfó/feioiőglaiiag felszívódd polimer vékony film lebomlik A polimer vekor» h n >ebonth, t mth _v«^fs fekv* v okuL., refeusr- taü-s _Kn >. ett m» w-hiki, etöttm - öt hónap alatt. Az eszközök legalább részben Sebomlanak a méh környezeteben kevesebb, mint egy hét alatt. Így például nóbany nap, egy nap, néhány Óra vagy egy óra vagy kevesebb alatt. Például az eszköz rendelkezhet legalább egy résszel, amely lebomlik egy kontrollált lebomlási sebesseggel közelítve a kioldódáshoz vagy egy hónapon: belül,

A biológiailag iebomíó/btológíaílag felszívódó polimer egv vagy több a következők köréből választva: poliglikobd tPGA). polllakdd (PtA), poli ksprolakiöo íWL), és ózok kopolimerel, polítaminosav), pollanhidrid és poloPoészterek: származékai és köpoilroefei, PVA í'polsvinllalkohol.tkttozátt vagy azok keverékei vagy koropozitjai A biológiailag tebomkVbtetógíallag felszívódó polimer tömeg szerinti átlagos molekulatömege a kb, löd gémol-tói a kb, iöSODÖfe gímssldg téried, A biológiailag iébomlő/btolögsaiiag felszívódó poi tmer be vonalvastagsága kb, 19 gnMöí kb, 10 sntft- tg terjed,

A ptetew vékony réteg lebomlása törlésbe» több fázisban, így péídáttS egy lassabb labötólási sebességgel egy fvsb.ir, , tgv c-o-febb fepomfe -ebes^eim,I egy η.νΆ '.i/t-ban v így t lo'd'Ott 'menőben A biológiailag febomlo polimerrel bevont rez.-'l l Ö- jtMI pg rézioafeap leadási sebességsel szabadítja fel a rézlöttokat a körlilvavö vizes közegben. Ezen a találmány szerisíi bevonatiéi ellátott t'éz-T itatásosait alkalmazható szabályozott rézion leadásra íogas'iZ.Cgmi.isho/

Az.áfe^tjnddjsangrtejése

Az I. ábra egy diagram, amely i?h·sstrál ·a a Cm leadási sebességének vákezásáf polimerrel bevont Coí380 A és bevonni nélkül1 Co638ö A-ra szántót méh oldatban iSisSj l ö hönapös periódusra.

A. vX ur<ín , <o \<bb í iktó'vípx\Ss tcnde I e \ rote! > bdx k<a n \ro, o u ' »t 5 n íj \ dx helyezhető eszköz- biztosit, amely tartalmaz egy biológiailag lebomlóibiolőgíalíag felszívódó vékösy öimmel bevont réz-'f eszközt.. Az emhfeö vékony Ilimmel bevont séz-T eszköz alkalmazásának célja a rezionok möíeijes felszabadulásának kontrollálása tnlmmalizálása az eszköz beillesztése után a méh környező re Ixm A biológiailag Íebomlő vékony fiiét bevonat az tUD-ban csökkenti: a rézioítök leadási sebességét a korai fázisban. A jelen taiálmásy itsvábbi előnyös: hatása a rézlenok erőteljes: leadásának csökkentése mellett, hegy az elkerüli a vérzést és fitöalrsat, amely másamat előfordul a konveodooálís rnéhbe helyezhető eszközök essíébes. Mivel a hiolögiallagiebotniólbioiőgiaiiag lé Iszivődó polimer vékony réteg lebomiik az Időben, az g rezlepök gradnáils leadását biztosiéin, A polimer vékony réteg, lebomlása történhet több fázisban. így példáéi egy lassabb lebomlási: sebességgel az első fázisban és: egy gyorsabb lebomlási sebességgel egy stáslk fázisban vagy íördhöh sőtrehdbéá,

A találmány szerinti biológiailag iebomlö/brológiaiiag felszívódó polimer egy nem erodálódó polimer a következők köréből választva: poiiglikolid (F'GA;, poiínktid sPLAs, poli-kaprolnkíon (FCLs, és azok kopolitnerei. származékai és poliaminosav, polianijidnd és poliorioészíerek kopoilmeren származékai, kVA. (poiivinikiikobolj-kitözán vagy azok keverékei vagy kompozltjai különböző arátryokbonóítenny cégekben.

A találmány egy további: kiviteli alakja szerint a biológiailag lebontó biológiailag felszívódó polimer, amelyet ki választónk, kb, löd g/mol-röl kb. lÖöötXXf g/tnoi-tg terjedő tartományban lévő tömeg szerinti átlagos molekulatömeggel íendaikezik, és a szerves oldószer a kővetkezők kőiéből választott: etrahidrofurán. mstíiéekiorid. kloroform, eiilaoerát, hexaílnonzepropstml és aeetön é.s ezek kombinációi.

A biológiailag iebomló/biológrtik-g felszívódó polimert kb. 5 tömeg%.-lö; kb. 75 tömeg%-tg terjedő mennyiségben alkalmazzuk a szerves oldeve> to-negere vanvtva Λ btolognöag Setósriő btoiogj.«tag felszívódó polimer bevonni vastagsága Hl am-töi kb. 10 mm-ig terjed. A biológiailag lebomió/feiológiaiiag felszívódó polimer bevonaiml ellátott réz-T eszköz a nézjönokáí a körülvevő vizes közegbe: ló-100 pg íézion/nap tartományban lévő sebességgel adja le. A biológiailag iobornlö poliínérrel: bevont réz-T eszköz képes elkertiini a résionok túlzott leadását közveflettöi a beillesztés mán, igy graduálisan felszabadítja a rézionokat egy elnyújtott periódus alatt, ahogyan a biológiailag leboinlóibitdögiallas lelszsvodő polimer vékony film íehoroiik.

A polimer vékony film lubsmlik s méh környezetében kilmkaoag releváns idoperlódos alatt, így példán! közelítőleg 15 naptól 5 hónapig terjedő Idő sipít Az eszközók legalább részben lehmnianalc a méh környezetében kevesebb, mint I bél alatt, Így például néhány nap, I nap, néhány óra,. I óra vagy kevesebb idő skót, Például az. eszköz rendelkezhet legalább egy résszel, tmvely kibomlik egy kontrollált lebomlási sebességgel közelit ve a kioldódást egy hónaphoz vagy azon beitől időhöz.

A biológiailag iebomló/biológiaslag feiszivódó polimer bevonatta! ellátott réz-T eszköz. egyenletes leadást sebességgel szabadítja fel a rézionokat körülvevő vues közegbe. amely szükséges a fogamzásgátlás biztosi-ásához. A biológiailag lebömió/biolőglailag felszívódó polimer bevonattal ellátott réz-T eszköz .1© '.λ <<.C < p , a -e 'fe n sv “ ov xw 3 < c o <- u o lefe .< tzo < J'<-k' v > υ υν szerinti ÍVD polietilén keretből készül, amelyen a rézleadó egységek jelen vannak.

A biológiailag íebomió'blológiaílsg felszívódó polimer bevonattal ellátott réz-T eszköz-beillesztési eljárás azonos, mint a bevonat nélküli Cu-T beillesztésé. Az. 1UD tag annak háromdimenziós konfigurációjában olyan ?t'e>ove endekczfe a ne s ^c?!gn tAanscn nigtobs m r a peuo<,z. í\k unnuv/ tv o a^? ΙΠΠ •tag expo Izsója a mé-büregböl suegakadályozodik.

Kezdeti vizsgálatokat folytattunk a Cu-T 3&ÖA stem bevonásának útján pöiilakdd-kö-glikodddíd eí'i laeefátban. A Cu*’ Ionoknak az eszközből történő felszabadulásának meghatározásához mind a bevenáí nélküli Ctt-T 3&ÖA-1, mind a találmány szerinti bevonatul ellátott Cu-T 38OA-t felfaageszietfek és inkubáltok SÖ ml szimulált: méh oldatban {SCSI 3ö +/- lÖT hőmérsékleten. Az SOS-ben a €«'' leadásának változásait mindkét eszközre az 1. ábrán mutatjuk be. Látható, hogy a kezdeti rézfelszabadaiás a bevonattal ellátott Cu-T 3§í)A-bel közelítőleg 58 ug- nap és ugyanez a Cu-T 38ÖA-bói közelítőleg 114 ggfeag. Az L táblázat bemutatja: a Οιβ felszabadutásái bevont és bevonat nőiküli Cu-T TSdA-ra, így a találmány szerinti eszközből a réz .felszahaöölása sokkal kisebb, amely a használatot kényelmessé: teszt.

Időtartam	A minta koncentrációja
Bevonattal diaion. Cu- f	Bevomú nélküli Cu-T
24 óra múlva	4ö	195
7 nap múlva	a.?	190
15 nap múlva	45	iős
30 nap múlva	---------- - ............ Sí	Cl..................................................................
45 nap múlva	55	145
: 2 hónap máivá	63	138 :
1 3 hónap múlva	75:	127
4 hónap múlva	52	H2
1 5 hónap múlva	54	85
6 hónap múlva	62	'a
7 hónap múlva	él	68
8 hónap múlva	67	49
9 hónap múlva lö hónap malva	ŐS	47
70	46

ő

A. toxikológiai vizsgátok bebizonyították, hogy az éj réstoszer béta eitotoxikos. A preklinlkas értékelő vizsgálatok, így példáéi a genetoxlettás, skat szervezet loxleitás, heínelttikas tolalóosságok, szeoztozálass érv, λ -'p o, te-vuk >,g,et 5f eu 'torm u , /\v b toneg< ίο >u a h mr s év r ex pozitív etedménysket kaptunk.

Rtts? az előbb ismertetett találmányi leírás lehetővé teszi az átlagos szakember számára, begy a taiáín-iáay legjobb kiviteli aiakjának megvalósítását és aPíattfeszását: elvégezze, z szakember számára órthslő és elfogadható a konkrét kiviteli alak vagy eljárás és példák itt istoertoiéitoto: klvőií variációinak, kombinációinak és ekvivalenseinek a létezése, A találmányt ezért «em kívánlak a len· ismertetett kiviteli alakra, eljárásra és példákra ismertetni, hanera vaiantenpyi kiviteli: alakra és átjárásra, amelyek az igénypontok oltalmi koraooi és szeltoeto, sovcmeznek.

Claims

Szabadalmi igónypsístök

1. Öj méhbe helyeztető eszköz (RÍD), amely adápíólfestó a méhöreghe törtŐBŐ beillesztést© redősek kontrolláh leadásához, amely tartalmaz.: egy réz-T eszközt bevonva egy vékony réteg biológiailag lebomlóZbíoíőglaílag fslszivód© polimerrel, azzal jellemezve, hogy rendelkezik az alábbi tulajdonságokkal:

- az említeti polimer -a :következők köréből: választott egy· vagy több flziólógkólag lebomló polimer: poliglikolid (PGAs, poithktid (TLA), pöb'laktid-gkkolid kopolíthér (P1..GA), poll-kaprolakton (PCL), polil&kfd-kaprobktóz kopöltmet (PLCj, s polisminosav származékai é$ kepolimerei, polianbidrid és poiíortoészterek;

- az embmtt polimer átlagos molekulatömege :·0όϋ g mol-tel ib IOOoOOö g moí-tg tersed,

- az említett vékony réteg 1:1) psrHól J mnt-íg terjed© vastagságú;

- a régiónok kontrollá# leadása 10-1 öö pg/rézlon/nap sebességgel történik.
2. Az 1. igénypont szer-ntl IUD, amely egy polietilén keretből készült, amelyben rézieadó egységek vannak jelen.
3. Az í. igénypont szerinti iöö, ahol. az ©tölteti biológiailag lebont!© polimerrel bevont réz-T eszköz megakadályozza a reztOírók táfeott leadását közvetlenül az említett ílíD-oknak a méh környezetében történd behelyezése után,
4. Az ik. igénypont szerinti ÍVD, asuely gradsálissn szabadítja tél s rézionokat egy késleltetett idöpeélödss alatt, amint az entliteít biológiailag íeboroló polimer vékony réteg kibomlik.
5. Az I, igénypont, szerinti 1UD, ahol az említett biológiailag lebomló polimer bevonattal ellátott réz-T eszköz egyenletes sebességgel szabadítja tel & rezlonökst, amely sebesség szükséges fogamzásgátlás biztosításához,

ó. Az I. igénypont szerinti ílTk amely nem resdeíkezik mellékhatással a rézionok nagy mennyiségű íelszabodításo miatt, úgy, hogy az: említeti bíolőgiahag lebomló polimer bevonattal ellátott réz-T eszköz: alkalmazása előstyössé válik.

2. Az í. igénypont szerinti 1UÖ, amely tartalmaz egy tagot háromdimenziós konfigurációban, amely olyan átmérővel renbJUvik amely lényegesen nagyobb, mfe a petevezeték átmérője úgy. ahogy az említett tag expulziója az emetett méböregbbi tnegakadályozódik.

S i bán > mo ogta, ag Uxnuó vékony film bevonattal ellátott réz-T előállítására, sszzal: jellemezve, begy felöldíuk a biológiailag, lebomló polimert egy szerves oldószerben. Így vékony film bevonatot állítunk eló a réz-T-ti az említeti biológiailag lebomló poltntééf á tézíonok szabályozott leadására felhasználva,
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebomló polimer a következők: kóréból választód egy vagy több fiziológiailag lebomló polimer, poliglikolid ÍPGA), poltlatód {PhA}, pofilaktid-gilkolíó kopobrner í PUCA í. pob-kaprolak-on (PCI.), pöíitótid-kaprolaktóz kopolimer ÍMLC), a poiianrinosav származékai és kopolimerek poiiasíhidnd és poliorföészterek.

lö, A &· igényporé szerint; eljárás, azzal jdlemezve, hogy a biológiailag lebömio polimer tömeg szeri;® átlagos meleknlatömege 5888 g/mobtól 1888888 g/moi-lg teamed.

{L A 8. igénypont szentrti cilám, azzal jellemezve, Intgy a szerves olílószed a következők köréből választják: íe&atódmftóö, metilónkiorid, klorot'öím, etikrceták bexaíborizöpröpanói ésaesten.
12, A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, bogy a biológiailag lebcmló polimert 18 íSsrsegbk-tói 38 töraegH-ig tériedé mennyiségben alkalmazzak a szenes oldószer tömegjére számítva.
13, A &. igénypont szerinti eljárás., amelyben a biológiailag lebontlö polimer bevonat 18 gra-töl 1 mm-ig: terjedő vastagságé.
14, A 8, igóöypost szerinti el)áttás, ahol s biológiailag febórnló polimer bevonattal ellátott réz-T eszköz a réziönokar a körülvevő vizes közegbe 18-188 pgúézaendap sebességgel szabadítja lel.