HU227294B1 - Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227294B1 HU227294B1 HU1000441A HUP1000441A HU227294B1 HU 227294 B1 HU227294 B1 HU 227294B1 HU 1000441 A HU1000441 A HU 1000441A HU P1000441 A HUP1000441 A HU P1000441A HU 227294 B1 HU227294 B1 HU 227294B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- hydrogen
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- -1 4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOMCGZKMDNBGCH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[3-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1C(F)(F)F BOMCGZKMDNBGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 9
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 XGVHQXGZCSWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1 TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ALEVUYMOJKJJSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O ALEVUYMOJKJJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=C(C(=O)NN=C2)Cl)CC1 LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű új helyettesített al- kil-amino-piridazinon-származékokra (mely képletben R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X hidrogénatom vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 1, 2 vagy 3; Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy -CH=; és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluoro-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) és gyógyászatilag alkalmas sóikra, e vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek anxiolitikus és tanulási folyamatot javító tulajdonságokkal rendelkeznek. A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
Description
Találmányunk új helyettesített alkil-amino-piridazinonszármazékokra, ezek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Találmányunk továbbá (I) általános képletű vegyületeknek a szorongás különböző formáinak kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
A szorongás egy fő CNS szimptóma, amelyet sok pszichiátriai rendellenesség, gyógyászati és sebészeti állapot és stressz-szituáció kísér. A különböző szorongásos rendellenességek kezelésére használt gyógyszerek fontos csoportját képezik a benzo-diazepin-származékok (például diazepám, klór-diazepoxide és alprazolám stb.). A benzo-diazepinek fő hátránya a szedatív és amnesztikus mellékhatások, amelyek az aktív munkaképes lakosságot kedvezőtlenül befolyásolják. Ezenkívül benzo-diazepinek hosszabb időn át történő beadagolása esetén elvonásos tünetek léphetnek fel. Ezért a CNS farmakológiai kutatás fontos célkitűzése napjainkban is olyan hatékony anxiolitikus stresszellenes tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok kifejlesztése, amelyek nemkívánatos mellékhatásokkal nem rendelkeznek, a hozzászokás veszélye alacsony és biztonságosan adagolhatok.
Vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, valamint szívelégtelenség és perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmas piperazinil-alkilamino-3(2H)-piridazinonok az EP-A 372 305 számú európai közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező és zavaró mellékhatásoktól mentes új helyettesített alkil-amino-piridazinonszármazékok kifejlesztése.
A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű új alkilamino-piridazinon-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik (mely képletben
R-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1,2 vagy 3;
Q és W jelentése egymástól függetlenül -N- vagy
-CH=; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport).
A találmány szerinti vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, amelyekben R-i jelentése hidrogénatom;
X jelentése hidrogénatom;
n értéke 1;
Q és W jelentése egymástól függetlenül -N- vagy
-CH=; és
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező képviselői az alábbi származékok:
5-{2-[4-(metoxi-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -il]etil-amino}-2H-piridazin-3-on-trihidroklorid;
5-(2-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-eti l-amino}2/-/-piridazin-3-on;
5-(2-[4-fenil-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin3-on;
5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-etil-amino]2/-/-piridazin-3-on;
5-[2-(4-piri mid in-2-i l-piperazi n-1 -i I )-eti l-amino]2/7-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(3-klór-fen i I )-p i perazi n-i I ]-eti I-a m i n o}2H-piridazin-3-on;
5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2Hpiridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
A jelen szabadalmi leírásban és igénypontokban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik, előnyösen klóratom.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, η-butil-, szekunder butil-, izobutil-vagy tercier butilcsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy n-butoxi-csoport, előnyösen metoxicsoport).
A „kilépőcsoport” kifejezésen a kívánt reakció lejátszódása után könnyen eltávolítható atomok és csoportok értendők például halogénatom (mint például klór-, brómatom) vagy alkil-szulfonil-oxi-csoportok (például metil-szulfonil-oxi-csoport) vagy aril-szulfonil-oxi-csoportok (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfoniloxi-csoport).
Az (I) általános képletű vegyületek „gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói” kifejezésen szervetlen vagy szerves nem toxikus gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sók értendők. A sóképzéshez sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb., illetve hangyasav, ecetsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav stb. alkalmazható.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (mely képletben
R-i jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1,2 vagy 3;
Q és W jelentése egymástól függetlenül -N- vagy
-CH=; és
HU 227 294 Β1
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben l_.| jelentése kilépőcsoport és Rh R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése halogénatom és R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, n, Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott);
és kívánt esetben valamely X helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus dehalogénezéssel a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté vagy hidrokloridjává alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
A találmány szerinti a) és b) eljárást az irodalomból ismert módszerekkel, illetve azokkal analóg módon végezhetjük el (March, J,: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992).
Az X vagy Y helyén halogénatomot - előnyösen klóratomot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésekor dehalogéneződés játszódik le és a megfelelő X vagy Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy hidrokloridsóját kapjuk.
A katalitikus hidrogénezést az irodalomban leírt eljárásokkal analóg módon folytatjuk le (például March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992). Hidrogénforrásként alkalmazhatunk például hidrogéngázt, hidrazint, hidrazin-hidrátot, hangyasavat, trialkil-ammónium-formiátot vagy alkálifémformiátot. A katalizátor célszerűen palládium, platinaoxid, Raney-nikkel stb. A reakciót kivitelezhetjük savmegkötő szer jelenlétében vagy anélkül. Savmegkötő szerként szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, vagy szerves bázist, például hidrazint, trietil-amint, diizopropil-etil-amint stb. használhatunk. A reakciót közömbös protikus vagy aprotikus oldószerben vagy ezek keverékeiben folytathatjuk le. A protikus oldószer például alkanol, víz vagy elegyeik, az aprotikus oldószer célszerűen dioxán vagy diklór-metán lehet. Az alkalmazott reakció-hőmérséklet általában 0-150 °C, előnyösen 20-100°C.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítását és a bázisnak a savaddíciós sókból történő felszabadítását az irodalomból önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a PCT/HU98/00054 (WO 99/64402) számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírt eljárás szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű kiindulási aminok részben ismert vegyületek. Az új (III) általános képletű aminokat analóg eljárásokkal állíthatjuk elő [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56, 2199 (1934)].
A (IV) általános képletű dihalogén-piridazinon-származékok részben ismert vegyületek. Az új (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (Homer et al., J. Chem. Soc., 1948, 2194).
Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű aminokból önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő [Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm, 329(1), 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem, 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 7(18), 2399-2402 (1997)].
Az (I) általános képletű alkil-amino-piridazinonszármazékok farmakológiai hatását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.
Módszerek és eredmények
Vérnyomásra kifejtett hatás
A vizsgálatokat Wistar-törzsbe tartozó éber szabadon mozgó hím patkányokon radiotelemetriás rendszer (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA) felhasználásával végezzük el. A kezelések megkezdése előtt a patkányokba transzmittereket (típus: TL11M2-C50-PXT) inplantálunk, amelyek segítségével az artériás vérnyomást folyamatosan monitorozzuk. Steril sebészeti körülmények között az artériás vérnyomás mérése céljából a hasi aortába a transzmitter katéterét vezetjük be, és pentobarbitálnátriummal érzéstelenített (60 mg/kg, ip.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest) állatok hasfalához transzmittert varrunk. A sebészeti beavatkozás után az állatokat antibiotikummal kezeljük (1 ml/kg im. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Germany). A sebészeti beavatkozás után 7 napos felépülési időszakot iktatunk be. A transzmitterek által kibocsátott rádiójeleket minden állat ketrece alá helyezett RLA 1000 típusú vevőberendezés segítségével detektálunk. Az adatokat Dataquest IV. software from Data Sciences segítségével gyűjtjük össze, mentjük és értékeljük. A komputer megfelelő beállításával a paraméterek mintáit 2 percenként 10 mp-ig vesszük fel.
A tesztvegyületet vagy hordozót (0,4 tömeg/térfogat% metil-cellulóz) gyomorszondán keresztül orálisan 1 ml/kg térfogatban adagoljuk. A tesztvegyületek hatását 6 órán át mérjük. A tesztvegyületek hatását a hordozóval végzett kezeléssel a variancia kétirányú analízisével, Scheffe-féle post hoc teszt szerinti ismételt mérésekkel hasonlítjuk össze.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. Egyetlen vizsgált találmány szerinti vegyület sem mutatott vérnyomáscsökkentő hatást.
HU 227 294 Β1
1. táblázat
Tesztvegyületek, illetve hordozó hatása az átlagos artériás vérnyomásra, éber patkányon, 6 órán át a kezelés után
Tesztvegyület (példa sorszáma) | Átlagos vérnyomás | Statisztikus értékelés eredményei | |||
placebóval végzett kezelés után (Hgmm) | tesztvegyülettel végzett kezelés után (Hgmm) | ||||
Mean | S. E. | Mean | S. E. | ||
7. | 92,6 | 3,3 | 92,7 | 3,2 | N. S. |
S. E.=Standard Error (of the mean); N. S.=Not significant statistically (when compared to placebo)
According to data presented here the compounds of present invention have no effect on blood pressure, indicating the lack of antihypertensive potential.
Szorongásoldó hatás vizsgálata
Vogel-féle ivási konfliktusteszt
160-180 g tömegű hím Wistar-patkányokat 48 órán át szomjaztattunk, illetve 24 órán át éheztettünk a kísérletet megelőzően. A vizsgálandó anyagokat, illetve a vivőanyagokat az állatok intraperitoneálisan kapták, fél órával a mérés előtt. A kísérleti kamrában a patkányok az oda benyúló itatócsőből ihattak. Minden huszadik nyalást követően azonban a készülék az itatócsövön keresztül 0,7 mA erősségű áramütést bocsátott ki. Az 5 percig tartó mérés alatt azt regisztráltuk, hogy az állatok hány áramütést hajlandóak elfogadni azért, hogy szomjukat csillapítsák. Az anyaghatást az elviselt áramütések számának százalékos növekedésével jellemeztük. Vegyületenként meghatároztuk a minimális effektív dózist (MED) [Vogel és munkatársai, Psychopharmacologia, 21, 1 (1971)]. A kapott eredményeket az 2. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlító anyagként diazepamot (7-klór-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H1,4-benzo-diazepin-2-on) használtunk.
2. táblázat
Vogel-féle ivási konfliktusteszt
Tesztvegyület (példa sorszáma) | MED, mg/kg ip. |
1. | 20,0 |
2. | 20,0 |
3. | 5,0 |
4. | 10,0 |
5. | 20,0 |
7. | 20,0 |
Diazepam | 5,0 |
A táblázat adatai azt mutatják, hogy az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok számottevő anxiolitikus hatással rendelkeznek. A hatás eléri a diazepam hatásának erősségét.
Emelt keresztlabirintus teszt patkányon
Vizsgálatainkat Pelow és munkatársai módszere alapján végeztük [J. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. A vizsgálathoz a talajtól 50 cm magasra megemelt, 100 cm hosszú és 15 cm széles karokkal rendelkező, fapadlózatú keresztet használtunk. A kereszt két szemközti karja a két hosszanti oldalán és a végén 40 cm magasan zárt, csak a kereszt középső 15 cm*15 cm nagyságú része felé nyitott (zárt karok). A másik két, egymással szemben lévő karnak nincs fala (nyitott karok).
A kísérlethez 200-220 g tömegű Sprague-Dawleytörzshöz tartozó hím patkányokat használtunk. A vizsgált állatnak perorálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületet, majd az ezt követő 60 perces előkezelési idő leteltével az állatot a kereszt alakú labirintus közepére helyeztük. 5 perc mérési idő alatt négy különféle paramétert mértünk:
- a nyitott karban töltött idő,
- a zárt karban töltött idő,
- a nyitott karba történő belépések száma,
- a zárt karba történő belépések száma.
A vizsgált vegyületek hatását a nyitott karban töltött idő (s) és a nyitott karba történő belépések számának százalékos növekedésével fejeztük ki. Vegyületenként meghatároztuk a minimális effektív dózist (MED) a nyitott karban töltött időre vonatkozólag. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. Összehasonlító anyagként buspiront [8-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion] használtunk.
3. táblázat
Emelt keresztlabirintus teszt patkányon
Tesztvegyület (példa sorszáma) | MED, mg/kg po. |
3. | 0,1 |
Buspiron | 3,0 |
A táblázatból jól látható, hogy az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok kimagasló anxiolitikus hatást mutatnak a fenti vizsgálatban, jelentősen meghaladva az összehasonlító anyag hatékonyságát.
Szedatív hatás
A spontán motoros aktivitás gátlása
A spontán motilitásra gyakorolt hatást Borsy és munkatársai módszere [Borsy, I. és munkatársai, Arch.
HU 227 294 Β1
Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] szerint vizsgáltuk 10 csatornás Dews-rendszerű készülékben, csatornánként egy-egy egéren. A vizsgálandó anyag, illetve a vivőanyag perorális beadása után 1 óra elteltével helyeztük a készülékbe az állatokat, és 30 percen keresztül regisztráltuk az infravörös fénysugár-megszakítások számát. Ez utóbbi adatokból regressziós egyenes segítségével határoztuk meg az 50%-os gátlódózist (ID50). A kapott eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. Összehasonlító anyagként diazepamot használtunk.
4. táblázat
Spontán motilitás gátlása egéren
Tesztvegyület (példa sorszáma) | ID50, mg/kg po. |
2. | 21,0 |
3. | 60,0 |
5. | >100,0 |
Diazepam | 7,0 |
Ellentétben az összehasonlító anyagként használt diazepammal, a vizsgált (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékok csak viszonylag nagy dózisban fejtenek ki szedatív hatást.
A fenti vizsgálatok igazolják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szorongás különböző klinikai kórképeinek kezelésére alkalmazhatók. Bizonyos találmány szerinti vegyületek anxiolitikus potenciálja a kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerek (diazepam, buspirone) hatását több nagyságrenddel felülmúlja. Szedatív mellékhatások csupán a várt gyógyászati hatás előidézéséhez szükséges dózisok többszörösének beadása esetén jelentkezik. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tehát a benzo-diazepinekre jellemző szedatív, az életminőséget rontó mellékhatásokat nem mutatják.
Tanulási folyamatra és memóriára kifejtett hatás
Módszer
Vizsgálatainkat 200-220 g hím Wistar-patkányokon végeztük. Állatainkat a Charles River cégtől szereztük be. Állatainkat normál 12-12 órás fény sötét ciklusra beállított szobában tartottuk (fénybekapcsolás 6°°-kor) 60±10% relatív páratartalom mellett.
Méréseinket az úgynevezett átlépéses típusú (stepthrough) passzív elkerüléses tanulás vizsgálatára alkalmas 5 csatornás készülékben végeztük. A berendezés két egymással szemben lévő 20x20x16 cm-es plexidobozból áll. Az egyik doboz átlátszó plexi, a másik nem fényáteresztő, feketére festett. A dobozok között meg elválasztófal van, amelyen egy 7,5x8 cm-es nyílás található. A nyílás számítógép vezérelte guillotine ajtóval zárható, illetve nyitható. A patkány áthaladását az egyik dobozból a másikba a nyílásban elhelyezett két párhuzamos fotocellasor érzékeli, az ajtó az állat áthaladását követően automatikusan lecsukódik. A sötét oldal padlója rozsdamentes acélrudakból áll, amelyen keresztül elektromos áramütés (sokk) adható. A világos oldalon az átjáró felett 10 W fényerejű izzó található.
Méréseinket két egymást követő napon 24 órás eltéréssel végeztük.
Az első napi mérés az úgynevezett akvizíció (ismeretszerzés), ahol az állat a szituációhoz kapcsolódó ismeretet szerez (sötét dobozban áramütést kap), a második napi mérés az úgynevezett retenció (az ismeretre való emlékezés, „ha be fogok menni a sötét részbe, áramütés fog érni, tehát inkább kint maradok a világos dobozban”).
Első napi mérés (akvizíció)
A megszámozott állatokat zárt elválasztóajtó mellett a fent leírt két egymással összekapcsolt dobozból a világos átlátszóba helyeztük, majd 30 mp után az ajtó kinyílt, és az állat szabadon átmehetett a sötét dobozba. Ezzel egy időben a bemeneti látenciát mérő óra is automatikusan elindult. A bemeneti látencia az az időtartam, ami alatt az állat a világos dobozból a sötét dobozba átment. Amint az állat áthaladt a sötét dobozba, az ajtó lecsukódott és látenciát mérő óra leállt. A belépést követő 3 mp múlva az állatokat egy csoport állat kivételével (abszolút kontroll) 0,5 mA erősségű 1,2 mp időtartamú kellemetlen áramütés érte, talpsokk formájában. Az áramütés után az állatokat azonnal eltávolítottuk a készülékből. Az abszolút kontrollcsoport funkciója annak kimutatása, hogy az állat emlékezni fog az áramütésre. Ez az ismeretszerzés lényege.
Második napi mérés (retenció)
Az állatokat 24 óra elteltével ismét a mérőapparátusba helyeztük. A további eljárás megegyezett az akvizíciós napon történtekkel, azzal a különbséggel, hogy a sötét térfélbe lépést követően az állatok egy csoport esetében sem kaptak áramütést. Az állatoknak ezen a napon is 180 mp állt rendelkezésükre, hogy átlépjenek a világos dobozból a sötét dobozba.
Kezelések
A tanulásra gyakorolt hatás esetében az 5-[2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]etil-amino]-2H-piridazin-3-on (a továbbiakban A-vegyület), illetve vivőanyag (0,4% metil-cellulóz) felhasználásával történő kezelés az első napon, 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg ip. dózisban 1 ml/kg volumenben. Amikor a visszahívásra (long term memory) gyakorolt hatást vizsgáltuk, a kezelés a második napon 30 perccel az állatok készülékbe helyezése előtt történt 1 mg/kg dózisban ip. 1 ml/kg volumenben. A statisztikai értékelést többszempontos varianciaanalízis segítségével végeztük. A csoportok közötti szignifikáns különbségeket Duncan-teszt elvégzésével elemeztük.
Értékelés
Vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az anxiolitikus hatással mint központi idegrendszeri főhatással rendelkező A-vegyület jelentősen
HU 227 294 Β1 emelte mind az első, mind pedig a második napi kezelést követően a bemeneti látenciát (1. ábra).
Az ábrán látható, hogy azon csoport esetében, ahol egyik nap sem volt áramütés (abszolút kontroll), a bemeneti látencia mindkét nap közel azonos (nincs mire emlékezni a második nap).
Abban a csoportban, ahol az első napon áramütést kaptak az állatok, látható, hogy az áramütés jelentősen emelte a második napon a bemeneti látenciát az áram nélküli kontrolihoz képest. Az állatok tehát emlékeztek arra, hogy az előző nap a sötét térfélben kellemetlen hatás érte őket (áramütés), ezért hosszabb idő múlva mentek csak be a sötét térfélbe (nő a látencia).
Az A-vegyület 1 mg/kg ip. dózisával kezelt állatok ezt az emelkedést mindkét nap növelték, tehát az 1. napi kezelés esetében „gyorsabban tanultak”, a 2. napi kezelés esetében pedig jobban emlékeztek arra, hogy előző nap áramütést kaptak. A második napi kezelést követően a hatás statisztikailag is szignifikánsnak bizonyult.
Ez azért meglepő, mert ahogy eddigi vizsgálataink mutatják, a szorongásoldók a memóriát vagy nem befolyásolják (például buspiron), vagy rontják (például diazepam).
Az (I) általános képletű vegyületek tanulásra és memóriára kifejtett kedvező hatása terápiás szempontból azt jelenti, hogye hatóanyag alkalmas lehet olyan kórképek vagy kórképeket kísérő állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyekben a tanulási, illetve a memóriafunkciók károsodtak, vagy a károsodás veszélye fennáll.
A fenti betegségek közül példálódzó nem korlátozó jelleggel az alábbiakat említjük meg: Alzheimer-betegség, Korsakoff-szindróma, Huntington-betegség, Parkinson-betegség és öregedéssel járó mentális hanyatlás, kognitív funkciók romlása vagy toxikus anyagok következtében bekövetkező kognitív funkció romlás.
Összefoglalva megállapítható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnő anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanakkor az anxiolitikus dózistartományban szedatív mellékhatásokat meglepő módon nem mutatnak. A találmány szerinti vegyületek az anxiolitikus hatás mellett a tanulási folyamatra és a memóriára is kedvező hatást fejtenek ki. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek antihipertenzív hatást meglepő módon nem mutatnak.
Vizsgálataink alapján az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott vivőanyagok mellett.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény a hatóanyagot általában 0,1-95 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg%, célszerűen 5-30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A gyógyászati készítmény perorális, parenterális, rektális vagy transzdermális beadásra vagy helyi kezelésre alkalmas, szilárd vagy folyékony készítmény lehet.
A perorálisan beadható szilárd gyógyászati készítmények lehetnek porok, kapszulák, tabletták, filmbevonatú tabletták, mikrokapszulák stb., és vivőanyagként tartalmazhatnak kötőanyagokat, például zselatint, szorbitot, poli(vinil-pirrolidon)-t, stb; töltőanyagokat, például laktózt, glukózt, keményítőt, kalcium-foszfátot stb.; tablettázási segédanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, poli(etilénglikol)-t, szilícium-dioxidot stb.; nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot stb.
A perorálisan beadható folyékony gyógyászati készítmények oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek vivőanyagként például szuszpendálószert, így zselatint, karboxi-metil-cellulózt stb.; emulgeálószert, így szorbitán-monooleátotstb.; oldószert, így vizet, olajokat, glicerint, propilénglikolt, etanolt; tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észtert stb. tartalmaznak.
A parenterálisan beadható gyógyászati készítmények általában a hatóanyag steril oldatából állnak.
A fentebb példaként megemlített és az egyéb adagolási formák önmagukban ismertek, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990) kézikönyvet.
A gyógyászati készítmény többnyire egységnyi dózist tartalmaz. Jellemző napi dózis felnőtt személy számára 0,1-1000 mg hatóanyag 1 kg testtömegre számítva. A napi dózis egy vagy több részletben adható be. A tényleges dózis számos tényezőtől függ, és az orvos állapítja meg.
A gyógyászati készítményt a hatóanyag és egy vagy több vivőanyag összekeverésével, majd a kapott keverék önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé való alakításával állítjuk elő. Az alkalmazható módszerek a szakirodalomból, például a fentebb említett Remington’s Pharmaceutical Sciences kézikönyvből ismertek.
A hatóanyagként az (I) általános képletű helyettesített alkil-piridazinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt hasonló módon állítjuk elő, mint a hatóanyagként az új (I) általános képletű helyettesített alkilpiridazinon-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményt.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
5-{2-[4-(Metoxi-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1-il]etil-amino}-2H-piridazin-3-on-trihidrc)klorid előállítása
Egy nyomásálló hidrogénezőkészülékbe bemérünk
3,7 g (0,0086 mól) 5-{2-[4-(metoxi-trifluor-metil-fenil)pi perazin-1 -il]-etil-amino}-4-klór-2H-piridazin-3-ont,
370 cm3 metanolt, 3,2 cm3 diizopropil-etil-amint
HU 227 294 Β1 (0,018 mól) és 3,7 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt 4 órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet refluxhőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük, majd a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopon kloroform-metanol 19:1 arányú eluenssel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot etil-acetát—dietiléter elegyében feloldjuk és az oldathoz sósavas étert csepegtetünk. A kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellettiéi órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 80 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 1,84 g (54%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 238-240 °C.
Elemanalízis: C18H25Cl3F3N5O2 (506,79) képlet alapján:
számított: C 42,66%, H 4,97%, N 13,82%; Cl 20,99%; mért: C 42,53%, H 5,01 %, N 13,63%, Cl 20,69%.
IR (KBr): 3294, 2340,1630, 1330, 1115.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 13,23 (b, 1H), 11,49 (b,
1H), 8,43 (b, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz,
1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,05 (bs,
1H), 3,89 (s, 3H), 3,13-3,75 (m, 12H).
13C-NMR (DMSO-dg, Ϊ400): 162,14, 154,81, 150,30,
139,98, 134,04, 124,68 (q, J=271,6 Hz), 121,51 (q,
J=31,7 Hz), 120,92 (q), 114,81 (q), 112,22, 93,60,
56,13, 53,09,51,30,46,69,36,49.
2. példa
5-(2-[4-(2-Fluor-fenil)-piperazin-1-il]-etil-amino)-2Hpiridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 2,5 g (0,0071 mól) 5-(2-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1-il]-etilamino}-4-klór-2/-/-piridazin-3-ont, 400 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú elegyet és 2,5 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,4 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 1 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 25 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet az ötödére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 40 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 1,91 g (84,8%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 103-105 °C.
Elemanalízis: C16H20FN5O (317,37) képlet alapján: számított: C 60,55%, H 6,35%, N 22,07%; mért: C 60,25%, H 6,34%, N 21,89%.
IR (KBr): 3272, 3122, 1633, 1550.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d,
J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt,
J=5,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H),
3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m). 13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 162,42, 161,38, 158,08,
149,44,131,73, 110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40,
39,16.
3. példa ő^-^-Fenil-piperazin-l-ilj-etil-amino}^piridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,3 g (0,01 mól) 5-{2-[4-fenil-piperazin-1-il]-etil-amino}-4klór-2/-/-piridazin-3-ont, 500 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú elegyet és 3,3 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 2 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 3 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 15 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet a negyedére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 60 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 2,18 g (72,9%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 147-149 °C.
Elemanalízis: C16H20FN5O (317,37) képlet alapján: számított: C 64,19%, H 7,07%, N 23,39%; mért: C 63,74%, H 7,09%, N 22,89%.
IR (KBr): 3484, 3318, 1638, 1600.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,98 (bs, 1H), 7,52 (d,
J=2,3 Hz, 1H), 7,21 (~t, J=7,8 Hz, 2H), 6,91 (~d,
J=8,5 Hz, 2H), 6,90 (bt, J=5,1 Hz, 1H), 6,77 (~t,
J=7,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,14 (m, 6H),
2,56 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 162,46, 151,20, 149,47,
131,76, 129,11, 118,97, 115,52, 94,37, 55,87,
52,93, 48,30, 39,25.
4. példa
5-[2-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-etil-amino]-2Rpiridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,2 g (0,0096 mól) 4-klór-5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)etil-amino]-2H-piridazin-3-ont, 500 cm3 metanol-víz 9:1 arányú elegyet és 3,2 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,6 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 2 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott
HU 227 294 Β1 maradékot 30 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet az ötödére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 80 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 2,44 g (85,0%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 150-152 °C.
Elemanalízis: Ci5H20N6O (300,37) képlet alapján: számított: C 59,98%, H 6,71%, N 27,98%; mért: C %, Η %, N %.
IR (KBr): 3444, 1605,1340, 1167.
1H-NMR (CDCI3, g200): 11,91 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H),
7,51 (m Hz, 2H), 6,95 (b, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,22 (m, 4H),
2,63 (m,4H).
5. példa ö-p-fí-Pirimidin^-il-piperazin-l-ilj-etil-amino]^piridazin-3-on előállítása
Egy 1000 cm3-es visszafolyó hűtővel és azon buborékolóval felszerelt készülékbe bemérünk 3,4 g (0,01 mól) 4-klór-5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)etil-amino]-2H-piridazin-3-ont, 500 cm3 metanol-víz 9:1 arányú elegyet és 3,4 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,7 cm3 hidrazin-hidrátot. Ezután a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x33 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot bepároljuk és a kapott maradékot 28 cm3 etanol-víz 8:1 arányú elegyben melegen feloldjuk, szűrjük és a szűrletet az ötödére bepároljuk. A lehűtés után a kiváló kristályokat jeges-vizes hűtés mellett még fél órát kevertetjük, majd szűrjük és dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket 3 órát 80 °C-on motorvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
így 2,19 g (72,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 199-201 °C.
Elemanalízis: C14H19N7O (301,35) képlet alapján: számított: C 55,80%, H 6,36%, N 32,54%; mért: C 55,71 %, H 6,33%, N 32,41 %.
IR (KBr): 3272, 3122,1633, 1550.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 11,87 (bs, 1H), 8,35 (d,
J=4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,85 (bt,
J=5,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J=4,7 Hz, 1H), 5,40 (~s, 1H),
3,73 (m, 4H), 3,14 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,50 (m). 13C-NMR (DMSO-dg, Í400): 162,42, 161,38, 158,08,
149,44, 131,73,110,28, 94,38, 55,85, 52,71,43,40,
39,16.
6. példa
5-{2-[4-(3-ΚΙ0Γ-ίβηίί)-ρίρβΓ3ζίη-ίΙ]-βΙίΙ-3Γηίηο}-2ί1pirídazin-3-on előállítása
Összemérünk 1,96 g (0,01 mól) 1-(3-klór-fenil)-piperazint 8 cm3 dimetil-formamidot, 4,5 cm3 (0,014 mól) trietil-amint, 0,2 g kálium-jodidot és 1,9 g (0,009 mól) 5-(2-klór-etil-amino)-2H-piridazin-3-onhidrokloridot, majd a kapott reakcióelegyet refluxhőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 40 cm3 vízből és 3,0 g nátrium-hidrogén-karbonátból készült oldatot. A víz hatására olajleválás történik. Az olajos részről a vizet dekantáljuk és a maradékhoz 10 cm3 diklór-metánt adunk. Keverés hatására a kapott kristályokat szűrjük. A nyersterméket refluxhőmérsékleten keverés mellett metanolban feloldjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és az anyalúgot az ötödére bepároljuk. Ezután a reakcióelegyet jeges-vizes mellett kevertetjük és a kapott kristályokat szűrjük.
így 1,21 g (40,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 187-189 °C.
Elemanalízis: C16H20CIN5O (333,82) képlet alapján: számított: C 57,57%, H 6,04%, Cl 10,62% N 20,98%; mért: C 57,09%, H 6,05%, Cl 10,38% N 22,68%.
IR (KBr): 3410, 3277, 1624, 1599,1240.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,93 (bs, 1H), 7,20 (~t,
J=8,2 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,87 (bt, J=5,2 Hz,
1H), 6,78 (m, 1H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,18 (m,
6H), 2,54 (m,6H).
13C-NMR (DMSO-dg, Ϊ400): 162,38, 152,40, 149,42,
134,01, 131,70, 130,57, 118,17, 114,65, 113,78,
94,37, 55,80, 52,71,47,74, 39,22.
7. példa
5-{2-[4-(4-ΡΙυοΓ-ίβηίΙ)-ρίρβΓβζίη-1-ίΙ]-βίίΙ-βιηίηο}-2Ηpiridazin-3-on előállítása
Egy nyomásálló hidrogénezőkészülékbe bemérünk 3,51 g (0,01 mól) 5-{2-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]etil-amino}-4-klór-2H-piridazin-3-ont, 350 cm3 metanol-desztillált víz 9:1 arányú elegyet, 0,44 g (0,011 mól) nátrium-hidroxidot és 3,5 g EGIS Kémia II üzemben készített csontszenes palládiumot (8% Pd, 28% C, 64% H2O). Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 atmoszféra hidrogénnyomás alatt három órát kevertetjük. Ezután a hidrogént kiengedjük a készülékből és a reakcióelegyet refluxhőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 5 percet kevertetjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük és a csontszenes palládiumot még 3x50 cm3 metanol-diklór-metán 1:1 eleggyel mossuk. Az egyesített anyalúgot 20 cm3-re bepároljuk. Az így nyert anyalúgot jeges-vizes hűtés mellettiéi órát kevertetjük, a kapott kristályokat szűrjük és 10 cm hűtött metanollal mossuk.
így 2,98 g (81,7%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 96-98 °C.
Elemanalízis: C16H20FN5O (317,37) képlet alapján: számított: H 6,35%, N 22,07%; mért: H 6,30%, N 21,64%.
IR (KBr) 3433, 3243, 3081, 1618, 1507, 1226.
1H-NMR (DMSO-dg, Í400): 11,95 (bs, 1H), 7,52 (d,
J=2,5 Hz, 1H), 7,02 (~t, J=8,9 Hz, 2H), 6,94 (dd,
J1=4,7 Hz, J2=9,3 Hz, 2H), 6,90 (bt, J=5,3 Hz, 1H),
5,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 3,15 (~q, J=6,0 Hz, 2H),
3,08 (m,4H), 2,56 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, Ϊ400): 162,42, 156,16 (d,
J=235,4 Hz), 149,45, 148,10 (d, J=1,9 Hz), 131,72,
117,23 (J=7,6 Hz), 115,42 (d, J=21,7 Hz), 94,35,
55,82, 52,91,49,09, 39,25.
HU 227 294 Β1
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik (mely képletbenR-ι jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;n értéke 1,2 vagy 3;Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy-CH=; ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport).
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, amelyekbenR1 jelentése hidrogénatom;X jelentése hidrogénatom;n értéke 1;Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy -CH=; ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, trifluor-metil- vagy metoxicsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(metoxi-trifluormetil-fenil)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-ontrihidroklorid és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 4. Az 1. igénypont szerinti 5-(2-[4-(2-fluor-feniI)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2H-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 5. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-fenil-piperazin1-il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 6. Az 1. igénypont szerinti 5-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-etil-amino]-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 7. Az 1. igénypont szerinti 5-[2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-etil-amino]-2/7-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 8. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-il]-etil-amino}-2/7-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 9. Az 1. igénypont szerinti 5-{2-[4-(4-fluor-feniI)-piperazin-1 -il]-etil-amino}-2/-/-piridazin-3-on és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
- 10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;n értéke 1,2 vagy 3;Q és W jelentése egymástól függetlenül -N= vagy-CH=; ésR4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben L1 jelentése kilépőcsoport és R1; R2, X és n jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott); vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése halogénatom és R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, n, Q, W, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott);és kívánt esetben valamely X helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikus dehalogénezéssel a megfelelő, X helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté vagy hidrokloridjává alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
- 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
- 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
- 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása gyógyászati hatóanyagként gyógyszerkészítmények előállítására.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik felhasználása anxiolitikus és tanulási folyamatot javító hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1000441A HU227294B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1000441A HU227294B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU1000441D0 HU1000441D0 (en) | 2010-10-28 |
HU227294B1 true HU227294B1 (en) | 2011-02-28 |
Family
ID=89989898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1000441A HU227294B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU227294B1 (hu) |
-
2001
- 2001-09-27 HU HU1000441A patent/HU227294B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU1000441D0 (en) | 2010-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2245334C2 (ru) | Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения | |
HU227237B1 (en) | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
JP2005508914A5 (hu) | ||
AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
AU2002330656A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
HU227255B1 (en) | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient | |
KR20050075016A (ko) | 기억력 및 학습능력 장애를 치료하기 위한 치환된알킬-피리다지논 | |
MXPA05005137A (es) | Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |