HU227317B1 - Enteric coated tablet containing pantoprazole - Google Patents
Enteric coated tablet containing pantoprazole Download PDFInfo
- Publication number
- HU227317B1 HU227317B1 HU0303791A HUP0303791A HU227317B1 HU 227317 B1 HU227317 B1 HU 227317B1 HU 0303791 A HU0303791 A HU 0303791A HU P0303791 A HUP0303791 A HU P0303791A HU 227317 B1 HU227317 B1 HU 227317B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- soluble
- pantoprazole
- film
- tablet
- Prior art date
Links
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 92
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 52
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 52
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 34
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 52
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 40
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 39
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 38
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 31
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 31
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 26
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 22
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 alkaline earth metal stearates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 5
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 229940061276 protonix Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCJYMBZQIJDMMM-UHFFFAOYSA-N 1H-Benzimidazole, 5-(difluoromethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfonyl]- Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC FCJYMBZQIJDMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMUIXMNKTUUEV-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=NC=CC=N1 UCMUIXMNKTUUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 227 317 Β1
A pantoprazol, kémiai nevén 5-(difluor-metoxi)-2{[(3,4dimetoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol, amelyet az (I) képlettel jellemzünk, a benzimidazolok csoportjába tartozó protonpumpa-inhibitor hatású molekula, amely a csoport többi tagjához (omeprazol, lan- 5 soprazol, perprazol stb., hasonlóan nagymértékben gátolja a gyomorsav képződését, és ezáltal nagyon hatásos a gyomor- és duodenumfekélyek, a gyomor- és nyelőcsőreflux és hasonló betegségek kezelése területén. Jól ismert azonban, hogy ezek a vegyületek savas 10 közegben igen bomlékonyak. A csoportba tartalmazó molekulákhoz hasonlóan a pantoprazol is 10 percnél rövidebb idő alatt gyakorlatilag teljesen lebomlik pH=4 értéknél savasabb vizes közegben. Szilárd állapotban is érzékeny a hőre, a nedvességre, a fényre, és 15 különösen a savcsoportot tartalmazó anyagokra.
A benzimidazolszármazékok perorális gyógyszerformáinak kialakításánál a vegyületek fenti tulajdonságait ezért mindig szem előtt kell tartani. Nem elegendő ugyanis a hatóanyagot tartalmazó elsődleges gyógy- 20 szerformát (kristályt, granulumot, pelletet, tablettát, kapszulát) savban nem oldódó bevonat alkalmazásával a gyomornedv bontó hatásától megvédeni, de gondoskodni kell arról is, hogy a szilárd gyógyszerformában a hatóanyagot magát is megvédjük a savas bevonó- 25 anyag, illetve a készítményben lévő egyéb segédanyagok és a környezeti tényezők bomlást okozó hatásától.
A benzimidazolszármazékoknak a terápiás gyakorlatban elfoglalt rendkívül fontos szerepét, és a fenti szempontokat figyelembe véve ezért nem meglepő, 30 hogy a vegyületek perorális adagolású gyógyszerformáira vonatkozó első szabadalmi bejelentést (EP 244.380) igen nagy számú további bejelentés követett.
Az EP 244.380 bejelentésnek megfelelő 198385 számú magyar szabadalmi leírás szerint a benzimidazol ti- 35 pusú, savra érzékeny vegyületek stabil gyógyszerformáinak az alábbi három részből kell állnia:
1. Magból, amely a hatóanyagot és alkalikus anyagot, vagy a hatóanyag alkáli sóját tartalmazza, és amely kialakítása szerint granulum, pellet, tabletta, vagy 40 kapszulatöltet lehet.
Tabletta esetén poli(vinil-pirrolidon)-t, vagy hidroxipropil-cellulózt alkalmaznak kötőanyagként.
2. Vízoldható közbenső filmbevonat, amely elválasztja a „magot” a savas bevonóanyagtól. Ez ugyancsak tartalmazhat alkalikus összetevőt, illetve lehet maga a kapszulahéj.
3. Gyomorsavnak ellenálló, de bélben oldódó úgynevezett enteroszolvens filmbevonat, amelynek anyaga savcsoportokat tartalmaz.
Pellet alatt a jelen szabadalmi leírásban
0,3-2,0 mm nagyságú, szférikus, azaz közel gömb alakú szemcséket értünk.
A későbbi szabadalmi bejelentések, amelyek esetenként a savra érzékeny benzimidazolszármazékokra összességükben, vagy csak egy-egy tagjára vonatkozóan adják meg a perorális gyógyszerforma összetételét, illetve gyártási eljárását, szinte minden esetben az EP 244.380 szabadalmi bejelentésre vonatkoztatva határozzák meg újdonságukat, illetve haladó voltukat.
A pantoprazolkészítmény előállítására vonatkozó első szabadalmi bejelentés a WO 92/22284, amelynek megfelelője a 219 247 számú magyar szabadalom.
A találmány lényege, hogy a savra érzékeny benzimidazolszármazékokra az EP 244.380, illetve az ennek megfelelő 198 385 számú magyar szabadalomban leírt gyógyszerkészítmények, amelyeket részletesen bemutattunk, több olyan komponenst tartalmaznak, amelyekkel a pantoprazol inkompatibilis. A leírás szerint a laktóz, a mikrokristályos cellulóz és a hídroxi-propil-cellulóz a készítményben a pantoprazol fokozott mértékű bomlását okozzák. Ezek helyett a komponensek helyett kötőanyagként a poli(vinil-pirrolidon)-t és/vagy hidroxipropil-metil-celulózt, és kívánt esetben inért töltőanyagként a mannitot alkalmaznak. Az összetétel módosítása eredményeként a kedvező stabilitású gyógyszerkészítmények állíthatók elő. A 219 247 számú magyar szabadalomban leírják, hogy amennyiben mannitot használnak töltőanyagként, akkor mindenképpen megfelelő kötőanyag használatára van szükség.
A jelenleg forgalomban lévő pantoprazoltartalmú készítmények az irodalmi adatok alapján tulajdonképpen éppen a fent említett 219 247 számú magyar szabadalmi leírás szerint készülnek. A kvalitatív összetételük megegyezik a szabadalmi leírás 1. példájában megadott bélben oldódó tabletta készítményével.
| Pantoprazoltartalmú készítmények segédanyagai | Szabadalmi leírás HU 219 247 | Rote Liste Németország | Physician’s Desk Reference USA | Pharmindex Magyarország | L’informatore Farmaceutico Olaszország |
| Készítmény neve | Pántozol® | Protonix® | Controloc® | Pantecta® Pantopan® Pantorc® Peptazol® | |
| Tablettamag | |||||
| Nátrium-karbonát | |||||
| Mannit | |||||
| Crospovidon | Z | Z | Z | Z | Z |
| Povidon K90 | z | Z | Z | Z | Z |
| Kalcium-sztearát | z | z | z | z | z |
HU 227 317 Β1
Táblázat (folytatás)
| Pantoprazoltartalmú készítmények segédanyagai | Szabadalmi leírás HU 219 247 | Rote Liste Németország | Physician's Desk Reference USA | Pharmindex Magyarország | L'informatore Farmaceutico Olaszország |
| Készítmény neve | Pántozol® | Protonix® | Controloc® | Pantecta® Pantopan® Pantorc® Peptazol® | |
| Közbenső bevonat | |||||
| Hypromellose | Z | Z | Z | Z | Z |
| Titán-dioxid | z | Z | Z | Z | Z |
| Povidon K 25 | z | z | z | z | z |
| Propilénglikol | z | z | z | z | z |
| Vas-oxid sárga | z | z | z | z | z |
| Bélben oldódó bevonat | |||||
| Eudragit L 55 | z | z | z | z | z |
| Trietil-citrát | z | z | z | z | z |
| Tween 80 | z | z | z | z | z |
| Na-lauril-szulfát | z | z | z | z | z |
| Jelzőfesték | - | z | z | z | z |
A fenti, 219 247 lajstromszámú magyar szabadalom leírásának megfelelő összetétel biztosítja, hogy a pantoprazoltartalmú készítmény stabilitása a készítmény 5-8 tömeg% nedvességtartalma mellett is meg- 30 felelő, szemben a 198 385 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban követelményként támasztott maximum 1,5 tömeg% nedvességtartalmi értékkel, amelynek biztosítása egyébként költséges műszaki intézkedéseket igényelne (például alacsony nedvesség- 35 tartalmú (-15 °C alá hűtött) szárító levegő, 20% relatív nedvességtartalmú tablettázó- és csomagolóhelyiség).
A készítmények minőségi jellemzőinek teljes körű vizsgálata ugyanakkor azt mutatta, hogy míg a 40 HU 219 247 lajstromszámú szabadalmi leírás alapján gyártott készítmény kémiai stabilitása valóban megfelelő, addig a hatóanyag in vitro kioldódása 75% relatív nedvességtartalmú térben már egyhetes tárolás után is rendkívül módon (80% feletti értékről 20% körüli érték- 45 re) lecsökken, és gyakorlatilag nem felel meg a gyógyszerkönyvi előírásoknak.
A hatóanyag kioldódása a szilárd gyógyszerkészítmények esetében ugyanakkor rendkívül fontos minőségi paraméter, hiszen a hatóanyag megfelelő 50 mértékű, illetve ütemű kioldódása nélkül nem következhet be a hatóanyag felszívódása, és így nem alakulhat ki a terápiás hatás sem. A gyomorsavnak ellenálló, bélben oldódó (enteric coated) készítmények esetén a hatóanyag kioldódását az Amerikai Egyesült 55 Államok gyógyszerkönyvi előírásai szerint az alábbiak szerint kell vizsgálni, illetve minősíteni. (The United States Pharmacopeia 26. kiadás, 2003, US Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, 2160-2161. oldal) 60
| Gyomorsav rezisztencia vizsgálata | |
| Kioldóközeg | 0,1 N sósav |
| Kioldási idő | 2 óra |
| Kioldódási követelmény | max. 10% |
| Bélben való oldódás vizsgálata | |
| Kioldóközeg pH-ja | pH=6,8 puffer |
| Kioldási idő | 45 perc |
| Kioldódási követelmény | min. 75% |
A technika állása szerinti pantoprazolt, vagy annak sóját tartalmazó bélben oldódó filmtabletta kioldódási tulajdonságai tárolás alatt megváltoznak.
A hatóanyag stabilizációja céljából megfelelő lúgosítóanyagot, a tablettamaggal kapcsolatos fizikai követelmények teljesítése érdekében kötőanyagot és egyéb segédanyagokat tartalmazó készítményből a hatóanyag kioldódási sebessége a tárolás során lelassul, és nem felel meg a fenti gyógyszerkönyvi követelménynek.
Találmányi célkitűzésünk ezért egy olyan pantoprazolt tartalmazó bélben oldódó filmtabletta kidolgozása volt, amely megfelelő mechanikai szilárdságú, stabilizált hatóanyagot tartalmazó tablettamaggal, a magot körülvevő elválasztóréteggel, valamint bélben oldódó bevonattal rendelkezik, és ugyanakkor a tárolás körülményei között is megtartja jó kioldódási képességét, biztosítva így a hatóanyag megfelelő felszívódását.
Találmányunk tárgya tehát pantoprazolt, kémiai nevén 5-(difluor-metoxi)-2{[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta, amely a tablettamag tömegé3
HU 227 317 Β1 re számított 20-50 tömeg% hatóanyagot, 100-500 μηι átlagos szemcseméretű porlasztva szárított, vagy granulált mannitot, lúgosítóanyagot és adott esetben polimer kötőanyagok kivételével egyéb a gyógyszeriparban használatos segédanyagokat tartalmaz, a tablettamag felületén vízoldható elválasztó filmbevonatot, amelyen gyomornedvben nem oldódó, bélnedvben oldódó filmbevonatot, és adott esetben vízoldható, védő filmbevonatot tartalmaz.
Találmányunk alapja ugyanis az a felismerés, hogy megfelelően megválasztott, a hatóanyaggal kompatibilis segédanyagok felhasználásával, polimer kötőanyag alkalmazása nélkül is előállíthatunk olyan pantoprazoltablettát, amelynek mechanikai tulajdonságai megfelelnek filmbevonat kialakításához, és amelyből a hatóanyag kioldódása tárolást követően is megfelel a legszigorúbb gyógyszerkönyvi követelményeknek.
Feltételezésünk szerint a 219 247 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás alapján gyártott pantoprazoltabletták 75% relatív nedvességtartalmú térben való tárolása során bekövetkező kioldódás csökkenése az összetételben lévő, polimer jellegű, nevezetesen poli(vinil-pirrolidon) (povidon) típusú kötőanyagnak tulajdonítható, amely a tárolása során felvett nedvességtartalom hatására a tablettaszerkezet nagyfokú cementálódását okozza. A kioldódásnak ez a nagyfokú csökkenése a 219 247 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás 1. példájában megadott összetétel alapján egyébként nem lenne várható, mivel az a szokásos mennyiségű, 2,58% poli(vinil-pirrolidon) kötőanyagot (Povidon K90), és ugyanakkor igen nagy mennyiségű, 32,3% térhálósított poli(vinil-pirrolidon) (Crospovidon) szétesést elősegítő anyagot tartalmaz. A szakember számára ugyanis ismert, hogy a tablettakészítményekben a povidont kötőanyagként általában 0,5-5%, míg a crospovidont szétesést elősegítő anyagként általában 2-5% mennyiségben alkalmazzák (Pharmaceutical Excipients 2000, Windows Version, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press; Povidone, Crospovidone cikkely).
A technika állása szerint olyan pantoprazoltabletták előállítása, amelyek polimer kötőanyagot nem tartalmaznak, mindeddig nem volt ismert. A 219 247 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban az áll: „Ha a tablettákban egyetlen töltőanyagként mannitot alkalmazunk, megfelelő kötőanyag felhasználására van szükség, amely a magnak megfelelő keménységet kölcsönöz”. Ennek ellenére azt találtuk, hogy van olyan kompozíció, amely lehetővé teszi polimer kötőanyagok használata nélkül is a megfelelő fizikai és kémiai stabilitású tablettamag előállítását.
A találmányunk szerinti pantoprazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta előnyös kiviteli formája olyan, amely a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyagot, 30-75 tömeg% 100-500 μίτι átlagos szemcseméretű porlasztva szárított, vagy granulált mannitot, 2-20 tömeg% lúgosítóanyagot és adott esetben polimer kötőanyag kivételével egyéb a gyógyszeriparban használatos segédanyagokat, a tablettamag felületén vízoldható elválasztó filmbevonatot, amelyen gyomornedvben nem oldódó, bélnedvben oldódó filmbevonatot, és adott esetben vízoldható, védő filmbevonatot tartalmaz.
A találmányunk szerinti pantoprazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta előnyös kiviteli formája még közelebbről olyan, amely a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg%, még előnyösebben 25-35 tömeg% pantoprazol-nátriumsót, 30-75 tömeg%, előnyösebben 30-55 tömeg%, legelőnyösebben 30-40 tömeg%, 100-500 μίτι átlagos szemcseméretű granulált, vagy porlasztva szárított mannitot, 2-20 tömeg% előnyösebben 10-20 tömeg% tablettaszétesést elősegítő anyagot, 2-20 tömeg%, előnyösebben 5-10 tömeg% lúgosítóanyagot, és 1-5 tömeg%, előnyösebben 2-4 tömeg% lubrikáns anyagot tartalmaz.
A találmány szerinti tabletta hatóanyagként pantoprazolt, előnyösebben pantoprazol-nátriumsót, legelőnyösebben a pantoprazol-nátriumsó-szeszkvihidrátot tartalmaz.
A találmány szerinti tabletta lúgosítóanyagként külön-külön vagy együttesen alkáli-hidroxidot, alkáli-karbonátot, alkáli-hidrogén-karbonátot, előnyösebben külön-külön vagy együttesen nátrium-hidroxidot, nátriumkarbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, legelőnyösebben nátrium-karbonátot tartalmaz.
A találmány szerinti tabletta szétesést elősegítő anyagként külön-külön vagy együttesen nátriumkarboxi-metil-keményítőt, a nátrium-karboxi-metilcellulózt, kalcium-karboxi-metil-cellulózt, vagy crospovidont, legelőnyösebben crospovidont tartalmaz.
A találmány szerinti tabletta súrlódást csökkentő, lubrikáns anyagként sztearinsavat, hidrogénezett növényi olajat, paraffint, vagy alkáliföldfém-sztearátokat, előnyösen magnézium- vagy kalcium-sztearátot, legelőnyösebben kalcium-sztearátot tartalmaz.
A találmány szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta előnyös kiviteli alakjában a tablettamag felületén a tabletta végső tömegére számított 5-20 tömeg% vízben oldódó, amelyen a készítmény végső tömegére számított 5-20 tömeg% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és adott esetben a készítmény végső tömegére számított 0,5-5 tömeg% vízben oldódó bevonatot tartalmaz.
A találmány szerinti készítmény egyik lehetséges előállítási módja szerint a hatóanyagot, 100-500 μίτι átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, lúgosítóanyagot és adott esetben polimer kötőanyag kivételével egyéb a gyógyszeriparban használatos segédanyagokat porformában homogenizálunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettát először vízben oldódó, majd gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
Közelebbről a találmányunk szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta előállításának ezt a módját azzal jellemezzük, hogy a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg%, előnyösen 25-35% hatóanyagot, 30-75 tömeg%, előnyösen 30-50 tömeg%, legelőnyösebben 30-40 tömeg% 100-500 μίτι átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, 2-20 tömeg%, elő4
HU 227 317 Β1 nyösen 5-10 tömeg% lúgosítóanyagot, 2-20 tömeg% előnyösen 10-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot és 1-5 tömeg% előnyösen 2-4 tömeg% lubrikáns anyagot porformában homogenizálunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettákat először a készítmény végső tömegére számított 5-20% vízben oldódó, majd a készítmény végső tömegére számított 5-20% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét a készítmény végső tömegére számított 0,5-5% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
A találmány szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tablettát előállíthatjuk oly módon is, hogy a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyag, szétesést elősegítő anyag, és lúgosítóanyag keverékét mannit és lúgosítóanyag vizes oldatával granuláljuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, a granulátumhoz 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, adott esetben szétesést elősegítő anyagot és lubrikáns anyagot adunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettákat először vízben oldódó, majd gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
Részletesebben kifejtve a fenti eljárást a találmányunk szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta előállítására, azzal jellemezzük azt, hogy a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg%, előnyösen 25-35 tömeg% hatóanyag, 2-20 tömeg%, előnyösen 10-20 tömeg% szétesést elősegítő anyag, és 2-20 tömeg%, előnyösen 5-10 tömeg% lúgosítóanyag keverékét 2-20 tömeg% mannit és 1-3 tömeg% lúgosítóanyag vizes oldatával granuláljuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, a granulátumhoz 30-55 tömeg%, előnyösen 20-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, adott esetben 2-20 tömeg%, előnyösen 10-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot és 1-5 tömeg%, előnyösen 2-4 tömeg% lubrikáns anyagot adunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettákat először a készítmény végső tömegére számított 5-20 tömeg% vízben oldódó, majd a készítmény végső tömegére számított 5-20 tömeg% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét a készítmény végső tömegére számított 0,5-5 tömeg% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
A találmány szerinti eljárásoknál hatóanyagként pantoprazolt, előnyösebben pantoprazol-nátriumsót, legelőnyösebben a pantoprazol-nátriumsó-szeszkvihidrátot alkalmazunk.
Lúgosítóanyagként külön-külön vagy együttesen alkáli-hidroxidot, alkáli-karbonátot, alkáli-hidrogén-karbonátot, előnyösebben külön-külön vagy együttesen nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogénkarbonátot, legelőnyösebben nátrium-karbonátot alkalmazunk.
Szétesést elősegítő anyagként külön-külön vagy együttesen nátrium-karboxi-metil-keményítőt, nátriumkarboxi-metil-cellulózt, a kalcium-karboxi-metilcellulózt, vagy crospovidont, legelőnyösebben crospovidont alkalmazunk.
Lubrikáns anyagként sztearinsavat, hidrogénezett növényi olajat, paraffint, vagy alkáliföldfém-sztearátokat, előnyösen magnézium- vagy kalcium-sztearátot, legelőnyösebben kalcium-sztearátot alkalmazunk.
Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy töltőanyagként 100 pm, vagy annál nagyobb átlagos szemcseméretű granulált, vagy porlasztva szárított mannitot, és adott esetben a vizes oldatból felvitt mannitot, továbbá lúgosítóanyagként nátrium-hidrogén-karbonátot, szétesést elősegítő anyagként crospovidont és lubrikáns segédanyagként kalcium-sztearátot alkalmazva megfelelő mechanikai szilárdságú, gyorsan széteső, és a gyors hatóanyag-kioldódású tablettamagok állíthatók elő, amelyeket adott esetben hidroxi-propil-metil-celIulózból álló közbenső réteggel bevonva, és gyomornedvnek ellenálló, de bélnedvben oldódó bevonattal, és adott esetben egy vízoldható legkülső bevonattal ellátva a kioldódási követelmények szempontjából a technika állása szerinti készítményekhez képest kedvezőbb pantoprazolkészítmények állíthatók elő.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott pantoprazol-hatóanyag a 166 287 számú európai szabadalmi leírásból ismert. A pantoprazol fiziológiailag alkalmas sói közül, amelyeket ugyanez a szabadalmi leírás ismertet, a nátriumsó különösen előnyösen alkalmazható.
A tablettamag előállításánál alkalmazott 100 pm, vagy annál nagyobb átlagos szemcseméretű granulált, vagy porlasztva szárított mannit az úgynevezett közvetlen préseléses segédanyagok közé tartozik. Ezekre az anyagokra a kedvező gördülékenységi (folyási) tulajdonság, amit a 100 pm, vagy annál nagyobb szemcseméret, a közel szimmetrikus, vagy szférikus szemcsealak eredményez, és a jó préselhetőség a jellemző. Ilyen jellegű, 100%-ban mannitot tartalmazó speciális termékek a Roquette cég Pearlitol márkanéven forgalmazott anyagai (például Pearlitol 300 DC, Pearlitol 400 DC, Pearlitol 500 DC, Pearlitol SD 200, Pearlitol SD 100), vagy az SPI Pharma cég granulált mannittermékei (például Mannitol granular 2080, Mannitol granular 3215).
Esetenként, a felhasznált hatóanyag, illetve összetételben alkalmazott további segédanyag (például nátrium-karbonát, crospovidon) szemcseméretének, illetve a tablettamagban lévő 100 pm, vagy annál nagyobb szemcseméretű granulált, vagy porlasztva szárított mannit mennyiségének függvényében szükség lehet a keverék gördülékenységének javítására. Erre a hatóanyag szemcseméretének növelése révén van lehetőség, amit mannit vizes oldatával történő granulálással lehet elérni. A granulálásra felhasznált mannit mennyisége a tablettamag teljes tömegére számítva 2-20 tömeg% lehet. A granulálási gyúrásos, vagy fluidizációs porlasztásos eljárással egyaránt el lehet végezni.
A találmány szerinti készítményben a tablettamag vizes közegben való gyors szétesése, illetve a hatóanyag gyors és tökéletes kioldódása érdekében szétesést elősegítő anyagokat alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként az úgynevezett „szuper dezintegránsokat’’ célszerű alkalmazni, mint a nátrium-karboximetil-keményítő, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a kalcium-karboxi-metil-cellulóz, vagy a crospovidon [tér5
HU 227 317 Β1 hálósított poli(vinil-pirrolidon)]. A szétesést elősegítő anyagok mennyisége a készítményben 2-20 tömeg% lehet. Mivel ezek az anyagok igen nagy mennyiségű víz abszorpciójára képesek, a készítmény tárolás során történő vízfelvételének csökkentése érdekében 5 ezekből az anyagokból célszerű a lehető legkisebb mennyiséget alkalmazni.
A találmány szerinti készítményben a pantoprazol kémiai stabilitásának biztosítása érdekében a technika állása szerint a tablettamag pH-értékét lúgosítóanyagok 10 alkalmazásával pH=7 fölé kell emelni. Lúgosítóanyagként nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy nátrium-karbonátot lehet alkalmazni. Ezek az anyagok porformában a hatóanyaghoz és a mannithoz keverhetők, vagy oldatformában is al- 15 kalmazhatók. A készítményben előnyösen nátrium-karbonátot alkalmazunk. A lúgosítóanyagok mennyisége a tablettamagban 2-20 tömeg% lehet. A lúgosítóanyag egy részét a mannit vizes oldatával is fel lehet vinni.
A találmány szerinti készítményben a tablettamag 20 előállításánál előnyös lubrikáns, azaz súrlódást csökkentő anyag használata. Ennek szerepe a tablettamag és a présszerszámok közötti súrlódás, illetve ragadás csökkentése. Erre a célra a tablettagyártásban általában alkalmazott anyagokat, mint például sztearinsavat, 25 hidrogénezett növényi olajat, paraffint, vagy alkáliföldfém-sztearátokat, előnyösen magnézium- vagy kalcium-sztearátot, legelőnyösebben kalcium-sztearátot alkalmazunk a készítmény tömegére számított 1-5% mennyiségben. 30
A tablettamagra felvitt vízoldható, elválasztóbevonat a filmtablettagyártásban általánosan alkalmazott filmképző anyagokat tartalmazhat. Ilyen vízoldható filmképző anyag például a hidroxi-propil-metil-cellulóz, amelyet a technika állása szerint a benzimidazolszár- 35 mazékokat tartalmazó készítményeknél az elválasztóbevonat anyagaként több esetben (például EP 244 380 európai és 247 983 magyar szabadalmi leírás) javasolnak. A bevonatban a filmképző polimer mellett adott esetben további segédanyagokat, lágyító- 40 kát (például polietilénglikol) és további adalék anyagokat (például titán-dioxid, talkum) lehet alkalmazni. Az elválasztóbevonatnak viszonylag vastagnak kell lennie, hogy a magban lévő hatóanyagot a savas jellegű, a gyomornedvnek ellenálló filmképző polimertől hatéko- 45 nyan megvédje. Ezért az elválasztóbevonat mennyisége a készítmény össztömegére számítva 5-20%. Bevonóanyagként előnyösen alkalmazhatóak az előre elkészített bevonórendszerek, mint például az Opadry márkanév alatt kapható termékek. 50
A gyomornedvnek ellenálló, de a bélnedvben oldódó bevonat a szakember által ismert filmképző anyagokat tartalmazhat. Ilyen anyagok például a cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetátszukcinát, etil-akrilát-metakrilsav kopolimer, metilmetakrilát-metakrilsav kopolimer, sellak. Ezek a polimerek szerves oldószeres oldatként, vagy előnyösen vizes diszperzióként használhatók, amelyekhez kívánt esetben lágyítókat, például triacetin, trietil-citrát, adhatunk. Ennek a bevonatnak ugyancsak viszonylag vastagnak kell lennie, hogy a készítmény gyomorban való tartózkodása alatt biztosítsa a filmtabletta épségét, és így magban lévő hatóanyagot a savas jellegű gyomornedv bontó hatásától hatékonyan megvédje. Ezért az elválasztóbevonat-mennyiség a készítmény össztömegére számítva 5-20 tömeg%.
A legkülső védőbevonat, amely magasabb hőmérsékleten való tárolásnál a filmtabletták összeragadásának megakadályozására szolgál, ugyancsak a filmtablettagyártásban általánosan alkalmazott vízoldható filmképző anyagokat tartalmazhat. Ilyen vízoldható filmképző anyag például a hidroxi-propil-metil-cellulóz. A bevonatban a filmképző polimer mellett adott esetben további segédanyagokat, lágyítókat (például polietilénglikol) alkalmazhatunk. Ez a védőbevonat viszonylag vékony, a készítmény tömegére számítva 0,5-5 tömeg%. Bevonóanyagként előnyösen alkalmazhatóak az előre elkészített bevonórendszerek, mint például az Opadry márkanév alatt kapható termékek.
A találmányunk szerinti bélben oldódó filmtablettáknak az irodalomban leírt, pantoprazolt tartalmazó más, bélben oldódó filmtablettákkal szemben mutatott különlegesen jelentős előnye, hogy a hatóanyag kioldódásának sebessége a filmtabletták 75% relatív nedvességtartalmú térben való tárolása során sem csökken le, mivel a tablettamagban nem alkalmazunk nedvszívó, hidrofil polimer kötőanyagot, például poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-metil-cellulózt, és egyúttal az erősen nedvszívó szétesést elősegítő anyag mennyisége is jelentősen kisebb.
A találmányunk szerinti összetétellel, és eljárással előállított pantoprazoltartalmú bélben oldódó filmtabletták előnyös tulajdonságainak bemutatására megadjuk az 1. példában leírt módon előállított készítmény és a
2. összehasonlító példában leírt, a 219 247B számú magyar szabadalmi leírás 1. példájában megadott módon előállított készítmény minőségi paramétereit a gyártást, illetve egyhetes 40 °C, 75% relatív nedvességtartalmú (RN) térben való tárolást követően.
| Minőségi jellemző | Eredmények | |||
| 1. példa találmány szerinti készítmény | 2. példa összehasonlító készítmény | |||
| indulás | 40 °C, 75% RN 1 hét nyitott | indulás | 40 °C, 75% RN 1 hét nyitott | |
| Szín | fehér | fehér | fehér | fehér |
| Törési felület | fehér | fehér | fehér | fehér |
HU 227 317 Β1
Táblázat (folytatás)
| Minőségi jellemző | Eredmények | |||
| 1. példa találmány szerinti készítmény | 2. példa összehasonlító készítmény | |||
| indulás | 40 ’C, 75% RN 1 hét nyitott | indulás | 40 ’C, 75% RN 1 hét nyitott | |
| Szag | majdnem szagtalan | majdnem szagtalan | majdnem szagtalan | majdnem szagtalan |
| Átlagtömeg | 0,2018 g | 0,2089 g | 0,1933 g | 0,2051 g |
| Törési szilárdság | 164 N | 79 N | 124 N | 92 N |
| Víztartalom* | 6,11% | 8,06% | 7,72% | 12,45% |
| Hatóanyag-tartalom | 97,32% | 97,60% | 97,99% | 97,71% |
| Szennyezések | ||||
| Összes szennyezés | 0,408% | 0,378% | 0,448% | 0,448% |
| Pantoprazol-szulfon | 0,182% | 0,171% | 0,172% | 0,169% |
| Ismeretlen szenny. | 0,049%+7 csúcs | 0,040%+6 csúcs | 0,062%+8 csúcs | 0,067%+8 csúcs |
| Kioldódás (6 filmtabletta) | ||||
| 2 óra | 0,03% 0,01% | 0,10% 0,10% | 0,00% 0,00% | 0,30% 0,10% |
| 0,1 N HCI közegben | 0,03% 0,03% | 0,10% 0,00% | 0,00% 0,00% | 0,00% 0,00% |
| 0,00% 0,00% | 0,10% 0,10% | 0,03% 0,01% | 0,40% 1,10% | |
| 45 perc | 105,4% 102,7% | 87,3% 99,1% | 88,6% 94,8% | 21,8% 25,9% |
| pH=6,8 puffer közegben | 98,3% 99,5% | 96,5% 78,2% | 90,6% 85,7% | 24,6% 46,9% |
| 102,9% 104,4% | 101,8% 98,1% | 98,7% 100,2% | 22,9% 19,1% |
* Karl-Fischer-módszer
A mérési adatok alapján tehát a találmányunk szerinti készítmény in vitro kioldódása a 75% relatív nedvességtartalmú térben való tárolás során csak kismértékben, míg a technika állása szerinti készítmény kioldódása igen jelentős mértékben lecsökken. A tárolás után a technika állása szerinti készítmény kioldódási értéke nem felel meg az USP követelményének. A két készítmény kioldódási adatai közötti jelentős különbséget a két készítmény nedvességfelvétele (víztartalma) közötti különbséggel, illetve a találmány szerinti készítményben lévő polimer kötőanyag jelenlétével magyarázhatjuk. A találmányunk szerinti filmtabletták nedvességtartalma (a Karl-Fischermódszerrel meghatározott víztartalom) a tárolás során 6,1 tömeg%-ról 8,1 tömeg%-ra, míg az összehasonlító készítmény víztartalma 7,7 tömeg%-ról 12,4 tömeg%-ra emelkedett. A nedvességfelvételben mutatkozó különbséget a tablettamagok összetételében lévő különbségek okozhatják, mivel a találmányunk szerinti tablettamagban 16,1 tömeg% nedvességet szívó crospovidon, míg a technika állása szerinti készítmény tabletta magjában 32,2 tömeg% crospovidon és további 2,6 tömeg%, ugyancsak nedvszívó povidon K90 polimer található. Ez utóbbi polimer a magas víztartalmú tablettamagban további fizikai változások révén a szemcsék közötti kötések erősségét fokozhatja, ami végül a hatóanyag lassú kioldódását eredményezi.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákon részletesebben bemutatjuk, anélkül azonban, hogy a készítmények összetételét, vagy előállítási technológiáját a példákra korlátoznánk.
1. példa
Összetétel
| Anyag neve | Mennyiség | |
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel |
| Pantoprazol-nátrium- szeszkvihidrát | 45,1 mg | 586,3 g |
| Nátrium-karbonát | 10,0 mg | 130,0g |
| Mannit (kristályos) | 20,0 mg | 260,0 g |
| Crospovidon | 25,0 mg | 325,0 g |
| Mannit porlasztva szárított | 49,9 mg | 648,7 g |
| Kalcium-sztearát | 5,0 mg | 65,0 g |
| Tisztított víz | 500,0 g | |
| Tablettamag tömege | 155,0 mg | |
| Elválasztóbevonat | ||
| Opadry I. (Hidroxi-propilmetil-cellulóz, polietilénglikol 400, titán-dioxid) | 20,0 mg | 260,0 g |
| Tisztított víz | 2300 g | |
| Gyomornedv-ellenálló bevonat | ||
| Eudragit L-S5 (Eudragit L 30 D formájában) | 9,6 mg | 416,0 g |
| Trietil-citrát | 2,8 mg | 36,4 g |
| Talkum | θ,θ mg | 89,7 g |
| Tween 80 | 0,7 mg | 9,1 g |
HU 227 317 Β1
Táblázat (folytatás)
| Anyag neve | Mennyiség | |
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel |
| Tisztított víz | 2700 g | |
| Védőbevonat | ||
| Opadry clear (Hidroxipropil-metil-cellulóz, polietilénglikol 400) | 2,0 mg | 26,0 g |
| Tisztított víz | 143 g | |
| Filmtabletta tömege | 192,0 mg |
Gyártási eljárás
Glatt GPCG 1 fluidizációs granulálóberendezés anyagtartályába betöltünk 586,3 g pantoprazolt, 104,0 g nátrium-karbonátot és 130,0 g crospovidont, majd az anyagok keverékét 260,0 g mannit és 26,0 g nátrium-karbonát 500 g vízzel készült oldatával granuláljuk. A granulátumot 3% nedvességtartalom alá szárítjuk, majd hozzákeverünk 648,7 g porlasztva szárított mannitot, a maradék 195,0 g crospovidont és végül a 65,0 g kalcium-sztearátot. A homogenizátumot Manesty B3B tablettázógépen 8 mm-es lencse alakú szerszámot alkalmazva 155 mg tömegű tablettákká préseljük. A tablettamagokat Glatt GC 250 típusú bevonóberendezésben először 260,0 g Opadry I. 2300 g vízzel készült diszperziójával, majd 124,8 g Eudragit L-55-t tartalmazó 416,0 g Eudragit L 30D vizes diszperzió, 36,4 g trietil-citrát, 89,7 g talkum és 9,1 g Tween 80 felhasználásával készített bevonódiszperzióval, és végül 26,0 g Opadry clear 143,0 g vízzel készült oldatával bevonjuk.
2. példa (összehasonlító példa) Összetétel
| Anyag neve | Mennyiség | |
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel |
| Pantoprazol-nátrium- szeszkvihidrát | 45,1 mg | 676,5 g |
| Nátrium-karbonát | 10,0 mg | 150,0 g |
| Mannit (kristályos) | 42,7 mg | 640,5 g |
| Crospovidon | 50,0 mg | 750,0 g |
| Povidon K 90 | 4,0 mg | 60,0 g |
| Kalcium-sztearát | 3,2 mg | 48,0 g |
| Tisztított víz | 750 g | |
| Tablettamag tömege | 155,0 mg | |
| Elválasztóbevonat | ||
| Hidroxi-propil-metilcellulóz 3, cP | 15,83 mg | 237,5 g |
| Povidon K 25 | 0,32 mg | 4,8 g |
| Anyag neve | Mennyiség | |
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel |
| Titán-dioxid | 0,28 mg | 4,2 g |
| Propilénglikol | 3,54 mg | 53,1 g |
| Tisztított víz | 2130 g | |
| Gyomornedv-ellenálló bevonat | ||
| Eudragit L-S5 (Eudragit L 30 D formájában) | 13,64 mg | 204,6 g |
| Trietil-citrát | 1,36 mg | 20,4 g |
| Tisztított víz | 1330 g | |
| Filmtabletta tömege | 190,0 mg |
Gyártási eljárás
Glatt GPCG 1 fluidizációs granulálóberendezés anyagtartályába betöltünk 676,5 g pantoprazolt, 540,5 g mannitot, 120,0 g nátrium-karbonátot és 400 g crospovidont, majd az anyagok keverékét 60,0 g Povidon K 90, 100,0 g mannit és 30,0 g nátrium karbonát 750 g vízzel készült oldatával granuláljuk. A granulátumot 3% nedvességtartalom alá szárítjuk, majd hozzákeverünk 350,0 g crospovidont és 48,0 g kalcium-sztearátot. A homogenizátumot Manesty B3B tablettázógépen 8 mm-es lencse alakú szerszámot alkalmazva 155 mg tömegű tablettákká préseljük. A tabletta magokat Glatt GC 250 típusú bevonóberendezésben először 237,5 g 3 cP-os hidroxi-propil-metil-cellulóz (Pharmacoat 603), 4,8 g Povidon K 25, 4,2 g titán-dioxid, 53,1 g propilénglikol és 2130 g víz felhasználásával készült bevonódiszperzióval, majd 204,6 g Eudragit L-55-t tartalmazó 682,0 g Eudragit L 30D vizes diszperzió és 20,4 g trietil-citrát és 1330 g víz felhasználásával készített bevonódiszperzióval bevonjuk.
3. példa Összetétel
| Anyag neve | Mennyiség | |
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel |
| Pantoprazol-nátrium- szeszkvihidrát | 45,1 mg | 250,0 g |
| Nátrium-karbonát | 10,0 mg | 55,4 g |
| Crospovidon | 25,0 mg | 138,5 g |
| Mannit granulált | 74,9 mg | 415,0 g |
| Kalcium-sztearát | 5,0 mg | 27,7 g |
| Tablettamag tömege | 160,0 mg | |
| Elválasztóbevonat | ||
| Opadry I. (Hidroxi-propilmetil-cellulóz, polietilénglikol 400, titán-dioxid) | 20,0 mg | 110,8 g |
| Tisztított víz | 1000 g |
HU 227 317 Β1
Táblázat (folytatás)
| Anyag neve | Mennyiség | |
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 qyártási tétel |
| Gyomornedv-ellenálló bevonat | ||
| Eudragit L-55 | 9,6 mg | 177,3 g |
| Trietil-citrát | 2,8 mg | 15,5 g |
| Talkum | 6,9 mg | 38,2 g |
| Tween 80 | 0,7 mg | 3,9 g |
| Tisztított víz | 1000 g | |
| Filmtabletta tömege | 200,0 mg |
Gyártási eljárás
Turbula keverőtartályába bemérünk 250,0 g pantoprazolt, 55,4 g g nátrium-karbonátot, 138,5 g crospovidont és 415,0 g mannitgranulátumot. Az anyagokat 10 percig homogenizáljuk, majd hozzáadunk 27,7 g kalcium-sztearátot és a homogenizálást további 2 percig folytatjuk. A homogenizátumot Fette EXI tablettázógépen 8 mm-es lencse alakú szerszámot alkalmazva 155 mg tömegű tablettákká préseljük. A tablettamagokat az 1. példában megadott módon, a Glatt GC 250 típusú bevonóberendezésben először 110,8 g Opadry I. 1000 g vízzel készült diszperziójával, majd 53,2 g Eudragit L-55-t tartalmazó 177,3 g Eudragit L 30D vizes diszperzió, 15,5 g trietil-citrát, 38,2 g talkum és 3,9 g Tween 80 felhasználásával készített bevonódiszperzióval bevonjuk.
4. példa Összetétel
| Anyag neve | Mennyiség | |||
| Tablettamag | 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel | ||
| Pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát | 22,05 mg | 6,77 kg | ||
| Nátrium-karbonát | 5,00 mg | 1,50 kg | ||
| Mannit (kristályos) | 10,00 mg | 3,00 kg | ||
| Crospovidon | 12,50 mg | 3,75 kg | ||
| Mannit porlasztva szárított | 24,95 mg | 7,48 kg | ||
| Kalcium-sztearát | 2,50 mg | 0,75 kg | ||
| Elválasztóbevonat | ||||
| 1 db filmtabletta | 1 gyártási tétel | |||
| 20 mg-os | 40 mg-os | 20 mg-os | 40 mg-os | |
| Opadry I. (Hidroxi-propil-metilcellulóz, polietilénglikol 400, titán-dioxid) | 10,0 mg | 20,0 mg | 2,0 kg | 0,65 kg |
| Tisztított víz | 4,7 kg | 14,6 kg | ||
| Gyomornedv-ellenálló bevonat | ||||
| Eudragit L-55 | 4,80 mg | 9,60 mg | 0,310 kg | 0,960 kg |
| Trietil-citrát | 1,40 mg | 2,80 mg | 0,090 kg | 0,280 kg |
| Talkum | 3,45 mg | 6,9 mg | 0,222 kg | 0,690 kg |
| Tween 80 | 0,35 mg | 0,70 mg | 0,022 kg | 0,070 kg |
| Tisztított víz | 2,30 kg | 7,0 kg | ||
| Védőbevonat | ||||
| Opadry clear (H id roxi-propi l-metilcellulóz, polietilénglikol 400) | 1,00 mg | 2,00 mg | 0,064 kg | 0,20 kg |
| Tisztított víz | 0,58 kg | 1,80 kg |
Gyártási eljárás
Glatt GPCG 15 fluidizációs granulálóberendezés 55 anyagtartályába betöltünk 6,77 kg pantoprazolt, 1,2 kg nátrium-karbonátot és 1,5 kg crospovidont, majd az anyagok keverékét 3,0 kg mannit és 0,30 kg nátriumkarbonát 5,0 kg vízzel készült oldatával granuláljuk.
A granulátumot 3% nedvességtartalom alá szárítjuk, 60 majd hozzákeverünk 7,48 kg porlasztva szárított mannitot, a maradék 2,25 kg crospovidont és végül a 0,75 kg kalcium-sztearátot. A homogenizátum egy részéből Manesty Betapress tablettázógépen 8 mm-es lencse alakú szerszámot alkalmazva 100 000 db 155 mg tömegű, 40 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát, illetve a homogenizátum maradék részéből
HU 227 317 Β1 mm-es lencse alakú szerszámot alkalmazva körülbelül 100 000 db 77,5 mg tömegű, 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk.
Driam 500/600 Vario típusú bevonóberendezésben a táblázatban megadott összetételű bevonófolyadékokat alkalmazva a 40 mg-os tablettákból 15 kg-ot a 600 mm-es bevonófeltét alkalmazásával, míg a 20 mg-os tablettákból 5 kg-ot az 500 mm-es bevonófeltét alkalmazásával bevonunk.
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Pantoprazolt, kémiai nevén 5-(difluor-metoxi)2{[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta, amely a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyagot, 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított, vagy granulált mannitot, lúgosítóanyagot és adott esetben egyéb a gyógyszeriparban használatos segédanyagokat tartalmaz, a tablettamag felületén vízoldható elválasztó filmbevonatot, amelyen gyomornedvben nem oldódó, bélnedvben oldódó filmbevonatot, és adott esetben vízoldható, védő filmbevonatot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a tablettamag nem tartalmaz polimer kötőanyagot.
- 2. Az 1. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta, amely a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyagot, 30-75 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított, vagy granulált mannitot, 2-20 tömeg0/;) lúgosítóanyagot és adott esetben polimer kötőanyagok kivételével egyéb, a gyógyszeriparban használatos segédanyagokat, a tablettamag felületén vízoldható elválasztó filmbevonatot, amelyen gyomornedvben nem oldódó, bélnedvben oldódó filmbevonatot, és adott esetben vízoldható, védő filmbevonatot tartalmaz.
- 3. A 2. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta, amely segédanyagként a tablettamag tömegére számított 2-20 tömeg% tablettaszétesést elősegítő anyagot, és 1-5 tömeg% lubrikáns anyagot tartalmaz.
- 4. A 3. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó bélben oldódó filmbevonatú tabletta, amely a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% hatóanyagot, 30-55 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű granulált, vagy porlasztva szárított mannitot, 5-10 tömeg% lúgosítóanyagot, segédanyagként 2-20 tömeg% tabletta szétesést elősegítő anyagot, és 2-4 tömeg% lubrikáns anyagot tartalmaz.
- 5. A 4. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta, amely a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% hatóanyagot, 30-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű granulált, vagy porlasztva szárított mannitot, 5-10 tömeg% lúgosítóanyagot, segédanyagként 10-20 tömeg% tabletta szétesést elősegítő anyagot, és 2-4 tömeg% lubrikáns anyagot tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta amely hatóanyagként a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% pantoprazolnátriumsóból, előnyösen a pantoprazol-nátriumsószeszkvihidrátból, 30-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitból, 5-10 tömeg% nátrium-karbonátból, 10-20 tömeg% crospovidonból, 2-4 tömeg% kalcium-sztearátból, a tablettamag felületén a készítmény végső tömegére számított 5-20% vízben oldódó, készítmény végső tömegére számított 5-20% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben a készítmény végső tömegére számított 0,5-5% vízben oldódó filmbevonatból áll.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyagot, 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított vagy granulált mannitot, lúgosítóanyagot és adott esetben a polimer kötőanyagok kivételével egyéb, a gyógyszeriparban használatos segédanyagokat porformában homogenizálunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettát először vízben oldódó, majd gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 30-75 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot és 2-20 tömeg% lúgosítóanyagot alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként a tablettamag tömegére számított 2-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot és 1-5 tömeg% lubrikáns anyagot alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% hatóanyagot, 30-55 tömeg%, előnyösen 30-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, 5-10 tömeg% lúgosítóanyagot, 10-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot alkalmazunk.
- 11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% pantoprazol-nátriumsót, előnyösen a pantoprazol-nátriumsó-szeszkvihidrátot 30-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, lúgosítóanyagként 5-10 tömeg% nátrium-karbonátot, szétesést elősegítő anyagként 10-20% crospovidont és lubrikáns anyagként 2-4 tömeg% kalcium-sztearátot porformában homogenizálunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettákat először a készítmény végső tömegére számított 5-20% vízben oldódó, majd a készítmény végső tömegére számított 5-20% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét a készítmény végső tömegére számított 0,5-5% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
- 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyag, szétesést elősegítő anyag, és lúgosítóanyag keverékét mannit és lúgosítóanyagHU 227 317 Β1 vizes oldatával granuláljuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, a granulátumhoz 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, adott esetben szétesést elősegítő anyagot és lubrikáns anyagot adunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettákat először vízben oldódó, majd gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 20-50 tömeg% hatóanyag, 2-20 tömeg% szétesést elősegítő anyag, és 2-20 tömeg% lúgosítóanyag keverékét 2-20 tömeg% mannit és 1-3 tömeg% lúgosítóanyag vizes oldatával granuláljuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, a granulátumhoz 30-55 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, 2-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot és 1-5 tömeg% lubrikáns anyagot adunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg0/;) hatóanyag, 2-20 tömeg% szétesést elősegítő anyag, és 5-10 tömeg% lúgosítóanyag keverékét granuláljuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% hatóanyag, 10-20 tömeg% szétesést elősegítő anyag, és 5-10 tömeg% lúgosítóanyag keverékét 2-20 tömeg% mannit és 1-3 tömeg% lúgosítóanyag vizes oldatával granuláljuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, a granulátumhoz 30-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, 10-20 tömeg% szétesést elősegítő anyagot és 1-5 tömeg% lubrikáns anyagot adunk, a homogenizátumot tablettázzuk.
- 16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamag tömegére számított 25-35 tömeg% pantoprazol-nátriumsó előnyösen pantoprazolnátriumsó-szeszkvihidrát, 10-20 tömeg% crospovidon és 5-10 tömeg% nátrium-karbonát keverékét 2-20 tömeg% mannit és 1-3 tömeg% nátrium-karbonát vizes oldatával granuláljuk, adott esetben a granulátumot szárítjuk, a granulátumhoz 30-40 tömeg% 100-500 pm átlagos szemcseméretű porlasztva szárított mannitot, 10-20 tömeg% crospovidont és 1-5 tömeg% kalcium-sztearátot adunk, a homogenizátumot tablettázzuk, majd a tablettákat először a készítmény végső tömegére számított 5-20% vízben oldódó, majd a készítmény végső tömegére számított 5-20% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét a készítmény végső tömegére számított 0,5-5% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
- 17. A 7-10. vagy 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettákat először a készítmény végső tömegére számított 5-20 tömeg% vízben oldódó, majd a készítmény végső tömegére számított 5-20 tömeg% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és végül adott esetben ismét a készítmény végső tömegére számított 0,5-5 tömeg% vízben oldódó filmbevonattal vonjuk be.
- 18. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta, amely hatóanyagként pantoprazolt, előnyösebben pantoprazolnátriumsót, legelőnyösebben a pantoprazol-nátriumsószeszkvihidrátot tartalmaz.
- 19. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta, amely lúgosítóanyagként külön-külön vagy együttesen alkáli-hidroxidot, alkáli-karbonátot, alkáli-hidrogén-karbonátot, előnyösebben külön-külön vagy együttesen nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, legelőnyösebben nátrium-karbonátot tartalmaz.
- 20. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta, amely szétesést elősegítő anyagként külön-külön vagy együttesen nátrium-karboxi-metil-keményítőt, nátrium-karboximetil-cellulózt, a kalcium-karboxi-metil-cellulózt, vagy crospovidont, legelőnyösebben crospovidont tartalmaz.
- 21. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta, amely lubrikáns anyagként sztearinsavat, hidrogénezett növényi olajat, paraffint, vagy alkáliföldfém-sztearátokat, előnyösen magnézium- vagy kalcium-sztearátot, legelőnyösebben kalcium-sztearátot tartalmaz.
- 22. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti pantoprazolt tartalmazó filmbevonatú tabletta, amely, a tablettamag felületén a tabletta végső tömegére számított 5-20 tömeg% vízben oldódó, amelyen a készítmény végső tömegére számított 5-20 tömeg% gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó, és adott esetben a készítmény végső tömegére számított 0,5-5 tömeg% vízben oldódó bevonatot tartalmaz.
- 23. A 7-10. vagy 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként pantoprazolt, előnyösebben pantoprazol-nátriumsót, legelőnyösebben a pantoprazol-nátriumsó-szeszkvihidrátot alkalmazunk.
- 24. A 7-10. vagy 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgosítóanyagként külön-külön vagy együttesen alkáli-hidroxidot, alkáli-karbonátot, alkáli-hidrogén-karbonátot, előnyösebben külön-külön vagy együttesen nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, legelőnyösebben nátrium-karbonátot alkalmazunk.
- 25. A 7-10. vagy 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő anyagként külön-külön vagy együttesen nátrium-karboxi-metil-keményítőt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, a kalcium-karboxi-metil-cellulózt, vagy crospovidont, legelőnyösebben crospovidont alkalmazunk.
- 26. A 7-10. vagy 12-15. igénypontok bármelyike igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lubrikáns anyagként sztearinsavat, hidrogénezett növényi olajat, paraffint, vagy alkáliföldfém-sztearátokat, előnyösen magnézium- vagy kalcium-sztearátot, legelőnyösebben kalcium-sztearátot alkalmazunk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303791A HU227317B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Enteric coated tablet containing pantoprazole |
| PCT/HU2004/000111 WO2005051348A2 (en) | 2003-11-25 | 2004-11-24 | Enteric-coated tablets of pantoprazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303791A HU227317B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Enteric coated tablet containing pantoprazole |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0303791D0 HU0303791D0 (en) | 2004-03-01 |
| HUP0303791A2 HUP0303791A2 (en) | 2007-09-28 |
| HUP0303791A3 HUP0303791A3 (en) | 2009-03-30 |
| HU227317B1 true HU227317B1 (en) | 2011-03-28 |
Family
ID=89981810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303791A HU227317B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Enteric coated tablet containing pantoprazole |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227317B1 (hu) |
| WO (1) | WO2005051348A2 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2608444A1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-03-15 | Combino Pharm, S.L. | Formulations containing pantoprazole free acid and its salts |
| EP1747776A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-01-31 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole |
| HU230560B1 (hu) * | 2010-07-30 | 2016-12-28 | Péter Hajnal | pH-függő szakaszos és nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény |
| CN102429884A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-05-02 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 盐酸哌甲酯口腔崩解药物组合物 |
| CN114224861B (zh) * | 2022-02-22 | 2022-05-31 | 轩竹(北京)医药科技有限公司 | 一种安纳拉唑钠的肠溶片及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| AU4513393A (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
-
2003
- 2003-11-25 HU HU0303791A patent/HU227317B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-24 WO PCT/HU2004/000111 patent/WO2005051348A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005051348A2 (en) | 2005-06-09 |
| HUP0303791A3 (en) | 2009-03-30 |
| HU0303791D0 (en) | 2004-03-01 |
| WO2005051348A3 (en) | 2006-04-27 |
| HUP0303791A2 (en) | 2007-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5997903A (en) | Oral-administration forms of a medicament containing pantoprazol | |
| JP3878669B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
| US9636306B2 (en) | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient | |
| AU2010200905B2 (en) | Dosage form containing pantoprazole as active ingredient | |
| US20070166375A1 (en) | Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate | |
| US8865212B2 (en) | Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same | |
| JPH11501948A (ja) | プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形 | |
| AU2012357795B2 (en) | New combination | |
| WO2013034550A1 (en) | Pramipexole extended release tablets | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US20070104789A1 (en) | Gastro-resistant and ethanol-resistant controlled-release formulations comprising hydromorphone | |
| EP1105105B1 (en) | Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles | |
| US9387178B2 (en) | Modified release tranexamic acid formulation | |
| WO2012018056A1 (ja) | 圧縮組成物 | |
| CN110785164A (zh) | 包括质子泵抑制剂的口服用固体制剂组合物、包括该组合物的口服用固体制剂及其制造方法 | |
| AU2010317013A1 (en) | Pharmaceutical solid dosage form | |
| JP2013531059A (ja) | マルチユニット錠剤組成物 | |
| KR101845665B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| EP1747776A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole | |
| HU227317B1 (en) | Enteric coated tablet containing pantoprazole | |
| WO2008015530A2 (en) | Stable solid oral formulation of pantoprazole | |
| AU2004216405A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation | |
| WO2009047800A2 (en) | Oral controlled release composition of carvedilol | |
| WO2007099433A2 (en) | Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof | |
| HU219247B (en) | Oral administration form of a medicament containing pantoprazol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |