HU222730B1 - Új biszimidszármazékok, eljárás elżállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Új biszimidszármazékok, eljárás elżállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222730B1 HU222730B1 HU9701300A HUP9701300A HU222730B1 HU 222730 B1 HU222730 B1 HU 222730B1 HU 9701300 A HU9701300 A HU 9701300A HU P9701300 A HUP9701300 A HU P9701300A HU 222730 B1 HU222730 B1 HU 222730B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- optionally substituted
- branched
- straight
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004554 carbazol-2-yl group Chemical group C1=C(C=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- XOXUKMGQTRROLJ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumylpropylazanium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NCCCN XOXUKMGQTRROLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCN KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFUZRHAIDQJRD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-9,10-dimethylfuro[3,4-b]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C(C)C2=C1C(=O)OC2=O DYFUZRHAIDQJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WAYORRBKWHLVTO-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;methanesulfonic acid Chemical compound NCCN.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O WAYORRBKWHLVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNHWHPOWRDOGX-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(CO)=CC2=C1 PJNHWHPOWRDOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQDQUJNULBLZ-UHFFFAOYSA-N (3-nitronaphthalene-1-carbonyl) 3-nitronaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)OC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3)[N+]([O-])=O)=C21 XNMQDQUJNULBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJBOURKACHGSL-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1-methylindol-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(CO)=CC2=C1 NYJBOURKACHGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBNGPIOSWCMJGG-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=O)=CC2=C1 IBNGPIOSWCMJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1 KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGWSCBFGLGFFIE-UHFFFAOYSA-N 10-methoxynaphtho[1,2-e][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=C2C3=CC(OC)=CC=C3C=CC2=C1 IGWSCBFGLGFFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWPGAOMPJRTRR-UHFFFAOYSA-N 10-nitronaphtho[1,2-e][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=C2C3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3C=CC2=C1 UIWPGAOMPJRTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEANGGQJOWRTG-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1 XEEANGGQJOWRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWMHHZFHBCYGCV-UHFFFAOYSA-N 2,3,2-tetramine Chemical compound NCCNCCCNCCN UWMHHZFHBCYGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEGKDXITSPUTE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=COC2=C1 QBEGKDXITSPUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBWOQCOOTZVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dibromonaphthalen-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=C(Br)C(Br)=CC2=C1 PUBWOQCOOTZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLFSQDPWQPVJL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)-7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C1CC(=CO)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 OTLFSQDPWQPVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSIHHHIRBIJDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-dioxo-[1]benzofuro[3,2-e]isoindol-2-yl)ethylamino]propylamino]ethyl]-[1]benzofuro[3,2-e]isoindole-1,3-dione;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC1=C2C(=O)N(CCNCCCNCCN2C(C3=C4C5=CC=CC=C5OC4=CC=C3C2=O)=O)C1=O LTSIHHHIRBIJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(C=C)=CC2=C1 HVFZVIHIJNLIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPBYTRLYBMSAN-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C=C)=CC2=C1 LCPBYTRLYBMSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C=C)=CC2=C1 LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SMFSDQSZGCZDAI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(=O)O)=CC=CC2=C1 SMFSDQSZGCZDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 2-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=C)=CC=C21 KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFCIXRFAJRBSG-UHFFFAOYSA-N 3,2,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCNCCCN RXFCIXRFAJRBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXEQIOGTMDLLEC-UHFFFAOYSA-N 3,4,3'-Tri-O-methylellagic acid Chemical compound OC1=C(OC)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(OC)C(OC)=C4OC(=O)C3=C1 LXEQIOGTMDLLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVIQSGWXNGYOC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=COC2=C1 SBVIQSGWXNGYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXLDILMYRIVLKC-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C=C)C2=C1 MXLDILMYRIVLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWKISUWQRCCML-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonyl-6-nitrophenanthrene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C3=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=CC=C3C=CC2=C1 PZWKISUWQRCCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXALOIGJRLFIJI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylphenanthrene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=CC=C3C=CC2=C1 FXALOIGJRLFIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDBDUXOKLMDNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonyl-6-nitrophenanthrene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C3C(C(=O)OC)=C(C(O)=O)C=CC3=CC=C21 HNDBDUXOKLMDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSLJSZKBHEMNB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylphenanthrene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(C(=O)OC)=C(C(O)=O)C=CC3=CC=C21 JJSLJSZKBHEMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFVJINOLTXHPJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylindole-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C=O)=CC2=C1 BPFVJINOLTXHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEKNELSXNSYAQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-1-benzothiophen-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CS2 GJEKNELSXNSYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEGRGHPQSNNQA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,9-dimethylpyrano[3,4-b]indol-3-one Chemical compound O1C(=O)C=C2C3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C1C HXEGRGHPQSNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVYKMYOGNITWKJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methoxycarbonyl-1,9-dimethylcarbazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C(C)=C(C(=O)OC)C(C(O)=O)=C2 QVYKMYOGNITWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMRMSGAOFPVII-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methoxycarbonyl-1,9-dimethylcarbazole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=C1C=C(C(=O)OC)C(C(O)=O)=C2C IRMRMSGAOFPVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXYOZGZATQPYHP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-nitrofuro[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(C)C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C2=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BXYOZGZATQPYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOSSETIZTQQORJ-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-5,6-dihydrobenzo[h]chromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1CCC1=CC=C(OC)C=C12 NOSSETIZTQQORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMTUYFQJAGSQJ-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-6-methylfuro[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=C2C3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C1 VBMTUYFQJAGSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJNFMOXPPATOO-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-6-nitrocarbazole-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N(C)C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C2=C1C(O)=O DCJNFMOXPPATOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- STWPQCFNHWTVMW-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=CC=C3SC=CC3=C2C2=C1C(=O)OC2=O Chemical compound C1=CC2=CC=C3SC=CC3=C2C2=C1C(=O)OC2=O STWPQCFNHWTVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWKSMOVZOALD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N(C)C3=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CC=C3C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2N(C)C3=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CC=C3C2=C1 IYNWKSMOVZOALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N benzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)OC(=O)C3=CC2=C1 IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- MNHPXYHNTBFBMA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3,4-dihydrodibenzothiophene-1,2-dicarboxylate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(C(=O)OC)=C2C(=O)OC MNHPXYHNTBFBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOASXNYYUFEJQA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-methoxy-1,9-dimethylcarbazole-2,3-dicarboxylate Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=C1C=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C2C UOASXNYYUFEJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMJFPPCQCZDBOO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-nitrophenanthrene-3,4-dicarboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C3=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C3C=CC2=C1 BMJFPPCQCZDBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHJZUCQQBSNTH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 9-methyl-3,4-dihydrocarbazole-1,2-dicarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CCC(C(=O)OC)=C2C(=O)OC JXHJZUCQQBSNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULVZBJVBQFSFM-UHFFFAOYSA-N dimethyl dibenzofuran-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C3OC2=C1 IULVZBJVBQFSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFKGNYPRKNERJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl phenanthrene-3,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C3C=CC2=C1 KDFKGNYPRKNERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- WBGTUUOKNJTUDK-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydrobromide Chemical compound Br.NCCN WBGTUUOKNJTUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSDRYMXLWVXEL-UHFFFAOYSA-M ethoxycarbonyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 LQSDRYMXLWVXEL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]C ISWNAMNOYHCTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBRZWKEUADOQF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OC)=CC2=C1 ATBRZWKEUADOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXJVMUTSUYQBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 OXXJVMUTSUYQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 KHARCSTZAGNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOSZWLVPBRSKT-UHFFFAOYSA-N naphtho[1,2-e][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC2=CC=C3C=CC=CC3=C2C2=C1C(=O)OC2=O VZOSZWLVPBRSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- SCHTXWZFMCQMBH-UHFFFAOYSA-N pentane-1,3,5-triamine Chemical compound NCCC(N)CCN SCHTXWZFMCQMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHEALDIJGNXPNY-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-1,9-dione Chemical compound C1(C=CC=C2C3=CC=CC=C3C(C=C12)=O)=O QHEALDIJGNXPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-olate;oxolane Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-].C1CCOC1 JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- HVZIHIRYAVCVRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(7-methoxy-1-oxo-3,4-dihydronaphthalen-2-ylidene)propanoate Chemical compound C1CC(=CCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 HVZIHIRYAVCVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
- C09B57/08—Naphthalimide dyes; Phthalimide dyes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, izomerjeik,gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotottaddíciós sóik képezik, valamint a találmány tárgyát képezik a fentihatóanyagokat tartal- mazó gyógyászati készítmények, továbbá a fentihatóanyagok előállítása is. Az (I) általános képletben m és n azonosvagy különböző, értékük 0 vagy 1, X és Y azonos vagy különböző,jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, trihalogénezett alkil-,alkoxi-, hid- roxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagydialkil-amino-csoport, Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4–12szénatomos alkiléncsoport, amelyben egy vagy több –CH2– csoportotadott esetben a következő atomok vagy csoportok közül bármelyikhelyettesíthet: –NR–, –O– –S–, –SO–, –SO2– vagy –CONH– vagy adottesetben helyettesített heterogyűrűs csoport, A a fenilgyűrű kétszomszédos szénatomjával együtt adott esetben helyettesített fenil-,naftil-, tetrahidronaftil- vagy heterogyűrűs csoportot alkot, és az(I) általános képletben előforduló, az (a) képletnek megfelelő csoporta (b) vagy a (c) általános képletű csoportok bármelyike lehet. Az (I)általános képletű vegyületek rákellenes hatást mutatnak. ŕ
Description
A találmány tárgya új biszimidszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és ezek alkalmazása rák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Biszimidekből származó vegyületeket már ismertettek a szakirodalomban. Közelebbről ilyen vegyületek az EP 506 008, a DE 4 034 687 és a DE 4 232 739 számú, valamint a WO 9 500 490 közzétételi számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek teljesen eredeti szerkezetűek a technika állásában leírtakhoz képest. Ezek szimmetrikus vagy diszimmetrikus vegyületek, melyeket korábban soha nem írtak le. Sőt, farmakológiai aktivitásuk ereje különösen előnyössé teszi a találmány szerinti vegyületeket rák, különösen szilárd daganatok kezelésére alkalmas új gyógyszerekként.
Közelebbről, a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben m és n azonos vagy különböző, értékük 0 vagy 1;
X és Y azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport;
Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4-12 szénatomos alkiléncsoport, amelyben egy vagy több -CH2csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül bármelyik helyettesíthet: -NR- (ahol R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport), -O- -S-, -SO-, -SO2-, vagy -CONH- vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport;
A a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt a következő csoportokat alkotja:
- adott esetben helyettesített fenilcsoport,
- adott esetben helyettesített naftilcsoport,
- adott esetben helyettesített tetrahidronaftilcsoport vagy adott esetben helyettesített 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport,
- adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport; az (I) általános képletben előforduló, az (a) képletnek megfelelő csoport a (b) vagy a (c) általános képletű csoportok bármelyike lehet, a képletekben m3 és Π] azonos vagy különböző, értékük 0 vagy 1;
X[ és Y, azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport;
Aj a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt a következő csoportokat képezheti:
- adott esetben helyettesített fenilgyűrű,
- adott esetben helyettesített naftilgyűrű,
- adott esetben helyettesített tetrahidronaftilgyűrű vagy adott esetben helyettesített l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidronaftilgyűrű, vagy
- adott esetben helyettesített heterogyűrű;
X2 és Y2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport - és a fenti vegyületek izomerjei, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói képezik.
A gyógyászati szempontból elfogadható savak példáiként említjük - a korlátozás szándéka nélkül - a hidrogén-kloridot, a hidrogén-bromidot, kénsavat, foszfonsavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, tejsavat, piruvinsavat, malonsavat, borostyánkősavat, glutársavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, aszkorbinsavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, kámforsavat stb.
A gyógyászati szempontból elfogadható bázisok példáiként említjük - a korlátozás szándéka nélkül - a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trietil-amint, tercbutil-amint stb.
Az adott esetben helyettesített fenilcsoport, adott esetben helyettesített naftilcsoport és adott esetben helyettesített tetrahidronaftilcsoport megjelöléseken olyan fenil-, naftil- vagy tetrahidronaftilcsoportokat értünk, amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, nitro-, ciano- vagy adott esetben egy vagy több egyenes, vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal helyettesítettek.
Az adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport megjelölésen mono- vagy biciklusos, telített vagy telítetlen 5-16 tagú, 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó csoportokat értünk, ahol a heteroatomok oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom lehetnek, és a heterogyűrű adott esetben egy vagy több halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, trihalogén-metil-, nitro-, ciano- vagy adott esetben egy vagy több egyenes, vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal helyettesített lehet.
A találmány szerinti vegyületek körén belül előnyösek azok, amelyekben:
az A helyettesítő a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával
- adott esetben helyettesített naflilgyűrűt vagy
- adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoportot alkot, amely utóbbi előnyösen adott esetben helyettesített indol-, adott esetben helyettesített benzo[b]tiofén- és adott esetben helyettesített benzo[b]furán-gyűrű lehet.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Z jelentése 4-12 szénatomos alkilénlánc, amelyben 1, 2 vagy 3 -CH2- csoportot 1, 2 vagy 3 -NR- csoport helyettesít, ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
HU 222 730 Β1
A találmány tárgyát képezi továbbá a (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amely eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű anhidrid kiindulási anyagot - a képletben A, X, Y, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott - feleslegben lévő (III) általános képletű diaminnal reagáltatunk - a képletben Z jelentése az (I) általános képletben megadott -, majd az elválasztás után kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/a) általános képletű vegyületet - ahol A, X, Y, Z, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott vagy a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A, X, Y, Z, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott a) az (I) általános képletű vegyületek köré tartozó (I/b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, X, Y, m, η, Z, Ab X,, Y, m, és nj jelentése az (I) általános képletre megadott - a (Π/a) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk - a képletben Ab Xb Yb m, és Π] jelentése az (I) általános képletre megadott - vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/c) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, X, Y, X2, Y2, Z, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott - az (V) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk - a képletben X2 és Y2 jelentése az (I) általános képletre megadott -, és a kapott (I/a), (I/b) vagy (I/c) általános képletű vegyületeket kívánt esetben az aromás gyűrűn lévő helyettesítők átalakítására szokásos reakcióknak tehetjük ki, a kapott terméket szükséges esetben standard tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, a fenti vegyületek izomerjeit adott esetben standard elválasztási eljárásokkal elválasztjuk, és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal addíciós sóvá alakítunk.
A (II) és (V) általános képletű aldehidek kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több inért, nem toxikus, megfelelő segédanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények körében közelebbről megemlíthetők az orális, parenterális (intravénás vagy szubkután) vagy nazális adagolásra szolgáló egyszerű vagy cukorbevonatú tabletták, nyelv alatti tabletták, zselatinkapszulák, pasztillák, kúpok, krémek, kenőcsök, bőrön alkalmazandó gélek, injektálható készítmények, iható szuszpenziók stb.
A megfelelő dózis a panasz természetétől és súlyosságától, az adagolás útjától, valamint a beteg korától és testtömegétől függően határozandó meg. Ez a dózis általában napi 0,1-400 mg egy vagy több részletben beadva.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert termékek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A következő előállítási eljárások olyan szintézisköztitermékekhez vezetnek, amelyek a találmány szerinti vegyületek előállításánál hasznosak.
A példákban és referenciapéldákban leírt vegyületek szerkezetét szokásos spektrometriás eljárásokkal (infravörös, NMR, tömegspektrometria stb.) határoztuk meg.
A) referenciapélda
10-Metoxi-2-oxaciklopenta[c]fenantrén-l, 3-dión
A) lépés: 2-Hidroxi-metilén-7-metoxi-3,4-dihidro2H-naftalén-l-on
A kívánt terméket 7-metoxi-l-tatralonból és etil-formiátból állítjuk elő az Organic Synthesis 1959, 39, 27 szakirodalmi helyen leírt eljárással.
B) lépés: terc-Butil-3-(7-metoxi-l-oxo-3,4-dihidro-1 H-naffalin-2-ilidén)-propionát mmol az előző lépés szerint előállított vegyület és 6 mmol terc-butil-trifenil-foszforanilidén-acetát 90 ml metilén-kloridos oldatát 2 órán át argongáz-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk, A csapadékot szüljük, a szűrletet besűrítjük, így 95%-os hozammal sárga terméket nyerünk, amely kristályosodik. A termék olvadáspontja 76 °C.
C) lépés: 9-Metoxi-5,6-dihidrobenzo[h]kromen-2-on
4,6 mmol az előző lépés szerint előállított tennék ml metilén-kloridos oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 6,5 ml trifluor-ecetsavanhidridet, majd 3,6 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 4 órán át keveijük, majd 30 ml vízzel hidrolizáljuk. A vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A kapott termék olvadáspontja 108-110 °G.
D) lépés: Dimetil-6-metoxi-9,10-dihidrofenantrén3,4-dikarboxilát
5,3 mmol az előző lépés szerint előállított tennék és
2,6 ml metil-acetilén-dikarboxilát 20 ml dimetil-formamidban készült oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyagot 40 ml vízbe öntjük, majd 3 x 10 ml éténél extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. Kristályosodó terméket nyerünk, a tennék olvadáspontja 158-160 °C.
E) lépés: Dimetil-6-metoxi-fenantrén-3,4-dikarboxilát
Az előző lépés szerint előállított terméket 150 ml száraz toluolban oldjuk. Az oldathoz 1,2 ekvivalens diklór-diciano-kinont adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml vízben vesszük fel, és a nyersterméket 3 x 10 ml éténél extraháljuk. Az oldószer bepárlását követően a terméket szilícium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 112-115 °C.
F) lépés: Metil-4-metoxi-karbonil-6-metoxi-fenantrén-3-karboxilát és metil-3-metoxi-karbonil-6-metoxi-fenantrén-4-karboxilát
Az előző lépés szerint előállított terméket 15 ml 1 n nátrium-hidroxidban és 20 ml metanolban oldjuk, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a metanolt lepároljuk róla, a vizes fá3
HU 222 730 Bl zist 6 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd az elegyet 3 χ 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumról az oldószert lepároljuk.
G) lépés: 10-Metoxi-2-oxaciklopenta[c]fenantrén1,3-dion
Az előző lépésben előállított savak és 120 ml ecetsavanhidrid elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot szüljük, éterrel mossuk, és szárítjuk. A termék olvadáspontja 238 °C.
B) referenciapélda:
2-Oxaciklopenta[c]fenantrén-l,3-dion
A) lépés: Dimetil-fenantrén-3,4-dikarboxilát mmol 2-vinil-naftalin és 68 mmol metil-acetilén-dikarboxilát 200 ml nitrobenzolban készült oldatát 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, így a kívánt terméket nyerjük, amelynek olvadáspontja 117 °C.
B) lépés: 3-Metoxi-karbonil-fenantrén-4karbonsav és 4-metoxi-karbonil-fenantrén-3karbonsav
A cím szerinti elegyet az A) lépés szerint előállított terméknek az A) referenciapélda F) lépése szerinti eljárással való feldolgozásával állítjuk elő. A termék olvadáspontja 257 °C.
C) lépés: 2-Oxaciklopenta[c]fenantrén-1,3-dión
A kívánt terméket az előző lépés szerinti elegyből állítjuk elő az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással. A tennék olvadáspontja 245 °C.
C) referenciapélda:
Nafto[2,3-c]furán-l, 3-dión
A kívánt terméket az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő naftalin-2,3-dikarbonsav kiindulási anyagból.
D) referenciapélda:
2-Oxa-8-tiadiciklopenta[a,h]naftalin-l, 3-dion
A kívánt terméket az A) referenciapéldában leírt eljárással állítjuk elő az A) lépésben 6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofén-4-on alkalmazásával.
E) referenciapélda:
9-Aza-9,10-dimetil-6-metoxi-2-oxa-9Hciklopenta[b]fluorén-l, 3-dion
A) lépés: Dimetil-l,9-dimetil-6-metoxi-9Hkarbazol-2,3-dikarboxilát
A kívánt terméket l,9-dimetil-6-metoxi-9H-pirano[3,4-b]indol-3-on kiindulási anyagból állítjuk elő a Chem. Bér, 97, 667,1964 szakirodalmi helyen leírt eljárással.
B) lépés: l,9-Dimetil-6-metoxi-2-metoxi-karbonil-9H-karbazol-3-karbonsav és l,9-dimetil-6metoxi-3-metoxi-karbonil-9H-karbazol-2karbonsav
A cím szerinti elegyet a fenti A) lépés szerint előállított termékből az A) referenciapélda F) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
C) lépés: 9-Aza-9,10-dimetil-6-metoxi-2-oxa-9Hciklopenta[b]fluorén-l,3-dion A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
F) referenciapélda:
10-Nitro-2-oxaciklopenta[c]-fenantrén-l,3-dion
A) lépés: Dimetil-6-nitro-fenantrén-3,4-dikarboxilát
32,3 mmol a B) referenciapélda A) lépése szerint előállított termék 120 ml trifluor-ecetsavanhidridben készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 38,8 mmol 70%-os lehűtött salétromsavoldatot. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott tennék olvadáspontja 180 °C, bomlik.
B) lépés: 6-Nitro-3-metoxi-karbonilfenantrén-4-karbonsav és 6-nitro-4-metoxi-karbonil-fenantrén-3-karbonsav
A cím szerinti elegyet az előző lépésben kapott termékből állítjuk elő a G) referenciapélda B) lépésében leírt eljárás szerint.
C) lépés: 10-Nitro-2-oxaciklopenta[c]fenantrén1,3-dión
A cím szerinti vegyületet az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
G) referenciapélda:
9-Oxaciklopenta[b]fenantrén-8,10-dion
A) lépés: Etil-naftalin-l-il-akrilát
0,219 mól etoxi-karbonil-trifenil-foszfónium-bromid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához cseppenként hozzáadunk 220 ml 1 n tetrahidrofurános káliumterc-butoxid-oldatot. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 0,22 mól naftalin-l-karboxaldehid tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, szüljük, az oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot 400 ml metilén-kloridban vesszük fel. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és besűrítjük. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterben vesszük fel, a csapadékot szüljük, és a szűrletről az oldószert lepároljuk, így a kívánt terméket nyeljük.
B) lépés: Naftalin-l-il-akrilsav
0,2 mól fenti lépés szerint előállított terméket 500 ml etanolba oldunk, és az oldatot 250 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az etanolt lepároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázist 0 °C hőmérsékleten 6 n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kívánt terméket kiszűijük és szárítjuk. A termék olvadáspontja 188 °C.
C) lépés: 2,3-Dibróm-naftalin-l-il-propionsav
A kívánt terméket az előző lépésben előállított savból nyerjük az Aust. J. Chem., 16, 854,1963 szakirodalmi helyen leírt eljárással. A termék olvadáspontja 197 °C.
HU 222 730 Bl
D) lépés: Naftalin-l-il-propionsav
0,36 mól kálium-hidroxidot tartalmazó 120 ml etanol és 0,1 mól az előző lépés szerint előállított vegyület elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. A csapadékot szüljük, a szűrletet besűrítjük, a visszamaradó anyagot éterben vesszük fel, majd a csapadékot szüljük, diklór-metánnal mossuk, és 400 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a kívánt terméket kiszűijük, szárítjuk, majd szén-tetrakloridból kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 95 °C.
E) lépés: 9-Oxaciklopenta[b]fenantrén-8,10-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az Aust.
J. Chem., 16, 854,1963 szakirodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 278 °C.
H) referenciapélda:
Benzo[d]benzo[2,l-b; 3-4-c ’]difurán-l ,3-dion
A) lépés: Metil-benzofiiran-3-il-acetát
0,4 mól kumaron és 0,48 mól metil-(trifenil-foszforanilidénj-acetát 1 liter p-xilolban készült elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert lepároljuk róla, a visszamaradó anyagot 1 liter éterben vesszük fel, a csapadékot szüljük, éterrel mossuk, és a szűrletet besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyeljük.
B) lépés: 2-Benzofuran-3-il-etanol
0,64 mól LiAlH4 1 liter éterben készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, keverés mellett hozzáadjuk 0,38 mól az előző lépésben készült termék oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, majd 100 ml 1 n hidrogén-kloridot. Az elegyet 18 órán át keveijük, majd szüljük, a szűrletet kiülepítéssel elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk. A kívánt terméket a szerves fázis mosása és az oldószer lepárlása után nyeljük.
C) lépés: 3-(2-Bróm-etil)-benzofurán
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az Aust. J. Chem., 44, 907,1991 szakirodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
D) lépés: 3-Vinil-benzofurán
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az Aust. J. Chem., 44, 907,1991 szakirodalmi helyen leírt eljárással állítjuk elő.
E) lépés: Dimetil-l,2-dihidrodibenzofurán-3,4dikarboxilát
0,2 mól az előző lépés szerint előállított termék és 0,2 mól metil-acetilén-dikarboxilát 1 liter gáztalanított toluolban készült oldatát 24 órán át inért atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, így a kívánt vegyületet nyeljük.
F) lépés: Dimetil-dibenzofurán-3,4-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből állítjuk elő az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással.
A termék olvadáspontja 123 °C.
G) lépés: Dibenzofurán-3,4-dikarbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a G) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A tennék olvadáspontja 260-262 °C.
H) lépés: Benzo[d]benzol[2,l-b; 3-4-c’]difurán1,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 258 °C.
I) referenciapélda:
Benzo[d]benzo[l,2-b; 3-4-c ]difiirán-l,3-dion
A) lépés: 2-Vinil-benzofurán
68,4 mmol benzofurán-2-karboxaldehid és 92 mmol metil-trifenil-foszfónium-bromid 200 ml tetrahidrofuránnal és 150 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez 0 °C hőmérsékleten erőteljes keverés mellett cseppenként hozzáadunk 92 ml 1 n tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldatot. Az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 2 liter jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot 1 liter petroléterben vesszük fel, a csapadékot szüljük, és petroléterrel mossuk. A kívánt terméket a szűrlet bepárlásával nyerjük.
B) lépés: Dimetil-dibenzofurán-l,2-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés szerint előállított termékből a H) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 126 °C.
C) lépés: Dibenzofurán-l-metoxi-karbonil2-karbonsav és dibenzofiirán-2-metoxi-karbonil1- karbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a G) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 175-176 °C.
D) lépés: Benzo[d]benzo[l,2-b; 3-4-c’]difurán1,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 211 °C.
J) referenciapélda:
2- Oxa-6-tiaciklopenta[c]fluorén-l,3-dion
A) lépés: Benzo[b]tiofén-2-karboxaldehid
A kívánt terméket benzo[b]tiofénből állítjuk elő a J. A. C. S., 74, 2396, 1952 szakirodalmi helyen leírt eljárással. A kapott termék olvadáspontja 40-41 °C.
B) lépés: Vinil-2-benzo[b]tiofén
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az I) referenciapélda A) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 132-134 °C.
C) lépés: Dimetil-3,4-dihidrodibenzotiofén-l,2dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 129 °C.
D) lépés: Dimetil-dibenzotiofén-l,2-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az
A) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
HU 222 730 Bl
E) lépés: 1-Metoxi-karbonil-dibenzotiofén2-karbonsav és 2-metoxi-karbonil-dibenzotiofén1-karbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a G) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 248-250 °C.
F) lépés: 2-Oxa-6-tiaciklopenta[c]fluorén-l,3-dion
A kívánt terméket az előző példa termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 269 °C.
K) referenciapélda:
10-Metil-l 0H-2-oxa-l 0-azaciklopenta[aJfluorén1,3-dion
A) lépés: l-Metil-3-vinil-lH-indol
A kívánt terméket 1-metil-lH-indol-3-karboxaldehidből az I) referenciapélda A) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
B) lépés: Dimetil-9-metil-4,9-dihidro-3Hkarbazol-1,2-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 113 °C.
C) lépés: Dimetil-9-metil-3H-karbazol-l,2-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 139 °C.
D) lépés: 9-Metil-l-metoxi-karbonil-3H-indol-2-karbonsav és 9-metil-2-metoxi-karbonil-3Hindol-1 -karbonsav
A kívánt terméket az előző példa termékéből a G) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
E) lépés: 10-Metil-l0H-2-oxa-10azaciklopenta[a]fluorén-1,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja >300 °C.
L) referenciapélda:
6-Metil-6H-2-oxa-6-azaciklopenta[c]fluorén-1,3dion
A) lépés: (1-Metil-lH-indol-2-il)-metanol
A kívánt terméket metil-1-metil-lH-indol-2-karboxilátból a H) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 104 °C.
B) lépés: 1-Metil-lH-indol-2-karboxaldehid
0,1 mól az előző lépés szerint előállított termék, 1 mól mangán-oxid és 0,37 mól nátrium-klorid 500 ml éterben készült elegyét 48 órán át nyomás alatt álló tartályban szobahőmérsékleten kevetjük. Az elegyet szűrjük és besűrítjük, a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. így a kívánt terméket nyerjük. A termék olvadáspontja 83 °C.
C) lépés: l-Metil-2-vinil-lH-indol
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az
I) referenciapélda A) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
D) lépés: 9-Metil-2,9-dihidro-9H-karbazol-3,4dikarbonsav-dimetil-észter
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 153 °C.
E) lépés: 9-Metil-9H-karbazol-3,4-dikarbonsavdimetil-észter
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda E) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 156 °C.
F) lépés: 9-Metil-9H-karbazol-3,4-dikarbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a G) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 294 °C.
G) lépés: 6-Metil-6H-2-oxa-6azaciklopenta[c]fluorén-1,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja >300 °C.
M) referenciapélda:
6-Acetil-6H-2-oxa-6-azaciklopenta[c]fluorén1,3-dion
A) lépés: (lH-Indol-2-il)-metanol
A kívánt terméket etil-lH-indol-2-karboxilátból állítjuk elő a H) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással. A kapott termék olvadáspontja 80 °C.
B) lépés: lH-Indol-2-karboxaldehid
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az L) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
C) lépés: 2-Vinil-lH-indol
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az I) referenciapélda A) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 91 °C.
D) lépés: Dimetil-2,9-dihidro-lH-karbozol-3,4dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda E) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 249 °C.
E) lépés: Dimetil-lH-karbazol-3,4-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda E) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 219 °C.
F) lépés: 3-Metoxi-karbonil-lH-karbazol4-karbonsav és 4-metoxi-karbonil-lH-karbazol3-karbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a G) referenciapélda B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő.
G) lépés: 6-Acetil-6H-2-oxa-6azaciklopenta[c]fluorén-l,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépése szerinti eljárással állítjuk elő.
N) referenciapélda:
6-Metil-9-nitro-6H-2-oxa-6-azaciklopenta[c]fluor én-1,3-dión
A) lépés: Dimetil-6-nitro-9-metil-9H-karbazol-3,4dikarboxilát
A kívánt terméket az L) referenciapélda E) lépése szerint előállított vegyületből az F) referenciapélda A)
HU 222 730 Β1 lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott tennék olvadáspontja 234 °C.
B) lépés: 6-Nitro-9-metil-9H-karbazol-3,4-dikarbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda F) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
C) lépés: 6-Metil-9-nitro-6H-2-oxa-6azaciklopenta[c]fluorén-l ,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja >300 °C.
O) referenciapélda:
6-Metil-9-metoxi- 6H-2-oxa-6azaciklopenta[c]fluorén-l ,3-dion
A) lépés: Metil-5-metoxi-l-metil-lH-indolkarboxilát
0,1 mól metil-5-metoxi-lH-indol-karboxilát tetrahidrofurános oldatát -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 100 ml 1 n tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldatot. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 0,1 mól metil-jodid tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A kívánt terméket a szűrletből az oldószer lepárlásával nyerjük. A termék olvadáspontja 200 °C.
B) lépés: (5-Metoxi-l-metil-lH-indol-2-il)-metanol
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda B) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 158 °C.
C) lépés: 5-Metoxi-l-metil-lH-indol-2-karboxaldehid
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az L) referenciapélda B) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. A termék olvadáspontja 88-90 °C.
D) lépés: 5-Metoxi-l-metil-2-vinil-lH-indol
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az I) referenciapélda A) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 87-89 °C.
E) lépés: Dimetil-6-metoxi-9-metil-2,9-dihidro1 H-karbazol-3,4-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda E) lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 245 °C.
F) lépés: Dimetil-6-metoxi-9-metil-lHkarbazol-3,4-dikarboxilát
A kívánt terméket az A) referenciapélda E) lépése szerint előállított termékből állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 211 °C.
G) lépés: 6-Metoxi-9-metil-lH-karbazol-3,4-dikarbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda F) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
H) lépés: 9-Metoxi-6-metil-6H-2-oxa-6azaciklopenta[c]fluorén-l,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
P) referenciapélda:
5,6-Dimetil-6H-2-oxa-6-azaciklopenta[cffluorén1,3-dion
A) lépés: 2-Izopropenil-l-metil-lH-indol
A kívánt terméket N-metil-lH-indolból állítjuk elő a J. O. C., 59, (15), 4250, 1994 szakirodalmi helyen leírt eljárással.
B) lépés: Dimetil-l,9-dimetil-l,2-dihidro-9Hkarbazol-3,4-dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből a H) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
C) lépés: Dimetil-l,9-dimetil-9H-karbazol-3,4dikarboxilát
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda E) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
D) lépés: l,9-Dimetil-9H-karbazol-3,4-dikarbonsav
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda F) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
E) lépés: 5,6-Dimetil-6H-2-oxa-6azaciklopenta[c]fluorén-l ,3-dion
A kívánt terméket az előző lépés termékéből az A) referenciapélda G) lépésében leírt eljárással állítjuk elő.
Q) referenciapélda:
N,N’-Bisz[2-(l(R)-metil-amino-etil)-etán]-l,2diamin
A kívánt terméket N-(terc-butoxi-karbonil)-D-alaninból és etilén-diaminból állítjuk elő a J. Med. Chem. 40, 449,1997 szakirodalmi helyen leírt módon.
1. példa
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-10-metoxiciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-etán-l,2-diaminbiszmetánszulfonát
Az A) referenciapélda szerint előállított 80 mmol termék 1 liter toluolban készült oldatához 80 °C hőmérsékleten, keverés mellett cseppenként hozzáadjuk 40 mmol N-l-[2-(2-amino-etil-amino)-etil]-etán-l,2-diamin 20 ml toluolban készült oldatát. Az elegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, forrón szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 300 ml etanolban vesszük fel, keverés mellett 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, a nyersterméket szűréssel elkülönítjük, majd szilícium-dioxidon való kromatografálással tisztítjuk. A bázis formában lévő terméket összegyűjtjük, és 450 ml diklórmetánnal keverjük. Az elegyhez 2 ekvivalens diklórmetános metánszulfonsavat adunk, és a keverést 5 órán át folytatjuk. Ennek elteltével a terméket szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk.
2. példa:
N, N ’-Bisz[2-(2-aza-1,3-dioxo-10-metoxiciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán-l, 3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő az A) referenciapélda termékéből és N-l-[3-(27
HU 222 730 Bl amino-etil-amino)-propil]-etán-l,2-diamin kiindulási anyagból.
3. példa:
1,8-Bisz(2-aza-l, 3-dioxo-l O-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-4-azaoktán-metánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő az A) referenciapélda termékéből és 4-azaoktán-l,8-diaminból kiindulva. A kapott termék olvadáspontja 294 °C.
4. példa:
N,N-Bisz[3-(2-aza-l,3-dioxo-10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-propil]-metil-amin-metémszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt módon állítjuk elő, kiindulási anyagként az A) referenciapélda termékét és N,N-bisz(3-amino-propil)-metil-amint alkalmazunk.
5. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxociklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként a B) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=60,58, H%=4,96, N%=6,89,
S %=7,89;
talált: C%=60,79, H%=4,91, N%=6,83,
S %=7,79.
6. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxociklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-etán-l,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással, az A) referenciapélda terméke helyett a B) referenciapélda termékének alkalmazásával állítjuk elő.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C %=60,14, H %=4,79, N%=7,01,
S %=8,03;
talált: C%=60,32, H%=4,89, N %=6,97,
S%=8,02.
7. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxonafto[2,3-c]furan-2-il)-etil]-etán-l,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással, az A) referenciapélda terméke helyett a C) referenciapélda termékének kiindulási vegyületként való alkalmazásával állítjuk elő.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C %=55,01, H%=4,90, N%=8,02,
S %=9,18;
talált: C %=54,40, H %=4,97, N%=7,77,
S%=8,32.
8. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-8-tiadiciklopenta[a,h]naftalin-2-il)-etil]-etán-l,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással, az A) referenciapélda terméke helyett a D) referenciapélda termékének kiindulási vegyületként való alkalmazásával állítjuk elő.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=45,50, H %=4,22, N%=5,59,
S%=19,18;
talált: C%=45,96, H%=4,11, N%=5,63,
S%=19,88.
9. példa:
N,N’-Bisz[3-(2-aza-l,3-dioxo-8-tiadiciklopenta[a,h]naftalin-2-il)-propil]-metil-amin-metémszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással, kiindulási anyagként a D) referenciapélda terméke és N,N-bisz(3-amino-propil)-metil-amin alkalmazásával állítjuk elő.
10. példa:
N,N'-Bisz[2-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l,3-dioxo-6metoxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-etil]-etán1.2- diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással, az A) referenciapélda terméke helyett az E) referenciapélda termékének alkalmazásával és toluol helyett etanol felhasználásával állítjuk elő.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=56,71, H%=5,42, N%=9,41,
S%=7,18;
talált: C %=56,71, H %=5,61, N%=9,51,
S%=7,11.
11. példa:
N,N’-Bisz[2-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l, 3-dioxo-6metoxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-etil]propán1.3- diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként az E) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk, és toluol helyett etanolt használunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=56,94, H%=5,56, N%=9,27,
S %=7,02;
talált: C %=57,49, H%=5,61, N%=9,35,
S%=7,13.
12. példa:
N,N-Bisz[3-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l, 3-dioxo-6-metoxi-9H-ciklopenta[bffluoren-2-il)-propil]-metilamin-metémszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként az E) referenciapélda termékét és N,N-bisz(3-amino-propil)-metil-amint alkalmazunk, toluol helyett etanolt használunk.
HU 222 730 Bl
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=63,38, H%=5,70, N%=8,80,
S %=4,03;
talált: C%=64,19, H%=5,82, N%=9,18,
S %=4,03.
13. példa:
1,8-Bisz(2,9-diaza-9,10-dimetil-l,3-dioxo-6-metoxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-4-azaoktán-metánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt módon állítjuk elő, kiindulási anyagként az E) referenciapélda termékét és 4-azaoktán-l,8-diamint alkalmazunk, és toluol helyett etanolt használunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=63,38, H%=5,70, N %=8,80,
S %=4,03;
talált: C%=62,95, H%=5,80, N%=8,96,
S %=4,02.
14. példa:
N,N-Bisz[3-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l, 3-dioxo-6-metoxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-propil]-aminmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként az E) referenciapélda termékét és N,N-bisz(3-amino-propil)-amint alkalmazunk, és toluol helyett etanolt használunk. Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=62,98, H%=5,54, N%=8,96,
S %=4,10;
talált: C%=62,91, H%=5,63, N%=8,78,
S %=4,17.
15. példa:
N,N’-Bisz[3-(2,9-diaza-9,l 0-dimetil-l ,3-dioxo-6metoxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-propil]-etán1,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként az E) referenciapélda termékét és N-[2-(3-amino-propil-amino)-etil]-propán1,3-diamint alkalmazunk, és toluol helyett etanolt használunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=57,38, H%=5,69, N%=9,12,
S %=6,96;
talált: C%=57,08, H%=5,66, N%=8,64,
S %=6,50.
16. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-10-hidroxiciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-etán-l,2-diaminhidrogén-bromid mmol az 1. példa szerinti vegyület 40 ml 47%-os hidrogén-bromidban készült szuszpenzióját 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és etanolban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szűrjük, így a kívánt terméket nyeljük.
17. példa:
N,N-Bisz[3-(2-aza-l, 3-dioxo-l 0-hidroxiciklopenta[c]fenantren-2-il)-propil]-metil-aminhidrogén-bromid
A kívánt terméket a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő kiindulási anyagként a 4. példa termékének alkalmazásával.
18. példa:
N,N ’Bisz[2-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l, 3-dioxo-6-hidroxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-etil]-etán-l,2-diamin-di(hidrogén-bromid)
A kívánt terméket a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagul a 10. példa termékét alkalmazzuk.
19. példa:
N,N’-Bisz[2-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l,3-dioxo-6hidroxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-di(hidrogén-bromid)
A kívánt terméket a 16. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagul all. példa termékét alkalmazzuk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=55,20, H %=4,75, N%=9,90,
Br% = 18,83;
talált: C%=55,11, H%=4,44, N%=9,73,
Br%=17,53.
20. példa:
1,8-Bisz(2,9-diaza-9,10-dimetil-l, 3-dioxo-6-hidroxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-4-azaoktán-hidrogén-bromid
A kívánt terméket aló. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagul a 13. példa termékét használjuk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=62,24, H%=5,09, N %=9,30,
Br%= 10,62;
talált: C %=63,04, H%=5,02, N%=9,25,
Br%=9,57.
21. példa:
N,N’-Bisz[3-(2,9-diaza-9,10-dimetil-l, 3-dioxo-6hidroxi-9H-ciklopenta[b]fluoren-2-il)-propil]-etán-l,2-diamin
A kívánt terméket aló. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagul a 15. példa termékét alkalmazzuk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=55,70, H%=4,91, N%=9,74,
Br%= 18,53;
talált: C%=55,88, H%=4,68, N%=9,13,
Br%=17,87.
22. példa:
l-[2-(l,3-Dioxo-2,3-dihidro-5-nitro-benzo[d,e]izokinolin-2-il)-etil]-3-[2-(2-aza-l,3-dioxo10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát
HU 222 730 Β1
A) lépés: 2-[2-(3-Amino-propil-amino)-etil-amino]-5-nitro-benzo[d,e]izokinolin-l,3-dion-trimetánszulfonát mmol N,N’-bisz(2-amino-etil)-propán-l,3-diamin 200 ml tetrahidrofuránban készült 0 °C hőmérsékletű oldatához keverés mellett cseppenként hozzáadjuk 50 mmol 3-nitro-naftoesavanhidrid 300 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órán át keverjük, és forrón szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten keverjük, és 150 mmol metánszulfonsav 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A csapadékot szűrjük, 1 liter etanolban vesszük fel, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet lehűtjük. A kívánt terméket szűrést követően 32%-os hozammal nyerjük.
B) lépés: l-[2-(l,3-Dioxo-2,3-dihidro-5-nitrobenzo[d,e]izokmolin-2-rl)-etil]-3-[2-(2aza-l,3-dioxo-10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát mmol az előző lépés szerint előállított termék és 15 mmol diizopropil-etil-amin 1 liter etanolban készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 5 mmol az A) referenciapélda szerint előállított vegyületet. Az adagolás befejezése után az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón szűrjük. A lehűtött szűrletet szűrjük, és a kinyert szilárd anyagot szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 95 CH2Cl2/5 MeOH/0,1 NH2OH elegyet alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és besűrítjük, a visszamaradó anyagot 1 liter metilén-kloridban vesszük fel, és 2 ekvivalens metánszulfonsavat adunk hozzá. A terméket szűréssel különítjük el.
23. példa:
l-[2-(l,3-Dioxo-2,3-dihidro-5-nitro-benzo[d,e] izokinolin-2-il)-etil]-2-[2-(2-aza-l, 3-dioxo10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-etán1.2- diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket a 22. példában leírt eljárással állítjuk elő, az A) lépésben kiindulási anyagként N,N’bisz(2-amino-etil)-etán-l ,2-diamint alkalmazunk. Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=53,00, H%=4,52, N %=8,31,
S %=8,37;
talált: C%=53,00, H%=4,64, N%=8,40,
S %=8,54.
24. példa:
N,N'-Bisz[2-(2-aza-6-oxaciklopenta[c]fluorén1.3- dion-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt módon állítjuk elő, kiindulási anyagként az I) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=56,05, H %=4,58, N%=7,07,
S%=8,09;
talált: C%=56,15, H%=4,48, N%=7,02,
S%=8,30.
25. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-10-nitrociklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási vegyületként az F) referenciapélda terméke és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1.2- diamin alkalmazásával.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=54,54, H%=4,24, N%=9,31,
S %=7,10;
talált: C %=54,73, H %=4,27, N%=9,24,
S %=7,24.
26. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-10-oxa-l,3-dioxociklopenta[a] fluoren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, kiindulási vegyületként a H) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1.2- diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C %=56,05, Η %=4,58, N %=7,07,
S%=8,09;
talált: C%=56,48, H%=4,66, N%=7,03,
S %=7,85.
27. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-10-metoxiciklopenta[c]fenantren-2-il)(l(R)-metil)-etil]-etán1,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagokként az A) referenciapélda termékét és a Q) referenciapélda termékét alkalmazzuk. Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=59,58, H%=5,23, N%=6,32
S%=7,23;
talált: C%=59,77, H%=5,26, N%=6,15,
S %=6,99.
28. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxociklopenta[b] fenantren-2-il)-etil]-propán-l,3-diaminbiszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagokként a G) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
29. példa:
N,N ’-Bisz[2-(2-aza-l, 3-dioxo-l 0-metil-l OH-pirrolo[3,4-a]karbazol-2-il)-etilfpropán-l, 3-diaminbiszmetánszulfonát
HU 222 730 Bl
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagokként a K) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=57,20, H %=5,17, N%=10,26,
S %=7,83;
talált: C%=57,18, H%=5,09, N%=9,92,
S %=8,04.
30. példa:
N,N ’-Bisz[2-(2-aza-l, 3-dioxo-6-tiaciklopenta[c]fluoren-2-il)-etil]-propán-l, 3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagul a J) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán-l,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=53,87, H%=4,40, N%=6,79,
S%=15,55;
talált: C%=53,26, H%=4,81, N%=6,88,
S%=15,88.
31. példa:
N,N'-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-6-metil-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-etil]-propán-l, 3-diaminbiszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagokként az L) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=57,20, H%=5,17, N%=10,26,
S %=7,83;
talált: C%=57,18, H%=5,09, N%=9,92,
S %=8,04.
32. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-10-metoxiciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-bután-l,4-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagul az A) referenciapélda termékét és N-l-[4-(2-amino-etil-amino)-butil]-etán-l,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=59,58, H%=5,23, N%=6,32,
S %=7,23;
talált: C%=59,17, Η %=5,37, N %=6,26,
S %=6,98.
33. példa:
N,N'-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-etil]-propán-l,3-diaminbiszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási vegyületként az M) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
Mikroelemzési eredmények:
számított: C%=56,19, H%=4,84, N%=10,63,
S%=8,11;
talált: C %=56,34, H %=5,08, N%=10,71,
S%=8,24.
34. példa:
l-[2-(l, 3-Dioxo-2,3-dihidro-5-nitro-benzo[d,e]izokinolin-2-il)-etil]-3-[2-(2-aza-l,3-dioxo6-metil-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin-biszmetémszulfonát
A kívánt terméket az 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő, a B) lépés kiindulási anyagául az L) referenciapélda szerinti vegyületet alkalmazzuk. Mikroelemzési eredmények: számított: C%=53,33, H%=4,72, N%=10,36,
S%=7,91;
talált: C %=53,80, H %=4,70, N%=10,46,
S %=7,88.
35. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-6-metil-9-metoxi6H-pirrolo[3,4-c]karbazol)-2-il]propán-l,3-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási vegyületként az O) referenciapélda termékét és N-l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-etán1,2-diamint alkalmazunk.
36. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-6-metil-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-l-(R)-metil)-etil]-etán1,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő az L) referenciapélda és a Q) referenciapélda termékének alkalmazásával.
37. példa:
1- [2-(l,3-Dioxo-2,3-dihidro-5-nitro-benzo[d,e]izokinolin-2-il)-(l-(R)-metil)-etil]-2-[2-(2aza-l,3-dioxo-6-metil-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol2- il)-(l-(R)-metil)-etil]-etán-l,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő a B) lépésben az L) referenciapélda termékének alkalmazásával.
38. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo-6-metil-6H-9-nitropirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-(l-(R)-metil)-etil]-etán-l,2-diamin-biszmetánszulfonát A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő az N) referenciapélda termékének alkalmazásával.
39. példa:
N,N’-Bisz[2-(2-aza-5,6-dimetil-l,3-dioxo-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-(l-(R)-metil)-etil]-etán1,2-diamin-biszmetánszulfonát
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a P) referenciapélda termékének alkalmazásával.
HU 222 730 Bl
40. példa:
l-[2-(2-Aza-l,3-dioxo-6-metil-6H-pirrolo[3,4-c]karbazol-2-il)-(l-(R)-metil)-etil]-2-[2-(2-aza-l,3dioxo-10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-(l (R)-metil)-etil]-etán-l,2-diamin-biszmetánszulfonát A kívánt terméket a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő, az A) lépésben az A) referenciapélda termékét, a B) lépésben a L) referenciapélda termékét alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületekfarmakológiai vizsgálata
1. Vizsgálati példa: In vitro proliferáció
A vizsgálat egy vegyület antiproliferatív hatásának in vitro mérésére alkalmas a termék azon koncentrációjának meghatározásával, amely a sejt szaporodásának 50%-os gátlását eredményezi a kezeletlen kontrollsejtekhez viszonyítva (IC50).
Az alkalmazott módszer kolorimetriás vizsgálat, amely azon alapszik, hogy az élő sejtek mitokondriális szukcinátdehidrogenáza az oldható tetrazóliumsót, a 3(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot vagy MTT-t redukció révén bíborszínű formazánkristályokká hasítja, amelyek a tápközegben oldhatatlanok.
Annak biztosítására, hogy a sejtek teljes mértékben tapadjanak, 96 lyukú lemezeket 24 órával azt megelőzően oltunk be 625 sejt/lyuk sűrűségű oltóanyaggal, hogy a vizsgálandó vegyület koncentrációsorának jelenlétében 37 °C hőmérsékleten folyamatosan inkubálnánk. A sejtpopuláció megduplázódása 4 periódusának elteltével (amelyet a növekedési kinetika vizsgálatával határozunk meg), az élő sejteket MTT-vel festjük (lyukanként a tápközeg térfogatának 1 tizedét adjuk a foszfáttal pufferolt sóoldatban készült 5 mg/ml koncentrációjú színezékből), a festést 4 órán át 37 °C hőmérsékleten végezzük. Az inkubálás befejeztével a lyukakban lévő oldattal azonos térfogatú SDS-t (nátrium-dodecilszulfát) adagolunk (20% SDS, 50%-os vizes dimetilformamid, pH=4,7), ami éjszakán át való állás után a formazánkristályokat oldja. Ezt követően a tápközeg optikai sűrűségét 540 nm-nél méljük Titertek multiscan MCC lemezleolvasóval (Labsystem). Minden egyes oltóanyagként használt sejtvonalból növekedő sűrűségek mellett kalibrációs görbéket készítünk, ezzel az élő sejtek száma és a leolvasott optikai sűrűség között lineáris összefüggést állapíthattunk meg.
Az alkalmazott sejtvonalak a következők:
- LLC sejtvonal: Lewis-tüdőkarcinóma, egéreredetű,
- HT-29 sejtvonal: bélkarcinóma, humán eredetű.
A fenti két sejtvonallal kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek igen erős antiproliferatív hatással bírnak.
Példaként említjük, hogy a 22. példa termékének IC50-értéke az LLC sejtvonalra 53,60 nanomól/liter, a HT-29 sejtvonalra 1,4 nanomól/liter.
2. Vizsgálati példa: In vivő tumorgátló aktivitás
A találmány szerinti vegyületek tumorgátló aktivitását csupasz egereken mértük. 4-6 hetes, 20-22 g testtömegű csupasz Swiss nőstény egerekbe szubkután humán KB-3-1 epidermoid karcinómafragmentumokat ültettünk be. Amikor a tumorok a mintegy 6 mm átmérőt elérték, az egereket kontrollcsoportra és kezelt csoportra (7 egér csoportonként) osztottuk úgy, hogy az egyes csoportokban azonos átlagos tumortérfogatot nyerjünk. A vizsgálandó vegyületet ív. adagoltuk, 5 napon át napi 1 injekciót. A tumorokat hetente kétszer mértük, és a tumortérfogatot a következő képlet szerint számítottuk: térfogat=(hosszúságχszélesség2)/2. A tumorgátló aktivitást két paraméter alapján értékeltük: átlagos T/C, százalékban kifejezve, és SGD (fajlagos szaporodáskésleltetés). Az átlagos T/C (%) egy t időpontban=100x(V,/Vo) átlag kezelt/(V,/V0) átlag kontroll, ahol V,: a tumor térfogata egy t időben; Vo: a tumor térfogata a kezelés kezdetén.
SGD=(Td kezelt - Td kontroll)/Td kontroll, ahol Td a tumor átlagos duplázódási ideje. A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredmények azt mutatják, hogy azok igen erősen gátolják a tumomövekedést.
Példaként említjük, hogy az 1. példa szerinti vegyület 15 mg/kg dózisban iv. adagolva 5 napon át a következő eredményeket váltja ki: a kezelés kezdete után 14 nappal az átlagos T/C 26% (azaz 74%-os a gátlás) és SGD=1,3. Továbbá, a kezelés nem okoz tömegvesztést, azaz jól tolerálható.
Formálási példa
Egyenként 10 mg dózist tartalmazó 1000 tablettát készítünk az alábbi összetevőkből:
| 1. példa szerinti vegyület | 10 g |
| Hidroxi-propil-cellulóz | 2g |
| Búzakeményítő | 10 g |
| Laktóz | 100 g |
| Magnézium-sztearát | 3g |
| Talkum | 3g |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (14)
1. Egy (I) általános képletű vegyület - a képletben m és n azonos vagy különböző, értékük 0 vagy 1;
X és Y azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport;
Z jelentése egyenes vagy elágazó láncú 4-12 szénatomos alkiléncsoport, amelyben egy vagy több -CH2- csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül bármelyik helyettesíthet: -NR(ahol R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport), -O--S-,
-SO-, —SO2— vagy -CONH-, vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport;
A a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt a következő csoportokat alkotja:
- adott esetben helyettesített fenilcsoport,
HU 222 730 Bl
- adott esetben helyettesített naftilcsoport,
- adott esetben helyettesített tetrahidronaftilcsoport vagy adott esetben helyettesített l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport,
- adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport; az (I) általános képletben előforduló, az (a) képletnek megfelelő csoport a (b) vagy a (c) általános képletű csoportok bármelyike lehet, a képletekben mj és nj azonos vagy különböző, értékük 0 vagy 1;
Xj és Yj azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport;
Aj a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt a következő csoportokat képezheti:
- adott esetben helyettesített fenilgyűrű,
- adott esetben helyettesített naftilgyűrű,
- adott esetben helyettesített tetrahidronaftilgyűrű vagy adott esetben helyettesített l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidronaftilgyűrű, vagy
- adott esetben helyettesített heterogyűrű,
X2 és Y2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport - és a fenti vegyületek sztereoizomerjei, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói, ahol
- az adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben helyettesített naftilcsoport vagy adott esetben helyettesített tetrahidronaftilcsoport helyettesítői egy vagy több halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, nitro- vagy cianocsoport, vagy adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, és
- az adott esetben helyettesített heterogyűrű telített vagy telítetlen mono- vagy biciklusos 5-16 tagú gyűrű, amely 1,2 vagy 3 heteroatomot tartalmaz, amelyek jelentése oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom, és az adott esetben jelen lévő helyettesítők jelentése egy vagy több halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trihalogén-metilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport vagy adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely A helyettesítője a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt egy adott esetben helyettesített naftilgyűrűt alkot.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A helyettesítő a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt adott esetben helyettesített indol-, adott esetben helyettesített benzo[b]tiofén- vagy adott esetben helyettesített benzo[b]furángyűrűt alkot.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyettesítője 4-12 szénatomos alkilénlánc, amelynek 1, 2 vagy 3 -CH2-csoportját 1, 2 vagy 3 -NR- csoport helyettesíti -, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (a) általános képletű csoportja a (b) általános képletnek megfelelő - a képletben mj és nj azonos vagy különböző, értékük 0 vagy 1;
Xj és Y) azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport,
Aj a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjával együtt a következő csoportokat képezi:
- adott esetben helyettesített fenilgyűrű,
- adott esetben helyettesített naftilgyűrű,
- adott esetben helyettesített tetrahidronaftilgyűrű vagy adott esetben helyettesített l,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidronaftilgyűrű, vagy
- adott esetben helyettesített heterogyűrű -, valamint a fenti vegyületek sztereoizomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az (a) általános képletű csoport a (c) általános képlettel jellemezhető - a képletben
X2 és Y2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú trihalogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport -, valamint a fenti vegyületek sztereoizomerjei és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben m és n értéke egyidejűleg 0.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N,N’-bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-etán-l,2diamin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott addíciós sói.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó N,N’-bisz[2-(2-aza-l,3-dioxo10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán1,3-diamin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott addíciós sói.
HU 222 730 Bl
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó l-[2-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-5nitro-benzo[d,e]izokinolin-2-il)-etil]-3-[2-(2-aza-l,3dioxo-10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-propán-l,3-diamin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott addíciós sói.
11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó l-[2-(l,3-dioxo-2,3-dihidro-5nitro-benzo[d,e]izokinolin-2-il)-etil]-2-[2-(2-aza-l,3dioxo-10-metoxi-ciklopenta[c]fenantren-2-il)-etil]-etán1,2-diamin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott addíciós sói.
12. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű anhidrid kiindulási anyagot - a képletben A, X, Y, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott - feleslegben lévő (III) általános képletű diaminnal reagáltatunk - a képletben Z jelentése az (I) általános képletben megadott majd az elválasztás után kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/a) általános képletű vegyületet - ahol A, X, Y, Z, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott - vagy a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A, X, Y, Z, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott a) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben A, X, Y, m, η, Z, Ab Xb Yb m, és Π] jelentése az (I) általános képletre megadott - a (ΙΙ/a) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk - a képletben Ab Xb Yb mj és Π] jelentése az (I) általános képletre megadott - vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I/c) általános képletű vegyület előállítására - a képletben A, X, Y, X2, Y2, Z, m és n jelentése az (I) általános képletre megadott - az (V) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk - a képletben X2 és Y2 jelentése az (I) általános képletre megadott -, és a kapott (I/a), (I/b) vagy (I/c) általános képletű vegyületeket kívánt esetben az aromás gyűrűkön lévő helyettesítők átalakítására szokásos átalakítási reakcióknak tehetjük ki, a kapott terméket szükséges esetben standard tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, a fenti vegyületek sztereoizomerjeit adott esetben standard elválasztási eljárásokkal elválasztjuk, és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal addíciós sóvá alakítunk.
13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz önmagában vagy egy, vagy több inért, nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal vagy hordozóanyaggal.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legalább egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmaz, rákellenes szerként való alkalmazásra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609417A FR2751655B1 (fr) | 1996-07-26 | 1996-07-26 | Nouveaux derives de bis-imides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701300D0 HU9701300D0 (en) | 1997-09-29 |
| HUP9701300A1 HUP9701300A1 (hu) | 1999-09-28 |
| HU222730B1 true HU222730B1 (hu) | 2003-09-29 |
Family
ID=9494507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701300A HU222730B1 (hu) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Új biszimidszármazékok, eljárás elżállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5854273A (hu) |
| EP (1) | EP0820985B1 (hu) |
| JP (1) | JPH1067750A (hu) |
| CN (1) | CN1182086A (hu) |
| AT (1) | ATE195936T1 (hu) |
| AU (1) | AU714805B2 (hu) |
| BR (1) | BR9704113A (hu) |
| CA (1) | CA2213054C (hu) |
| DE (1) | DE69702955T2 (hu) |
| DK (1) | DK0820985T3 (hu) |
| ES (1) | ES2150746T3 (hu) |
| FR (1) | FR2751655B1 (hu) |
| GR (1) | GR3034748T3 (hu) |
| HU (1) | HU222730B1 (hu) |
| NO (1) | NO973442L (hu) |
| NZ (1) | NZ328432A (hu) |
| PL (1) | PL321309A1 (hu) |
| PT (1) | PT820985E (hu) |
| ZA (1) | ZA976659B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1484948A4 (en) * | 2002-01-24 | 2009-03-18 | Mitsubishi Materials Corp | PCB, ELECTRONIC PART WITH SCREEN STRUCTURE AND WIRELESS COMMUNICATION DEVICE |
| EP2726452B1 (en) * | 2011-08-17 | 2016-04-06 | Dow Global Technologies LLC | Biorenewable biodegradable surfactants |
| CN106432190B (zh) * | 2015-08-04 | 2019-04-30 | 大连理工大学 | 一类含2-氨基嘧啶的萘酰亚胺化合物，其制备方法及应用 |
| CN106279106B (zh) * | 2016-08-10 | 2018-11-09 | 大连理工大学 | 一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物及其合成和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3873567A (en) * | 1968-09-05 | 1975-03-25 | Universal Oil Prod Co | N-substituted polybromoaromatic ortho-dicarboximides |
| DE3738457A1 (de) * | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Lentia Gmbh | Neue loesliche und/oder schmelzbare polyimide und polyamidimide |
| US5166204A (en) * | 1989-11-01 | 1992-11-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same |
| US5457154A (en) * | 1991-01-21 | 1995-10-10 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Bisimide compounds, polyimide resin composition prepared therefrom, and carbon fiber-reinforced polyimide resin composition |
| US5206249A (en) * | 1991-03-27 | 1993-04-27 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents |
| US5416089A (en) * | 1993-06-24 | 1995-05-16 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Polycyclic and heterocyclic chromophores for bis-imide tumoricidals |
-
1996
- 1996-07-26 FR FR9609417A patent/FR2751655B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-23 US US08/899,289 patent/US5854273A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 ES ES97401790T patent/ES2150746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 AU AU30173/97A patent/AU714805B2/en not_active Ceased
- 1997-07-24 DK DK97401790T patent/DK0820985T3/da active
- 1997-07-24 AT AT97401790T patent/ATE195936T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 PL PL97321309A patent/PL321309A1/xx unknown
- 1997-07-24 EP EP97401790A patent/EP0820985B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 DE DE69702955T patent/DE69702955T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 PT PT97401790T patent/PT820985E/pt unknown
- 1997-07-25 NO NO973442A patent/NO973442L/no unknown
- 1997-07-25 JP JP9199529A patent/JPH1067750A/ja active Pending
- 1997-07-25 CA CA002213054A patent/CA2213054C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 NZ NZ328432A patent/NZ328432A/en unknown
- 1997-07-25 CN CN97104673A patent/CN1182086A/zh active Pending
- 1997-07-25 HU HU9701300A patent/HU222730B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 ZA ZA9706659A patent/ZA976659B/xx unknown
- 1997-07-28 BR BR9704113A patent/BR9704113A/pt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-28 US US09/221,904 patent/US6162822A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-14 US US09/616,857 patent/US6300340B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 GR GR20000402436T patent/GR3034748T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9701300A1 (hu) | 1999-09-28 |
| EP0820985B1 (fr) | 2000-08-30 |
| BR9704113A (pt) | 1999-05-18 |
| NO973442L (no) | 1998-01-27 |
| US6300340B1 (en) | 2001-10-09 |
| FR2751655B1 (fr) | 1998-08-28 |
| HU9701300D0 (en) | 1997-09-29 |
| ATE195936T1 (de) | 2000-09-15 |
| AU3017397A (en) | 1998-02-05 |
| US6162822A (en) | 2000-12-19 |
| ES2150746T3 (es) | 2000-12-01 |
| CA2213054C (fr) | 2003-05-27 |
| CA2213054A1 (fr) | 1998-01-26 |
| EP0820985A1 (fr) | 1998-01-28 |
| NO973442D0 (no) | 1997-07-25 |
| DE69702955D1 (de) | 2000-10-05 |
| CN1182086A (zh) | 1998-05-20 |
| PL321309A1 (en) | 1998-02-02 |
| US5854273A (en) | 1998-12-29 |
| DE69702955T2 (de) | 2001-03-29 |
| AU714805B2 (en) | 2000-01-13 |
| JPH1067750A (ja) | 1998-03-10 |
| GR3034748T3 (en) | 2001-02-28 |
| PT820985E (pt) | 2000-12-29 |
| DK0820985T3 (da) | 2000-12-18 |
| ZA976659B (en) | 1998-02-23 |
| NZ328432A (en) | 1997-12-19 |
| FR2751655A1 (fr) | 1998-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| JPH0745470B2 (ja) | ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄインドール類の合成中間体 | |
| FI63933B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(alkylsubstituerad pyridyl)-bensimidazoler | |
| US4874878A (en) | Certain dihydrobenzofuran butanoic and pentanoic acid derivatives | |
| EP0591058B1 (fr) | Dérivés d'Ellipticine à activité antitumorale | |
| HU222730B1 (hu) | Új biszimidszármazékok, eljárás elżállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| AU7182500A (en) | New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU224435B1 (hu) | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| IE46385B1 (en) | N-9, 10-dihydrolysergyl-m-aminobenzinc acid amides and related compounds | |
| US4609733A (en) | 3-keto-substituted-N-pyridylindoles | |
| US6030981A (en) | Phenanthridine derivatives, methods of producing them and medicaments containing phenanthridine derivatives | |
| AU781768B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040072856A1 (en) | 4-ANILINO[2,3-b]QUINOLINE DERIVATIVES,THEIR PREPARATION PROCECC ANDPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME | |
| HU180371B (en) | Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives | |
| KR20040039404A (ko) | 20(에스)-캄포테신의 약제학적으로 수용가능한 염 | |
| NZ241856A (en) | N-oxides of aza-anthracenedione derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2007395C1 (ru) | Способ получения 5н-дибенз [b,f]азепинов | |
| JP3818549B2 (ja) | 縮合四環式ヘテロ環誘導体 | |
| FR2722196A1 (fr) | Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent | |
| WO1994005641A1 (en) | 4-SUBSTITUTED 6,9,-BIS (SUBSTITUTED-AMINO) BENZO [g] ISOQUINOLINE-5,10,DIONES | |
| HU192652B (en) | Process for preparing optically active derivatives and acid addition salts of hexahydro-indolyzino/8,7-b/indole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030818 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |