HU226893B1 - Aryl-sulfonamido-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Aryl-sulfonamido-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU226893B1
HU226893B1 HU9603592A HU9603592A HU226893B1 HU 226893 B1 HU226893 B1 HU 226893B1 HU 9603592 A HU9603592 A HU 9603592A HU 9603592 A HU9603592 A HU 9603592A HU 226893 B1 HU226893 B1 HU 226893B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
phenyl
substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9603592A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76548A (en
HU9603592D0 (en
Inventor
David Thomas Parker
Lawrence Joseph Macpherson
Arco Yingcheu Jeng
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HU9603592D0 publication Critical patent/HU9603592D0/hu
Publication of HUT76548A publication Critical patent/HUT76548A/hu
Publication of HU226893B1 publication Critical patent/HU226893B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/16—Eight-membered rings
    • C07D313/18—Eight-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű - ahol Ar jelentése karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, ahol a karbociklusos arilcsoport monociklusos vagy biciklusos arilcsoportot jelent, ideértve az 1- vagy 2-naftil-, fenil- vagy egy, kettő vagy három rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, rövid szénláncú alkilén-dioxi- vagy oxi-C2-C3-alkilén-csoporttal (ahol a rövid szénláncú alkilén-dioxicsoport jelentése olyan kétértékű helyettesítő, amely a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődik, ideértve a metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot, és ahol az oxi-C2-C3-alkilén-csoport szintén a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődik, ideértve az oxi-etilén- vagy oxi-propilén-csoportot) vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot; és ahol a heterociklusos arilcsoport monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportot jelent, éspedig piridil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzo-tienil-, benzo-furanil-, benzo-piranil-, benzo-tiopiranil-, furanil-, pirrolil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, imidazolil-, tienilcsoport, és ezek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal, [ahol a piridil a
2- , 3- vagy 4-piridilt, a tienil a 2- vagy 3-tienilt, a kinolinil előnyösen a 2-, 3- vagy 4-kinolinilt, az izokinolil az 1-,
3- vagy 4-izokinolilt, a benzo-piranil és a benzo-tiopiranil a 3-benzo-piranilt ill. a 3-benzo-tiopiranilt, a tiazolil a 2- vagy 4-tiazolilt jelenti; a triazolil az 1-, 2- vagy 5-(1,2,4-triazolil)-t, a tetrazolil az 5-tetrazolilt és az imidazolil a 4-imidazolilt is magában foglalja];
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szén-ciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, egy vagy több halogénatommal szubsztituált, rövid szénláncú alkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa- (vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, acil-oxi(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú-alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[szénciklusos (vagy heterociklusos)- aril-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, tiomorfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, piperidino-(rövid szénláncú)-alkil-, pirrolidino-(rövid szénláncú)alkil-, piperidil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-(rövid szénláncú)-alkilcsoport;
R1 jelentése 8-10 szénatomos cikloalkil-, N-acil-piperidil-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino (vagy tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidil, N-acil-piperidil,
N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-(rövid szénláncú)alkil-csoport, ahol az utóbbi alkilcsoport hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált, pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)alkil-hexahidroazepinil- (vagy pirrolidinil)-, N-acil-hexahidroazepinil (vagy piperidil, pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi- (vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi- (vagy oxo)- (5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi (vagy oxo)-(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos amino-cikloalkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(5—10 szénatomos)-cikloalkil-, acil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, 2-oxo-pirrolidinil- (vagy piperidil, hexahidroazepil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoportvegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
A találmány további tárgyai: eljárás a fenti vegyületek előállítására; a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények; valamint a fenti vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékai és ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol
Ar jelentése egygyűrűs, szénciklusos arilcsoport, például fenilcsoport vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-10 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-frövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú aril-tio-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)alkil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, halogén-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkilszulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-aminocsoport; vagy Ar további jelentése a szomszédos szénatomon 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal vagy 2-3 szénatomos oxi-alkiléncsoporttal helyettesített fenilcsoport; Ar jelentése heterociklusos, egygyűrűs arilcsoport, például tienilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport; és
R, R-| és R2 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékok és ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói, ahol
Ar jelentése fenilcsoport vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-10 szénatomos alkoxi-vagy hidroxilcsoport lehet; fenilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, melyen belül a fenilcsoport adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid
HU 226 893 Β1 szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport piridil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport lehet, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak lehetnek rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy Ar további jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoport vagy halogénatom; vagy Ar jelentése fenilcsoport, mely szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; vagy Ar jelentése tienil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoport, melyek mindegyike adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; fenilcsoport, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-csoport vagy halogénatom; vagy a szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkiléncsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy heterociklusos arilcsoport, ami lehet piridil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek; bifenililcsoport, ami szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített; bifenilil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a bifenililcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluormetil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; piridil- (vagy tienil-, kinolinil-, tiazolil)(rövid szénláncú)-alkil-, trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-cikloalkil-, 3-6 tagú tia-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú tia-cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino (vagy tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidil, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil)-(rövid szénláncú)-alkil-csoport;
R1 jelentése pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-pirrolidinil-, N-acil-hexahidroazepinil-, Ν-acil-piperidil-, N-acil-pirrolidinil-, 5-10 tagú oxacikloalkil-, 5-10 tagú tia-ci kloalki l-csoport, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi- (vagy oxo)-(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi(vagy oxo)-(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, amino(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino(5-10 szénatomos)-cikloalkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékok és ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-7 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkilamino-csoport vagy halogénatom; szomszédos szénatomon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy Ar jelentése tienil-, izoxazolilvagy tiazolilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, fenilcsoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált; szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkiléndioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; heterociklusos arilcsoport, ami lehet piridil-, tiazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak; bifenilil-bifenilil-(rövid szénláncú)alkil-, piridil-frövid szénláncú)-alkil-, tienil-frövid
HU 226 893 Β1 szénláncú)-alkil-, trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkiI-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, piperidincsoporttal, pirrolidinocsoporttal, piperidilcsoporttal vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-csoporttal szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport;
R1 jelentése pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-pirrolidinil, N-acil-hexahidroazepinil-, Ν-acil-piperidil-, N-acil-pirrolidinil-, 5-10 tagú oxacikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)-cikloalkil-, 5-10 tagú hidroxi-(vagy oxo)-tia-cikloalkil-, 5-10 tagú hidroxi-(vagy oxo)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos aminocikloalkil-, mono- vagy dialkil-amino-(5—10 szénatomos)-cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-(5-10 szénatomosj-cikloalkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A találmány egyik sajátságos megvalósítási módja a (II) általános képletű vegyületekre, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékokra és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikra vonatkozik, ahol a (II) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy polihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, aciloxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-(rövid szénláncú)-tioalkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[(szénciklusos vagy heterociklusos)-aril(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)alkil-csoport, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, piperidinocsoporttal, pirrolidinocsoporttal vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-csoporttal szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport;
Rí jelentése pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-pirrolidinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-, 5-7 tagú oxa-cikloalkil-, 5-7 tagú tia-cikloalkil-, hidroxi-ciklohexil-, oxo-ciklohexil-, amino-ciklohexil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-ciklohexil- vagy 2-oxo-hexahidroazepinil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-, nitro- vagy cianocsoport vagy halogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom;
vagy R4 és R5 szomszédos szénatomokon közösen alkothatnak metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, oxi-etilénvagy oxi-propilén-csoportot.
Különösen előnyösek a (III) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékaik és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, ahol
R-ι jelentése rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-,
5-7 szénatomos cikloalkil-, 4-5 tagú oxa- vagy tiacikloalkil-, biaril-, szénciklusos, egygyűrűs aril-vagy heterociklusos, egygyűrűs arilcsoport;
R-i jelentése 5-7 tagú oxa-cikloalkil- vagy hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált ciklohexilcsoport;
R4 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport. Előnyösek továbbá azok a (III) általános képletű vegyületek, ezekből származó gyógyászati szempontból alkalmazható előhatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, ahol
R jelentése egygyűrűs, szénciklusos arilcsoport vagy egygyűrűs heterociklusos arilcsoport;
R-ι és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
Méginkább előnyösek azok az említett (III) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, ahol
R jelentése egygyűrűs, heterociklusos arilcsoport, nevezetesen tetrazolil-, triazolil-, imidazolil- vagy piridilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált; vagy fenilcsoport, mely szintén lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált;
Rí jelentése 2- vagy 3-tetrahidrofuranilcsoport;
R4 jelentése rövid szénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport.
Előnyösek továbbá azok a (III) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, ahol
R jelentése 2-, 3- vagy 4-piridil- vagy fenilcsoport;
R1 jelentése 2- vagy 3-tetrahidrofuranilcsoport, és R4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport.
Különösen előnyösek a (III) általános képletű vegyületek, ezekből származó, gyógyászati szempontból alkalmazható előhatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, ahol
HU 226 893 Β1
R jelentése 3-piridil-vagy 4-piridilcsoport;
Rí jelentése 2-tetrahidrofuranilcsoport, és R4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport.
Az említett (I) általános képletű vegyületek bármelyik csoportjából az alábbi alcsoportokat emeljük ki:
(a) (I) általános képletű vegyületek, ahol R-| jelentése 8-10 szénatomos cikloalkil-, N-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-piperidil-(rövid szénláncúj-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált pirrolidinil-, N-(rövid szénláncúj-alkoxikarbonil-piperidil-, N-[di(rövid szénláncúj-alkil-amino(rövid szénláncúj-alkanoilj-piperidil-, N-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-pirrolidinil-, N-[di(rövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkanoilj-pirrolidinil-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxicikloalkil-, hidroxi-(5—10 tagú)-oxa-cikloalkil-csoport, 5-10 szénatomos cikloalkilcsoport, mely di(rövid szénláncúj-alkil-amino-, di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkanoil-amino- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített; vagy
2- oxo-pi perid i l-csoport;
(b) (I) általános képletű vegyületek, ahol R·, jelentése 8-10 szénatomos cikloalkil-, N-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-piperidil-(rövid szénláncúj-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált pirrolidinil-, N-(rövid szénláncúj-alkoxikarbonil-piperidil-, N-(rövid szénláncúj-alkoxi-karbonilpirrolidinil-, N-[di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkanoilj-piperidil-, N-[di(rövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkanoilj-pirrolidinil-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxicikloalkil-, hidroxi-(5—10 tagú)-oxa-cikloalkil-csoport, 5-10 szénatomos cikloalkilcsoport, mely di(rövid szénláncúj-alkil-amino- vagy difrövid szénláncúj-alkilamino-(rövid szénláncúj-alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált; vagy 2-oxo-piperidil-csoport;
(c) (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése rövid szénláncú alkil-, 2-, 3- vagy 4-piridil- vagy fenilcsoport;
(d) (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 2-,
3- vagy 4-piridil- vagy fenilcsoport;
(e) (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése rövid szénláncú alkoxi-fenil-csoport.
A találmány különösen vonatkozik a példákban leírt adott vegyületekre, a gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékokra és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikra, ezen belül is elsősorban a példákban leírt adott vegyületekre és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikra.
Gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéknak tekintjük azokat a származékokat, melyek szolvolízissei vagy fiziológiás körülmények között képesek a találmány szerinti szabad hidroxámsavakká alakulni, és olyan hidroxámsavszármazékokat képviselnek, melyekben a -CONHOH képletű csoport O-acil- vagy adott esetben szubsztituált O-benzil-származékként szerepel. Előnyösek az adott esetben szubsztituált O-benzil-származékok.
A találmány szerinti vegyületek a szubsztituensek természetétől függően egy vagy több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Az így létrejött diasztereoizomerek és enantiomerek beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, ahol a fenti képletekben (melyekhez az R-| és/vagy R2 szubsztituensek kapcsolódnak) az aszimmetriás szénatom megfelel a D-aminosav előanyag aszimmetriás szénatomjának és (R)-konfigurációjú.
Az alábbiakban értelmezzük a találmányban használt általános fogalmakat, amennyiben ezektől eltérnénk, jelezzük.
A „rövid szénláncú” kifejezés szerves csoportokkal vagy vegyületekkel kapcsolatban azt jelenti, hogy az egyenes vagy elágazó lánc legfeljebb 7, előnyösen 4, még előnyösebben 1-2 szénatomból áll.
A rövid szénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó, 1-7 szénatomból, előnyösen 1-4 szénatomból álló, mint amilyen például a metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil- vagy izobutilcsoport.
A rövid szénláncú alkoxicsoport (vagy alkil-oxicsoport) 1-4 szénatomból, előnyösen 1-3 szénatomból áll, mint például az etoxi-, propoxi-, izopropoxivagy legelőnyösebb a metoxicsoport.
A halogénatom (haló-) alatt előnyösen klór- vagy fluoratomot értünk, de jelenthet bróm- vagy jódatomot is.
A rövid szénláncú mono- vagy polihalogén-alkilcsoport olyan rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, mely előnyösen egy, két vagy három halogénatommal - előnyösen fluor- vagy klóratommal -helyettesített; például trifluor-metil- vagy trifluor-etil-csoport.
Az arilcsoport lehet szénciklusos vagy heterociklusos.
Az előhatóanyag acilszármazékok, előnyösen egy szerves szénsav, szerves karbonsav vagy karbaminsav származékai.
Szerves karbonsavakból származó acilszármazékok például a rövid szénláncú alkanoil-, fenil-(rövid szénláncúj-alkanoil- vagy telített vagy telítetlen aroil-, például benzoilszármazékok.
A szerves szénsavakból származó acilszármazékok például az alkoxi-karbonil-, különösen a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-származékok, melyek adott esetben szénciklusos vagy heterociklusos arilcsoporttal szubsztituáltak, továbbá a cikloalkoxi-karbonil-származékok, különösen a 3-7 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-származékok, melyek adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak.
Karbaminsavas acilszármazékok például az aminokarbonil-származékok, ahol az aminocsoport rövid szénláncú alkil-, szénciklusos vagy tetraciklusos aril(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-, rövid szénláncú alkilén- vagy oxigén- vagy rövid szénláncú alkiléncsoporttal szubsztituált.
Az előnyös O-benzil-származékok adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak, például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, amino-, nitro-, trifluor-metil-csoporttal és/vagy halogénatommal.
A szénciklusos arilcsoport egygyűrűs vagy kétgyűrűs arilcsoportot képvisel, mint például a fenilcsoport,
HU 226 893 Β1 az egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport - ahol a szubsztituens(ek) rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, ciano-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkilén-dioxi-, 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport(ok) vagy halogénatom(ok)-, vagy az 1- vagy 2-naftilcsoport. A rövid szénláncú alkilén-dioxi-csoport egy kétértékű szubsztituenst jelent, ami a fenilcsoport két szomszédos szénatomjához kapcsolódik, például metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport. A 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoport szintén kétértékű szubsztituens, ami a fenilcsoport két szomszédos szénatomjához kapcsolódik, például oxietilén- vagy oxi-propilén-csoport. Az oxi-alkilén-fenilcsoport, melyen belül az alkiléncsoport 2-3 szénatomos, például a 2,3-dihidro-benzo-furán-5-il-csoport.
Előnyös szénciklusos arilcsoport a fenilcsoport vagy a rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy trifluor-metilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, különösen a fenilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, ezek közül is legelőnyösebb maga a fenilcsoport.
A heterociklusos arilcsoport egy- vagy kétgyűrűs arilcsoportotjelent, mintamilyen például a piridil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzo-tienil-, benzo-furanil-, benzopiranil-, benzo-tiopiranil-, furanil-, pirrolil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, imidazolil-, tienilcsoport, melyek bármelyike adott esetben előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen - szubsztituált lehet például rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal. A piridilcsoport a 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportot jelenti; előnyös a 2- vagy 3-piridilcsoport. A tienilcsoport a 2- vagy 3-tienil-, előnyösen a 2-tienilcsoport. A kinolinilcsoport előnyösen a 2-, 4- vagy 4-kinolinilcsoportot jelenti, melyek közül a legelőnyösebb a 2-kinolinilcsoport. Az izokinolinilcsoport előnyösen az 1-, 3- vagy 4-izokinolinilcsoport. A benzo-piranil-, benzo-tiopiranil-csoport előnyösen a 3-benzo-piranil-, illetve a 3-benzo-tiopiranil-csoport. A tiazolilcsoport előnyösen a 2- vagy 4-tiazolil-, legelőnyösebben a 4-tiazolilcsoport. A triazolilcsoport előnyösen az 1-, 2- vagy 5-(1,2,4-triazolil)-csoportot jelenti. A tetrazolilcsoport előnyösen az 5-tetrazolilcsoport. Az imidazolilcsoport előnyösen a 4-imidazolilcsoport.
Előnyös heterociklusos arilcsoport a piridil-, kinolinil-, pirrolil-, tiazolil-, izotiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, imidazolil- vagy tienilcsoport, melyek mindegyike - de különösen a piridilcsoport - általában egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált is lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal.
A biarilcsoport előnyösen szénciklusos biariIcsoportot, például bifenilcsoportot jelent, nevezetesen 2-, 3vagy - előnyösen - 4-bifenilcsoportot, melyek mindegyike adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituált.
A 3-10 szénatomos, például 8-10 szénatomos cikloalkilcsoport telített szénhidrogén alkotta, gyűrűs csoportot jelent - mint amilyen a ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-csoport —, mely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.
A 3-6 tagú oxa- vagy tia-cikloalkil-csoport, olyan telített gyűrűs csoportot jelent, mely 1 vagy 2 (előnyösen
1) oxigén- vagy kénatomot tartalmaz. A szénatomszám előnyösen 4-5. Ilyen csoport például a tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotiopiranil- vagy a tetrahidrotienil-csoport. A 7-10 tagszámú oxa- vagy tiacikloalkil-csoport a fentieknek analógja, ilyen például az oxa-cikloheptiI- vagy az oxa-ciklooktil-csoport.
Az oxa-ciklohexán tetrahidropiránt, a tia-ciklohexán tetrahidrotiopiránt jelent. Az 5 tagú oxa- vagy tiacikloalkil-csoport tetrahidrofuranil-, illetve tetrahidrotienilcsoportot jelent (mindegyik 4 gyűrűalkotó szénatomot és 1 gyűrűalkotó heteroatomot - oxigén-, illetve kénatomot - tartalmaz).
Az oxocsoport -0 képletű szubsztituenst jelent, például a 4-oxo-ciklohexil-csoport azonos a „ciklohexanon-4-il”-csoporttal.
A szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-csoport olyan csoportot jelent, melyen belül az alkilcsoport
1- 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó, a szénciklusos arilcsoport pedig a fentiekben meghatározott, azaz az aril-(rövid szénláncú)-alkil-csoport jelentése benzilcsoport, fenil-etil-, fenil-propil- vagy fenil-butil-csoport, melyeknek fenilcsoportja adott esetben a szénciklusos arilcsoport fentebbi meghatározása szerint szubsztituált lehet. Előnyös az adott esetben szubsztituált benzilcsoport.
A heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-csoport olyan csoportot jelent, melyen belül az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó, a heterociklusos arilcsoport pedig a fentiekben meghatározott csoport. Ilyen például a 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-, a
2- , 3- vagy 4-piridil-etil-(propil- vagy butil)-, a 2- vagy
3- tienil-metil-, a 3- vagy 3-tienil-etil-(propil- vagy butil)-, a 2-, 3- vagy 4-kinolinil-metil-, a 2-, 3- vagy 4-kinoliniletil-(propiI- vagy butil)-, a 2- vagy 4-tiazolil-metil- vagy a 2- vagy 4-tiazolil-etil-(propiI- vagy butil)-csoport.
A cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-csoportra példa a ci ki openti l-(vagy ciklohexil )-metil-(vagy éti I )-csoport.
Biaril-(rövid szénláncú)-alkil-csoportra példa a
4- bifenilil-metil-(vagy etil)-csoport.
Az acilcsoport származhat szerves karbonsavból, szénsavból vagy karbaminsavból.
Acilcsoport például a rövid szénláncú alkanoil-, a szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkanoil-, a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, aroil-, di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonil- vagy di(rövid szénláncú)-alkilamino-(rövid szénláncú)-alkanoil-csoport. Előnyös acilcsoport a rövid szénláncú alkanoilcsoport.
Az acil-amino-csoportra példa a rövid szénláncú alkanoil-amino- vagy a rövid szénláncú alkoxi-karbonilamino-csoport.
Amennyiben R szubsztituens jelentése acil-amino(rövid szénláncú)-alkil-csoport, annak jelentése R3-CONH-(rövid szénláncú)-alkil képletű csoport, melyen belül R3 jelentése például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, aril-(rövid szénláncú)-alkil-, aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-, szénciklusos vagy hete6
HU 226 893 Β1 rociklusos aril-, difrövid szénláncú)-alkil-amino-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, N-alkil-piperidil- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino- [vagy N-(rövid szénláncú)alkil-piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piridil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil](rövid szénláncú)-alkil-csoport.
A rövid szénláncú alkanoilcsoportra példa az
1-7 szénatomos alkanoilcsoport, beleértve a formilcsoportot; előnyösek a 2-4 szénatomos alkanoilcsoportok, mint amilyen az acetil- vagy a propionilcsoport.
Az aroilcsoportot képviseli például a benzoilcsoport - ez adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal, az 1- vagy 2-naftoilcsoport és például a piridil-karbonil-csoport is.
A rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoportot előnyösen az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok képviselik, mint amilyen az etoxi-karbonil-csoport.
A rövid szénláncú alkiléncsoport 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkiléncsoportot jelent, melyen belül előnyösek az 1^4 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoportok, például a metilén-, etilén-, propilénvagy butiléncsoport vagy ezek 1-3 szénatomos alkilcsoporttal (előnyösen metilcsoporttal) egyszeresen szubsztituált vagy azonos vagy különböző 1-3 szénatomos alkilcsoportokkal (előnyösen metilcsoporttal) kétszeresen helyettesített származékai, ahol az összes szénatom száma maximum 7.
Észterezett karboxilcsoport például a rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport.
Amidéit karboxilcsoport például az amino-karbonil-, a mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-karbonilcsoport.
A találmány szerinti savas vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sói a bázisokkal alkotott sók, például az alkáli- vagy alkáliföldfémsók - például nátrium-, lítium-, kálium-, kalcium-, magnéziumsók -, az ammóniumsók, például ammónium-, trietil-ammónium-, dietil-ammónium- és trisz(hidroxi-metil)-metilammónium-sók.
Gyógyászati szempontból alkalmazható sók a savaddíciós sók, melyeket ásványi savakkal, szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például sósavval, metánszulfonsavval, maleinsavval képezhetünk a bázisos csoportot, például piridilcsoportot tartalmazó vegyületekből.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, embernél és emlősöknél alkalmazva őket. Különösen alkalmazhatók a mátrixlebontó metalloproteináz enzimek (metalloproteinázok) inhibitoraiként.
A mátrixlebontó metalloproteinázok, mint amilyen a zselatináz, sztromelizin és kollagenáz, részt vesznek a szöveti mátrix lebontásában (például kollagén kolapszis), és több olyan patológiás folyamat szereplői, ahol a kötőszövet és az alapmembránmátrix abnormális metabolizmusa történik, mint például az artritisznél (osteoarthritis, rheumatoid arthritis), szöveti fekélyeknél (szaruhártya-, epidermisz- és gyomorfekélyesedésnél), abnormális hegesedésnél, periodontális betegségeknél, csontbetegségeknél (például Paget-kór, osteoporosis), tumormetasztázisnál vagy -inváziónál, valamint a HIV-fertőzésnél [J. Leuk. Biok, 52:244-248 (1992)].
Minthogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a sztromelizint, a zselatinázt és/vagy a kollagenázt és gátolják a mátrix lebontását, különösen alkalmasak emlősök olyan betegségeinek kezelésére, mint az osteoarthritis, rheumatoid arthritis, szaruhártyafekély, periodontalis betegségek, tumoráttétel, HIV-fertőzés kialakulása, HIV-fertőzéssel kapcsolatos betegségek és osteoporosis.
A mátrixot lebontó metalloproteinázokat gátló aktivitásukat szemléltetendő, a találmány szerinti vegyületek emlősökben megakadályozzák a porc exogén vagy endogén sztromelizin okozta degradálódását. Megakadályozzák például az aggregén (nagy aggregáló proteoglikán), az ízületi fehérje vagy a IX típusú kollagén sztromelizin kiváltotta lebontását emlősökben.
A vegyületek kedvező hatását ismert farmakológiai teszteken mérhetjük le, melyeket az alábbiakban ismertetünk.
A vegyületek fent említett tulajdonságait in vivő és in vitro vizsgálatokban mutathatjuk be, melyekhez erre alkalmas emlősállatokat - például patkányt, tengerimalacot, kutyát - vagy izolált szervet vagy szövete, valamint emlősökből származó enzimkészítményeket használunk. A nevezett vegyületeket felhasználhatjuk oldatok - előnyösen vizes oldatok - formájában in vitro kísérletekhez vagy in vivő kísérleteknél, például szuszpenzióként vagy vizes oldatként enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen szájon át bevive a szervezetbe. Az in vitro vizsgálatoknál a koncentráció 10-5 és 10_1° mól között van. Az in vivő vizsgálatoknál a dózis a bevitel módjától függően 0,1-50 mg/kg tartományba esik.
A sztromelizingátlás meghatározásának egyik módja a P-anyagot hidrolizáló aktivitáson alapszik, melyhez Harrison és munkatársai [Hamison R. A., Teahan J. és Stein R. „A semicontinuous, high performance chromatography based assay fór stromelysin”, Anal. Biochem., 180:110-113 (1989)] módosított eljárását alkalmazzuk. Az eljárás során P-anyagot hidrolizálunk rekombináns humán sztromelizinnel, a „szubsztancia P 7-11” fragmenst nyerve, aminek mennyiségi mérése HPLC-vel történik. Az eljárás tipikus módja, amikor a vizsgálandó vegyület 10 mM koncentrációjú oldatát a vizsgálati pufferrel 50 μΜ koncentrációjúra hígítjuk, 1:1 arányban összekeverjük 8 μg rekombináns humán sztromelizin oldatával (2 M) (sztromelizin móltömege: 45-47 kDa; 1 U enzim 20 mmol szubsztancia P 7-11-et termel 30 perc alatt), és 0,5 mM P-anyag jelenlétében, 0,125 ml végtérfogatban inkubálunk 37 °C hőmérsékleten. A reakciót 10 mM EDTA hozzáadásával állítjuk le, és a szubsztancia P 7-11 fragmens mennyiségét RP-8 HPLC-vel mérjük. A sztromelizingátlás IC50-értékét és a Ki-értéket az inhibitor nélkül végzett kontrolireakció felhasználásával számítjuk ki. A Ki-érték általában 10-200 nM tartományban van.
HU 226 893 Β1
A sztromelizinaktivitás meghatározásához szubsztrátként humán aggrekánt is használhatunk. Ez a vizsgálat lehetővé teszi annak in vitro megerősítését, hogy a vegyület képes gátolni a sztromelizint, ha szubsztrátként az erősen negatív töltésű természetes szubsztrátot, az aggrekánt alkalmazzuk. A porcban a proteoglikán mint aggregátum szerepel a hialuronáthoz kötve. A hialuronáton aggregált humán proteoglikánt használjuk az enzim szubsztrátjaként. A vizsgálatot 96 lyukú mikrotiterlemezen végezzük, ami lehetővé teszi a vegyületek gyors kiértékelését. A vizsgálat három fő lépésből áll:
1) A lemezeket bevonjuk hialuronáttal (humán köldökzsinór, 400 pg/ml), BSA-val (5 mg/ml) blokkoljuk, majd proteoglikánt (D1-kondriotináz ABC enzimmel emésztett humán ízületi porc, 2 mg/ml) kötünk a hialuronáthoz. A lemezeket minden lépés között mossuk.
2) A lyukakhoz puffért + inhibitort (1-5000 nM) + rekombináns humán sztromelizint (1-3 U/lyuk) adunk. A lemezt szalaggal lezárjuk és 37 °C hőmérsékleten egy éjszakán át inkubáljuk. A lemezeket ezután mossuk.
3) Egy primer (3B3) antitestet (egér IgM, 1:10 000) használunk a megmaradt fragmensek detektálására. Egy szekunder antitestet, peroxidázhoz kapcsolt antiIgM-et kötünk a primer antitesthez. A peroxidáz szubsztrátjaként OPD-t (o-fenilén-diamint) adunk a reakcióelegyhez, és a reakciót kénsavval állítjuk le. A sztromelizinaktivitás gátlásának IC50-értékét grafikusan állapítjuk meg, és kiszámoljuk a Ki-értéket. A Ki-érték 50 nM-nek vagy ennél magasabbnak adódik.
A kollagenázaktivitást az alábbiak szerint határozzuk meg: 96 lyukú, egyenes fenekű mikrotiterlemezeket szarvasmarha l-típusú kollagénnel (35 pg/lyuk) vonunk be. A kollagénnel történő bevonás 2 napon át történik 30 °C hőmérsékleten, először párás, majd száraz légtérben. A lemezeket öblítjük, 3-4 órán át levegőn szárítjuk, Saran-borítóval lezárjuk és hűtőszekrényben tartjuk. A lyukakhoz hozzáadjuk a humán rekombináns fibroblaszt kollagenázt és a vizsgálati vegyületet (vagy puffért) (végső térfogat: 0,1 ml), és a lemezeket nedves légtérben 2 órán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk. Lyukanként annyi kollagenázt alkalmazunk, ami a kollagén maximum 80%-os lebontását eredményezi. A lyukakból eltávolítjuk a reakcióelegyet, a lemezt pufferrel, majd vízzel leöblítjük. 25 percre Coomasie-kék festéket adunk a lyukakba, majd ezt eltávolítva, a lyukakat ismét kiöblítjük vízzel. Nátrium-dodecil-szulfát-oldattal (20% SDS 50% vizes dimetil-formamidban) kioldjuk a visszamaradt, megfestődött kollagént, és 570 nm-en mérjük a fényelnyelést. A vizsgálati anyagot nem tartalmazó minta fényelnyelésének csökkenését (a kollagenázt nem tartalmazó mintához viszonyított) összehasonlítva a vizsgálati anyagot tartalmazó minta fényelnyelésének csökkenésével, kiszámoljuk az enzimaktivitás százalékos gátlását. Az IC50-értéket az inhibitor koncentrációsorozatának felhasználásával (4-5 koncentráció, mindegyik 3 párhuzamosban vizsgálva) határozzuk meg, és kiszámoljuk a Ki-értéket. A Ki-érték 50 nM-nek vagy e felettinek adódik, amint azt már említettük.
A vegyületek in vivő hatását nyulakban határozzuk meg. Általában négy nyúlnak adjuk be szájon át a vegyület dózisát négy órával azelőtt, hogy mindkét térd ízületébe 40 egység rekombináns humán sztromelizint injektálunk 20 mM Trisz, 10 mM kalcium-klorid és 0,15 M nátrium-klorid összetételű oldatban, pH=7,5. Két órával a vegyületek beadása után az állatokat leöljük, az ízületi nedvet összegyűjtjük, és meghatározzuk a felszabadult keratán-szulfát (KS) és szulfátéit glikózamino-glikán (S-GAG) mennyiségét. A keratán-szulfátot ELISA módszerrel határozzuk meg, Thonar és munkatársai [Thonar E. J.-M. A., Lenz Μ. E., Klinsworth G. K., Caterson B., Pachman L. M., Glickman P., Katz. R., Huff J., Kreuttner K. E., „Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism”, Arthr. Rheum., 28:1367-1376 (1985)]. A szulfátéit glikózamino-glikánok méréséhez az ízületi nedvet először Streptomyces hialuronidázzal emésztjük, majd mértjük a DMB festék kötődését Goldberg és Kolibas módszerével [Goldberg R. L., és Kolibas L., „An improved method fór determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture”, Connect. Tiss. Rés., 24:265-275 (1990)]. Az iv. vizsgálatokhoz a vegyületet 1 ml PEG-400-ban oldjuk; a po. vizsgálatokhoz a vegyületet testsúlykilogrammonként 5 ml kukoricakeményítőben adjuk be.
Az arthritis betegségeknél fellépő porclebontás elleni hatást például az osteoarthritis sebészeti modelljén vizsgálhatjuk [Arthritis and Rheumatism, 26. kötet, 387-886 (1983)].
A fekélyesedésre (például szaruhártyafekély) gyakorolt hatást például nyulakon vizsgálhatjuk, mérve a szaruhártya lúgos marása utáni fekélyesedés mértékének csökkenését.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű - ahol (a)
Ar jelentése szénciklusos vagy heterociklusos arilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, egy vagy több halogénatommal szubsztituált, rövid szénláncú alkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, acil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú-alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid
HU 226 893 Β1 szénláncú)-alkil-, N-[szénciklusos (vagy heterociklusos)-aril-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, tiomorfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, piperidino-(rövid szénláncú)-alkil-, pirrolidino-(rövid szénláncú)alkil-, piperidil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-(rövid szénláncú)-alkilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy polihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, acil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi- (rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil-, vagy szulfonil)(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkilpiperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[(szénciklusos vagy heterociklusos)-aril-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino[vagy tiomorfolino- vagy piperidino- vagy pirrolid i novagy piperidil- vagy N-acil-piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, piperidil-, morfolino-[vagy tiomorfolino- vagy piperidino- vagy pírralidino vagy piperidil vagy N-acil-piperidil vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, ahol az utóbbi alkilcsoport hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált; pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-(vagy acil)-hexahidroazepinil-(vagy piperidil-, vagy pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil,
5-10 tagú tia-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, acil-amino(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, 2-oxo-pirrolidinil-2oxo-piperidil- vagy 2-oxo-hexahidroazepinil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b)
R és R1 a lánccal együtt, melyhez kapcsolódnak egy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-, piperidin-, oxazolidin-, tiazolidin- vagy pirrolidingyűrűt képeznek, melyek mindegyike adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesített; Ar és R2 jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal; vagy (c) ahol R.| és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak egy 3-7 tagú cikloalkángyűrűt - mely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesített -, oxa-ciklohexán-, tia-ciklohexán-, indán-, tetralin-, piperidingyűrűt képeznek, melyen belül a piperidingyűrű adott esetben a nitrogénatomon szubsztituálva lehet acil-, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi- vagy (észterezett vagy amidéit karboxi)-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal;
Ar és R jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal vegyületek, ezekből származtatható gyógyászati szempontból alkalmazható előhatóanyagok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik felhasználása; makrofág metalloelasztáz aktivitásának gátlására reagáló állapotok kezelésére; vagy atherosclerosis, restenosis kezelésére; vagy pterygium, szaruhártya-gyulladás, keratoconus, zöld hályog (open angle glaucoma) vagy recehártya-betegségek kezelésére és a szemészeti refrakciós sebészet (lézer vagy incisios technika) káros hatásainak csökkentésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
A makrofág metalloelasztáz (MME) aktivitás gátlása meghatározható például a [3H]-elasztin egér makrofág csonka rekombináns metalloelasztázzal történő lebontása alapján az alábbiak szerint:
Q-Sepharose oszlopon tisztított 2 ng egér makrofág csonka rekombináns metalloelasztázt [FASEB Journal, 8:A151 (1994)] 37 °C hőmérsékleten egy éjszakán át inkubálunk a kívánt koncentrációjú vizsgálati vegyülettel 5 nM kalcium-klorid, 400 nM nátrium-klorid, [3Hjelasztin (600 000 cpm/cső) és 20 mM Trisz (pH=8,0) jelenlétében. A mintákat mikrocentrifugában centrifugáljuk percenként 10 000 fordulatszámmal, 15 percen át. A felülúszó kivétjét szcintillációs számlálóban értékeljük, meghatározva a lebontott [3H]-elasztin mennyiségét. Megállapítjuk az IC50-értéket a vizsgálati vegyület koncentrációinak és az enzimaktivitás kapott gátlásának figyelembevételével. Az IC50-érték általában 1-10 nM közötti vagy e feletti értéknek adódik.
Azok a találmány szerinti vegyületek, melyek gátolják a makrofág metalloelasztáz elasztint lebontó aktivitását, alkalmasak tüdőbetegségek (bronchiális betegségek), például emphysema kezelésére. A találmány szerinti vegyületek emphysema kezelésére való alkalmasságát például állatmodelleken vizsgálhatjuk, mint amilyeneket az American Review of Respiratory Disease, 117:1109 (1978) cikk ír le.
A találmány szerinti vegyületek hatása az atherosclerosisra: az emlősök atherosclerotikus állapotánál a mátrix metalloproteinázoknak az atherosclerotikus plakkokat destabilizáló vagy felszabadító hatása az akut szívkoszorúér-szindróma, a szívrohamok és szívgörcsök közreműködő tényezője. A találmány szerinti vegyületek stabilizálják az atherosclerotikus plakkokat (megakadályozzák a felszakadásukat), és ezáltal felhasználhatók emlősök atherosclerosisának kezelésére.
A koleszterinnel etetett nyulak atherosclerotikus plakkjai aktivált mátrix metalloproteinázokat tartalmaznak, amint arról Sukhova és munkatársai beszámolnak
HU 226 893 Β1 [Circulation, 90: I 404 (1994)]. A találmány szerinti vegyületeknek a mátrix metalloproteináz enzim aktivitására gyakorolt gátlóhatását a nyúl atherosderotikus plakkok esetében in situ zimográfiával határozták meg, és megfigyelték a plakkok stabilizálódását [Galis és munkatársai, J. Clin., 94:2493 (1994)].
A találmány szerinti vegyületek hatása a restenosisra: a találmány szerinti vegyületek hatása indikatív a restenosisnál és az érplasztikánál, például a postangioplasticanál vagy a postatherectomiánál. A találmány szerinti vegyületek a patkány szívartéria ballon modellnél gátolják az érbelhártya korai lézióinak (7-9 napi) kialakulását.
Előnyösek a felhasználásra azok az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékok és ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói, ahol (a)
Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport; fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített; heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport piridil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport lehet, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; Ar további jelentése fenilcsoport, mely 3-7 szénatomos cikloalkil-frövid szénláncú)alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; Ar további jelentése fenilcsoport, mely szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; vagy Ar jelentése tienil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoport, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; fenilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-tio(vagy szulfinil-, vagy szulfonil)-, amino-, monovagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált vagy a fenilcsoport szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkiléncsoporttal szubsztituált; R további jelentése heterociklusos arilcsoport, mely lehet piridil-, tetrazolil-, tiazolil-, triazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; bifenililcsoport, mely szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metilvagy cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített; bifenilil-frövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a bifenililcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; piridil-(vagy tienil-, vagy kinolinil- vagy tiazolil)-(rövid szénláncú)-alkil-, trifluormetil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-frövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa(vagy tia)-cikloalkil, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxialkil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil vagy szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-frövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkiI-, morfolino-[vagy tiomorfolino- vagy piperidino- vagy pirrolidino- vagy piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport;
R-ι jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített vagy a fenilcsoport szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal helyettesített; fenilcsoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; piridil-, tienil-, bifenilil-, bifenilil-frövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport tiazolil-, pirazolil-, piridil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, mely mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált; trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-frövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-frövid szénláncú)-alkil-, fenil(vagy piridil)-(rövid szénláncú) alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil vagy szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncú)alkil-, N-(rövid szén10
HU 226 893 Β1 láncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkiI-,
N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-[vagy tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidil, N-(rövid szénláncú)alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú -alkanoil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, R3-CONH-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül R3 jelentése difrövid szénláncú)-alkil-amino[vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino- vagy N-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport; R-| jelentése továbbá piperidil-, pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-fvagy piperidil vagy pirrolidinil)-; N-acil-hexahidroazepinil-(vagy piperidil)- vagy pirrolidinil -, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)-(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi(vagy oxo)-(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos amino-cikloalkil-, mono- vagy dialkil-amino(5-10 szénatomos)-cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b)
R és R1 a lánccal melyhez kapcsolódnak 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-, piperidin-, oxazolidin-, tiazolidinvagy pirrolidingyűrűt képeznek, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált;
Ar és R2 jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal;
(c)
Rí és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos cikloalkángyűrűt - mely lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített - oxa-ciklohexán-, tia-ciklohexán-, indán-, tetralin- vagy piperidingyűrűt képeznek, mely utóbbi lehet szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomján rövid szénláncú alkanoil-, difrövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, morfolino-(vagy tiomorfolino, piperidino)-karbonil-, rövid szénláncú alkil-, fenil-(vagy piridil)-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-[vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-karbonil]-(rövid szénláncú)alkil- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal szubsztituált;
Ar és R jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal.
Különösen előnyösek a felhasználásra az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazékaik és ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói, ahol (a)
Ar jelentése fenilcsoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy 1-7 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil(vagy szulfonil)-, amino-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, vagy a fenilcsoport szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy
2- 3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; Ar további jelentése tienil-, izoxazoliI- vagy tiazolilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, melyek szomszédos szénatomjai 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; heterociklusos arilcsoport, ami lehet piridil-, tiazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
R további jelentése bifenilil-, bifenilil-frövid szénláncú)-alkil-, piridil-(vagy tienil)-(rövid szénláncú)-alkil-, trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-frövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-frövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkiI-, morfolino-(vagy tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidil vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil)-(rövid szénláncú)-alkil-csoport;
Rí jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált vagy szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkiléndioxi-csoporttal szubsztituált; bifenilil-frövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)alkil-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport tiazolil-, pirazolil-, piridil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
R-i további jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil-,
3- 7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, fenil-fvagy piridil)-(rövid szénláncú)-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil-, szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú )-alkil11
HU 226 893 Β1 piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-[vagy tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, R3-CONH-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül R3 jelentése di(rövid szénláncú)-alkil-amino-[vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino- vagy N-alkil-piperidil](rövid szénláncú)-alkil-csoport;
R1 további jelentése piperidil-, pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-(vagy N-acil)hexahidroazepinil-(vagy piperidil-, pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)-(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi(vagy oxo)-oxa-cikloalkil-, amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, mono- vagy diaikil-amino(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(5-10 szénatomos )-ci kloal ki l-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b)
R és R.| a lánccal együtt, melyhez kapcsolódnak, tiazolidin- vagy pirrolidingyűrűt képeznek, mely mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
Ar és R2 jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal; vagy (c)
Rí és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos cikloalkángyűrűt, ami lehet szubsztituáltalan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, oxa-ciklohexán-, tia-ciklohexán- vagy piperidingyűrűt képeznek, mely utóbbi lehet szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomján rövid szénláncú alkanoil-, di(rövid szénláncú)-alkilamino-(rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi- karbonil-, morfolino-(vagy tiomorfolino, piperidino)-karbonil-, rövid szénláncú alkil-, fenil-(vagy piridil)-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-[vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil, amino-karbonil-, monovagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-karbonil]-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkilszulfonil-csoporttal szubsztituált;
Ar és R jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal.
Az (I) általános képletű vegyület előállítható például a (IV) általános képletű karbonsavnak vagy reaktív származékának - ahol R, R.| R2 és Árjelentése azonos az 1. igénypontban ismertetett meghatározásokkal az NH2-OH képletű (V) hidroxi-aminnal történő kondenzáltatásával; adott esetben a vegyületek védett származékát vagy sóját használva a reakcióhoz. Ha szükséges az egyes zavaró reaktív csoportokat átmenetileg védjük, majd a védőcsoport(ok) eltávolításával hozzájutunk a találmány szerinti vegyülethez. Ha szükséges vagy kívánatos, a kapott vegyületet másik, a találmány szerinti vegyületté alakítjuk át és/vagy sót képzünk vagy a keletkezett sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk. Ha kívánt az izomerek vagy racemátok elegyét az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztjuk és/vagy, ha szükséges, a racemátot az optikai antipódokra rezolváljuk.
A kiindulási vegyületeknek vagy az itt leírt eljárás köztes anyagainak funkciós csoportjait, mint amilyenek az amino-, karboxil- és hidroxilcsoportok, adott esetben védjük a preparatív kémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportokkal. Védett amino-, karboxil- vagy hidroxilcsoportoknak tekintjük azokat a csoportokat, melyek enyhe körülmények között alakíthatók szabad aminovagy hidroxilcsoporttá anélkül, hogy a molekula sérülne vagy más nem kívánt mellékreakció lejátszódna.
A védőcsoport felvitelének célja az, hogy a kívánt kémiai átalakítások alatt a funkciós csoportokat megvédjük a reakciókomponensekkel történő nem kívánt reakcióktól. Az adott reakciónál alkalmazandó védőcsoport kiválasztása ismert a szakember előtt; a kiválasztás függ a védendő funkciós csoport természetétől (hidroxil-, aminocsoport stb.), a reakcióban részt vevő molekula stabilitásától és a reakciókörülményektől.
Az adott körülményeknek megfelelő jól ismert védőcsoportokat, felvitelüket és eltávolításukat írja le például J. F. W. McOmie a „Protective Groups in Organic Chemistry” című munkájában (Plenum Press, London, New York, 1973) és T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvében (Wiley, New York, 1991).
Az itt alkalmazott eljárásokban a karbonsavak reaktív származékai például az anhidridek, különösen a kevert anhidridek, a savhalogenidek, savazidok, rövid szénláncú alkil-észterek és az aktivált észterek. A kevert anhidridek előnyösen pivalinsavból vagy a szénsav egy rövid szénláncú alkil-(etil-izobutil)-hemiészteréből állnak; savhalogenid lehet például klorid vagy bromid; aktivált észter például a szukcinimido-, ftálimido- vagy 4-nitro-fenil-észter; rövid szénláncú alkilészter például a metil- vagy etil-észter.
Az itt említett bármelyik reakcióban egy alkohol reaktív észterszármazéka a nevezett alkohol erős savval képzett észterét jelenti. A sav elsősorban erős szervetlen sav, például halogénsav, mint amilyen a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav; vagy kénsav; vagy egy erős szerves sav, mint amilyenek az alifás vagy aromás szulfonsavak, például metánszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav vagy 4-bróm-benzolszulfonsav. A nevezett reaktív észterezett származékok alatt értjük különösen a halogénszármazékokat (például klór-, bróm- vagy jódszármazékot) vagy az alifás vagy aromás szubsztituensekkel helyettesített szulfonil-oxi-származékokat, mint például a metánszulfonil-οχί-, a 4-metil-benzolszulfonil-oxi-származékot (tozil-oxi-csoport).
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló fenti eljárások a hidroxámsavak és származékaik előállításának általánosan ismert módjai szerint hajthatók végre.
A fenti szintézist [ideértve a (IV) általános képletű szabad karbonsavnak adott esetben a hidroxilcsoport12
HU 226 893 Β1 ján védett, (V) képletű hidroxil-amin-származékkal való kondenzációját] közömbös, poláris oldószerben - például dimetil-formamidban vagy diklór-metánban - előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre kondenzálószer jelenlétében, ami lehet például 1,1 ’-karbonil-diimidazol vagy N-(dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid 1-hidroxi-benzo-triazollal vagy anélkül.
A szintézis a fentiekben meghatározott (IV) általános képletű sav reaktív származékának - például savkloridnak vagy vegyes anhidridnek - adott esetben hidroxilcsoportján védett hidroxil-aminnal vagy annak sójával való kondenzációját jelenti, amit bázis - például trietilamin - jelenlétében végezhetünk el, előnyösen -78 °C és +75 °C közötti hőmérsékleten közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban vagy toluolban.
Az (V) képletű hidroxil-amin védett állapotában a hidroxilcsoport például terc-butil-éterként, benzil-éterként vagy tetrahidropiranil-éterként védett. A védőcsoportok eltávolítása jól ismert módszerekkel történik, például hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel. A hidroxil-amint általában in situ állítjuk elő sójából, például hidroxil-amin-hidrokloridból.
A kiindulási, (IV) általános képletű karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
Egy (VI) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal - aminosavat rövid szénláncú alkanollal, például metanollal észterezünk, például tionil-klorid jelenlétében, egy amino-észtert nyerve, amit ArSO3H (VII) általános képletű aril-szulfonsav - ahol Árjelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal - reaktív származékával, például aril-szulfonil-kloriddal reagáltatunk poláris oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban, acetonitrilben, alkalmas bázis - például trietil-amin - jelenlétében, a (Vili) általános képletű - ahol R1( R2 és Árjelentése azonos a fentiekben tett meghatározásokkal, R6 jelentése védőcsoport, például rövid szénláncú alkilcsoport - vegyületet nyerve. Ezt a terméket R-CH2OH (IX) általános képletű - ahol R jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - alkohol reaktív észterezett származékával - mint amilyen a halogenidje, például klorid-, bromid- vagy jodidszármazéka - reagáltatjuk poláris oldószerben például dimetilformamidban, megfelelő bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében.
A (IV) általános képletű vegyület kapott megfelelő észterét ezután enyhe körülmények között a (IV) általános képletű szabad savvá hidrolizáljuk, előnyösen savas hidrolízissel.
A (VI), (VII) és (IX) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy jól ismert, illetve itt leírásra kerülő módszerekkel előállíthatok.
A (VI) általános képletű optikailag aktív D-aminosavak (az R-enantiomerek) ismert módon előállíthatok, például az alábbi cikkekben leírt módszerekkel: Tetrahedron Letters, 28:39 (1987); J. Am. Chem. Soc., 109; 7151 (1987); J. Am. Chem. Soc., 110:1547 (1988).
A fent említett reakciók a szokásos módszerekkel elvégezhetők. A reakció történhet egy adott közegben vagy anélkül, előnyösen olyan közegben, mely a reakció szempontjából közömbösen viselkedik és a reagenseknek oldószere. Végezhetjük a reakciókat katalizátor, kondenzálószer vagy más ágens jelenlétében vagy anélkül és/vagy közömbös légtérben. Történhet a reakció alacsony vagy magas hőmérsékleten, szobahőmérsékleten (előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten), atmoszferikus vagy a feletti nyomáson.
Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a mellékelt szemléltető példákban mutatjuk be.
A találmány magában foglalja a jelen eljárások bármelyik változatát, melynek bármelyik lépésénél kapható köztes termék kiindulóanyagként szolgál, és a hátralevő lépéseket elvégezzük; vagy melynél a folyamatot bármelyik lépésnél megszakítjuk; vagy melynél a kiindulási anyagokat in situ állítjuk elő a reakciókörülmények között; vagy melynél a reakció komponenseit sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek és köztes anyagok általánosan ismert módszerekkel alakíthatók át egymásba.
A találmány kiterjed bármelyik új kiindulási anyagra és az ipari előállításuknál alkalmazott eljárásra.
A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően az új vegyületek lehetnek a lehetséges izomerek egyikének az alakjában vagy izomerelegy alakjában, azaz például lényegében tiszta geometrikus (cisz- vagy transz-) izomer, optikai izomer (antipód), racemát vagy ezek elegye alakjában. Az említett lehetséges izomerek vagy ezek elegye beletartozik a találmányoltalmi körébe.
Bármelyik nyert izomerelegy szétválasztható az alkotórészek eltérő fizikokémiai tulajdonságai alapján tiszta geometriai vagy optikai izomerekre, diasztereomerekre, racemátokra. A szétválasztáshoz például kromatografálást és/vagy frakcionált kristályosítást alkalmazunk.
A végtermékek vagy köztes termékek bármelyik nyert racemátja ismert módon rezolválható optikai antipódokká; például oly módon, hogy optikailag aktív savval vagy bázissal diasztereoizomer sókat készítünk, azokat elválasztjuk és felszabadítjuk az optikailag aktív savas vagy bázikus vegyületeket. A hidroxámsavak vagy karbonsavak köztes termékek optikailag aktív antipódokká rezolválhatók például a d- vagy 1-a-metil-benzil-aminsók, -cikonidin-sók, -cinkonin-sók, -kinin-sók, -kinidinsók, -efedrin-sók, -dehidroabietil-amin-sók, -brucin-sók vagy -sztrichinin-sók frakcionáló kristályosításával.
Végül a találmány szerinti savas vegyületeket szabad formában vagy só alakjában kapjuk meg.
A találmány szerinti savas vegyületek sókká alakíthatók gyógyászati szempontból alkalmazható bázisokkal, például vizes alkálifém-hidroxiddal, előnyösen éteres vagy alkoholos oldószer, például alkanol jelenlétében. Az utóbbi oldatokból a sók éterekkel, például dietil-éterrel lecsaphatok. A kapott sók savas kezeléssel szabad vegyületekké alakíthatók. Ezek vagy más sók felhasználhatók a kapott vegyületek tisztítására.
HU 226 893 Β1
Tekintettel a szabad vegyületek és sóik szoros összefüggésére, ahol a szövegben egy vegyületet említünk, az a megfelelő sóit is illeti, feltéve, hogy a körülmények között olyan só lehetséges.
A vegyületeket, beleértve a sóikat is, hidrátok alakjában vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószert tartalmazó formában is megkaphatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak rá, hogy embernek vagy emlősöknek enterálisan, például szájon át, végbélen keresztül, bőrön keresztül vagy parenterálisan beadjuk, azzal a céllal, hogy meggátoljuk a mátrixot lebontó metalloproteinázok aktivitását, és ezáltal kezeljük az azzal összefüggő betegségeket. A kezelés abból áll, hogy a szervezetbe a találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyület hatékony mennyiségét juttatjuk be önmagában vagy egy vagy több, gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag kíséretében.
A találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények ipari előállítására, mely készítmények a hatóanyag hatékony mennyiségét tartalmazzák enterális vagy parenterális alkalmazásnak megfelelő közegekkel vagy vivőanyagokkal összekötve vagy összekeverve. Előnyösek a tabletták és a zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot (a) hígítóanyagokkal, például tejcukorral, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; (b) síkosítóanyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, sztearinsav magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; tablettáknál (c) kötőanyaggal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítővel, zselatinnal, tragakanttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal; ha szükséges (d) szétesést segítő anyagokkal, például keményítővel, agarral, alginsavval, nátrium-algináttal vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy (e) abszorbensekkel, színező-, aromásítóvagy édesítőanyagokkal együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen vizes, izotóniás oldatok vagy szuszpenziók; a kúpokat előnyösen zsíros emulzióból vagy szuszpenzióból készítjük. A nevezett készítmények sterilizálhatok és/vagy adalék anyagokat tartalmazhatnak, ami lehet például tartósítószer, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálóanyag, oldódást elősegítő anyag, az ozmotikus nyomást és/vagy a kémhatást beállító sók. Emellett a készítmény tartalmazhat más gyógyászatilag értékes hatóanyagokat is. A nevezett készítményeket a szokásos módon, keveréssel, granulálással, illetve bevonótechnikával állíthatjuk elő. A készítmények 0,1-75%, előnyösen 1-50% hatóanyagot tartalmaznak.
A transzdermális bevitelre alkalmas készítmény a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét tartalmazza vivőanyag kíséretében. Előnyös vivőanyag a felszívódó, gyógyászati szempontból alkalmazható oldószer, mely elősegíti a bőrön keresztül történő bejutást. A transzdermális bevitelre szolgáló eszköz áll egy támasztékkal rendelkező kötésből, a hatóanyagot adott esetben vivőanyaggal - tartalmazó tartályból, adott esetben a vegyület bejutásának sebességét szabályozó gátból, mely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag szabályozottan és elnyújtott idő alatt előre meghatározott sebességgel jusson a szervezetbe, valamint az eszközt a bőrhöz biztosító berendezésből.
A helyi alkalmazáshoz - például bőrön, szemben alkalmas készítmény előnyösen egy vizes oldat, kenőcs, krém vagy gél, mely készítmények jól ismertek a szakterületen.
Amint fentebb már említettük, a gyógyszerkészítmény a találmány szerinti vegyület mátrixot lebontó metalloproteinázt gátló hatékony mennyiségét tartalmazhatja egymagában, de tartalmazhatja más terápiás hatóanyag kíséretében is. Ilyen kísérő hatóanyag lehet például a ciklooxigenázaktivitást gátló gyulladásgátló szer, mely ugyancsak terápiásán hatékony dózis alakjában szerepel a készítményben.
Ciklooxigenázaktivitást gátló gyulladásgátló szer például a diclofenac-nátrium, a naproxen, az ibuprofen stb.
Más hatóanyag alkalmazása esetén a találmány szerinti vegyületet beadhatjuk azzal egyidejűleg, annak bejuttatása előtt vagy után; attól elválasztva, ugyanazon vagy eltérő beviteli úton vagy azzal együtt ugyanabban a gyógyszerkészítményben.
A beviendő hatóanyag dózisa függ attól, hogy embernek vagy meleg vérű állat (emlős) milyen fajának adjuk be, függ a testtömegtől, a kortól, az egyéni körülményektől és a bevitel módjától. Szájon keresztül való bevitelnél egy 50-70 kg-os szervezet esetében az egységnyi dózis 25-250 mg hatóanyagot jelenthet.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. Ha külön nem jelezzük, valamennyi bepárlást csökkentett nyomáson végezzük előnyösen 15 és 100 Hgmm (20-133 mbar) közötti nyomáson. A végtermékek, a kiindulási anyagok és a köztes termékek szerkezetét a szokásos analitikai módszerekkel állapítjuk meg, például mikroanalízissel, spektrometriás módszerekkel (MS, IR, NMR). A szakterületen szokásos rövidítéseket használjuk. Az [a]D-érték meghatározásának a koncentrációkat mg/ml értékben adjuk meg.
1. példa
Az alábbi vegyületek, melyek - meglepő módon új alkalmazást nyernek a következőkben felsorolt területeken, már megtalálhatók az EP-A-606 046 szabadalomban.
Új alkalmazási területük: makrofágok metalloelasztáz aktivitásának gátlására szolgáló állapotok kezelése; atherosclerosis és restenosis kezelése; pterygium, szaruhártya-gyulladás, keratoconus, zöld hályog (open angle glaucoma) recehártya-betegségek kezelése a szemészetben; a refrakciós sebészet (lézer vagy incisios technika) hátrányos hatásainak csökkentése.
A nevezett vegyületek:
(a) N-Hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid, ennek hidroklorid-, L-borkősavas, metánszulfonsavas és maleinsavas sója,
HU 226 893 Β1 (b) N-hidroxi-2(S)-[[4-metoxi-benzolszulfonilj(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid-hidroklorid, (c) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](3-pikolil)-amino]-4-metil-pentánamid-hidroklorid, (d) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(6-klórpiperonil)-amino]-4-metil-pentánamid, (e) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](piperonil)-amino]-4-metil-pentánamid, (f) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-pikolil)amino]-4-metil-pentánamid, (g) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](2-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid-hidroklorid, (h) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonilj(3-pikolil)-amino]-4,4-dimetil-pentánamidhidroklorid, (i) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)amino]-2-ciklohexil-acetamid-hidroklorid, (j) N-hidroxi-2(R)-[[2,3-dihidro-benzofurán)-5-szulfonil](3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid-hidroklorid, (k) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonilj(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid-hidroklorid, (l) N-hidroxi-2(R)-[[4-etoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)amino]-3-metil-butánamid-hidroklorid, (m) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](2-pikolil)-amino]-2-ciklohexil-acetamid-hidroklorid, (n) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-metiltiazol-4-i l-metil )-amino]-2-ci klohexil-acetamidhidroklorid, (o) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-kinolinilmetil)-amino]-2-ciklohexil-acetamid-hidroklorid, (p) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-4-metil-pentánamid, (q) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-2-fenil-acetamid, (r) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-2-terc-butil-acetamid, (s) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-fluorbenzil)-amino]-4-metil-pentánamid, (t) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-3-metil-butánamid, (u) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-4,4-dimetil-pentánamid, (v) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-3-hidroxi-propánamid, (w) N-hidroxi-3-[4-metoxi-benzolszulfonil]-(5,5-dimetiltiazolidin-4(S)-karboxamid, (x) N-h id roxi -1 -[4-metoxi-benzol szu Ifon i l]-pi rrol i d i n2(S)-karboxamid, (y) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-2-[2-(4-morfolino)-etil]-acetamid, (z) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(izobutil)amino]-2-[2-(4-morfolino)-etil]-acetamid, (aa) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-pikolil)amino]2-[2-(4-morforlino)-etil]-acetamiddihidroklorid, (ab) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)amino]-2-[2-(4-morfolino)-etil]-acetamid-hidroklorid, (ac) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-metiltiazol-4-i l-meti l)-ami no]-2-[2-(4-morfolino)-eti I]acetamid-dihidroklorid, (ad) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-[2-(4-tiomorfolino)-etil]-acetamid, (ae) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-[2-metil-tiazol-4-il-metil]-acetamid, (ae) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-[2-metil-tiazol-4-il-metil]-acetamid, (at) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-[6-klór-piperonil]-acetamid, (ag) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-[(1 -pirazolil)-metil]-acetamid, (ah) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil) amino]-2-[3-pikolil]-acetamid-dihidroklorid, (ai) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-[(1-metil-4-imidazolil)-metil]-acetamid hidroklorid, (aj) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(izobutil) amino]-2-[1-metil-4-imidazolil-metil]-acetamid hidroklorid, (ak) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil) amino]-2-[(1-metil-4-imidazolil-metil]-acetamid hidroklorid, (al) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-pikolil) amino]-2-[(1-metil-4-imidazolil-metil]-acetamid hidroklorid, (am) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-metil tiazol-4-i l-metil )-amino]-2-[( 1 -meti l-4-imidazolil metilj-acetamid-hidroklorid, (an) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(piperonil) amino]-2-[(1-metil)-4-imidazolil-metil]-acetamid hidroklorid, (ao) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) aminoj-propionamid, (ap) metil-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil-(benzil)-amino] propionát, (aq) N-hidroxi-2-[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-4-tio-metil-butiramid, (ar) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-4-(metil-szulfonil)-butiramid, (as) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) aminoj-propionamid, (at) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-2-benzil-acetamid, (au) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-6-(N,N-dimetil-amino)-hexánamid hidroklorid, (av) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil] (3-pikolil)-amino]-6-(N,N-dimetil-amino) hexánamid-dihidroklorid, (aw) N-h i droxi-2( R)-[[4-m etoxi-ben zol szu lton i I] (2-pikolil)-amino]-6-(N,N-dimetil-amino) hexánamid-dihidroklorid, (ax) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil) amino]-6-[(N,N-dimetil-glicil)-amino]-hexánamid hidroklorid, (ay) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-[[4-metoxi-benzolszulfonil] (benzil)-amino]-tetrahidropirán, (az) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxi benzolszulfonil]-(benzil)-amino]-tetrahidropirán, (ba) 1-[N-hidroxi-karbamoil]-1- [[4-metoxi benzolszulfonil]-(benzil)-amino]-ciklohexán,
HU 226 893 Β1 (bb) 1-[N-hidroxi-karbamoil]-1-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-ciklopentán, (be) 1-[N-hidroxi-karbamoil]-1-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-ciklohexán, (bd) 1-[N-hidroxi-karbamoil]-1-[[4-metoxibenzolszu Ifon i l]-(3-pi kol i I )-ami no]-ci klopropánhidroklorid, (be) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1-[benzil]-piperidin, (bf) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1 -[dimetil-aminoacetil]-piperidin-hidroklorid, (bg) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxiben zolszu Ifon i l]-( benzi I )-ami no]-1 -[3-pi koli I]piperidin-dihidroklorid, (bh) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1-[karbometoximetil]-piperidin-hidroklorid, (bi) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-piperidin-trifluoracetát, (bj) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1-[terc-butoxikarbonil]-piperidin, (bk) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1-[metil-szulfoniljpiperidin, (bl) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1 -[metil]-piperidinhidroklorid, (bm) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[metoxibenzolszulfonil]-(benzil)-amino]-1-[morfolinokarbonil]-piperidin, (bn) 4-[N-hidroxi-karbamoil]-4-[[4-metoxibenzolszu Ifoni l]-(benziI )-ami no]-1 -[4-pi koli I]piperidin-dihidroklorid, (bo) N-hidroxi-2-[[metoxi-benzolszuIfonil]-(benzil)amino]-acetamid, (bp) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(izobutil)acetamid, (bq) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(ciklohexilmetil)-amino]-acetamid, (br) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(ciklohexil)amino]-acetamid, (bs) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(fenetil)amino]-acetamid, (bt) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-metilbutil)-amino]-acetamid, (bu) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(szekbutil)-amino]-acetamid, (bv) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(terc-butil)amino]-acetamid, (bw) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-fluorbenzil)-amino]-acetamid, (bx) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-klórbenzil)-amino]-acetamid, (by) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(izopropil)amino]-acetamid, (bz) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-metilbenzil)-amino]-acetamid, (ca) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-fenil-1 propil)-amino]-acetamid, (eb) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-fenil butil)-amino]-acetamid, (cc) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil] (2-ciklohexil-etil)-amino]-acetamid, (cd) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-fenil benzil)-amino]-acetamid, (ce) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2,2,2 trifluor-etil)-amino]-acetamid, (cf) N-hidroxi-2-[[benzolszuIfonil]-(izobutil)-amino] acetamid, (cg) N-hidroxi-2-[[4-trifluor-metil-benzolszuIfonil] (izobutil)-amino]-acetamid, (eh) N-hidroxi-2-[[4-klór-benzolszulfonil]-(izobutil) amino]-acetamid, (ci) N-hidroxi-2-[[4-metil-benzolszulfonil]-(izobutil) amino]-acetamid, (ej) N-hidroxi-2-[[4-fluor-benzolszulfonilj-(izobutil) aminoj-acetamid, (ck) N-h id roxi-2-[[benzolszulfoni l]-(benzil )-ami no] acetamid, (cl) N-hidroxi-2-[[4-nitro-benzolszulfonilj-(izobutil) aminoj-acetamid, (cm) N-hidroxi-2-[[4-(terc-butiI)-benzolszuIfonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (cn) N-hidroxi-2-[[4-metil-szulfonil-benzolszulfonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (co) N-hidroxi-2-[[3-trifluor-metil-benzolszu Ifonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (cp) N-hidroxi-2-[[2,4,6-trimétiI-benzolszuIfonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (cq) N-hidroxi-2-[[2,5-dimetoxi-benzolszu Ifonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (cr) N-hidroxi-2-[[3,4-dimetoxi-benzolszuIfonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (cs) N-hidroxi-2-[[2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil (izobutil)-aminoj-acetamid, (ct) N-hidroxi-2-[[3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfoniI (benzil)-aminoj-acetamid, (cu) N-hidroxi-2-[[2,4-dimetil-tiazol-5-szulfonil-(benzil) aminoj-acetamid, (cv) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-metoxi benzil)-amino]-acetamid, (cw) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-pikolil) aminoj-acetamid, (ex) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil) aminoj-acetamid, (cy) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(piperonil) aminoj-acetamid, (ez) N-h id roxi-2-[[4-metoxi-ben zolszu Ifonil] (2-piperidinil-etil)-amino]-acetamid, (da) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-kinolinil metil)-amino]-acetamid, (db) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-pikolil) aminoj-acetamid-hidroklorid, (de) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(6-klór piperonil)-amino]-acetamid, (dd) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3,4,5 trimetoxi-benzil)-amino]-acetamid,
HU 226 893 Β1 (de) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-metoxibenzil)-amino]-acetamid, (df) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil](2-morfolino]-etil)-amino]-acetamid, (dg) N-hidroxi-2-[[4-amino-benzolszulfonil]-(izobutil)amino]-acetamid, (dh) N-hidroxi-2-[[4-dimetil-amino-benzolszulfonil](izobutil)-amino]-acetamid, (di) N-hidroxi-2-[[4-hexil-oxi-benzolszulfonil]-(izobutil)amino]-acetamid, (dj) N-hidroxi-2-[[4-etoxi-benzolszulfonil]-(izobutiI)amino]-acetamid, (dk) N-hidroxi-2-[[4-butil-oxi-benzolszulfonil]-(izobutil)amino]-acetamid, (dl) N-hidroxi-2-[[4-(3-metil)-butil-oxi-benzolszulfonil](izobutil)-amino]-acetamid, (dm) N-hidroxi-2-[[4-heptil-oxi-benzolszulfonil](izobutil)-amino]-acetamid, (dn) N-hidroxi-2-[[4-ciklohexil-metoxi)-benzolszulfonil](izobutil)-amino]-acetamid, (do) N-hidroxi-2-[[4-izopropil-oxi-benzolszultoniI](izobutil)-amino]-acetamid, (dp) N-hidroxi-2-[[4-etoxi-etoxi-benzolszuIfoniI](izobutil)-amino]-acetamid, (dq) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-2-[(2-metil-5-tetrazolil)-metil]-acetamid, (dr) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-2-[(1-metil-5-tetrazolil)-metil]-acetamid, (ds) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(benzil)amino]-2-[(5-tetrazolil)-metil]-acetamid, (dt) N-hidroxi-2-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(4-fenilbenzil)-amino]-2-[(5-tetrazolil)-metil]-acetamid, (du) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid és a hidrokloridsója, (dw) N-benzil-oxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid, (dx) N-(4-metoxi-benzi l-oxi )-2(R)-[[4-metoxibenzol szu lton i I ]-(3-p i kol i I)-a m in o]-3-me ti Ibutánamid, (dy) N-(4-metoxi-benzi l-oxi )-2(R)-[[4-metoxibenzol szu lton i I ]-(3-p i kol il)-am in o]-3-me ti Ibutánamid, (dz) N-(2,4-dimetoxi-benzil-oxi)-2(R)-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metilbutánamid, (ea) N-(2-metoxi-benzi l-oxi )-2(R)-[[4-metoxibenzol szu lton i I ]-(3-p i kol il)-am in o]-3-me ti Ibutánamid, (eb) N-hid roxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](3-pikolil )-amino]-3(R)-(3-pi kolil-oxi)-butánamiddihidroklorid, (ec) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](4-pikolil)-amino]-2-ciklohexil-acetamid-hidroklorid, (ed) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](2-(2-piridil)-etil)-amino]-2-ciklohexil-acetamid, (ee) N-hid roxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil](3-(3-piridil)-propil)-amino]-2-ciklohexil-acetamid, (et) N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(2-metilpirid)-5-il-metil)-amino]-2-ciklohexil-acetamid, (eg) N-h i d roxi-2( R)-[[4-metoxi-benzolszu lton i I](4-tetrah id ropi rá n-meti l)-ami no]-2-ci klohexi Iacetamid, (eh) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)amino]-2-(4-N-metil-piperidinil)-acetamidhidroklorid.
Megjegyzendő, hogy az 1. példában említett valamennyi vegyület alkalmazható semleges formában vagy gyógyászati szempontból alkalmazható - például a fenti listában említett - só alakjában.
A. referenciapélda [megfelel az
EP-A-606 046 1(a) példájának] (a) Gömblombikban 0,53 ml (9,13 mmol) etanolt tartalmazó 150 ml diklór-etánban feloldunk 4,1 g (9,13 mmol) N-(terc-butil-oxi)-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamidot, és a reakcióelegyet-10 °C hőmérsékletre hűtjük. 30 percen át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen. A reakcióelegyet lezárjuk, hagyjuk, hogy lassan szobahőmérsékletre melegedjen, és 2 órán át kevertetjük. Az oldószert egyharmad térfogatra pároljuk és dietil-éterrel keverjük. A keveréket szűrjük, a kiszűrt anyagot eltávolítjuk és csökkentett nyomáson szárítva, fehér szilárd anyag alakjában N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamidhidrokloridot kapunk.
Op.: 169-170 °C (bomlik).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
(b) 19,4 g (192,0 mmol) trietil-amint tartalmazó 200 ml dioxán/víz 1:1 arányú elegyében feloldunk 15,0 g (128,0 mmol) D-valint, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 29,0 g (141,0 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal hígítjuk, 1 normál vizes sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist újramossuk sóoldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepárolva, N-[4-metoxi-benzolszulfonil]-(D)-valint kapunk nyerstermékként. 15,0 g nyerstermék 100 ml toluolban készült oldatát, mely 50 ml (206,5 mmol) N,N-dimetil-formamid-di-terc-butil-acetált tartalmaz 95 °C hőmérsékleten melegítünk 3 órán át. Az oldószert ezután elpároljuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk (30% etil-acetát/hexán) N-[4-metoxi-benzolszulfonil]-(D)-valin-terc-butilésztert nyerve.
(c) 4,38 g (13,0 mmol) N-[4-metoxi-benzolszulfonil]-(D)-valin-terc-butil-észter 200 ml dimetil-formamidban készült oldatához hozzáadunk 2,3 g (14,0 mmol) 3-pikolil-klorid-hidrokloridot, majd 17,94 g (130,0 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 napon át. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpároljuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítva (eluens: etil-acetát) terc-butil-2(R)-[N-[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butanoátot kapunk.
HU 226 893 Β1 (d) 5,3 g (12,2 mmol) terc-butil-[2(R)-[[4-metoxibenzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butanoát]-ot feloldunk 150 ml metilén-kloridban, és az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtjük. 10 percen át hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet lezárjuk, szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át kevertetjük. Az oldószert elpárolva, 2(R)-[(4-metoxibenzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánsavhidrokloridot kapunk.
(e) 5,0 g (12,06 mmol) 2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánsav-hidrokloridot, 1,63 g (12,06 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 6,6 ml (60,31 mmol) 4-metil-morfolint és 54,55 g (36,19 mmol) O-terc-butil-hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 200 ml metilén-kloridban. 3,01 g (15,68 mmol) N-[dimetilamino-propil]-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez, és egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, és metilénkloriddal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpároljuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával (2% metanol metilén-kloridban) tisztítva, N-(terc-butil-oxi)-2(R)-[[4-metoxi-benzolszulfonil]-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamidot kapunk.
B. referenciapélda (megfelel az EP-A-606 046 32. példájának) (a) 733,1 mg (1,46 mmol) N-(terc-butil-oxi)-2(R)[[4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(4-N-metil-piperidinil)-acetamidot feloldunk 67,0 mg (146 mmol) etanolt tartalmazó 60 ml metilén-kloridban. A reakcióelegyet-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegyet lezárjuk, lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 6 napon át kevertetjük. Az oldószert egyharmad térfogatra pároljuk, és dietil-éterrel összekeverjük. A keveréket szűrjük, a kiszűrt anyagot megszárítva, N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(4-N-metil-piperidinil)-acetamidhidrokloridot kapunk halvány cserbarna szilárd anyag alakjában. Op.: 160 °C alatt (bomlik).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
(b) 11,17 g (67,62 mmol) etil-(4-piridil-acetát) 100 ml 2 normál sósavban készült oldatához hozzáadunk 275 mg platina(IV)-oxidot. A reakciókeveréket Parr hidrogénezőkészülékben rázatjuk 60 órán át 3,4 5 bar nyomású hidrogéngáz alatt. A reakciókeveréket nátrium-karbonát telített vizes oldatával pH=8-9 értékre lúgosítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva, nátrium-(4-piperidil-acetát)-ot kapunk fehér szilárd anyag alakjában. 5,0 g (30,3 mmol) nyerstermék 200 ml víz/dioxán 3:1 arányú elegyében készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk egy adagban 6,38 g (29,3 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 25 ml dioxánban készült oldatát. A zavaros reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és egy éjszakán át kevertetjük. A reakciókeveréket leszűrjük, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hideg 6 normál sósavval savanyítjuk (pH=2—3). Ezt az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert bepárolva, N-terc-DOC-piperidin-4-ecetsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag alakjában.
(c) 4,67 g (19,22 mmol) N-terc-BOC-piperidin-4ecetsav tetrahidrofuránban készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,53 g (24,99 mmol) trietilamint, majd 2,55 g (21,14 mmol) pivaloil-kloridot. A kapott fehér szuszpenziót -78 °C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át, 45 perc alatt 0 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre. Egy másik edényben 4,09 g (23,1 mmol) (R)-(+)-4-benzil-2-oxazolidinont oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és 14,4 ml (23,06 mmol) 1 M n-butil-lítiumot adunk hexánban cseppenként a -78 °C hőmérsékleten tartott oldathoz. A fent említett fehér szilárd anyagot egy kanülön keresztül hozzáadjuk a -78 °C hőmérsékletű oldathoz, és a reakciókeveréket -78 °C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át, majd 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót nátrium-karbonát telített vizes oldatának hozzáadásával leállítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpároljuk. A visszamaradt vizes fázist vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert elpároljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva (75%-50% hexán/etil-acetát) tisztítjuk, 3-[2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-1 -oxi-etil]-4(R)(benzil)-2-oxazolidinont nyerve.
(d) 7,54 g (18,76 mmol) 3-[2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-1-oxo-etil]-4(R)-(benzil)-2-oxazolidinon 175 ml tetrahidrofuránban készült, -78 °C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk cseppenként 37,5 ml (18,76 mmol) 0,5 M kálium-trisz(trimetil-szilil-amid) toluolos oldatot. Miután 20 percen át -78 °C hőmérsékleten kevertettük a reakcióelegyet, 7,25 g (23,4 mmol) triszilazid 55 ml tetrahidrofuránban készült, előre lehűtött oldatát adjuk hozzá -78 °C hőmérsékleten egy kanülön át. A reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük -78 °C hőmérsékleten, majd 3,38 g (56,28 mmol) ecetsavat adunk hozzá és rögtön szobahőmérsékletre melegítjük vízfürdőbe merítve a reakcióedényt. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a tetrahidrofuránt és a kapott maradékot nátrium-karbonát telített vizes oldata és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist eltávolítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket szilikagél kromatografálással (30%-50% etil-acetát/hexán) tisztítjuk, 3-[2(R)-azido-2-(N-terc-DOC-4-piperidinil)-1 -oxo-etil]-4(R)-(benzil)-2-oxazolidinont nyerve.
(e) 5,84 g (13,17 mmol) 3-[2(R)-azido-2-(N-BOC-4piperid inil )-1 -oxo-etil]-4(R)-(benzil)-2-oxazolidinon 200 ml tetrahidrofurán/víz 3:1 arányú elegyében készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,12 ml (52,67 mmol) 30%-os vizes hidrogén-peroxidot, majd 1,11 g (26,34 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. A reakciót 7,1 g nátrium-szulfit 0 °C hőmérsékleten történő hozzáadásával leállítjuk. Csökkentett nyomáson
HU 226 893 Β1 eltávolítjuk a tetrahidrofuránt, és a visszamarad vizes fázist tovább hígítjuk vízzel. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk, és 1 normál sósavval savanyítjuk. A kapott savas vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva, nyers 2(R)-azido-2(N-terc-BOC-4-piperidinil)-ecetsavat kapunk.
(f) 3,14 g (16,55 mmol) ón (ll)-klorid 100 ml metanolban készült, előre kevertetett oldatához 25 ml metanolban cseppenként hozzáadunk 2,35 g (8,27 mmol) 2(R)-azido-2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-ecetsavat. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, majd szobahőmérsékletre melegítjük egy éjszakán át. Csökkentett nyomáson eltávol ítva a metanolt, nyers R-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-glicint kapunk, amit közvetlenül használunk fel a következő reakciólépéshez. A fenti reakcióból nyert nyersterméket 120 ml dioxán/víz 2:1 arányú elegyében és 7,53 g (74,43 mmol) trietil-aminban oldjuk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 2,22 g (10,75 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletre melegítjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a dioxánt, és a kapott maradékot nátrium-hidrogén-karbonát híg vizes oldata és etil-acetát között megoszlatjuk. A bázisos vizes fázist eltávolítjuk, 1 normál sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott emulziót celitrétegen engedjük át, amit etil-acetáttal mosunk. A szerves szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva, 2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-amino]-2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-ecetsavat kapunk nyerstermékként.
(g) 2,88 g nyers 2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)amino]-2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-ecetsav 1,22 g (6,73 mmol) N, N-diciklohexi l-ami nt és 1,15 g (6,73 mmol) benzil-bromidot tartalmazó, 60 ml dimetilformamidban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 3,5 órán át. A reakcióelegyhez ismét hozzáadunk 1,26 g (7,4 mmol) benzil-bromidot, majd 6,5 g (47,11 mmol) kálium-karbonátot. A reakcióelegyet néhány napon át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával (15%—25% etil-acetát/hexán) tisztítjuk, benzil-[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-acetát]-ot nyerve.
(h) 2,0 g (3,3 mmol) benzil-[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)acetát 50 ml diklór-metánban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 percen át hidrogén-kloridgázt buborékoltatunk rajta keresztül. A reakcióelegyet 3 0 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, benzil[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2(N-terc-BOC-4-piperidinil)-acetát-hidrokloridot nyerve fehér hab alakjában.
(i) 1,28 g (2,35 mmol) benzil-[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(N-terc-BOC-4-piperidinil)-acetát]-hidrokloridsó oldatához visszafolyató hűtő alatt való forralás mellett hozzáadunk 480,0 mg (7,06 mmol) nátrium-formiátot és 0,57 ml (7,06 mmol) formaldehidet. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 10 percen át, majd két további formaldehid aliquotot (0,57 ml, 7,06 mmol) adunk 10 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a hangyasavat, és a kapott maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldata és etil-acetát között megoszlatjuk. A bázisos vizes fázist tovább extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökentett nyomáson bepárolva, benzil-[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-[4-(N-metil-piperidinil)acetát]-ot kapunk nyerstermék alakjában. 1,23 g nyerstermék 40 ml 3 normál sósavban készült oldatát 120 °C hőmérsékleten melegítünk visszafolyató hűtő alatt 2 napon keresztül. Csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet, nyerstermékként megkapva a savat. 1,08 g nyerstermék 75 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,312 g (2,31 mmol) 1-hidroxibenzo-triazolt, 1,64 g (16,17 mmol) 4-metil-morfolint, 870,0 mg (6,93 mmol) O-terc-butil-hidroxi-amin-hidrokloridot, majd 576,0 mg (3,0 mmol) N-[dimetil-aminopropil]-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer elpároljuk. A nyersterméket szilikagélkromatografálással (3%—7% metanol/metilén-klorid, ami 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmaz) tisztítjuk, N-(terc-butil-oxi)-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(4-N-metil-piperidinil)-acetamidot nyerve.
2. példa (a) Az N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)(benzil)-amino]-2-[N-(dimetil-amino-acetil)-4-piperidinilj-acetamidot, op.: 130-150 °C, hasonló módon állítjuk elő, mint az N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(4-N-metil-piperidinil)-acetamidhidrokloridot (lásd a B. referenciapéldát vagy az EP-A-606 046 szabadalom 32. példáját).
A szükséges köztesterméket az alábbiak szerint állítjuk elő:
0,866 g benzil-[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)(benzil)-amino]-2-(4-piperidinil)-acetát (e vegyülethez úgy jutunk hozzá, hogy a B(g) referenciapélda termékéről a BOC-csoportot a szokásos módon, például sósavgázzal történő kezeléssel eltávolítjuk) 50 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,172 g N,N-dimetil-glicint, 0,7 ml N,-metil-morfolint, 0,215 g
1-hidroxi-benzo-triazolt és 0,610 g 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük néhány napon át, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, benzil-[2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-[(N-dimetil-amino-acetil)-419
HU 226 893 Β1 piperidinil]-acetát]-ot nyerve. Ezt a benzil-észtert a megfelelő savvá alakítjuk át, például palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel. A savra a BOC-védőcsoportot a B(i) referenciapéldában leírtak szerint visszük fel. A BOC-csoportot a A(a) referenciapéldában leírtak szerint távol ltjuk el.
(b) A B(c)—(i) és az A(a) referenciapéldákban leírtak szerint N-terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidin-ecetsavból N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(3-pirrolidinil)-acetamid-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 160 °C (bomlik).
(c) A B(c)-(i) és az A(a) referenciapéldákban leírtak alapján N-terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidin-ecetsavból N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(N-terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinil)-acetamidot állítunk elő.
Op.: 120 °C (bomlik).
(d) A B. és az A(a) referenciapéldák alapján tetrahidropiranil-4-ecetsavból N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxibenzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(4-tetrahidropiranil)-acetamid-hidrokloridot állítunk elő.
Op.: 152 °C alatt (bomlik).
3. példa
Az A. és B. referenciapéldák alapján (valamint az EP-A-606 046 szabadalom 1-32. példái alapján), de különösen a A. referenciapélda szerint, N-hidroxi-2(R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(3-pikolil)-amino]-2-(transz4-hidroxi-ciklohexil)-acetamid-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 130-155 ’C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
g D-4-hidroxi-fenil-glicint feloldunk 20 ml 3 normál nátrium-hidroxid-oldatban. 180 ml vizet és 27 g Raney-nikkelt adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 3 atmoszféra nyomáson (3,04 bar) hidrogénezzük 50-80 °C hőmérsékleten egy éjszakán át.
A reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet körülbelül 85 ml-re töményítjük és 85 ml dioxánt adunk hozzá. A 4-hidroxi-ciklohexil-glicin-oldatot [lásd Coll. Czech. Chem. Comm. 49:712-742 (1984)] 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 11,37 ml trietil-aminnal és 10,95 g 4-metoxibenzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és néhány napon át kevertetjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk a dioxánt, és a visszamaradt vizes oldatot 1 normál sósavval hígítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxi-ciklohexil-glicint nyerve, amit metilészterré alakítunk metanollal tionil-klorid jelenlétében. 0,859 g (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxiciklohexil-glicin-metil-észter 8 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 2,26 ml ecetsavanhidridet és 3,90 ml piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd a reakciót metanol hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet 1 normál sósavval mossuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra párolva, (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-(hidroxi-ciklohexil-glicin)-metil-észtert kapunk. Ezt a terméket 3 normál sósavban visszafolyató hűtő alatt forralva 24 órán át, hozzájutunk az (R)-N(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxi-ciklohexil-glicinhez.
4. példa
Az A. és B. referenciapéldák, valamint a 2-3. példák alapján (az EP-A-606 046 1-32. példák) előállítjuk:
(a) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(transz-4-dimetil-amino-ciklohexil)-acetamid-hidrokloridot.
Op.: 138-146 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
1,25 g oxalil-klorid 30 ml metilén-kloridban készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük és lassan 1,16 ml dimetil-szulfoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, és 2,34 g (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxiciklohexil-glicin-metil-észter 30 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A kevertetést -78 °C hőmérsékleten 3 0 percen át, majd 0 °C hőmérsékleten 3 0 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet ismét lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, cseppenként 7,3 ml trietil-amint adunk hozzá és -78 °C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, metilén-kloriddal meghígítjuk, 1 normál sósavval, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott terméket „flash’-kromatográfiával tisztítjuk, 50-60% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-oxo-ciklohexil-glicin-metil-észtert fehér szilárd anyag alakjában kapjuk meg. Ezt a terméket dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten benzil-bromiddal reagáltatva, (R)N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-N-benzil-4-oxo-ciklohexilglicin-metil-észterhez jutunk olajos termék alakjában. 2,2 g ketont feloldunk 3 ml metilén-klorid és 60 ml izopropanol elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 1,5 g molekulaszitát (3 A), 0,311 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 3,81 g ammónium-acetátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott terméket „flash’’-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metanol/metilénklorid/0,5% ammónium-hidroxid-oldat rendszerét használva. Tisztítás után hozzájutunk az (R)-N-(4-metoxibenzolszulfonil)-N-benzil-4-amino-ciklohexil-glicin-metil-észterhez. Az N-metilezést hangyasav/formaldehid/nátrium-formiát rendszerben végezzük visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. Az ezt követő hidrolízist 3 normál sósavval hajtjuk végre visszafolyató hűtő alatt történő forralással. így hozzájutunk a 2 (R)[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)-amino]-2-(transz-4dimetil-amino-ciklohexil)-ecetsavhoz.
(b) Az N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)(benzil)-amino]-2-[transz-4-(dimetil-amino-acetil-amino)ciklohexil]-acetamid-hidrokloridot (op.: 163-170 ’C) (R)N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-N-benzil-4-amino-ciklohexil-glicin-benzil-észterből állítjuk elő, melyet viszont a
HU 226 893 Β1 (R)-N-(4-metoxi-benzolszulfonil)-4-hidroxi-ciklohexil-glicin-benzil-észterből állítunk elő (lásd különösen a 2. (a) és az A. referenciapéldát).
5. példa
Az A. és B. referenciapéldák, valamint a 2-4. példák alapján (továbbá az EP-A-606 046 szabadalom
1-32. példái szerint) állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(a) N-Hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(2-tetrahidrofuranil)-acetamid, op.: 89-92 ’C, [a]2D5=+4,82 (c=8, CH3OH).
Az R-(2-tetrahidrofuranil)-glicin kiindulási anyagot a J. Am. Chem. Soc., 110:1547 (1988) szerint állítjuk elő.
(b) N-Hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(3-pikolil)-amino]-2-(2-tetrahidrofuranil)-acetamid, op.: 91-93 ’C, [a]2D5=+0,62 (c=7,0 CH3OH), (c) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)amino]-2-(2-tetrahidrofuranil)-acetamid, op.: 143-144 ’C, [a]^=+1,03 (c=6,4 CH3OH), (d) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(3-pikolil)-amino]-2-(2-tetrahidrofuranil)-acetamid, op.: 162-163 ’C, [a]2D5=+4,22 (c=6,5 CH3OH), (e) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)amino]-2-(transz-4-hidroxi-2-tetrahidrofuranil)-acetamid, op.: 53-56 ’C, diasztereomerek elegye; a transz-(4-hidroxi-2-tetrahirofuranil)-glicin kiindulási anyagot a J. Am. Chem. Soc., 110:1547 (1988) szerint állítjuk elő, (f) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-benzil)-amino]-2-(4-oxa-ciklooktil)-acetamid, op.: 152-157 ’C, diasztereomerek elegye, (g) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(4-oxa-cikloheptil)-acetamid-hidroklorid, op.: 130-145 ’C, diasztereomerek elegye, (h) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-ciklooktil-acetamid-hidroklorid, op.: 124-140 ’C, (i) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(2-oxo-hexahidroazepin-5-il)-acetamidhidroklorid, A. diasztereomer; op.: 160-072 ’C (bomlik), (j) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(2-oxo-hexahidroazepin-5-il)-acetamidhidroklorid, B. diasztereomer, op.: 155-170 ’C, (k) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)amino]-2-(2-oxo-hexahidroazepin-5-il)-acetamid, A. diasztereomer, op.: 115-130 ’C, (l) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)amino]-2-(2-oxo-hexahidroazepin-5-il)-acetamid, B. diasztereomer, op.: 120-140 ’C, (m) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(n-propil)-amino]-3,4-dimetoxi-butánamid, op.: 53-55 ’C, (n) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(n-propil)-amino]-3-metoxi-3-(N-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propánamid, op.: 102-103 ’C, (o) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)-amino]-2-(N-etoxi-karbonil-4-piperidil)-acetamidhidroklorid, op.: 145-158 ’C (bomlik), [a]2D5=+19,83 (c=5,56 mg/ml, metanol), (p) N-hidroxi-2-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-acetamid-hidroklorid, A. diasztereomer, op.: 169-170 ’C (bomlik), (q) N-hidroxi-2-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-acetamid, B. diasztereomer, op.: 158-161 ’C, (r) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(cisz-4-hidroxi-ciklohexil)-acetamid, op.: 175-180 ’C, [a]2D5=+14,04 (c=6,37 mg/ml, metanol), (s) N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(benzil)amino]-2-[transz-4-(etoxi-karbonil-amino)-ciklohexilj-acetamid, op.: 105-115 ’C.
6. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák elkészítése. A hatóanyag például az 1-5. példákban szereplő vegyületek valamelyike lehet
Hatóanyag 75,00 g
Laktóz 750,00 g
Avicel PH 102 (mikrokristályos cellulóz) 300,00 g
Pollyplasdone XL [poli(vinil-pirrolidon)] 30,00 g
Tisztított víz tetszés szerint
Magnézium-sztearát 9,00 g.
A hatóanyagot No. 30 kéziszitán engedjük át.
A hatóanyagot, laktózt, Avicel PH 102-t és a Polyplasdone XL-t 15 percen át kevertetjük egy keverőben. A keveréket kellő mennyiségű vízzel (körülbelül 50 ml) granuláljuk, 35 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk és No. 20 szitán átszitáljuk.
A magnézium-sztearátot No. 20 szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a granulátumhoz, és a keveréket 5 percen át kevertetjük egy keverőberendezésben. A keveréket 3000 darab No. 0 keményzselatin-kapszulába osztjuk szét, így kapszulánként a keverék 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    Ar jelentése karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, ahol a karbociklusos arilcsoport monociklusos vagy biciklusos arilcsoportot jelent, ideértve az 1- vagy 2-naftil-, fenil- vagy egy, kettő vagy három rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, rövid szénláncú alkilén-dioxi- vagy oxi-C2-C3-alkilén-csoporttal (ahol a rövid szénláncú alkilén-dioxicsoport jelentése olyan kétértékű helyettesítő, amely a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődik, ideértve a metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot, és ahol az oxi-C2-C3-alkilén-csoport szintén a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődik, ideértve az oxi-etilén- vagy oxi-propilén-csoportot) vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot; és ahol a heterociklusos arilcsoport monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportot jelent, éspedig piridil-, ki21
    HU 226 893 Β1 nolinil-, izokinolinil-, benzo-tienil-, benzo-furanil-, benzo-piranil-, benzo-tiopiranil-, furanil-, pirrolil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, imidazolil-, tienilcsoport, és ezek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal, (ahol a piridil a
  2. 2- , 3- vagy 4-piridilt, a tienil a 2- vagy 3-tienilt, a kinolinil előnyösen a 2-, 3- vagy 4-kinolinilt, az izokinolil az 1-,
  3. 3- vagy 4-izokinolilt, a benzo-piranil és a benzo-tiopiranil a 3-benzo-piranilt ill. a 3-benzo-tiopiranilt, a tiazolil a
    2- vagy 4-tiazolilt jelenti; a triazolil az 1-, 2- vagy 5-(1,2,4-triazolil)-t, a tetrazolil az 5-tetrazolilt és az imidazolil a 4-imidazolilt is magában foglalja);
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, egy vagy több halogénatommal szubsztituált, rövid szénláncú alkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa- (vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, acil-oxi(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú-alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[szénciklusos (vagy heterociklusos) aril-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, tiomorfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, piperidino-(rövid szénláncú)-alkil-, pirrolidino-(rövid szénláncú)alkil-, piperidil-(rövid szénláncú)-alkil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-(rövid szénláncú)-alkilcsoport;
    Rí jelentése 8-10 szénatomos cikloalkil-, N-acil-piperidil-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino- [vagy tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, N-acil-piperidil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, ahol ez utóbbi alkilcsoport hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált; pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)alkil-hexahidroazepinil- (vagy pirrolidinil)-, N-acil-hexahidroazepinil- (vagy piperidil-, pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi- (vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi (vagy oxo)- (5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi(vagy oxo)-(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos amino-cikloalkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, acilamino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, 2-oxo-pirrolidinil- (vagy piperidil-, hexahidroazepil)-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és ahol a rövid szénláncú kifejezés telített vagy telítetlen 1-7 szénatomos csoportot jelent; a prodrugszármazék jelentése olyan származék, amely szolvol ízissei vagy fiziológiás körülmények között képes a szabad hidroxámsavvá alakulni.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    Ar jelentése fenilcsoport vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-10 szénatomos alkoxi-vagy hidroxilcsoport lehet; fenilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxicsoport, melyen belül a fenilcsoport adott esetben rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport piridil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport lehet, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak lehetnek rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy Ar további jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, fenil-frövid szénláncú)-alkil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-csoport vagy halogénatom; vagy Ar jelentése fenilcsoport, mely szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; vagy Ar jelentése tienil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoport, melyek mindegyike adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal;
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-frövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; fenilcsoport, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono-vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-csoport vagy halogénatom; vagy a szomszédos szénatomokon
    1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy heterociklusos arilcsoport, ami lehet piridil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tienil-, imidazolilvagy kinolinilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek; bifenililcsoport, ami szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, tri22
    HU 226 893 Β1 fluor-metil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített; bifenilil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a bifenililcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; piridil- (vagy tienil-, kinolinil-, tiazolil)-(rövid szénláncú)-alkil-, trifluormetil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxacikloalkil-, 3-6 tagú tia-cikloalkil-, 3-6 tagú oxacikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú tiacikloalkil-frövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino- [vagy tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil](rövid szénláncú)-alkil-csoport;
    R1 jelentése pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú )-alkil-pirrolidinil-, N-acil-hexahidroazepinil-, Ν-acil-piperidil-, N-acil-pirrolidinil-, 5-10 tagú oxacikloalkil-, 5-10 tagú tia-ci kloal kil-csoport, 5-10 szénatomos hidroxi- (vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi- (vagy oxo)-(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi- (vagy oxo)-(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, amino(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino(5-10 szénatomos)-ci kloal ki l-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    Ar jelentése fenilcsoport, vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-7 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkilamino-csoport vagy halogénatom; szomszédos szénatomon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy
    2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy Ar jelentése tienil-, izoxazolilvagy tiazolilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek;
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, fenilcsoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált; szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkiléndioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; heterociklusos arilcsoport, ami lehet piridil-, tiazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek szubsztituálatlanok vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáltak; bifenilil-, bifenilil-(rövid szénláncú)alkil-, piridil-(rövid szénláncú)-alkil-, tienil-(rövid szénláncú)-alkil-, trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-,
    3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, piperidinocsoporttal, pirrolidinocsoporttal, piperidilcsoporttal vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-csoporttal szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport;
    R1 jelentése pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-pirrolidinil, N-acil-hexahidroazepinil-, Ν-acil-piperidil-, N-acil-pirrolidinil-, 5-10 tagú oxacikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)-cikloalkil-, 5-10 tagú hidroxi-(vagy oxo)-tia-cikloalkil-, 5-10 tagú hidroxi-(vagy oxo)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos aminocikloalkil-, mono- vagy dialkil-amino-(5—10 szénatomos)-cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy polihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa(vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxialkil-, acil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-(rövid szénláncú)-tioalkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-pipera23
    HU 226 893 Β1 zino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[szénciklusos (vagy heterociklusos)-aril-(rövid szénláncú )-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, piperidinocsoporttal, pirrolidinocsoporttal vagy N-(rövid szénláncú)-alkilpiperidil-csoporttal szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport;
    R-ι jelentése pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-pirrolidinil-, N-(rövid szénláncú)-alkilhexahidroazepinil-, 5-7 tagú oxa-cikloalkil-, 5-7 tagú tia-cikloalkil-, hidroxi-ciklohexil-, oxo-ciklohexil-, amiηο-ciklohexil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkilciklohexil- vagy 2-oxo-hexahidroazepinil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncúj-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncúj-alkoxi-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-, nitro- vagy cianocsoport vagy halogénatom;
    R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy halogénatom; vagy R4 és R5 szomszédos szénatomokon közösen alkothatnak metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, oxi-etilén- vagy oxi-propilén-csoportot.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    R jelentése rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-,
    5-7 szénatomos cikloalkil-, 4-5 tagú oxa-(vagy tia)cikloalkil-, biaril-, szénciklusos, egygyűrűs aril-vagy heterociklusos, egygyűrűs arilcsoport;
    R-ι jelentése 5-7 tagú oxa-cikloalkil- vagy hidroxi-[vagy oxo- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino]-ciklohexil;
    R4 jelentés rövid szénláncú alkoxi-, szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    R jelentése heterociklusos, egygyűrűs arilcsoport, ami lehet tetrazolil-, triazolil-, tiazolil- imidazolilvagy piridilgyűrű, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített; R további jelentése fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    R·! jelentése 2- vagy 3-tetrahidrofuranilcsoport; és R4 jelentése rövid szénláncú alkoxi- vagy fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    R jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy fenilcsoport;
    R-i jelentése 2- vagy 3-tetrahidrofuranilcsoport; és R4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    R jelentése rövid szénláncú alkil-, 2-, 3- vagy 4-piridilvagy fenilcsoport;
    Rí jelentése 8-10 szénatomos cikloalkil-, N-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-piperidil-(rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncúj-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált; pirrolidinil-, N-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-piperidil-(vagy pirrolidinil)-, N-[di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkanoiljpiperidil (vagy pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-cikloalkil-, hidroxi(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, difrövid szénláncúj-alkilamino-[vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkanoil-amino, vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-amino]-(5—10 szénatomosj-cikloalkil- vagy 2-oxo-piperidil-csoport; és
    R4 jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok szerinti vegyület, ahol az aszimmetriás szénatom, melyhez az R·, kapcsolódik, (R)-konfigurációjú.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely az N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(2-tetrahidrofuranil)-acetamid vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely az N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(4-pikolil)amino]-2-(N-etoxi-karbonil-4-piperidil)-acetamid vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, mely az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból alkalmazható vivöanyag kíséretében.
  13. 13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása ember vagy állat gyógyászati kezelésére.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása mátrixot lebontó metalloproteinázzal kapcsolatos állapotok kezelésére.
  15. 15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a mátrixot lebontó metalloproteinázzal összefüggő állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  16. 16. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület előállítására oly módon, hogy egy (IV) általános képletű - ahol R, Rh R2 és Árjelentése az 1. igénypontban megadott - karbonsavat vagy reaktív származékát egy (V) képletű hidroxil-aminnal (NH2-OH) kondenzálunk, a reakcióhoz adott esetben a vegyületek védett származékából vagy sójából indulunk ki; és kívánt esetben bármely reaktív csoportot átmenetileg megvédünk, majd a találmány szerinti vegyületet felszabadítjuk; és kívánt esetben a kapott, találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott
    HU 226 893 Β1 szabad vegyületet sójává vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk, és kívánt esetben az izomerek vagy racemátok elegyét az egyedi izomerekre vagy racemátokra választjuk szét; és kívánt esetben a racemátot optikai antipódok előállítása céljából rezolváljuk.
  17. 17. Az (I) általános képletű - ahol
    Ar jelentése karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, ahol a karbociklusos arilcsoport monociklusos vagy biciklusos arilcsoportot jelent, ideértve az 1- vagy 2-naftil-, fenil- vagy egy, kettő vagy három rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, rövid szénláncú alkilén-dioxi- vagy oxi-C2-C3-alkilén-csoporttal (ahol a rövid szénláncú alkilén-dioxicsoport jelentése olyan kétértékű helyettesítő, amely a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődik, ideértve a metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot, és ahol az oxi-C2-C3-alkilén-csoport szintén a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kötődik, ideértve az oxi-etilén- vagy oxi-propilén-csoportot) vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot; és ahol a heterociklusos arilcsoport monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportot jelent, éspedig piridil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzo-tienil-, benzo-furanil-, benzo-piranil-, benzo-tiopiranil-, furanil-, pirrolil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, imidazolil-, tienilcsoport, és ezek bármelyike egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal, [ahol a piridil a
    2- , 3- vagy 4-piridilt, a tienil a 2- vagy 3-tienilt, a kinolinil előnyösen a 2-, 3- vagy 4-kinolinilt, az izokinolil az 1-,
    3- vagy 4-izokinolilt, a benzo-piranil és a benzo-tiopiranil a 3-benzo-piranilt ill. a 3-benzo-tiopiranilt, a tiazolil a 2- vagy 4-tiazolilt jelenti; a triazolil az 1-, 2- vagy 5-(1,2,4-triazolil)-t, a tetrazolil az 5-tetrazolilt és az imidazolil a 4-imidazolilt is magában foglalja];
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-frövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, egy vagy több halogénatommal szubsztituált, rövid szénláncú alkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, acil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú-alkil-szulfonil(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[szénciklusos (vagy heterociklusos)-aril-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, tiomorfolino-(rövid szénláncú)-alkil-, piperidino-(rövid szénláncú)-alkil-, pirrolidino-(rövid szénláncú)alkil-, piperidil-frövid szénláncú)-alkil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil-(rövid szénláncú)-alkilcsoport;
    R-ι jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, szénciklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos aril-, heterociklusos aril-, biaril-, biaril-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy polihalogén-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, acil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, szénciklusos (vagy heterociklusos) aril-(rövid szénláncú)-alkoxi- (rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil, vagy szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú amino-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú )-alkilpiperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[(szénciklusos vagy heterociklusos)-aril-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino[vagy tiomorfolino- vagy piperidino- vagy pírrólidinovagy piperidil- vagy N-acil-piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-, acil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, piperidil-, morfolino-[vagy tiomorfolino- vagy piperidino- vagy pirrolidino- vagy piperidil- vagy N-acil-piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, ahol az utóbbi alkilcsoport hidroxilvagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált, pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)alkil-(vagy acil)-hexahidroazepinil-(vagy piperidilvagy pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi(vagy oxo)-ci kloal kil-, hidroxi-(vagy oxo)(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos amino-cikloalkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-(5—10 szénatomos)-cikloalkil-, acil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, 2-oxo-pirrolidinil2-oxo-piperidil- vagy 2-oxo-hexahidroazepinil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b)
    R és R.| a lánccal együtt, melyhez kapcsolódnak egy 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-, piperidin-, oxazolidin-, tiazolidin- vagy pirrolidingyűrűt képeznek, melyek mindegyike adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesített; Ar és R2 jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal; vagy (c) ahol Rí és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak egy 3-7 tagú cikloalkángyűrűt - mely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesített oxa-ciklohexán-, tia-ciklohexán-, indán-, tetralin-, piperidingyűrűt képeznek, melyen belül a piperidingyűrű adott esetben a nitrogénatomon szubsztituálva lehet acil-, rövid szénláncú alkil-,
    HU 226 893 Β1 szénciklusos vagy heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi- vagy (észterezett vagy amidéit karboxi)-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal;
    Ar és R jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal vegyületek, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik alkalmazása makrofág metalloelasztáz aktivitásának gátlására reagáló állapotok kezelésére; vagy atherosclerosis és restenosis kezelésére; vagy pterygium, szaruhártya-gyulladás, keratoconus, zöld hályog (open angle glaucoma) vagy recehártyabetegségek kezelésére és a szemészeti refrakciós sebészet (lézer vagy incisios technika) káros hatásainak csökkentésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az alkalmazott vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben (a)
    Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport; fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített; heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport piridil-, tetrazolil-, triazolil-, tiazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport lehet, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; Ar további jelentése fenilcsoport, mely 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tio-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-tio-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; Ar további jelentése fenilcsoport, mely szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; vagy Ar jelentése tienil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoport, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; fenilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-tio(vagy szulfinil-, vagy szulfonil)-, amino-, monovagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált vagy a fenilcsoport szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkiléncsoporttal szubsztituált; R további jelentése heterociklusos arilcsoport, mely lehet piridil-, tetrazolil-, tiazolil-, triazolil-, tienil-, imidazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek mindegyike szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; bifenililcsoport mely szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metilvagy cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített; bifenilil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a bifenililcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált; piridil-(vagy tienil- vagy kinolinil- vagy tiazolil)-(rövid szénláncú)-alkil-, trifluormetil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa(vagy tia)-cikloalkil, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxialkil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil- vagy szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkiI-, morfolino-jvagy tiomorfolino- vagy piperidino- vagy pirrolidino- vagy piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport;
    R-i jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített vagy a fenilcsoport szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkiléncsoporttal helyettesített; fenilcsoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; piridil-, tienil-, bifenilil-, bifenilil-frövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport tiazolil-, pirazolil-, piridil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, mely mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált; trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, fenil-(vagy piridil)-(rövid szénláncú) alkoxi-(rövid szénláncú)-al26
    HU 226 893 Β1 kil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil vagy szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkilamino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)alkil-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino-[vagy tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil](rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú -alkanoilamino-(rövid szénláncú)-alkil-, R3-CONH-(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül R3 jelentése di(rövid szénláncú)-alkil-amino-[vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino]- vagy N-(alkil-piperidil)-(rövid szénláncú)-alkil-csoport; R·, jelentése továbbá piperidil-, pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-hexahidroazepinil-(vagy piperidil- vagy pirrolidinil)-; N-acil-hexahidroazepinil-(vagy piperidilvagy pirrolidinil-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)-(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)-(5-10 tagú)-oxa-cikloalkil-, 5-10 szénatomos amino-cikloalkil-, mono- vagy dialkil-amino-(5—10 szénatomos)-cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-(5-10 szénatomos)cikloalkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b)
    R és R-| a lánccal melyhez kapcsolódnak 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-, piperidin-, oxazolidin-, tiazolidinvagy pirrolidingyűrűt képeznek, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált;
    Ar és R2 jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal;
    (c)
    R1 és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos cikloalkángyűrűt - mely lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített -, oxa-ciklohexán-, tiaciklohexán-, indán-, tetralin- vagy piperidingyűrűt képeznek, mely utóbbi lehet szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomján rövid szénláncú alkanoil-, di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, morfolino(vagy tiomorfolino-, piperidino)-karbonil-, rövid szénláncú alkil-, fenil-(vagy piridil)-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-[vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil, benzil-oxi-karbonil, amino-karbonil, monovagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-karbonil]-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkilszulfonil-csoporttal szubsztituált;
    Ar és R jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti alkalmazás ahol az alkalmazott vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható prodrugszármazéka vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol a képletben
    Ar jelentése fenilcsoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy 1-7 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-oxi-(rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-szulfinil(vagy szulfonil)-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, vagy a fenilcsoport szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy
    2- 3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; Ar további jelentése tienil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált;
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, vagy olyan fenilcsoport, melyek szomszédos szénatomjai 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- vagy 2-3 szénatomos oxi-alkilén-csoporttal szubsztituált; heterociklusos arilcsoport, ami lehet piridil-, tiazolil- vagy kinolinilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
    R további jelentése bifenilil-, bifenilil-(rövid szénláncú)-alkil-, piridil-(vagy tienil)-(rövid szénláncú)-alkil-, trifluor-metil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, 3-6 tagú oxa-(vagy tia)-cikloalkil-, oxa-(vagy tia)-(3—6 tagú)cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino[vagy tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidil- vagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-csoport;
    R-ι jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil(rövid szénláncú)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált vagy szomszédos szénatomokon 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal szubsztituált; bifenilil-(rövid szénláncú)-alkil-, heterociklusos aril-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, melyen belül a heterociklusos arilcsoport tiazolil-, pirazolil-, piridil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, melyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített;
    Rí további jelentése 3-10 szénatomos cikloalkil-,
    3- 7 szénatomos cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, fenil-(vagy piridil)-(rövid szénláncú)-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkil-tio-(vagy szulfinil-, szulfonil)-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, mono- vagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szén27
    HU 226 893 Β1 láncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino(rövid szénláncú)-alkil-, N-[fenil-(rövid szénláncú)-alkil]-piperazino-(rövid szénláncú)-alkil-, morfolino[vagy tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino-, piperidilvagy N-(rövid szénláncú)-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, R3-CONH-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, melyen belül R3 jelentése di(rövid szénláncú)-alkil-amino-[vagy N-(rövid szénláncú)-alkilpiperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino- vagy N-alkil-piperidil]-(rövid szénláncú)alkil-csoport;
    R1 további jelentése piperidil-, pirrolidinil-, hexahidroazepinil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-(vagy N-acil)hexahidroazepinil-(vagy piperidil-, pirrolidinil)-, 5-10 tagú oxa-cikloalkil-, 5-10 tagú tia-cikloalkil-, 5-10 szénatomos hidroxi-(vagy oxo)-cikloalkil-, hidroxi-(vagy oxo)-(5-10 tagú)-tia-cikloalkil-, hidroxi(vagy oxo)-oxa-cikloalkil-, amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-, mono- vagy dialkil-amino(5-10 tagú)-cikloalkil-, rövid szénláncú alkanoil-amino-(5-10 szénatomos)-cikloalkil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b)
    R és R1 a lánccal együtt, melyhez kapcsolódnak, tiazolidin- vagy pirrolidingyűrűt képeznek, mely mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített;
    Ar és R2 jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal; vagy (c)
    R·! és R2 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 3-7 szénatomos cikloalkángyűrűt, ami lehet szubsztituáltalan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, oxa-ciklohexán-, tia-ciklohexán- vagy piperidingyűrűt képeznek, mely utóbbi lehet szubsztituálatlan vagy a nitrogénatomján rövid szénláncú alkanoil-, di(rövid szénláncú)-alkilamino-(rövid szénláncú)-alkanoil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, morfolino-(vagy tiomorfolino-, piperidino)-karbonil-, rövid szénláncú alkil-, fenil-(vagy piridil)-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-[vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil, amino-karbonil-, monovagy difrövid szénláncú)-alkil-amino-karbonil]-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkilszulfonil-csoporttal szubsztituált;
    Ar és R jelentése azonos az (a) bekezdésben tett meghatározásokkal.
  20. 20. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az alkalmazott vegyület az N-hidroxi-2(R)-[(4-metoxi-benzolszulfonil)-(3-pikolil)-amino]-3-metil-butánamid vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
    HU 226 893 Β1 Int. Cl.: C07D 213/42
    R
    I
    0 R, CHj 0
    111 1
    HO—N—C—C“N-S—Ar
    I I 1
    H R2 0
    R
    R
    0 R< CH, 0
    III I
    HO—C—C—N-5—Ar
    I I nh2-oh (V)
    0 R<
    HO—C—C—NH2 ^2
    ArSOjH (vil) %-o-cC—NH—S— Ar r-ch2oh (ix)
HU9603592A 1994-06-24 1995-06-12 Aryl-sulfonamido-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors HU226893B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/265,296 US5506242A (en) 1993-01-06 1994-06-24 Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
PCT/IB1995/000464 WO1996000214A1 (en) 1994-06-24 1995-06-12 Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603592D0 HU9603592D0 (en) 1997-02-28
HUT76548A HUT76548A (en) 1997-09-29
HU226893B1 true HU226893B1 (en) 2010-01-28

Family

ID=23009877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603592A HU226893B1 (en) 1994-06-24 1995-06-12 Aryl-sulfonamido-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5506242A (hu)
EP (1) EP0766672B1 (hu)
JP (1) JP3875264B2 (hu)
AT (1) ATE196762T1 (hu)
AU (1) AU692553B2 (hu)
CA (1) CA2192092C (hu)
DE (1) DE69519024T2 (hu)
DK (1) DK0766672T3 (hu)
ES (1) ES2151599T3 (hu)
FI (1) FI965156A0 (hu)
GR (1) GR3035181T3 (hu)
HU (1) HU226893B1 (hu)
IL (1) IL114171A (hu)
MX (1) MX9606744A (hu)
NO (1) NO308130B1 (hu)
NZ (1) NZ285846A (hu)
PT (1) PT766672E (hu)
TW (1) TW429244B (hu)
WO (1) WO1996000214A1 (hu)
ZA (1) ZA955206B (hu)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US5519060A (en) * 1995-01-17 1996-05-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Sulfonamide-based compositions and methods
WO1996033172A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
KR980009238A (ko) 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
DE69624536T2 (de) * 1995-08-08 2003-06-05 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsäurederivate verwendbar zur Hemmung von Gelatinase
CN1131215C (zh) 1995-11-13 2003-12-17 赫彻斯特股份公司 环和杂环N－取代的α－亚氨基异羟肟酸和羧酸
HUP9902083A3 (en) * 1995-11-17 2000-06-28 Warner Lambert Co Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
ES2195034T3 (es) * 1995-12-08 2003-12-01 Agouron Pharma Inhibidor de metaloproteinasas, composicion farmaceutica que contiene este inhibidor y su utilizacion farmaceutica, y procedimientos que sirven para su preparacion.
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
NZ325939A (en) * 1996-01-23 2000-06-23 Shionogi & Co Sulphonated amino acid derivatives and matrix metalloproteinase inhibitors (MMP) containing these derivatives
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
DE69707865T2 (de) * 1996-05-17 2002-05-02 Warner Lambert Co Biphenylsulfonamid matrix metalloproteinase inhibitoren
ATE282602T1 (de) * 1996-08-16 2004-12-15 Warner Lambert Co Buttersäure matrix-metalloproteinase-inhibitoren
GB9715962D0 (en) * 1996-08-23 1997-10-01 Zeneca Ltd Sulfonamides
US6153609A (en) * 1996-08-23 2000-11-28 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE227274T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
BR9713185A (pt) * 1996-08-28 1999-11-03 Procter & Gamble Inibidores metalo protease heterocìclicos
DE69730033T2 (de) * 1996-08-28 2005-07-21 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Spirocyclisch metalloprotease inhibitoren
ES2166102T3 (es) * 1996-10-16 2002-04-01 American Cyanamid Co Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamidoarilhidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y los tace.
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CN1243507A (zh) * 1997-01-17 2000-02-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作mmp抑制剂的双磺酰胺异羟肟酸类化合物
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6303636B1 (en) * 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
PT983267E (pt) 1997-03-04 2005-06-30 Pharmacia Corp Compostos sulfonamida amidoaromaticas de acido hidroxamico
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6638952B1 (en) 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
IL131495A0 (en) 1997-03-04 2001-01-28 Monsanto Co Sulfonyl divalent aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
IL133933A0 (en) 1997-07-22 2001-04-30 Shionogi & Co Composition for treating or preventing glomerulopathy
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EP1918278A1 (en) * 1998-02-04 2008-05-07 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6455522B1 (en) 1998-02-11 2002-09-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
PL342548A1 (en) * 1998-02-19 2001-06-18 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl-, aryl- or heteroarylsulphanyl-, sulphinyl- or sulphonyl)-3-substituted alkyl-, aryl- or heteroarylamides as inhibitors of matrix metaloproteinases
CA2327290A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2330095A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
NZ509241A (en) * 1998-08-07 2003-08-29 Du Pont Pharm Co Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
FR2782080B1 (fr) * 1998-08-10 2001-01-05 Adir Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6737038B1 (en) * 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
CA2346099A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Dupont Pharmaceuticals Company Use of radioligands to screen inhibitors of amyloid-beta peptide production
US6492394B1 (en) 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6946473B2 (en) * 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
CZ20013176A3 (cs) 1999-03-03 2002-04-17 The Procter & Gamble Company Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo
JO2258B1 (en) * 1999-05-11 2004-10-07 اف . هوفمان لاروش ايه جي Method for preparing hydroxamic acids
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
ATE466573T1 (de) 1999-11-26 2010-05-15 Shionogi & Co Npyy5-antagonisten
US6465508B1 (en) * 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
CA2404131A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
WO2001070682A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
CA2372352A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-18 Hyun-Gyu Park Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
DE60236350D1 (de) * 2001-03-14 2010-06-24 Novartis Ag Azacycloalkyl-substituierte essigsäure-derivate zur verwendung als mmp-inhibitoren
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003016248A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
WO2003037852A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US20050227994A1 (en) * 2002-03-27 2005-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
WO2003104224A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
CA2493232A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Index Pharmaceuticals Ab Antisense compounds, methods and compositions for treating mmp-12 related inflammatory disorders
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
US7199155B2 (en) * 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
AU2004210208B2 (en) * 2003-02-10 2007-06-07 Ge Healthcare Limited Diagnostic imaging agents with MMP inhibitory activity
US20050107306A1 (en) * 2003-05-16 2005-05-19 Barr Philip J. Treatment of respiratory disease associated with matrix metalloproteases by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors
WO2005028713A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Hydrogenics Corporation Electrolyzer cell stack system
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
RU2008142598A (ru) * 2006-03-29 2010-05-10 Новартис АГ (CH) Селективные гидроксаматные ингибиторы ммп
CA2665629A1 (en) 2006-10-05 2008-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US9023318B2 (en) 2011-06-08 2015-05-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity and imaging agents thereof
WO2013010573A1 (en) * 2011-07-18 2013-01-24 Universitaet Muenster Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity
EP2644601A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-02 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity and imaging agents thereof
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
KR102375396B1 (ko) 2014-05-13 2022-03-18 노파르티스 아게 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5933223A (ja) * 1982-08-20 1984-02-23 Koken Kk 人の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
US4885027A (en) * 1985-04-05 1989-12-05 Chevron Research Company Herbicidal arylmethylenesulfonamido-acetamide and thioacetamide derivatives
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
DE69108363T2 (de) * 1990-12-03 1995-08-31 Celltech Ltd Peptidylderivate.
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11505502A (ja) 1999-05-21
JP3875264B2 (ja) 2007-01-31
US5506242A (en) 1996-04-09
DE69519024D1 (de) 2000-11-09
IL114171A0 (en) 1995-10-31
CA2192092C (en) 2010-02-09
EP0766672A1 (en) 1997-04-09
FI965156A (fi) 1996-12-20
ZA955206B (en) 1995-12-27
TW429244B (en) 2001-04-11
EP0766672B1 (en) 2000-10-04
HUT76548A (en) 1997-09-29
ATE196762T1 (de) 2000-10-15
NO965568D0 (no) 1996-12-23
PT766672E (pt) 2001-02-28
DE69519024T2 (de) 2001-05-17
NO308130B1 (no) 2000-07-31
WO1996000214A1 (en) 1996-01-04
HU9603592D0 (en) 1997-02-28
GR3035181T3 (en) 2001-04-30
AU2536995A (en) 1996-01-19
ES2151599T3 (es) 2001-01-01
IL114171A (en) 2001-01-28
DK0766672T3 (da) 2000-12-27
FI965156A0 (fi) 1996-12-20
CA2192092A1 (en) 1996-01-04
NO965568L (no) 1997-02-17
MX9606744A (es) 1998-01-31
AU692553B2 (en) 1998-06-11
NZ285846A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226893B1 (en) Aryl-sulfonamido-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5455258A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
EP0873312B1 (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA96006744A (en) Hydroxamic acids substituted by arilic sulfonamide as metaloproteinase mats inhibitors
US5672615A (en) Arylsulfonamido-substituted hydrodxamic acids
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
HU211252A9 (en) Sulfonamidocarboxamides
US20080234280A1 (en) Use of Mc4 Receptor Agonist Compounds
US6908911B1 (en) Antibacterial agents
CA2238633C (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees