HU227294B1 - Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227294B1
HU227294B1 HU1000441A HUP1000441A HU227294B1 HU 227294 B1 HU227294 B1 HU 227294B1 HU 1000441 A HU1000441 A HU 1000441A HU P1000441 A HUP1000441 A HU P1000441A HU 227294 B1 HU227294 B1 HU 227294B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
acid addition
hydrogen
acceptable acid
Prior art date
Application number
HU1000441A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Barkoczy
Istvan Gacsalyi
Marko Bernadett Martonne
Gyoergy Dr Levay
Nagy Peter Dr Kotay
Gyula Dr Simig
Eva Schmidt
Andras Dr Egyed
Hajnalka Kompagne
Csilla Leveleki
Dr Kovacs Aniko Miklosne
Gabor Szenasi
Janos Dr Wellmann
Laszlo Gabor Dr Harsing
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag
Priority to HU1000441A priority Critical patent/HU227294B1/hu
Publication of HU1000441D0 publication Critical patent/HU1000441D0/hu
Publication of HU227294B1 publication Critical patent/HU227294B1/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű új helyettesített al- kil-amino-piridazinon-származékokra (mely képletben R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X hidrogénatom vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 1, 2 vagy 3; Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy -CH=; és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluoro-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóikra, e vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek anxiolitikus és tanulási folyamatot javító tulajdonságokkal rendelkeznek. A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

Description

Találmányunk új helyettesített alkil-amino-piridazinonszármazékokra, ezek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Találmányunk továbbá (I) általános képletű vegyületeknek a szorongás különböző formáinak kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
A szorongás egy fő CNS szimptóma, amelyet sok pszichiátriai rendellenesség, gyógyászati és sebészeti állapot és stressz-szituáció kísér. A különböző szorongásos rendellenességek kezelésére használt gyógyszerek fontos csoportját képezik a benzo-diazepin-származékok (például diazepám, klór-diazepoxide és alprazolám stb.). A benzo-diazepinek fő hátránya a szedatív és amnesztikus mellékhatások, amelyek az aktív munkaképes lakosságot kedvezőtlenül befolyásolják. Ezenkívül benzo-diazepinek hosszabb időn át történő beadagolása esetén elvonásos tünetek léphetnek fel. Ezért a CNS farmakológiai kutatás fontos célkitűzése napjainkban is olyan hatékony anxiolitikus stresszellenes tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok kifejlesztése, amelyek nemkívánatos mellékhatásokkal nem rendelkeznek, a hozzászokás veszélye alacsony és biztonságosan adagolhatok.
Vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, valamint szívelégtelenség és perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmas piperazinil-alkilamino-3(2H)-piridazinonok az EP-A 372 305 számú európai közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező és zavaró mellékhatásoktól mentes új helyettesített alkil-amino-piridazinonszármazékok kifejlesztése.
A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű új alkilamino-piridazinon-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik (mely képletben
R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1,2 vagy 3;
Q és W jelentése egymástól függetlenül -N- vagy
-CH=; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport).
A találmány szerinti vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, amelyekben R-i jelentése hidrogénatom;
X jelentése hidrogénatom;
n értéke 1;
Q és W jelentése egymástól függetlenül -N- vagy
-CH=; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:
5-{2-[4-(metoxi-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -il]etil-amino}-2H-piridazin-3-on-trihidroklorid;
5-(2-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-eti l-amino}2/-/-piridazin-3-on;
5-(2-[4-fenil-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin3-on;
5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-etil-amino]2/-/-piridazin-3-on;
5-[2-(4-piri mid in-2-i l-piperazi n-1 -i I )-eti l-amino]2/7-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(3-klór-fen i I )-p i perazi n-i I ]-eti I-a m i n o}2H-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2Hpiridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
A jelen szabadalmi leírásban és igénypontokban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik, előnyösen klóratom.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, η-butil-, szekunder butil-, izobutil-vagy tercier butilcsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy n-butoxi-csoport, előnyösen metoxicsoport).
A „kilépőcsoport” kifejezésen a kívánt reakció lejátszódása után könnyen eltávolítható atomok és csoportok értendők például halogénatom (mint például klór-, brómatom) vagy alkil-szulfonil-oxi-csoportok (például metil-szulfonil-oxi-csoport) vagy aril-szulfonil-oxi-csoportok (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfoniloxi-csoport).
Az (I) általános képletű vegyületek „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói” kifejezésen szervetlen vagy szerves nem toxikus gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sók értendők. A sóképzéshez sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb., illetve hangyasav, ecetsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav stb. alkalmazható.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (mely képletben
R-i jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1,2 vagy 3;
Q és W jelentése egymástól függetlenül -N- vagy
-CH=; és
HU 227 294 Β1
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben l_.| jelentése kilépőcsoport és Rh R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése halogénatom és R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, n, Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott);
és kívánt esetben valamely X helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus dehalogénezéssel a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté vagy hidrokloridjává alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
A találmány szerinti a) és b) eljárást az irodalomból ismert módszerekkel, illetve azokkal analóg módon végezhetjük el (March, J,: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992).
Az X vagy Y helyén halogénatomot - előnyösen klóratomot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésekor dehalogéneződés játszódik le és a megfelelő X vagy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy hidrokloridsóját kapjuk.
A katalitikus hidrogénezést az irodalomban leírt eljárásokkal analóg módon folytatjuk le (például March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992). Hidrogénforrásként alkalmazhatunk például hidrogéngázt, hidrazint, hidrazin-hidrátot, hangyasavat, trialkil-ammónium-formiátot vagy alkálifémformiátot. A katalizátor célszerűen palládium, platinaoxid, Raney-nikkel stb. A reakciót kivitelezhetjük savmegkötő szer jelenlétében vagy anélkül. Savmegkötő szerként szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, vagy szerves bázist, például hidrazint, trietil-amint, diizopropil-etil-amint stb. használhatunk. A reakciót közömbös protikus vagy aprotikus oldószerben vagy ezek keverékeiben folytathatjuk le. A protikus oldószer például alkanol, víz vagy elegyeik, az aprotikus oldószer célszerűen dioxán vagy diklór-metán lehet. Az alkalmazott reakció-hőmérséklet általában 0-150 °C, előnyösen 20-100°C.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítását és a bázisnak a savaddíciós sókból történő felszabadítását az irodalomból önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a PCT/HU98/00054 (WO 99/64402) számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt eljárás szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű kiindulási aminok részben ismert vegyületek. Az új (III) általános képletű aminokat analóg eljárásokkal állíthatjuk elő [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
A (IV) általános képletű dihalogén-piridazinon-származékok részben ismert vegyületek. Az új (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194).
Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű aminokból önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm, 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem, 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 7(18), 2399-2402 (1997)].
Az (I) általános képletű alkil-amino-piridazinonszármazékok farmakológiai hatását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
Módszerek és eredmények
Vérnyomásra kifejtett hatás
A vizsgálatokat Wistar-törzsbe tartozó éber szabadon mozgó hím patkányokon radiotelemetriás rendszer (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA) felhasználásával végezzük el. A kezelések megkezdése előtt a patkányokba transzmittereket (típus: TL11M2-C50-PXT) inplantálunk, amelyek segítségével az artériás vérnyomást folyamatosan monitorozzuk. Steril sebészeti körülmények között az artériás vérnyomás mérése céljából a hasi aortába a transzmitter katéterét vezetjük be, és pentobarbitálnátriummal érzéstelenített (60 mg/kg, ip.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest) állatok hasfalához transzmittert varrunk. A sebészeti beavatkozás után az állatokat antibiotikummal kezeljük (1 ml/kg im. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Germany). A sebészeti beavatkozás után 7 napos felépülési időszakot iktatunk be. A transzmitterek által kibocsátott rádiójeleket minden állat ketrece alá helyezett RLA 1000 típusú vevőberendezés segítségével detektálunk. Az adatokat Dataquest IV. software from Data Sciences segítségével gyűjtjük össze, mentjük és értékeljük. A komputer megfelelő beállításával a paraméterek mintáit 2 percenként 10 mp-ig vesszük fel.
A tesztvegyületet vagy hordozót (0,4 tömeg/térfogat% metil-cellulóz) gyomorszondán keresztül orálisan 1 ml/kg térfogatban adagoljuk. A tesztvegyületek hatását 6 órán át mérjük. A tesztvegyületek hatását a hordozóval végzett kezeléssel a variancia kétirányú analízisével, Scheffe-féle post hoc teszt szerinti ismételt mérésekkel hasonlítjuk össze.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. Egyetlen vizsgált találmány szerinti vegyület sem mutatott vérnyomáscsökkentő hatást.
HU 227 294 Β1
1. táblázat
Tesztvegyületek, illetve hordozó hatása az átlagos artériás vérnyomásra, éber patkányon, 6 órán át a kezelés után
Tesztvegyület (példa sorszáma) Átlagos vérnyomás Statisztikus értékelés eredményei
placebóval végzett kezelés után (Hgmm) tesztvegyülettel végzett kezelés után (Hgmm)
Mean S. E. Mean S. E.
7. 92,6 3,3 92,7 3,2 N. S.
S. E.=Standard Error (of the mean); N. S.=Not significant statistically (when compared to placebo)
According to data presented here the compounds of present invention have no effect on blood pressure, indicating the lack of antihypertensive potential.
Szorongásoldó hatás vizsgálata
Vogel-féle ivási konfliktusteszt
160-180 g tömegű hím Wistar-patkányokat 48 órán át szomjaztattunk, illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó anyagokat, illetve a vivőanyagokat az állatok intraperitoneálisan kapták, fél órával a mérés előtt. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden huszadik nyalást követően azonban a készülék az itatócsövön keresztül 0,7 mA erősségű áramütést bocsátott ki. Az 5 percig tartó mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány áramütést hajlandóak elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást az elviselt áramütések számának százalékos növekedésével jellemeztük. Vegyületenként meghatároztuk a minimális effektív dózist (MED) [Vogel és munkatársai, Psychopharmacologia, 21, 1 (1971)]. A kapott eredményeket az 2. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlító anyagként diazepamot (7-klór-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H1,4-benzo-diazepin-2-on) használtunk.
2. táblázat
Vogel-féle ivási konfliktusteszt
Tesztvegyület (példa sorszáma) MED, mg/kg ip.
1. 20,0
2. 20,0
3. 5,0
4. 10,0
5. 20,0
7. 20,0
Diazepam 5,0
A táblázat adatai azt mutatják, hogy az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok számottevő anxiolitikus hatással rendelkeznek. A hatás eléri a diazepam hatásának erősségét.
Emelt keresztlabirintus teszt patkányon
Vizsgálatainkat Pelow és munkatársai módszere alapján végeztük [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. A vizsgálathoz a talajtól 50 cm magasra megemelt, 100 cm hosszú és 15 cm széles karokkal rendelkező, fapadlózatú keresztet használtunk. A kereszt két szemközti karja a két hosszanti oldalán és a végén 40 cm magasan zárt, csak a kereszt középső 15 cm*15 cm nagyságú része felé nyitott (zárt karok). A másik két, egymással szemben lévő karnak nincs fala (nyitott karok).
A kísérlethez 200-220 g tömegű Sprague-Dawleytörzshöz tartozó hím patkányokat használtunk. A vizsgált állatnak perorálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet, majd az ezt követő 60 perces előkezelési idő leteltével az állatot a kereszt alakú labirintus közepére helyeztük. 5 perc mérési idő alatt négy különféle paramétert mértünk:
- a nyitott karban töltött idő,
- a zárt karban töltött idő,
- a nyitott karba történő belépések száma,
- a zárt karba történő belépések száma.
A vizsgált vegyületek hatását a nyitott karban töltött idő (s) és a nyitott karba történő belépések számának százalékos növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként meghatároztuk a minimális effektív dózist (MED) a nyitott karban töltött időre vonatkozólag. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. Összehasonlító anyagként buspiront [8-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion] használtunk.
3. táblázat
Emelt keresztlabirintus teszt patkányon
Tesztvegyület (példa sorszáma) MED, mg/kg po.
3. 0,1
Buspiron 3,0
A táblázatból jól látható, hogy az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok kimagasló anxiolitikus hatást mutatnak a fenti vizsgálatban, jelentősen meghaladva az összehasonlító anyag hatékonyságát.
Szedatív hatás
A spontán motoros aktivitás gátlása
A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és munkatársai módszere [Borsy, I. és munkatársai, Arch.
HU 227 294 Β1
Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] szerint vizsgáltuk 10 csatornás Dews-rendszerű készülékben, csatornánként egy-egy egéren. A vizsgálandó anyag, illetve a vivőanyag perorális beadása után 1 óra elteltével helyeztük a készülékbe az állatokat, és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével határoztuk meg az 50%-os gátlódózist (ID50). A kapott eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. Összehasonlító anyagként diazepamot használtunk.
4. táblázat
Spontán motilitás gátlása egéren
Tesztvegyület (példa sorszáma) ID50, mg/kg po.
2. 21,0
3. 60,0
5. >100,0
Diazepam 7,0
Ellentétben az összehasonlító anyagként használt diazepammal, a vizsgált (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok csak viszonylag nagy dózisban fejtenek ki szedatív hatást.
A fenti vizsgálatok igazolják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szorongás különböző klinikai kórképeinek kezelésére alkalmazhatók. Bizonyos találmány szerinti vegyületek anxiolitikus potenciálja a kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerek (diazepam, buspirone) hatását több nagyságrenddel felülmúlja. Szedatív mellékhatások csupán a várt gyógyászati hatás előidézéséhez szükséges dózisok többszörösének beadása esetén jelentkezik. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tehát a benzo-diazepinekre jellemző szedatív, az életminőséget rontó mellékhatásokat nem mutatják.
Tanulási folyamatra és memóriára kifejtett hatás
Módszer
Vizsgálatainkat 200-220 g hím Wistar-patkányokon végeztük. Állatainkat a Charles River cégtől szereztük be. Állatainkat normál 12-12 órás fény sötét ciklusra beállított szobában tartottuk (fénybekapcsolás 6°°-kor) 60±10% relatív páratartalom mellett.
Méréseinket az úgynevezett átlépéses típusú (stepthrough) passzív elkerüléses tanulás vizsgálatára alkalmas 5 csatornás készülékben végeztük. A berendezés két egymással szemben lévő 20x20x16 cm-es plexidobozból áll. Az egyik doboz átlátszó plexi, a másik nem fényáteresztő, feketére festett. A dobozok között meg elválasztófal van, amelyen egy 7,5x8 cm-es nyílás található. A nyílás számítógép vezérelte guillotine ajtóval zárható, illetve nyitható. A patkány áthaladását az egyik dobozból a másikba a nyílásban elhelyezett két párhuzamos fotocellasor érzékeli, az ajtó az állat áthaladását követően automatikusan lecsukódik. A sötét oldal padlója rozsdamentes acélrudakból áll, amelyen keresztül elektromos áramütés (sokk) adható. A világos oldalon az átjáró felett 10 W fényerejű izzó található.
Méréseinket két egymást követő napon 24 órás eltéréssel végeztük.
Az első napi mérés az úgynevezett akvizíció (ismeretszerzés), ahol az állat a szituációhoz kapcsolódó ismeretet szerez (sötét dobozban áramütést kap), a második napi mérés az úgynevezett retenció (az ismeretre való emlékezés, „ha be fogok menni a sötét részbe, áramütés fog érni, tehát inkább kint maradok a világos dobozban”).
Első napi mérés (akvizíció)
A megszámozott állatokat zárt elválasztóajtó mellett a fent leírt két egymással összekapcsolt dobozból a világos átlátszóba helyeztük, majd 30 mp után az ajtó kinyílt, és az állat szabadon átmehetett a sötét dobozba. Ezzel egy időben a bemeneti látenciát mérő óra is automatikusan elindult. A bemeneti látencia az az időtartam, ami alatt az állat a világos dobozból a sötét dobozba átment. Amint az állat áthaladt a sötét dobozba, az ajtó lecsukódott és látenciát mérő óra leállt. A belépést követő 3 mp múlva az állatokat egy csoport állat kivételével (abszolút kontroll) 0,5 mA erősségű 1,2 mp időtartamú kellemetlen áramütés érte, talpsokk formájában. Az áramütés után az állatokat azonnal eltávolítottuk a készülékből. Az abszolút kontrollcsoport funkciója annak kimutatása, hogy az állat emlékezni fog az áramütésre. Ez az ismeretszerzés lényege.
Második napi mérés (retenció)
Az állatokat 24 óra elteltével ismét a mérőapparátusba helyeztük. A további eljárás megegyezett az akvizíciós napon történtekkel, azzal a különbséggel, hogy a sötét térfélbe lépést követően az állatok egy csoport esetében sem kaptak áramütést. Az állatoknak ezen a napon is 180 mp állt rendelkezésükre, hogy átlépjenek a világos dobozból a sötét dobozba.
Kezelések
A tanulásra gyakorolt hatás esetében az 5-[2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]etil-amino]-2H-piridazin-3-on (a továbbiakban A-vegyület), illetve vivőanyag (0,4% metil-cellulóz) felhasználásával történő kezelés az első napon, 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg ip. dózisban 1 ml/kg volumenben. Amikor a visszahívásra (long term memory) gyakorolt hatást vizsgáltuk, a kezelés a második napon 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg dózisban ip. 1 ml/kg volumenben. A statisztikai értékelést többszempontos varianciaanalízis segítségével végeztük. A csoportok közötti szignifikáns különbségeket Duncan-teszt elvégzésével elemeztük.
Értékelés
Vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az anxiolitikus hatással mint központi idegrendszeri főhatással rendelkező A-vegyület jelentősen
HU 227 294 Β1 emelte mind az első, mind pedig a második napi kezelést követően a bemeneti látenciát (1. ábra).
Az ábrán látható, hogy azon csoport esetében, ahol egyik nap sem volt áramütés (abszolút kontroll), a bemeneti látencia mindkét nap közel azonos (nincs mire emlékezni a második nap).
Abban a csoportban, ahol az első napon áramütést kaptak az állatok, látható, hogy az áramütés jelentősen emelte a második napon a bemeneti látenciát az áram nélküli kontrolihoz képest. Az állatok tehát emlékeztek arra, hogy az előző nap a sötét térfélben kellemetlen hatás érte őket (áramütés), ezért hosszabb idő múlva mentek csak be a sötét térfélbe (nő a látencia).
Az A-vegyület 1 mg/kg ip. dózisával kezelt állatok ezt az emelkedést mindkét nap növelték, tehát az 1. napi kezelés esetében „gyorsabban tanultak”, a 2. napi kezelés esetében pedig jobban emlékeztek arra, hogy előző nap áramütést kaptak. A második napi kezelést követően a hatás statisztikailag is szignifikánsnak bizonyult.
Ez azért meglepő, mert ahogy eddigi vizsgálataink mutatják, a szorongásoldók a memóriát vagy nem befolyásolják (például buspiron), vagy rontják (például diazepam).
Az (I) általános képletű vegyületek tanulásra és memóriára kifejtett kedvező hatása terápiás szempontból azt jelenti, hogye hatóanyag alkalmas lehet olyan kórképek vagy kórképeket kísérő állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekben a tanulási, illetve a memóriafunkciók károsodtak, vagy a károsodás veszélye fennáll.
A fenti betegségek közül példálódzó nem korlátozó jelleggel az alábbiakat említjük meg: Alzheimer-betegség, Korsakoff-szindróma, Huntington-betegség, Parkinson-betegség és öregedéssel járó mentális hanyatlás, kognitív funkciók romlása vagy toxikus anyagok következtében bekövetkező kognitív funkció romlás.
Összefoglalva megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnő anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanakkor az anxiolitikus dózistartományban szedatív mellékhatásokat meglepő módon nem mutatnak. A találmány szerinti vegyületek az anxiolitikus hatás mellett a tanulási folyamatra és a memóriára is kedvező hatást fejtenek ki. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek antihipertenzív hatást meglepő módon nem mutatnak.
Vizsgálataink alapján az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagok mellett.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény a hatóanyagot általában 0,1-95 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg%, célszerűen 5-30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A gyógyászati készítmény perorális, parenterális, rektális vagy transzdermális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmény lehet.
A perorálisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, filmbevonatú tabletták, mikrokapszulák stb., és vivőanyagként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbitot, poli(vinil-pirrolidon)-t, stb; töltőanyagokat, például laktózt, glukózt, keményítőt, kalcium-foszfátot stb.; tablettázási segédanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, poli(etilénglikol)-t, szilícium-dioxidot stb.; nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot stb.
A perorálisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek vivőanyagként például szuszpendálószert, így zselatint, karboxi-metil-cellulózt stb.; emulgeálószert, így szorbitán-monooleátotstb.; oldószert, így vizet, olajokat, glicerint, propilénglikolt, etanolt; tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észtert stb. tartalmaznak.
A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények általában a hatóanyag steril oldatából állnak.
A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási formák önmagukban ismertek, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990) kézikönyvet.
A gyógyászati készítmény többnyire egységnyi dózist tartalmaz. Jellemző napi dózis felnőtt személy számára 0,1-1000 mg hatóanyag 1 kg testtömegre számítva. A napi dózis egy vagy több részletben adható be. A tényleges dózis számos tényezőtől függ, és az orvos állapítja meg.
A gyógyászati készítményt a hatóanyag és egy vagy több vivőanyag összekeverésével, majd a kapott keverék önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé való alakításával állítjuk elő. Az alkalmazható módszerek a szakirodalomból, például a fentebb említett Remington’s Pharmaceutical Sciences kézikönyvből ismertek.
A hatóanyagként az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt hasonló módon állítjuk elő, mint a hatóanyagként az új (I) általános képletű helyettesített alkilpiridazinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
5-{2-[4-(Metoxi-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1-il]etil-amino}-2H-piridazin-3-on-trihidrc)klorid előállítása
Egy nyomásálló hidrogénezőkészülékbe bemérünk
3,7 g (0,0086 mól) 5-{2-[4-(metoxi-trifluor-metil-fenil)pi perazin-1 -il]-etil-amino}-4-klór-2H-piridazin-3-ont,
370 cm3 metanolt, 3,2 cm3 diizopropil-etil-amint
HU 227 294 Β1 (0,018 mól) és 3,7 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt 4 órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet refluxhőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük, majd a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopon kloroform-metanol 19:1 arányú eluenssel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot etil-acetát—dietiléter elegyében feloldjuk és az oldathoz sósavas étert csepegtetünk. A kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellettiéi órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 80 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 1,84 g (54%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 238-240 °C.
Elemanalízis: C18H25Cl3F3N5O2 (506,79) képlet alapján:
számított: C 42,66%, H 4,97%, N 13,82%; Cl 20,99%; mért: C 42,53%, H 5,01 %, N 13,63%, Cl 20,69%.
IR (KBr): 3294, 2340,1630, 1330, 1115.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 13,23 (b, 1H), 11,49 (b,
1H), 8,43 (b, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz,
1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs,
1H), 3,89 (s, 3H), 3,13-3,75 (m, 12H).
13C-NMR (DMSO-dg, Ϊ400): 162,14, 154,81, 150,30,
139,98, 134,04, 124,68 (q, J=271,6 Hz), 121,51 (q,
J=31,7 Hz), 120,92 (q), 114,81 (q), 112,22, 93,60,
56,13, 53,09,51,30,46,69,36,49.
2. példa
5-(2-[4-(2-Fluor-fenil)-piperazin-1-il]-etil-amino)-2Hpiridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 2,5 g (0,0071 mól) 5-(2-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-etilamino}-4-klór-2/-/-piridazin-3-ont, 400 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú elegyet és 2,5 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,4 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 1 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 25 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet az ötödére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 40 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 1,91 g (84,8%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 103-105 °C.
Elemanalízis: C16H20FN5O (317,37) képlet alapján: számított: C 60,55%, H 6,35%, N 22,07%; mért: C 60,25%, H 6,34%, N 21,89%.
IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d,
J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt,
J=5,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H),
3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m). 13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 162,42, 161,38, 158,08,
149,44,131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40,
39,16.
3. példa ő^-^-Fenil-piperazin-l-ilj-etil-amino}^piridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,3 g (0,01 mól) 5-{2-[4-fenil-piperazin-1-il]-etil-amino}-4klór-2/-/-piridazin-3-ont, 500 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú elegyet és 3,3 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 2 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 3 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 15 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet a negyedére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 60 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 2,18 g (72,9%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 147-149 °C.
Elemanalízis: C16H20FN5O (317,37) képlet alapján: számított: C 64,19%, H 7,07%, N 23,39%; mért: C 63,74%, H 7,09%, N 22,89%.
IR (KBr): 3484, 3318, 1638, 1600.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,21 (~t, J=7,8 Hz, 2H), 6,91 (~d,
J=8,5 Hz, 2H), 6,90 (bt, J=5,1 Hz, 1H), 6,77 (~t,
J=7,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,14 (m, 6H),
2,56 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 162,46, 151,20, 149,47,
131,76, 129,11, 118,97, 115,52, 94,37, 55,87,
52,93, 48,30, 39,25.
4. példa
5-[2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-etil-amino]-2Rpiridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,2 g (0,0096 mól) 4-klór-5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)etil-amino]-2H-piridazin-3-ont, 500 cm3 metanol-víz 9:1 arányú elegyet és 3,2 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,6 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 2 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott
HU 227 294 Β1 maradékot 30 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet az ötödére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 80 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 2,44 g (85,0%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 150-152 °C.
Elemanalízis: Ci5H20N6O (300,37) képlet alapján: számított: C 59,98%, H 6,71%, N 27,98%; mért: C %, Η %, N %.
IR (KBr): 3444, 1605,1340, 1167.
1H-NMR (CDCI3, g200): 11,91 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H),
7,51 (m Hz, 2H), 6,95 (b, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,22 (m, 4H),
2,63 (m,4H).
5. példa ö-p-fí-Pirimidin^-il-piperazin-l-ilj-etil-amino]^piridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,4 g (0,01 mól) 4-klór-5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)etil-amino]-2H-piridazin-3-ont, 500 cm3 metanol-víz 9:1 arányú elegyet és 3,4 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,7 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 28 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet az ötödére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 80 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 2,19 g (72,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 199-201 °C.
Elemanalízis: C14H19N7O (301,35) képlet alapján: számított: C 55,80%, H 6,36%, N 32,54%; mért: C 55,71 %, H 6,33%, N 32,41 %.
IR (KBr): 3272, 3122,1633, 1550.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d,
J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt,
J=5,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H),
3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m). 13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 162,42, 161,38, 158,08,
149,44, 131,73,110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40,
39,16.
6. példa
5-{2-[4-(3-ΚΙ0Γ-ίβηίί)-ρίρβΓ3ζίη-ίΙ]-βΙίΙ-3Γηίηο}-2ί1pirídazin-3-on előállítása
Összemérünk 1,96 g (0,01 mól) 1-(3-klór-fenil)-piperazint 8 cm3 dimetil-formamidot, 4,5 cm3 (0,014 mól) trietil-amint, 0,2 g kálium-jodidot és 1,9 g (0,009 mól) 5-(2-klór-etil-amino)-2H-piridazin-3-onhidrokloridot, majd a kapott reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 40 cm3 vízből és 3,0 g nátrium-hidrogén-karbonátból készült oldatot. A víz hatására olajleválás történik. Az olajos részről a vizet dekantáljuk és a maradékhoz 10 cm3 diklór-metánt adunk. Keverés hatására a kapott kristályokat szűrjük. A nyersterméket refluxhőmérsékleten keverés mellett metanolban feloldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és az anyalúgot az ötödére bepároljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges-vizes mellett kevertetjük és a kapott kristályokat szűrjük.
így 1,21 g (40,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 187-189 °C.
Elemanalízis: C16H20CIN5O (333,82) képlet alapján: számított: C 57,57%, H 6,04%, Cl 10,62% N 20,98%; mért: C 57,09%, H 6,05%, Cl 10,38% N 22,68%.
IR (KBr): 3410, 3277, 1624, 1599,1240.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,93 (bs, 1H), 7,20 (~t,
J=8,2 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,87 (bt, J=5,2 Hz,
1H), 6,78 (m, 1H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,18 (m,
6H), 2,54 (m,6H).
13C-NMR (DMSO-dg, Ϊ400): 162,38, 152,40, 149,42,
134,01, 131,70, 130,57, 118,17, 114,65, 113,78,
94,37, 55,80, 52,71,47,74, 39,22.
7. példa
5-{2-[4-(4-ΡΙυοΓ-ίβηίΙ)-ρίρβΓβζίη-1-ίΙ]-βίίΙ-βιηίηο}-2Ηpiridazin-3-on előállítása
Egy nyomásálló hidrogénezőkészülékbe bemérünk 3,51 g (0,01 mól) 5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]etil-amino}-4-klór-2H-piridazin-3-ont, 350 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú elegyet, 0,44 g (0,011 mól) nátrium-hidroxidot és 3,5 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt három órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet refluxhőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x50 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot 20 cm3-re bepároljuk. Az így nyert anyalúgot jeges-vizes hűtés mellettiéi órát kevertetjük, a kapott kristályokat szűrjük és 10 cm hűtött metanollal mossuk.
így 2,98 g (81,7%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 96-98 °C.
Elemanalízis: C16H20FN5O (317,37) képlet alapján: számított: H 6,35%, N 22,07%; mért: H 6,30%, N 21,64%.
IR (KBr) 3433, 3243, 3081, 1618, 1507, 1226.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,95 (bs, 1H), 7,52 (d,
J=2,5 Hz, 1H), 7,02 (~t, J=8,9 Hz, 2H), 6,94 (dd,
J1=4,7 Hz, J2=9,3 Hz, 2H), 6,90 (bt, J=5,3 Hz, 1H),
5,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,15 (~q, J=6,0 Hz, 2H),
3,08 (m,4H), 2,56 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 162,42, 156,16 (d,
J=235,4 Hz), 149,45, 148,10 (d, J=1,9 Hz), 131,72,
117,23 (J=7,6 Hz), 115,42 (d, J=21,7 Hz), 94,35,
55,82, 52,91,49,09, 39,25.
HU 227 294 Β1

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik (mely képletben
    R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1,2 vagy 3;
    Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy
    -CH=; és
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom;
    X jelentése hidrogénatom;
    n értéke 1;
    Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy -CH=; és
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metoxicsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(metoxi-trifluormetil-fenil)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-ontrihidroklorid és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti 5-(2-[4-(2-fluor-feniI)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-fenil-piperazin1-il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti 5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-etil-amino]-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti 5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-etil-amino]-2/7-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-il]-etil-amino}-2/7-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(4-fluor-feniI)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
  10. 10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 1,2 vagy 3;
    Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy
    -CH=; és
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben L1 jelentése kilépőcsoport és R1; R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése halogénatom és R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, n, Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott);
    és kívánt esetben valamely X helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus dehalogénezéssel a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté vagy hidrokloridjává alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
  12. 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállítására.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása anxiolitikus és tanulási folyamatot javító hatású gyógyászati készítmények előállítására.
HU1000441A 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU227294B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1000441A HU227294B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1000441A HU227294B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU1000441D0 HU1000441D0 (en) 2010-10-28
HU227294B1 true HU227294B1 (en) 2011-02-28

Family

ID=89989898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1000441A HU227294B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU227294B1 (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
HU1000441D0 (en) 2010-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2245334C2 (ru) Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения
HU227237B1 (en) Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
JP2005508914A5 (hu)
AU2002328166A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU2002330656A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
HU227294B1 (en) Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU227255B1 (en) Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient
KR20050075016A (ko) 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논
MXPA05005137A (es) Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees