HU215521B - Biaromás propinilszármazékok valamint ezeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények - Google Patents

Biaromás propinilszármazékok valamint ezeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU215521B
HU215521B HU9403599A HU9403599A HU215521B HU 215521 B HU215521 B HU 215521B HU 9403599 A HU9403599 A HU 9403599A HU 9403599 A HU9403599 A HU 9403599A HU 215521 B HU215521 B HU 215521B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
propynyl
tetrahydro
naphthyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
HU9403599A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403599D0 (en
HUT69176A (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
C.I.R.D. Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C.I.R.D. Galderma filed Critical C.I.R.D. Galderma
Publication of HU9403599D0 publication Critical patent/HU9403599D0/hu
Publication of HUT69176A publication Critical patent/HUT69176A/hu
Publication of HU215521B publication Critical patent/HU215521B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az új (I) általánős képletű biarőmásprőpinilszármazékők, valamint ezek sói, tővábbá őptikai és geőmetriaiizőmerjeik képezik. Az (I) általánős képletben Ar jelentése (a), (c) vagy (d) általánős képletű csőpőrt, R1 jelentése hidrőxi-metil-, hidrőxi- vagy főrmilcsőpőrt vagy –OCOR9,–S(O)tR9 vagy –COR7 általánős képletű csőpőrt, X jelentése (f) vagy (g) általánős képletű csőpőrt, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, alkilcsőpőrt, vagyegyenes vagy elágazó láncú alkőxicsőpőrt, vagy R2 és R3 a szőmszédős fenilcsőpőrttal együtt 5,6,7,8-tetrahidrő-5,5,8,8-tetrametil-naftil-1- vagy -2-il-csőpőrtőt vagy metilcsőpőrttalegyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiő-krőman l-csőpőrtőtalkőt, R4 jelentése hidrőgénatőm, alkilcsőpőrt vagy alkőxicsőpőrt, R5 jelentése hidrőgénatőm, halőgénatőm, alkilcsőpőrt vagy –OR'6 általánősképletű csőpőrt, R6 jelentése hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt, R'6 jelentése hidrőgénatőm, alkilcsőpőrt vagy –CO–R9 általánős képletűcsőpőrt, R7 jelentése (h) vagy –OR8 általánős képletű csőpőrt, R8 jelentése hidrőgénatőm vagy egyenes vagy elágazó láncú alkilcsőpőrt, R9 jelentése alkilcsőpőrt, R10 jelentése hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt, R11 jelentése hidrőxicsőpőrt vagy alkil-karbőnil-őxi-csőpőrt, vagy R10 és R11 együtt őxőcsőpőrtőt alkőt, R' és R'' jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, alkilcsőpőrt, vagy R' és R'' együtt –(CH2)k-csőpőrtőt alkőt, ahől egy –CH2-csőpőrt helyénőxigénatőm, kénatőm vagy NH-csőpőrt állhat, t értéke 1 vagy 2, k értéke 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hőgy ha R10 jelentése hidrőgénés R11 jelentése hidrőxicsőpőrt, vagy R10 és R11 együtt őxőcsőpőrtőtalkőt, tővábbá R2 és R3 jelentése a szőmszédős fenilcsőpőrtt l együttalkőtőtt 5,6,7,8-tetrahidrő-5,5,8,8-tetrametil-naftil-1- vagy -2-il-csőpőrttól vagy metilcsőpőrttal egyszeresen vagy többszörösenhelyettesített tiő-krőmanilcsőpőrttól eltérő, Ar jelentése ( )általánős képletű csőpőrt, és R5 az X helyettesítőhöz képest őrtő-helyzetű, akkőr R5 jelentése hidrőxicsőpőrttól eltérő. A találmánytárgya tővábbá az (I) általánős képletű vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények, amelyek hűmán és állatgyógyászati célra,dermatőlógiai, reűmás eredetű, légzőszervi, kardiővaszkű áris ésszemészeti rendellenességek kezelésére alkalmazhatók, és az (I)általánős képletű vegyületeket tartalmazó kőzmetikai készítmények,amelyek testápőló- és hajápőló-szerként alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek humán és állatgyógyászati célra, dermatológiai, reumás eredetű, légzőszervi, kardiovaszkuláris és szemészeti rendellenességek kezelésére alkalmazhatók, és az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó kozmetikai készítmények, amelyek testápoló- és hajápolószerként alkalmazhatók.
A találmány tárgyát új (I) általános képletű, két aromás 20 csoportot tartalmazó propinilszármazékok képezik; a találmány tárgyához tartoznak e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint kozmetikai készítmények is. A gyógyászati készítményeket a humánés az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. 25
A találmány szerinti vegyületek figyelemre méltó hatást fejtenek ki a sejt differenciálódására és a sejt burjánzására; a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a különféle dermatológiai állapotok helyi, valamint az egész szervezetre kiterjedő kezelésére, 30 amikor az elszarusodás jelensége mutatkozik, gyulladással és/vagy immunoallergiás elváltozással kapcsolatos bőrgyógyászati eseteknél, valamint jóindulatú vagy rosszindulatú dermális vagy epidermális burjánzások kezelésére. A találmány szerinti vegyületek 35 alkalmazhatók a kötőszövetek degeneratív elváltozásainak kezelésére, a bőrnek akár fény, akár kor hatására jelentkező öregedésének megelőzésére, valamint a hegesedéssel kapcsolatos rendellenességek kezelésére. 40
A találmány szerinti vegyületek ezen kívül alkalmazást nyernek a szemészetben, elsősorban a szaruhártyarendellenességek kezelésénél.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók különböző kozmetikai készítményekben testápolásra és 45 hajápolásra egyaránt.
Az (I) általános képletben
Ar jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport,
R! jelentése hidroxi-metil-, hidroxi- vagy formilcsoport vagy -OCOR9, -S(O)tRq vagy -COR7 általános képletű csoport,
X jelentése (f) vagy (g) általános képletű csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, vagy
R2 és R3 a szomszédos fenilcsoporttal együtt
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftil-lvagy -2-il-csoportot vagy metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiokromanil-csoportot alkot,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy -OR’6 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
R’6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R9 általános képletű csoport,
R7 jelentése (h) vagy -ORk általános képletű csoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rn jelentése hidroxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy
R10 és R[, együtt oxocsoportot alkot,
R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R’ és R” együtt -(CH2)k-csoportot alkot, ahol egy -CH2-csoport helyén oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport állhat, t értéke 1 vagy 2, k értéke 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy ha R10 jelentése hidrogén 50 és Rn jelentése hidroxilcsoport, vagy R,o és Rn együtt oxocsoportot alkot, továbbá R2 és R3 jelentése a szomszédos fenilcsoporttal együtt alkotott 5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-nafitil-l- vagy -2-il-csoporttól vagy metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyet55 tesített tio-kromanilcsoporttól eltérő, Ar jelentése (a) általános képletű csoport és R5 az X helyettesítőhöz képest orto-helyzetű, akkor R5 jelentése hidroxicsoporttól eltérő.
A találmány szerinti vegyületek újak. A technika ál60 lásához tartozó EP 401 517, 476645 és 476658 iratok2
HU215 521 Β bán hasonló szerkezetű vegyületeket írtak le, de a találmány szerinti vegyületek Rb R2, Rj és/vagy R4 jelentésében különböznek az ismert vegyületektől.
A találmány tárgyához tartoznak azon (I) általános képletű vegyületek sói is, ahol a képletben R[ jelentése karboxilcsoport; a találmány tárgyához tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izomeijei is.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületek só formában vannak jelen, célszerűen alkálifémvagy alkáliföldfém-sókat képezünk, de előnyösek a cinksók, továbbá a szerves aminokkal képzett sók is.
A találmány szerinti vegyületek esetében alkalmazott rövid szénláncú alkil kifejezésen 1 -6 szénatomos alkilcsoportot értünk, ezek közül előnyös csoportként megemlítjük a metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butilés hexilcsoportokat.
A (h) általános képletű heterociklusos csoport előnyösen piperidino-, morfolino-, pirrolidino- vagy piperazinocsoport lehet.
Abban az esetben, ha R5 jelentése halogénatom, ez utóbbi célszerűen fluoratom, klóratom vagy brómatom.
Az oltalmi körbe eső (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen az alábbiakat említjük meg:
4-[3-oxo-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidr o-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-oxo-3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4- [3 -oxo-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-1 propinilj-benzoesav,
4-[l-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-2-propinil] -benzoesav,
4-[l-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6il)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)1 -propinilj-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-lpropinilj-benzoesav,
N-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észter,
N-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7il)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter,
4- [ 1 -hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-2propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6il)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7il)-l -propinilj-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (+)-izomerje,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesav (-)izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (+)-izomerje,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (-)izomeije,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (-)-izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (-)-izomeije,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (+)izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (+)izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-metoxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzaldehid,
4- [3 -hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil j-benzil-acetát,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzol-metanol,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftil)-1 -propinilj-fenil-acetát,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftil)-1 -propinilj-fenol,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-fenil-szulfinil-metán,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-fenil-szulfonil-metán,
N-etil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzamid,
N,N’-dietil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamid,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesav morfolid sója,
HU 215 521 Β
5-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-tiofén-karbonsav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naffil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter,
2- hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-lpropinil]-benzoesav,
4- [3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-1 propinil]-benzoesav,
3- metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter,
3- metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
2-klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
2-acetoxi-4-[3-acetoxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
4- [3-hidroxi-3-(3-terc-butil-4-propil-oxi-fenil)-lpropinil]-benzoesav-metil-észter,
4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil-4-hexil-oxi-fenil)-lpropinil]-benzoesav-metil-észter.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R5 jelentése -OH, R7 jelentése -OR8 általános képletű csoport, R1( jelentése hidroxicsoport, továbbá R8 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
Az (I) általános képletű vegyületek az 1., 2. és 3. reakcióvázlatban feltüntetett módszer szerint állíthatók elő.
Az (la) általános képletű vegyületeket egy reakciósorozat segítségével állíthatjuk elő, ennek során az (1) általános képletű benzoil-kloridot egy (2) általános képletű acetilszármazékkal reagáltatjuk egy Lewis-sav (így például A1C13) jelenlétében, valamely klórozott oldószeres közegben, így például diklór-metánban. Az ily módon kapott (3) általános képletű ketont (4) általános képletű alkoholszármazékká redukáljuk valamely alkálifém-hidrid, így például nátrium-bórhidrid segítségével, a műveletet alkoholos közegben, így például metanolban végezzük.
Az észtercsoportot egy bázis jelenlétében, mint például nátrium- vagy lítium-hidroxid jelenlétében elszappanosítva (la) általános képletű vegyületet kapunk; az elszappanosítást alkoholos közegben vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Az (Ib) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületek oxidációja révén állíthatjuk elő; az oxidációt piridinium-dikromát vagy mangán-oxid jelenlétében végezzük szerves oldószeres közegben, mint például diklór-metánban.
Az (le) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű halogénezett származékot - előnyösen jódozott vagy brómozott származékot - a (3) általános képletű alfa-hidroxiacetilén-származékkal kapcsoljuk össze palládiumkatalizátor [így például bisz(trifenil-foszfín)-palládium(II)klorid] jelenlétében oldószeres közegben, így például trietil-aminban. A (3) általános képletű a-hidroxi-acetilén-származékokat az (1) általános képletű benzoil-kloridnak trimetil-szilil-acetilénnel végzett reakciója útján állítjuk elő; a műveletet egy Lewis-sav (így például A1C13) jelenlétében végezzük valamely klórozott oldószerben, majd a kapott (2) általános képletű ketont alkálifém-hidriddel (mint például nátrium-bór-hidriddel) redukáljuk alkoholos közegben.
Az R, helyében -COOR8-tól eltérő jelentésű (Ic) általános képletű származékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (6) általános képletű lítiumfenil-acetilidet (5) általános képletű benzaldehidszármazékkal reagáltatunk szerves oldószerben; oldószerként használhatunk etil-étert vagy tetrahidrofuránt.
Az (Id) általános képletű származékokat előállíthatjuk a (3) általános képletű bór-acetilidnek (4) általános képletű tercier-benzamiddal végzett reakciójával is; a műveletet egy szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük; a (3) általános képletű bóracetilidet in situ állítjuk elő lítium-fenil-acetilidnek és bór-trifluoridnak -78 °C hőmérsékleten tetrahidrofuránban végzett reakciójával.
Az (le) általános képletű vegyületeket a fentiek szerint előállított (Id) általános képletű vegyület redukálásával állítjuk elő; a redukcióhoz alkálifém-hidridet használhatunk.
Abban az esetben, ha R! jelentése -COOH, és R10 jelentése Rn jelentésével együtt oxocsoport, akkor a vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az R[ helyében álló karboxilcsoportot metil-, etil- vagy allil-észter alakjában védjük, majd a kívánt vegyület előállítása után a szabad formát tetrahidrofurános közegben lítium-hidroxiddal végzett reakcióval szabadítjuk fel.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A találmány szerinti vegyületek hatását ellenőrizhetjük az egérembrió teratocarcinoma sejtek differenciálódásának vizsgálatával (F9) [Cancer Research, 43, 5268 (1983)]; ezen kívül a találmány szerinti vegyületek hatásosnak mutatkoztak az omitin dekarboxiláz inhibitálásának vonatkozásában az egerekben TPA-val történő kezelését követően [Cancer Research 38, 793-801 (1978)]. Ezen vizsgálatok jól szemléltetik a találmány szerinti vegyületeknek a sejt differenciálódására és buqánzására kifejtett hatását.
A találmány szerinti vegyületek különösen eredményesen alkalmazhatók az alábbi kezelési területeken:
1. olyan dermatológiai állapotok kezelésére, amelyek sejt differenciálódással és burjánzással kapcsolatos kreatinképződési rendellenességek következtében léptek fel, alkalmasak így elsősorban acne vulgáris vagy komedi típusú polimorf vagy rosacea acne kezelésére, csomós hólyagos acne vagy gömbszerű acne, senile acne, másodlagos acne, így például nap hatására fellépő
HU 215 521 Β acne, valamint gyógyszerek fogyasztásával vagy foglalkozási ártalommal kapcsolatos acnék kezelésére;
2. egyéb, a keratinképződéssel kapcsolatos rendellenességek kezelésére, így például ichthyoses, bőrpikkelyedési állapotok, Darier-féle megbetegedés, a tenyér és talp elszarusodásának kezelésére, leukoplakia és leukoplakiaszerű állapotok kezelésére, a bőrön vagy nyálkahártyán (szájban) fellépő sömör kezelésére,
3. egyéb dermatológiai állapotok kezelésére, amelyek keratinképződési rendellenességekkel vannak kapcsolatban, ahol egy gyulladásos és/vagy immunoallergiás komponens is szerepet játszik, továbbá a psoriasis minden formájának kezelésére a bőrön, nyálkahártyán vagy körmön fellépő psoriasis vagy az arthropathiás eredetű psoriasis kezelésére, ezenkívül a bőrallergiás megbetegedések, mint például ekcéma vagy légzőszervi atopia vagy pedig fogínysorvadás kezelésére; a vegyületek alkalmazhatók bizonyos gyulladásos állapotok kezelésére is, ahol nem jelentkeznek keratinképződéssel kapcsolatos rendellenességek,
4. a dermális vagy epidermális burjánzások kezelésére, mind a jóindulatú, mind a rosszindulatú esetekben, függetlenül attól, hogy vírusos eredetűek-e, mint például a verruca vulgáris, verruca plana és epidermodisplázia verruciformis kezelésére, orális vagy vörös papillomatózis kezelésére, továbbá az ultraibolya sugárzás hatására fellépő burjánzások kezelésére, mint például a basocelluláris és spinocelluláris epithelioma kezelésére,
5. egyéb, dermatológiai rendellenességek kezelésére, mint például dermatózis és kollagén rendellenességek kezelésére,
6. némely szemészeti rendellenesség, mint például komeopathia kezelésére,
7. fény vagy kor hatására fellépő bőröregedés megelőzésére vagy kezelésére, a pigmentáció csökkentésére, radioaktív sugárzás hatására fellépő elszarusodás kezelésére, a kor vagy radioaktív sugárzás hatására fellépő patológiás elváltozások kezelésére,
8. a helyileg adott vagy a szervezetbe beadott corticosteroidok hatására fellépő epidermális és/vagy dermális atrofía tüneteinek kezelésére, továbbá a bőr valamely atrofiájának kezelésére,
9. hegesedéssel kapcsolatos rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, vagy pedig véraláfutások megelőzésére vagy kezelésére,
10. a faggyúmirigy funkciójával kapcsolatos rendellenességek, mint például acne hiperseborrhoea vagy az egyszerű seborrhoea kezelésére,
11. rákos vagy a rákos állapotot megelőző állapotok kezelésére vagy megelőzésére,
12. gyulladásos állapotok, mint például arthritis kezelésére,
13. vírusos eredetű bőrrendellenességek vagy vírusos eredetű elváltozások kezelésére,
14. hajhullás kezelésére vagy megelőzésére,
15. immunológiai komponenst mutató dermatológiai elváltozások vagy egyéb elváltozások kezelésére,
16. a cardiovascularis rendszer, mint például arteriosclerosis kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk a fent említett gyógyászati kezelések vonatkozásában egyéb, retinoid típusú hatású vegyületekkel kombinálva, ezek közül említjük meg a D-vitaminokat és ezek származékait, a corticosteroidokat, a szabadgyök-ellenes szereket, az α-hidroxi- vagy α-keto-savakat és ezek származékait, továbbá az ionvezeték-blokkolókat. A Dvitaminok és származékaik alatt olyan származékokat értünk, mint a D2- vagy a D3-vitamint, különösen előnyösen az 1,25-dihidroxi-D3-vitamint. A szabadgyök-ellenes szerek közül megemlítjük például az α-tokoferolt, a szuperoxid-dizmutázt, az ubikinolt, valamint a fémeket kelátkötésben megkötő szerek némelyikét. Az α-hidroxi- és az α-keto-savak és ezek származékai közül említjük meg például a tejsavat, almasavat, citromsavat, glikolsavat, mandulasavat, borkősavat, glicerinsavat vagy aszkorbinsavat és ezek sóit, továbbá amidokat és ezek észtereit. Az ionvezeték blokkolói közül említjük meg példaként a minoxidilt (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3-oxid), továbbá ezek származékait.
A találmány tárgyához tartoznak azon gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletű fentiekben definiált vegyületet, valamint ezek optikai vagy geometriai izomeijeit és sóit tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi így az olyan új gyógyászati készítmény, amely a fent felsorolt állapotok kezelésére alkalmas; a találmány szerinti gyógyászati készítmény gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal együtt - amelyek a beadás módjával összhangban állnak - legalább egy (I) általános képletű vegyületet, ennek optikai vagy geometriai izomerjeit és valamely sóját tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk belsőleg, parenterálisan, helyi kezeléssel vagy szemészeti kezelésben.
A belsőleg beadandó készítmények lehetnek tabletták, zselatinkapszulák, cukorral bevont tabletták, szirupok, szuszpenziók, oldatok, porok, granulátumok, emulziók, mikrogömböcskék vagy nanogömböcskék, továbbá lipidek vagy polimer hólyagocskák (vezikula), amelyek a késleltetett hatóanyag-leadást biztosítják. A parenterális beadás céljára készíthetünk oldatokat vagy szuszpenziókat, amelyeket infúzió vagy injekció formájában adunk be.
A találmány szerinti vegyületeket általában mintegy 0,01 mg/kg-100 mg/kg testtömeg napi dózisban adjuk, naponta 1-3 alkalommal.
A helyi beadásra szánt készítmények esetében a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a bőr vagy a nyálkahártya kezelésére használjuk kenőcsök, krémek, tejek, hajkenőcsök, porok, impregnált tapaszok, oldatok, gélek, spray, öblítőszerek vagy szuszpenziók formájában. A készítményeket előállíthatjuk mikrogömböcskék vagy nanogömböcskék, vagy lipidek vagy polimer hólyagocskák (vezikula) vagy polimer tapaszok és hidrogélek formájában, amelyek a késleltetett hatóanyag-leadást biztosítják. Ezen helyi alkalmazásra szánt készítmények lehetnek vízmentesek vagy vizet tartalmazóak, függően a klinikai indikációtól.
HU 215 521 Β
A szemészeti felhasználás céljára elsősorban szemcseppeket készítünk. Ezen helyi vagy szemészeti alkalmazásra szánt készítmények legalább egy (I) általános képletü vegyületet vagy ennek optikai vagy geometriai izomeijeit vagy sóit tartalmazzák, a készítményben a hatóanyag koncentrációja célszerűen 0,001 és 5 tömeg% között van a készítmény össztömegére számítva.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk kozmetikai készítményekben, elsősorban a test és a haj gondozására szánt készítményekben, előnyösen olyan bőrök kezelésére, amelyek acne képződésére mutatnak hajlamot, továbbá a haj növekedésének serkentésére, hajhullás ellen, vagy a haj zsíros jellegének megszüntetésére, a nap káros hatásának kivédésére, továbbá a fiziológiailag száraz bőrök kezelésére, fény és kor által okozott öregedés megelőzésére.
A kozmetikai területen a találmány szerinti készítményeket fentieken kívül eredményesen alkalmazhatjuk egyéb, retinoid típusú hatást mutató vegyületekkel együtt, ezek közül említjük meg a D-vitaminokat, valamint ezek származékait, a corticosteroidokat, a szabadgyök-ellenes szereket, az α-hidroxi- vagy a-ketosavakat, továbbá ezek származékait, valamint az ionvezetéket blokkoló anyagokat, amelyeket a fentiek szerint definiálhatunk.
A találmány tárgyához tartoznak olyan kozmetikai készítmények is, amelyek kozmetikailag megfelelő, és helyi alkalmazásra szánt segéd- és vivőanyagokat, továbbá legalább egy (I) általános képletü vegyületet, ennek optikai vagy geometriai izomeijeit vagy sóit tartalmazzák; a kozmetikai készítményeket krémek, tejek, oldatok, öblítőszerek, gélek, mikrogömböcskék, nanogömböcskék vagy lipidek, továbbá polimer hólyagocskák (vezikula), szappanok vagy samponok formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti kozmetikai készítményekben az (I) általános képletü vegyület koncentrációja előnyösen 0,001 és 3 tömeg% között van a készítmény össztömegére számítva.
A találmány szerinti gyógyászati és kozmetikai készítmények a hatóanyag mellett közömbös, vagy farmakodinamikai szempontból vagy kozmetikai szempontból kedvező, de nem szinergista hatású adalékanyagokat, vagy adalékanyag-kombinációt tartalmazhatnak. Ezek közül említjük meg elsősorban a nedvesítőszereket, a depigmentálószereket, mint például hidrokinont, az azelainsavat (nonán-dikarbonsav), a kaffeinsavat (3,4-dihidroxi-cinnaminsav), a kójasavat (5-hidroxi-2(hidroxi-metil)-4H-pirán-4-on); lágyítószereket, nedvesítőszereket, mint például glicerin, PEG 400, tiamorfolin, valamint ezek származékai, és karbamid; megemlítjük továbbá a szinergista hatással nem rendelkező egyéb hatóanyagokat, így a faggyúképződés-ellenes szereket, az acneellenes szereket, mint például az Skarboxi-metil-ciszteint, S-benzil-ciszteamint, e vegyületek sóit és származékait, a benzoil-peroxidot; antibiotikumokat, mint például eritromicint és ennek észtereit, neomicint, klindamicint és ennek észtereit, a tetraciklineket; a gombaellenes szereket, mint például a ketokonazolt vagy a 4,5-polimetilén-3-izotiazolidon-származékokat, a hajnövekedést elősegítő szereket, mint például a Minoxidilt (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidin3-oxid), valamint e vegyület származékait, a Diazoxidot (7-klór-3-metil-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -dioxidot), továbbá a fenitoint (5,4-difenil-2,4-imidazolidin-dion); a nem szteroid jellegű gyulladásgátló szereket; a karotinoidokat, előnyösen a β-karotint; a psoriasis elleni szereket, mint például az antralint és ennek származékait; továbbá az 5,8,11,14-eikozatetrakarbonsavat és az 5,8,11-eikozatrikarbonsavat, valamint ezek észtereit és amidszármazékait.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak ezen kívül ízjavító anyagokat, konzerválószereket, mint például para-hidroxi-benzoesav-észtereket, stabilizálószereket, a nedvességet szabályozó szereket, pH-t szabályozó szereket, ozmózis nyomást módosító szereket, emulgeálószereket, az UV-A- és UV-B-sugárzás ellen védő szereket, antioxidánsokat, mint például a-tokoferolt, butiiezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxitoluolt.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítását, valamint némely készítmény összetételét az alábbi példákban szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (a) 4-trimetil-szilil-etinil-benzoesav-metil-észter
21,5 g (0,1 mól) 4-bróm-benzoesav-metil-észtert,
300 ml trietil-amint, valamint 200 mg palládium-acetátnak és 400 mg trifenil-foszfinnak az elegyét háromnyakú lombikba visszük nitrogéngáz beáramoltatása közben. Az elegyhez ezután 20 g (0,204 mól) trimetilszilil-acetilént adunk, majd az elegyet fokozatosan 90 °C hőmérsékletre felmelegítjük mintegy 1 óra alatt és az elegyet 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a keletkezett sót szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20 ml 5%-os sósavoldattal felvesszük, majd 400 ml etil-étert adunk hozzá. Az elegyet kirázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. Az oldószert elpárologtatva 23 g (100%) várt származékot kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter
8,4 g (36 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftoil-kloridot, 6,9 g (29,7 mmol) (a) pont szerint kapott származékot, és 100 ml diklór-metánt gömblombikba viszünk. 16,8 g (125 mmol) AlCl3-t adunk 0 °C hőmérsékleten kis adagokban a fenti elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten 8 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet jéghez öntjük, diklór-metánnal extrahálunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon
HU 215 521 Β kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. 6,8 g (61%) 4-[3oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-lpropinilj-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 113-114 °C.
2. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter
4,7 g (125 mmol) 1. példa (b) pontja szerint kapott terméket és 100 ml metanolt egy gömblombikba viszünk.
5,7 g (150 mmol) CeCl3-7H2O-t és 530 mg (125 mmol) nátrium-bórhidridet adunk 0 °C hőmérsékletre való hűtés közben részletekben az elegyhez, majd az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet víz/etil-éter elegyhez öntjük, kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml hexánnal eldörzsöljük, szűrjük, majd szárítjuk. 4 g (85%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metilésztert kapunk; olvadáspont: 142-143 °C.
3. példa
4-[3 -Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav
3,5 g (93 mmol) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észtert, 200 ml metanolt és 20 ml metanolos 2 n nátrium-hidroxid-oldatot egy gömblombikba viszünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük, és sósavoldattal megsavanyítjuk. Etil-éterrel extrahálást végzünk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot ciklohexán/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 1,7 g (50%) 4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 134-135 °C.
4. példa
4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil]-benzoesav
500 mg (1,38 mmol) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8 -tetrametil-2-naftil)-1 -propinil] -benzoesavat, 50 ml diklór-metánt és 2,4 g (27,6 mmol) mangán-oxidot adunk gömblombikba, majd ezt 4 óra hosszat ultrahangos fürdőbe helyezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot szilikagélen átszűrve tisztítjuk, az eluáláshoz etilétert használunk. 90 mg (18%) 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 208-209 °C.
5. példa
2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav (a) 2-Hidroxi-4-trimetil-szilil-etinil-benzoesavmetil-észter
Az 1. példa (a) pontja szerint eljárva kiindulási anyagként 34 g (122 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észtert és 34 ml (244 mmol) trimetil-szililacetilént alkalmazva 25,9 g (85%) 2-hidroxi-4-trimetilszilil-etinil-benzoesav-metil-észtert kapunk barna színű olajos termék formájában.
(b) 2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter
Az 1. példa (b) pontja szerint járunk el 2,4 g (0,01 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftoil-kloridot 2,5 g (0,01 mól) 2-hidroxi-4-trimetilszilil-etinil-benzoesav-metil-észterrel reagáltatunk, így
2,9 g (74%) 2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 189-189,9 °C.
(c) 2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav
1,5 g (3,8 mmol) fentiek szerint kapott észterszármazékot, 100 ml tetrahidrofuránt és 485 mg (11,4 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot egy gömblombikba viszünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat forraljuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és sósavoldattal megsavanyítjuk. Etil-éterrel extrahálást végzünk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot ciklohexán és izopropil-éter elegyével átkristályosítjuk, szüljük, szárítjuk. 700 mg (48%) 2-hidroxi-4-[3-oxo-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-származékot kapunk, olvadáspont: 183-184°C.
6. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l -propinil]-benzoesavmetil-észter
2,9 g (7,4 mmol) 2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert, 100 ml metanol/tetrahidrofurán 50:50 arányú elegyét gömblombikba viszünk, ehhez kis adagokban 140 mg (3,7 mmol) nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vízhez öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 1,6 g (55%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 92-93 °C.
7. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav
A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g (2,7 mmol) 2-hidroxi-4-[3-oxo-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propi7
HU 215 521 Β nil]-benzoesavat alkalmazunk; így 915 mg (91%) cím szerinti 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-származékot kapunk. Olvadáspont: 203-204 °C.
8. példa
2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)1- propinil]-benzoesav (a) 2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-í-propinil]-benzoesav-metil-észter
Az 1. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,2 g (0,02 mól) 3-terc-butil-4-metoxibenzoil-kloridot alkalmazunk, ezt 5 g (0,02 mól) 2hidroxi-4-trimetil-szilil-etinil-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk, így 6 g (81%) 2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(3terc-butil-4-metoxi-fenil)-1 -propinilj-benzoesav-metilésztert kapunk szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával való tisztítást követően (eluálószerként diklór-metánt alkalmazva); a kapott terméket barna színű olajos anyag formájában nyerjük.
b) 2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(3-terc-butil-4-metoxifenil)-l-propinil]-benzoesav
Az 5. példa c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 6 g (16,4 mmol) előző példa szerint kapott vegyületet alkalmazunk; ily módon 4,2 g (73%) 2hidroxi-4-[3-oxo-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-l-propinilj-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 204-205 °C.
9. példa
4-[l-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2- naftil)-2-propinil]-benzoesav (a) 5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2trimetil-szilil-etinil-naftalin
Az 1. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 26,7 g (0,1 mól) 2-bróm-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalint alkalmazunk, e vegyületet 20 g (0,204 mól) trimetil-szilil-acetilénnel reagáltatjuk, így 18,8 g (66%) 5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-trimetil-szilil-etinil-naftalint kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) 5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-etinilnaftalin
5,7 g (0,02 mól) fentiek szerint kapott terméket és 75 ml metanolt egy gömblombikba viszünk, majd ehhez 100 mg kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etil-éter elegyével felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. így 4,1 (100%) cím szerinti acetilénvegyületet kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(c) 4-(N,N’-dimetil-karbamoil)-benzoesavallil-észter ml dimetil-amint (40%-os vizes oldatban) gömblombikba viszünk, majd ehhez 2,5 g (11,6 mmol) 4(allil-oxi-karbonil)-benzoil-kloridnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük, majd etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. 2,7 g (100%) 4-(N,N’-dimetil-karbamoil)-benzoesav-allilésztert kapunk halványsárga színű olajos termék formájában.
(d) 4-[l-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav-allil-észter
4,3 g (20 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-etil-naftalint és 20 ml tetrahidrofuránt háromnyakú lombikba viszünk nitrogéngáz bevezetése közben. Ehhez az elegyhez 12,5 ml (20 mmol) n-butillítium-oldatot (1,6 mólos hexánnal készült oldat) csepegtetünk -78 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 10 percig keverjük. Ezt követően 2,7 ml BF3 Et2O-t adunk az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután 2,5 g (10 mmol) 4-(N,N’-dimetil-karbamoil)-benzoesavallil-észtemek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet vizes ammónium-klorid-oldathoz öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfíával tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és hexán 10:90 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert ezután bepároljuk, így 4,2 g (52%) 4-[l-oxo-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav-allil-észtert kapunk olajos termék formájában.
(e) 4-[l-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav
Az 5. példa c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,4 g (3,5 mmol) fentiek szerint előállított észtert alkalmazunk, így 940 mg (75%) 4-[l-oxo-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propinil] -benzoesavat kapunk; olvadáspont: 191 -192 °C.
10. példa
4-[l-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav (a) 4-[l-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav-allilészter
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, kiindulási anyagként 1,7 g (4,2 mmol) 4-[l-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav-allil-észtert alkalmazva, 1,6 g (94%) 4-[l-hidroxi3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2propinilj-benzoesav-allil-észtert kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) 4-[l-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav
950 mg (2,4 mmol) fentiek szerint kapott észtert, 50 ml tetrahidrofuránt és 75 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O)-t egy gömblombikba viszünk nitrogéngáz bevezetése közben. 2,1 ml (24 mmol) morfolint csepegtetünk az elegyhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük, sósavval pH=l értékre savanyítjuk, majd etil-éterrel extrahálunk. A szer8
HU215 521 B vés fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot hexán/etiléter 80:20 arányú elegyével eldörzsöljük, szüljük, majd szárítjuk. 530 mg (62%) 4-[l-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetra-metil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 161-162°C.
11. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6il)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (a) 4,4-Dimetil-6-tiokromán-karboxaldehid
9,4 g (36,6 mmol) 4,4-dimetil-6-bróm-tiokrománt és 100 ml tetrahidrofuránt háromnyakú lombikba viszünk nitrogéngáz bevezetése közben. 16,1 ml n-butil-lítium-oldatot (hexánnal készült, 2,5 mólos) csepegtetünk az elegyhez -78 °C hőmérsékleten, mintegy 30 perc alatt. Ezután 2,7 ml (38,4 mmol) dimetilformamidot csepegtetünk az elegyhez, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet lassan szobahőmérsékletre emelkedjen. A reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldathoz öntjük, majd etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként ehhez diklór-metán és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 6,1 g (81%) 4,4-dimetil-6-tiokrománkarboxaldehidet kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(b) V.-Trimetil-szilil-etinil-4,4-dimetil-6tiokromán-metanol ml (21,3 mmol) trimetil-szilil-acetilént és 50 ml tetrahidrofuránt viszünk egy háromnyakú lombikba. Ehhez 8,6 ml (21,3 mmol) n-butil-lítiumnak hexánnal készült 2,5 mólos oldatát csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott oldatot 4 g (19,4 mmol) 4,4-dimetil-6tiokromán-karboxaldehidnek 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vizes ammónium-klorid-oldathoz öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. 5,9 g (100%) a-trimetil-szilil-etinil-4,4dimetil-6-tiokromán-metanol-származékot kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(c) (X-Etinil-4,4-dimetil-6-tiokromán-metanol
5,9 g (19,4 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-4,4dimetil-6-tiokromán-metanolt és 50 ml tetrahidrofuránt viszünk egy gömblombikba, majd az elegyhez 21,3 ml (23,3 mól) tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofuránnal készült 1,1 mólos oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, így 3,9 g (87%) a-etinil-4,4-dimetil-6-tiokromán-metanolt kapunk színtelen olajos termék formájában.
(4) 2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetiltiokromán-6-il)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter
2,5 g (10,8 mmol) a-etinil-4,4-dimetil-6-tiokrománmetanolt, 3 g (10,8 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesavmetil-észtert és 50 ml trietil-amint viszünk egy háromnyakú gömblombikba. A reakcióelegyet 30 percig nitrogéngázzal áramoltatjuk át, gázmentesítjük, majd egymást követően 600 mg (0,86 mmol) bisz-(trifenilfoszfin)-palládium(II)-kloridot és 240 mg (1,3 mmol) réz-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metánt használunk. 3,2 g (80%) 2hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-lpropinilj-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 105-106°C.
12. példa
2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)l-propinil]-benzoesav (a) 2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4-dimetil-tiokromán6-il)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter g (5,2 mmol) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4dimetil-tiokromán-6-il)-1 -propinil]-benzoesav-metilésztert és 50 ml diklór-metánt viszünk egy gömblombikba. 2,6 g (6,9 mmol) piridinium-dikromátot adunk az elegyhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk; az eluáláshoz diklór-metán és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer elpárologtatása után 1,3 g (65%) 2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4dimetil-tiokromán-6-il)-1 -propinilj-benzoesav-metilésztert kapunk barna színű olajos termék formájában.
(b) 2-Hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4-dimetil-tiokromán6-il)-l-propinil]-benzoesav
1,3 g (3,42 mmol) fentiek szerint előállított észtert, 430 mg (10,2 mmol) lítium-hidroxidot és 50 ml tetrahidrofuránt egy gömblombikhoz adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra bepároljuk. A maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük, majd megsavanyítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. 600 mg (48%) 2hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 253-254 °C.
13. példa
4-[3-lIidroxi-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-lpropinilj-benzoesav (a) CL-Trimetil-szilil-etinil-3-terc-butil-4-metoxibenzol-metanol
HU 215 521 Β
A 11. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 7,7 g (40 mmol) 3-terc-butil-4-metoxi-benzaldehidet használunk, ezt 1 ekvivalens mennyiségű lítium-trimetil-szilil-acetaldehiddel reagáltatjuk; így
11.1 g (98%) a-trimetil-szilil-etinil-3-terc-butil-4-metoxi-benzol-metanolt kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) Cf.-Etinil-3-terc-butil-4-metoxi-benzol-metanol
All. példa (c) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 11,1 g (38,2 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-3terc-butil-4-metoxi-benzol-metanolt használunk; így
8.1 g (96%) a-etinil-3-terc-butil-4-metoxi-benzol-metanolt kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(c) 4-[3-Hidroxi-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-lpropinil]-benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,5 g (11,4 mól) a-etinil-3-terc-butil-4metoxi-benzol-metanolt használunk, ezt 3,17 g (11,4 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 3 g (71%) 4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil4-metoxi-fenil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észtert kapunk barna színű olajos termék formájában.
(d) 4-[3-Hidroxi-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-lpropinil]-benzoesav
A 12. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,5 g (12,8 mmol) 4-[3-hidroxi-3-(3-tercbutil-4-metoxi-fenil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk; így 2,45 g (57%) 4-[3-hidroxi-3-(3terc-butil-4-metoxi-fenil)-1 -propinil]-benzoesav-származékot kapunk. Olvadáspont: 114-115 °C.
14. példa
N-Metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsavmetil-észter (a) a-Trimetil-szilil-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanol
17,13 ml (0,121 mól) trimetil-szilil-acetilént és 100 ml tetrahidrofuránt viszünk egy háromnyakú gömblombikba. A lombikhoz 48,5 ml (0,121 mól) nbutil-lítiumnak hexánnal készült 2,5 mólos oldatát csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben, majd hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. Az így kapott oldatot 23,8 g (0,11 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-karboxaldehidnek 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vizes ammónium-klorid-oldathoz öntjük, és etiléterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, eluáláshoz diklór-metán és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 29,9 g (86%) a-trimetil-szilil-etinil5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt kapunk, amit sárga színű olajos termék formájában különítünk el.
(b) a-Etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftalin-metanol
29,9 g (92,5 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt és 100 ml tetrahidrofuránt viszünk egy gömblombikba, majd az elegyhez 103,8 ml (114,2 mmol) tetrabutil-ammónium-fluoridnak tetrahidrofuránnal készült 1,1 mólos oldatát csepegtetjük. A keverést szobahőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük, és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledesztillálva 18,1 g (79%) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalin-metanolt kapunk; olvadáspont: 56-57 °C.
(c) 2-Triklór-acetil-pirrol g (247 mmol) triklór-acetil-kloridot és 100 ml etil-étert viszünk egy háromnyakú lombikba. Az elegyhez 15,4 g (230 mmol) pirrolnak 100 ml etil-éterrel készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keveijük. Ezt követően 20 g kálium-karbonátnak 60 ml vízzel készült oldatát adagoljuk lassan az elegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; a maradékot hexánnal eldörzsöljük, és az elegyet leszűrjük. 42,7 g (87%) 2-triklór-acetil-pirrolt kapunk; olvadáspont: 78-79 °C.
(d) 4-Jód-2-triklór-acetil-pirrol
8,4 g (39,5 mmol) 2-triklór-acetil-pirrolt és 100 ml kloroformot viszünk háromnyakú gömblombikba nitrogéngáz bevezetése közben, majd az elegyhez 8,8 g (39,5 mmol) ezüst-trifluor-acetátot és 10,16 g (39,5 mmol) jódot adunk egymást követően. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd jéghez öntjük, és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd az elegyet szüljük, így 8,2 g (61%) 4-jód-2-triklór-acetil-pirrolt kapunk; olvadáspont: 118 -119 °C.
(e) 4-Jé>d-2-pirrol-karbonsav-metil-észter
8,2 g (24 mmol) 4-jód-2-triklór-acetil-pirrolt és 100 ml metanolt viszünk háromnyakú gömblombikba, majd az elegyhez 2 g (36 mmol) nátrium-metoxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük, majd a reakcióelegyet szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot heptánnal eldörzsöljük, majd szüljük. 4,09 g (81%) 4-jód-2-pirrol-karbonsav-metil-észter-származékot kapunk; olvadáspont: 77-78 °C.
(f) N-Metil-4-jód-2-pirrolkarbonsav-metil-észter
780 mg (25,9 mmol) nátrium-hidridet (olajjal készült 80%-os szuszpenzió) és 20 ml dimetil-formamidot egy háromnyakú gömblombikba viszünk, az elegyhez
6,5 g (25,9 mmol) 4-jód-2-pirrolkarbonsav-metil-észtemek 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet mindaddig keveijük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. 2,1 ml (33,6 mmol) metil-jodidot adunk az elegyhez, majd a keverést szobahőmér10
HU 215 521 Β sékleten 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, majd diklór-metán és hexán 40:60 arányú elegyével eluálunk. 4,5 g (65%) N-metil-4-jód-2-pirrol-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 64-65 °C.
(g) N-Metil-4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2pirrolkarbonsav-metil-észter
All. példa (d) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,9 g (12 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt használunk, ezt
3,2 g (12,1 mmol) N-metil-4-jód-2-pirrolkarbonsavmetil-észterrel reagáltatjuk; így 2,8 g (61%) N-metil-4[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észter-származékot kapunk propil-éterrel való eldörzsölést követően; olvadáspont: 150-152°C.
15. példa
N-Metil-4-[3 -h idroxi-3-(5,6,7,8-tetrah idro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsav A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g (5,2 mmol) N-metil-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észtert használunk, így 440 mg (22%) N-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsavat kapunk; olvadáspont: 112-113 °C.
16. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsavmetil-észter (a) N-Terc-butoxikarbonil-4-jód-2-pirrolkarbonsav-metil-észter
780 mg (25,9 mmol) nátrium-hidridet (olajjal készült 80%-os szuszpenzió) és 20 ml dimetil-formamidot viszünk egy háromnyakú lombikba; az elegyhez 6,5 g (25,9 mmol) 4-jód-2-pirrolkarbonsav-metil-észtemek 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük; majd a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. 5,6 g (25,9 mmol) di-tercbutil-dikarbonátot adunk az elegyhez kis részletekben, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és hexán 60:40 arányú elegyét alkalmazva. 6,8 g (75%) N-tercbutoxikarbonil-4-jód-2-pirrolkarbonsav-metil-észtert kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(b) N-Terc-butoxi-karbonil-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-lpropinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észter
All. példa (d) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g (8,2 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt használunk, ezt 3 g (8,5 mmol) N-terc-butoxikarbonil-4-jód-2-pirrolkarbonsav-metil-észterrel reagáltatjuk; 3,8 g (98%) N-terc-butoxi-karbonil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észtert kapunk barna színű olajos termék formájában.
(c) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-pirrolkarbonsavmetil-észter
2.4 g (5,1 mmol) fentiek szerint előállított észterszármazékot, 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml metanolt egy gömblombikba viszünk. Az elegyhez 278 mg (5,1 mmol) nátrium-metoxidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot diizopropil-éter- és heptáneleggyel eldörzsöljük, majd a szuszpenziót szűrjük. így 1,22 g (65%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 95-100 °C.
17. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán7-il)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (a) 4,4-Dimetil- 7-tiokromán-karboxaldehid
All. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,6 g (21,8 mmol) 4,4-dimetil-7-brómtiokrománt alkalmazunk; így 3,3 g (74%) 4,4-dimetil-7tiokromán-karboxaldehid-származékot nyerünk sárga színű olajos termék formájában.
(b) ü.-Trimetii-szilil-etinil-4,4-dimetil-7tiokromán-metanol
A 11. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,4 g (26,2 mmol) 4,4-dimetil-7-tiokrománkarboxaldehidet alkalmazunk; így 8 g (100%) a-trimetil-szilil-etinil-4,4-dimetil-7-tiokromán-metanolt kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(c) O-Etinil-4,4-dimetil-7-tiokromán-metanol
All. példa (c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 8 g (26,3 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-4,4dimetil-7-tiokromán-metanolt alkalmazunk; így 4,3 g (70%) a-etinil-4,4-dimetil-7-tiokromán-metanolt kapunk tisztítás után színtelen olajos termék formájában.
(d) 2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetiltiokromán-7-il)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter
2.5 g (10,8 mmol) a-etinil-4,4-dimetil-7-tiokrománmetanolt, 3 g (10,8 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesavmetil-észtert és 50 ml trietil-amint háromnyakú gömblombikba viszünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben gázmentesítjük, majd 600 mg (0,86 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 240 mg (1,3 mmol) réz-jodidot adunk egymást követően az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük, majd szárazra bepároljuk, a kapott maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon
HU 215 521 Β kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként diklórmetánt használunk. 3,2 g (80%) 2-hidroxiA-[3-hidroxi3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-l-propinil]-benzoesavmetil-észtert kapunk; olvadáspont: 101-102 °C.
18. példa
4-[l-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-2propinil]-benzoesav (a) 2,2-Dibróm-l-(4,4-dimetil-tiokromán6-il)-etilén g (24,2 mmol), 11. példa (a) pontja szerint előállított 4,4-dimetil-6-tiokromán-karboxaldehidet és 50 ml diklór-metánt egy gömblombikba viszünk. A reakcióelegyhez egymást követően 16,1 g (48,4 mmol) széntetrabromidot, 12,7 g (48,4 mmol) trifenil-foszfmt és 3,16 g (48,4 mmol) cinkport adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfía segítségével tisztítjuk; az eluáláshoz hexánt használunk. 7,75 g (88%) 2,2-dibróm-l(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-etilént kapunk.
(b) (4,4-Dimetil-tiokromán-6-il)-acetilén
Ί,Ί g (21,2 mmol) 2,2-dibróm-l-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-etilént és 80 ml tetrahidrofuránt egy háromnyakú gömblombikba viszünk nitrogéngáz bevezetése közben. 17 ml (26,6 mmol) n-butil-lítiumnak hexánnal készült 2,5 mólos oldatát csepegtetjük -78 °C hőmérsékleten a reakcióelegyhez, majd hagyjuk, hogy az elegy mintegy 1 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedjen. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz heptánt használunk.
3,9 g (90%) (4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-acetilént kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(c) 4-[l-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)2-propinil]-benzoesav g (9,9 mmol) (4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-acetilént és 25 ml tetrahidrofuránt viszünk nitrogéngáz bevezetése közben egy háromnyakú gömblombikba, a lombikhoz 4 ml (9,9 mmol) n-butil-lítiumnak hexánnal készült 2,5 mólos oldatát csepegtetjük -50 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően 743 mg (4,9 mmol) 4-karboxi-benzaldehidnek 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután vízhez öntjük és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk; szűrést követően 730 mg (42%) 4-[l-hidroxi-3-(4,4dimetil-tiokromán-6-il)-2-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 168-169 °C.
19. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán6-il)-l-propinil]-benzoesav
A 12. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g (5,2 mmol) 2-hidroxi-4-[3-(hidroxi-3(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-l-propinil]-benzoesavmetil-észtert alkalmazunk; így 1,66 g (86%) 2-hidroxi4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 240-245 °C.
20. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán7-il)-l-propinil]-benzoesav
A 12. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g (5,2 mmol) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-l-propinil]-benzoesavmetil-észtert alkalmazunk. így 1,55 g (80%) 2-hidroxi4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 144-145 °C.
21. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metilészter (+)-izomerje (a) 1-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-2-propinil-(R)-U-metoxi-fenil-acetát (-)-diasztereoizomerje
9.7 g (40 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalin-metanolt, 6,7 g (40 mmol) (R)(-)-a-metoxi-fenil-ecetsavat és 100 ml diklór-metánt gömblombikba viszünk. 8,3 g (40 mmol) diciklohexilkarbodiimidet és 4,9 g (40 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk egymást követően a reakcióelegyhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és heptán 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, 3,8 g (97%) 1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2-propinil-(R)-a-metoxi-fenil-acetát (-)-diasztereoizomerjeinek elegyét kapjuk olajos termék formájában.
A két diasztereoizomer elválasztását izooktánnal végzett egymást követő átkristályosítással végezzük, így 6 g (38,4%) (-)-diasztereoizomert kapunk, olvadáspont: 94-95 °C.
[a?D«=-14,8° (c=1,CH2C12) (b) (x-Etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftalin-metanol (-)-izomerje
5.7 g (14,6 mmol) fentiek szerint előállított (-)diasztereoizomert és 20 ml tetrahidrofuránt gömblombikba viszünk, majd az elegyhez 10 ml 2 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, ezt követően vízzel és -etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként diklór-metánt használunk. Az oldószert ledesztillálva 3,4 g (97%) aetinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalinmetanol (-)-izomert kapunk, olvadáspont: 77-78 °C.
[a]2D°=-20,7° (c=1,CH2C12)
HU 215 521 Β (c) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-ietrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l -propinil]-benzoesav-metilészter (+)-izomerje
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,6 g (6,6 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftalin-metanolnak (-)-izomeijét használjuk, ezt 1,7 g (6,6 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk, a kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfíával tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és heptán 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk. 2,1 g (84,6%) 4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (+)-izomert kapunk, olvadáspont: 128-129 °C.
[a]/°= + 18,6°(c=l,CH2Cl2)
22. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav (-)-izomerje
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,6 g 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (+)-izomerjét használjuk, így 1,1 g (73%) 4[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil]-benzoesav (-)-izomert kapunk; olvadáspont : 183 -184 °C.
[a]2D°=-l,l° (c=l, DMF)
23. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter (+)-izomerje
All. példa (d) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,5 g (6,2 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanol (-)-izomerjét alkalmazzuk, ezt 1,7 g (6,2 mmol) 2-hidroxi-4jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metán és heptán 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,2 g (91%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetra-metil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter ( + )-izomerjét kapjuk; olvadáspont: 100-101°C.
[a]2D°=-17,9° (c=1,CH2C12)
24. példa
2-Hidroxi-4-[3-h idroxi-3-(5,6,7,8-tetrah idro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav (-)-izomerje
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,8 g 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahido-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (+)-izomerjét alkalmazzuk; így
1,5 g (88%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav (-)-izomerjét kapjuk; olvadáspont: 220 °C (bomlás).
[a]2D°=-l° (c=l, DMF)
25. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l -propinil] -benzoesav-metilészter (-)-izomerje (a) 1-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil-(S)-a-metoxi-fenil-acetéit (+)-diasztereoizomerje
9,3 g (38,4 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalin-metanolt, 6,4 g (38,4 mmol) (S)(+)-a-metoxi-fenil-ecetsavat és 100 ml diklór-metánt gömblombikba viszünk. 7,9 g (38,4 mmol) diciklohexilkarbodiimidet és 4,7 g (38,4 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk egymást követően az elegyhez, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és heptán 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer lepárlása után 12,5 g (84%) mennyiségű diasztereoizomer elegyet kapunk olajos termék formájában.
A két diasztereoizomert oly módon különítjük el, hogy izooktánból egymást követően kétszer átkristályosítást végzünk. 4 g (27%) (+/diasztereoizomert kapunk; olvadáspont: 93-94 °C.
(a) 2D°= + 16,9° (c=l,CH2Cl2) (b) a-Etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftalin-metanol (+)-izomerje
3,7 g (9,5 mmol), fentiek szerint előállított (+)diasztereoizomert és 20 ml tetrahidrofuránt gömblombikba viszünk, az elegyhez 10 ml, metanollal készült 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metánt alkalmazunk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 1 g (87%) a-etinil-5,6,7,8-tetrahídro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanol (+/izomert kapunk; olvadáspont: 77-78 °C.
[a]2D°= + 18,7° (c=1,CH2C12) (c) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metilészter (-)-izomerje
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 700 mg (2,9 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanol (+)-izomerjét 760 mg (2,9 mmol) 4-jód-benzoesav-metilészterrel reagáltatunk, a reakcióelegyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán és heptán 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk; így 1 g (92,5%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]benzoesav-metil-észter (-/izomert kapunk; olvadáspont: 128-129°C.
[α]β = -18,1° (c=l, CH2C12)
HU 215 521 Β
26. példa
2-Hidroxi-4-[3-h idroxi-3-(5,6,7,8-tetrah idro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter (-)-izomerje
All. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g (4,1 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftalin-metanolt használunk, ezt
1,1 g (4,1 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metilészterrel reagáltatjuk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk, a művelethez diklór-metán és heptán 70:30 arányú elegyét alkalmazva. így 1,45 g (90%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesav-metil-észter (-)-izomert kapunk; olvadáspont: 100-101 °C.
[a]n = -17,6° (c=l, CH2C12)
27. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav (+)-izomerje
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 800 mg 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter (-)-izomert használunk; így 600 mg (78%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil]-benzoesav (+)-izomert kapunk; olvadáspont: 180-181 °C.
[ct]2D°= + l,l° (c=l, DMF)
28. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav (+)-izomerje
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,2 g 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8 -tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter (-)-izomeijét alkalmazzuk; így 1 g (87%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (+)izomerjét kapjuk; olvadáspont: 220 °C (bomlás).
[a]2D°= + l° (c=l, DMF)
29. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]benzoesav-metil-észter (a) l-Trimetil-szilil-etinil-l-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-etanol
All. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 5 g (21,7 mmol) 2-acetil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-nafitalint alkalmazunk, ezt 1 ekvivalens mennyiségű lítium-trimetil-szilil-acetiliddel reagáltatjuk. így 6,8 g (95%) cím szerinti alkoholszármazékot kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) 1-Etinil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-etanol
All. példa (c) pontja szerint járunk el; kiindulási anyagként 6,8 g (20,7 mmol) 1-trimetil-szilil-etinil-1(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etanolt alkalmazunk; így 4,22 g (75%) 1-etinil-1-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etanolt kapunk; olvadáspont: 84-85 °C.
(c) 2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrah idro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l -propinil]benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g (7,8 mmol) l-etinil-l-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etanolt alkalmazunk, ezt
2,2 g (7,9 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítást végzünk, ehhez eluálószerként diklór-metán és heptán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk; így 2,77 g (87%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk, olvadáspont: 110-115 °C.
30. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav
A 12. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,2 g (5,4 mmol) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)l-propinil]-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk; így
1,9 g (89%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naíitil)-l-propinil]-benzoesavat kapunk, olvadáspont: 265-270 °C.
31. példa
2-Metoxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-! -propinilj-benzoesav (a) 4-Jód-2-metoxi-benzoesav-metil-észter
238 mg (7,9 mmol) nátrium-hidridet (80%-os, olajjal készült diszperzió) és 20 ml dimetil-formamidot egy háromnyakú gömblombikba viszünk, ehhez 2 g (7,2 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észtemek 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd mindaddig keverjük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. Ezután az elegyhez 540 μΐ (8,6 mmol) metil-jodidot adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük.
2,1 g (100%) 4-jód-2-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
(b) 2-Metoxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,66 g (6,8 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 2 g (6,9 mmol) 4-jód-2-metoxi-benzoesavmetil-észterrel reagáltatjuk. Szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként ehhez diklór-metánt használunk; 2,1 g (75%) sárga színű olajos termék formájában 2-metoxi-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
HU 215 521 Β (c) 2-Metoxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav A 12. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,1 g (5,2 mmol) fentiek szerint előállított észterszármazékot alkalmazunk; 1 g (50%) 2-metoxi-4[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 100-102 °C.
32. példa
4-[3 -Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrah idro-5,5,8,8tetram etil-2-naftil)-l -propin il]-benzaldeh id 2,42 g (10 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt, 2 g (11 mmol) 4-bróm-benzaldehidet és 50 ml trietil-amint egy háromnyakú gömblombikba viszünk. A reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetésével gázmentesítjük, a nitrogéngázt 30 percig áramoltatjuk át az elegyen, majd egymást követően 169 mg (0,75 mmol) palládium(II)acetátot és 393 mg (1,5 mmol) trifenil-foszfint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etil-éterrel felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk, e művelethez eluálószerként diklór-metán és heptán 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. 1,23 g (35,5%) 4[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-l-propinil]-benzaldehidet kapunk; olvadáspont: 104-105 °C.
33. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzil-acetát A 32. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,42 g (10 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 2,52 g (11 mmol) 4-bróm-benzil-acetáttal reagáltatjuk; így 790 mg (20%) 4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzil-acetátot kapunk barna színű olajos termék formájában.
34. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzol-metanol 780 mg (2 mmol) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzilacetátot és 30 ml tetrahidrofuránt gömblombikba viszünk. 5 ml 2n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, majd az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, és etiléterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot heptánnal eldörzsöljük, a kapott szuszpenziót szűrjük; 419 mg (60%) 4-[3hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzol-metanolt kapunk, olvadáspont: 85-86 °C.
35. referenciapélda
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-toluol
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,2 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt
1,1 g (5 mmol) 4-jód-toluollal reagáltatjuk; szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk, ehhez eluálószerként diklór-metánt használunk; 1,49 g (45%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-toluolt kapunk barna színű olajos termék formájában.
36. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8pentametil-2-naftil)-l-propinil]-fenil-acetát (a) 2-Bróm-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-naftalin ml 2-bróm-toluolt és 14 g (0,11 mól) AlCl3-t háromnyakú gömblombikba viszünk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 50 g (0,27 mól) 2,5diklór-2,5-dimetil-hexánnak 100 ml 2-bróm-toluollal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd betöményítjük. A keletkezett termék metanolban való keverés közben kikristályosodik. Szűrést követően 56,9 g (75%) 2-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametilnaftalint kapunk; olvadáspont: 92-93 °C.
(b) 5,6,7,8-Tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2naftalin-karboxaldehid
All. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 8,44 g (30 mmol) 2-bróm-5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-naftalint alkalmazunk; így 6,9 g (100%) 5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalin-karboxaldehidet kapunk; olvadáspont: 75-76 °C.
(c) a-Trimetil-szilil-etinil-5,6,7,8-tetrahidro3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalin-metanol
All. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 6,66 g (29 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftalin-karboxaldehidet alkalmazunk, ezt 1 ekvivalens mennyiségű lítium-trimetil-szilil-acetaldehiddel reagáltatjuk; így 8,8 g (92%) cím szerinti alkoholszármazékot kapunk; olvadáspont: 95-96 °C.
(d) a-Etinil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftalin-metanol
All. példa c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 8,6 g (26 mmol) a-trimetil-szilil-etinil5.6.7.8- tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, 4,8 g (72%) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalin-metanolt kapunk; olvadáspont: 101-102°C.
(e) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftil)-l-propinil]-fenil-acetát All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,28 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 1,44 g (5,5 mmol) 4-jód-fenil-acetáttal reagáltatjuk;
HU 215 521 Β
480 mg (25%) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspont: 129-130°C.
37. példa
4-[3 -Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftil)-l-propinil] -fenol A 34. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 300 mg (0,77 mmol) 4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-lpropinilj-fenil-acetátot alkalmazunk, így 207 mg (77%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil2-naftil)-l-propinil]-fenolt kapunk; olvadáspont: 158-159 °C.
38. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-fenil-szulfinilmetán (a) 4-Bróm-fenil-szulfinil-metán
4,06 g (20 mmol) 4-bróm-tio-anizolt és 75 ml diklór-metánt egy gömblombikba viszünk, az elegyhez
6,3 g (20 mmol) meta-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük, majd vízhez öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk, ehhez a művelethez diklór-metán és heptán 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószer bepárlását követően 1,22 g (28%) előállítani kívánt szulfoxidszármazékot kapunk; olvadáspont: 80-81 °C.
(b) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-fenil-szulfinilmetán
A 32. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,21 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt
1,1 g (5 mmol) 4-bróm-fenil-szulfinil-metánnal reagáltatjuk, így 177 mg (9%) keresett szulfoxidszármazékot kapunk; olvadáspont: 121 -122 °C.
39. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-fenil-szulfonilmetán (a) 4-Bróm-fenil-szulfonil-metán
A 38. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,03 g (10 mmol) 4-bróm-tio-anizolt alkalmazunk, ezt 10,35 g (30 mmol) meta-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk; 1,72 g (73%) keresett szulfonszármazékot kapunk; olvadáspont: 94-95 °C.
(b) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-fenil-szulfonilmetán
A 32. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,21 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 1,18 g (5 mmol) 4-bróm-fenil-szulfonil-metánnal reagáltatjuk; 610 mg (31%) cím szerinti szulfonszármazékot kapunk; olvadáspont: 112-113 °C.
40. példa
N-Etil-4-[3-h idroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamid (a) 4-Jód-benzoil-klorid g (20 mmol) 4-jód-benzoesavat, 30 ml toluolt és 5 csepp dimetil-formamidot egy gömblombikba viszünk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten hőkezeljük, 1,74 ml (24 mmol) tionil-kloridot adunk hozzá, majd a keverést 30 percig tovább folytatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, így 5,5 g (100%) 4-jódbenzoil-kloridot kapunk nyerstermék formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
(b) N-Etil-4-jód-benzamid ml (45 mmol) etil-aminnak tetrahidrofuránnal készült 0,5 n oldatát egy gömblombikba visszük, a lombikba 4 g (15 mmol) 4-jód-benzoil-kloridnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd az elegyet vízhez öntjük, és etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás művelettel tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-metánt használunk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 3,41 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk.
(c) N-Etil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamid
All. példa (d) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,21 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 1,37 g (5,1 mmol) N-etil-4-jód-benzamiddal reagáltatjuk; 596 mg (31%) cím szerinti amidszármazékot kapunk. Olvadáspont: 153 -154 °C.
41. példa
N,N’-Dietil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamid (a) N,N’-Dietil-4-jód-benzamid
A 40. példa (b) pontja szerint járunk el, 5 g (18 mmol) 4-jód-benzoil-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként, ezt 5,6 ml (54 mmol) dietil-aminnal reagáltatjuk;
3,4 g (62%) N,N’-dietil-4-jód-benzamidot kapunk.
(b) N,N’-Dietil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamid
All. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 970 mg (4 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 1,25 g (4,1 mmol) N,N’-dietil-4-jód-benzamiddal reagáltatjuk; 584 mg (35%) N,N’-dietil-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamidot kapunk barna színű olajos termék formájában.
42. példa
4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-morfolid (a) 4-Jód-benzoesav-morfolid
A 40. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4 g (15 mmol) 4-jód-benzoil-kloridot alkal16
HU 215 521 Β mázunk, ezt 3,9 ml (45 mmol) morfolinnal reagáltatjuk; 364 g (76%) cím szerinti amidszármazékot kapunk.
(b) 4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-morfblid All. példa (d) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,21 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 1,62 g (5,1 mmol) 4-jód-benzoesav-morfoliddal reagáltatjuk; 423 mg (20%) 4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-morfolidot kapunk; olvadáspont: 122-123 °C.
43. példa
5-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-tiofén-karbonsavmetil-észter
A 32. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,21 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt
1,1 g (5 mmol) 5-bróm-2-tiofén-karbonsav-metil-észterrel reagáltatjuk; 371 mg (19%) 5-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-2-tiofén-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 84-85 °C.
44. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l-propinil]benzoesav-metil-észter
All. példa (d) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,28 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk (e vegyületet a 37. példa (d) lépése szerint állítjuk elő); e vegyületet 1,5 g (5,5 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesavmetil-észterrel reagáltatjuk; 739 mg (36%) 2-hidroxi-4[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 112-113 °C.
45. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftil)-l-propinil]benzoesav
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 600 mg (1,5 mmol) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk, így 132 mg (23%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavszármazékot kapunk; olvadáspont: 88-89 °C.
46. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l -propinil] benzoesav-metil-észter (a) 2-Bróm-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-naftalin
36,6 g (0,2 mól) 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánt,
34,6 g (0,2 mól) 2-bróm-fenolt és 400 ml diklór-metánt egymást követően háromnyakú gömblombikba viszünk.
26.6 g (0,2 mól) AlCl3-t adunk ezt követően kis adagokban 0 °C hőmérsékleten a reakcióelegyhez, majd az elegyet mindaddig keveijük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik (heves reakció). A reakcióelegyet vízhez öntjük, majd a szerves fázist elkülönítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez etil-acetát és heptán 10:90 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így
20.6 g (36%) 2-bróm-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8 -tetrame til-naftalin-származékot kapunk.
(b) 2-Bróm-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-naftalin
720 mg (24 mmol) nátrium-hidridet (80%-os, olajjal készült szuszpenzió) és 20 ml dimetil-formamidot háromnyakú gömblombikba viszünk, az elegyhez 5,7 g (20 mmol) 2-bróm-3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-naftalinnak 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet mindaddig keveijük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. 1,5 ml (24 mmol) metil-jodidot adunk az elegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vízhez öntjük, etil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot heptánnal eldörzsöljük, majd szűrjük. 5,5 g (93%) 2bróm-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftalint kapunk; olvadáspont: 70-71 °C.
(c) 3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftalin-karboxaldehid
All. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,3 g (17,8 mmol) 2-bróm-3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalint alkalmazunk,
3,5 g (80%) 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalin-karboxaldehidet kapunk; olvadáspont: 125-126 °C.
(d) a-Trimetil-szilil-etinil-3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanol All. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,21 g (13 mmol) 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-karboxaldehidet alkalmazunk, ezt ekvivalens mennyiségű lítium-trimetilszilil-acetaldehiddel reagáltatjuk; így 4,4 g (99%) atrimetil-szilil-etinil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalin-metanolt kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(e) a-Etinil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftalin-metanol
All. példa (c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,4 g (12,7 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-3metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalinmetanolt alkalmazunk; 1,15 g (33%) a-etinil-3-metoxi5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt kapunk.
(j) 2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil] benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,15 g (4,2 mmol) a-etinil-3-metoxi-5,6,7,817
HU215 521 Β tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt 1,21 g (4,64 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 1,36 g (76%)
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8 -tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont : 125-126 °C.
47. példa
2-Hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]benzoesav
A 12. példa b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,1 g (2,6 mmol) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 propinilj-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk; így 890 mg (84%) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]benzoesavat kapunk; olvadáspont: 225-228 °C.
48. példa
4-[3-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-lpropin il(-benzoesav (a) 4-[3-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-lpropinilj-benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,4 g (6 mmol) a-etinil-4,4-dimetil-6tiokromán-metanolt alkalmazunk, ezt 1,6 g (6 mmol) 4jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 1,5 g (68%) 4-[3 -hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-1 propinil] -benzoesav-metil-észter-származékot kapunk narancssárga színű olajos termék formájában.
(b) 4-[3-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-lpropin il(-benzoesav
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g (2,7 mmol) 4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetiltiokromán-6-il)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk; 450 mg (47%) 4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetiltiokromán-6-il)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 147-149°C.
49. példa
4-[3-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-lpropin ilJ-benzoesav (a) 4-[3-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)1-propinil]-benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el; kiindulási anyagként 2 g (8,6 mmol) a-etinil-4,4-dimetil-7-tiokromán-metanolt alkalmazunk, ezt 2,25 g (8,6 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 1,8 g (57%) 4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-lpropinil]-benzoesav-metil-észter-származékot kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(b) 4-[3-Hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-lpropinil]-benzoesav
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,2 g (3,3 mmol) 4-[3-hidroxi-3-(4,4dimetil-tiokromán-7-il)-l-propinil]-benzoesav-metilésztert alkalmazunk; így 300 mg (26%) 4-[3-hidroxi-3(4,4-dimetil-tiokromán-7-il)-l-propinil]-benzoesavszármazékot kapunk; olvadáspont: 151 -153 °C.
50. példa
3-Metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metilészter (a) 3-Metil-4-jöd-benzoesav g (0,132 mól) 3-metil-4-amino-benzoesavat és 175 ml 20%-os kénsavat egy háromnyakú gömblombikba viszünk. 11,9 g (0,172 mól) nátrium-nitritnek 50 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük -10 °C hőmérsékleten az elegyhez, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Az így kapott oldatot lehűtött adagolótölcséren keresztül -5 °C hőmérsékleten 35 g (0,211 mól) kálium-jodid, 35,2 (0,185 mól) réz-jodid és 175 ml 20%-os kénsavoldat elegyéhez csepegtetjük. Az elegyet 8 óra hosszat keveijük, majd leszűrjük, az így kapott szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-szulfit-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, végül betöményítjük.
24,4 g (70%) 3-metil-4-jód-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 205-210°C.
(b) 3-Metil-4-jód-benzoesav-metil-észter
24,4 g (0,093 mól) 3-metil-4-jód-benzoesavat és 250 ml metanolt egy gömblombikba viszünk, az elegyhez 2,5 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot etil-acetát és víz elegyével felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot metanollal eldörzsöljük, ezután leszűqük. 21,9 g (85%) 3-metil-4-jód-benzoesav-metil-észtertkapunk; olvadáspont: 58-59 °C.
(c) 3-Metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l -propinil]-benzoesavmetil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,4 g (10 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk; ezt 2,7 g (10 mmol) 3-metil-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 3,2 g (83%) 3-metil-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1-propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 130-131 °C.
51. példa
3-Metil-4-[3-Hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-1 -propinil(-benzoesav
A 12. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,2 g (5,6 mmol) 3-metil-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinil] -benzoesav-metil-észtert alkalmazunk; így 1,5 g (71%) 3-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 189-190 °C.
52. példa
2-Klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l -propinil]-benzoesav (a) 2-Klór-4-jöd-benzoesav
Az 50. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 10 g (58,3 mmol) 2-klór-4-amino-benzoesa18
HU 215 521 Β vat alkalmazunk; így 14,26 g (86%) 2-klór-4-jód-benzoesavat kapunk.
(b) 2-Klór-4-jöd-benzoesav-metil-észter
Az 50. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 13,9 g (49,2 mmol) 2-klór-4-jód-benzoesavat alkalmazunk; így 11,52 g (79%) cím szerinti metilésztert kapunk olajos termék formájában.
(c) 2-Klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,2 g (5 mmol) a-etinil-5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftalin-metanolt alkalmazunk, ezt
1,6 g (5 mmol) 2-klór-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; 1,7 g (83%) 2-klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert kapunk barna színű olajos termék formájában.
(d) 2-Klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav
A 12. példa (b) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,7 g (4,1 mmol) 2-klór-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észtert alkalmazunk; így 730 mg (44%) 2-klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 145-148°C.
53. példa
2-Acetoxi-4-[3-acetoxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav
500 mg (1,3 mmol) 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-nafitil)-l-propinil]-benzoesavat és 10 ml piridint gömblombikba viszünk, az elegyhez 150 μΐ (1,56 mmol) ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és 4-es pH-ra savanyítjuk. Az elegyet etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás segítségével tisztítjuk, az eluáláshoz etilétert használunk. 230 mg (39%) 2-acetoxi-4-[3-acetoxi3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 113-115 °C.
54. példa
4-[3-Hidroxi-3-(3-terc-butil-4-propil-oxi-fenil)-lpropinil]-benzoesav-metil-észter (a) 3-terc-Butil-4-propiloxi-bróm-benzol
A 46. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,58 g (0,02 mól) 3-terc-butil-4-hidroxibróm-benzolt alkalmazunk, ezt 2,2 ml (0,022 mól) 1jód-propánnal reagáltatjuk; így 4,7 g (87%) 3-tercbutil-4-propil-oxi-bróm-benzolt kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) 3-terc-Butil-4-propil-oxi-benzaldehid
All. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,5 g (16,6 mmol) 3-terc-butil-4-propil-oxibróm-benzolt alkalmazunk; 3,65 g (100%) 3-terc-butil4-propiloxi-benzaldehid-származékot kapunk halványsárga színű olajos termék formájában.
(c) a-Trimetil-szilil-etinil-3-terc-butil-4-(propiloxi)-benzol-metanol
All. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,6 g (16,4 mmol) 3-terc-butil-4-propil-oxibenzaldehidet alkalmazunk; ezt 1 ekvivalens mennyiségű lítium-trimetil-szilil-acetaldehiddel reagáltatjuk;
5,2 g (100%) cím szerinti alkoholszármazékot kapunk színtelen olajos termék formájában.
(d) a-Etinil-3-terc-butil-4-(propil-oxi)-benzolmetanol
All. példa (c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,1 g (14,1 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-3terc-butil-4-(propil-oxi)-benzol-metanolt használunk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást végzünk, az eluáláshoz diklór-metán és heptán 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk; 3,3 g (80%) aetinil-3-terc-butil-4-(propil-oxi)-benzol-metanolt kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(e) 4-[3-EIidroxi-3-(3-terc-butil-4-propil-oxi-fenil)l-propinil]-benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,3 g (13,4 mmol) a-etinil-3-terc-butil-4(propil-oxi)-benzol-metanolt alkalmazunk, ezt 3,8 g (13,4 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 4,4 g (83%) 4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil4-propil-oxi-fenil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észtert kapunk sötétbarna színű olajos termék formájában.
55. példa
4-[3-Hidroxi-3-(3-terc-butil-4-hexil-oxi-fenil)l-propinil]-benzoesav (a) 3-terc-Butil-4-hexil-oxi-bróm-benzol
A 46. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,58 g (0,02 mól) 3-terc-butil-4-hidroxi-brómbenzolt alkalmazunk, ezt 3,3 ml (0,022 mól) 1-jód-hexánnal reagáltatjuk; így 6 g (97%) 3-terc-butil-4-hexil-oxibróm-benzolt kapunk színtelen olajos termék formájában.
(b) 3-terc-Butil-4-hexil-oxi-benzaldehid
A 11. példa (a) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,9 g (18,8 mmol) 3-terc-butil-4-hexil-oxibróm-benzolt alkalmazunk; 4,9 g (100%) cím szerinti aldehidszármazékot kapunk halváynsárga színű olajos termék formájában.
(c) Ct.-Trimetil-szilil-etinil-3-terc-butil-4-(hexiloxi)-benzol-metanol
All. példa (b) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,8 g (18,3 mmol) 3-terc-butil-4-hexil-oxibenzaldehidet alkalmazunk, ezt 1 ekvivalens mennyiségű lítium-trimetil-szilil-acetiliddel reagáltatjuk; így
6,6 g (100%) a-trimetil-szilil-etinil-3-terc-butil-4-(hexil-oxi)-benzol-metanolt kapunk színtelen olajos termék formájában.
(d) a.-Etinil-3-terc-butil-4-(hexil-oxi)-benzolmetanol
All. példa (c) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 6,6 g (18,3 mmol) a-trimetil-szilil-etinil-3terc-butil-4-(hexil-oxi)-benzol-metanolt alkalmazunk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztítást
HU 215 521 Β végzünk, ehhez eluálószerként diklór-metán és heptán 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk; így 4,3 g (81%) aetinil-3-terc-butil-4-(hexil-oxi)-benzol-metanolt kapunk sárga színű olajos termék formájában.
(e) 4-[3-Hidroxi-3-(3-terc-butil-4-hexil-oxi-fenil)I-propinilJ-benzoesav-metil-észter
All. példa (d) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,8 g (13,2 mmol) a-etinil-3-terc-butil-4(hexil-oxi)-benzol-metanolt alkalmazunk, ezt 3,7 g (13,7 mmol) 2-hidroxi-4-jód-benzoesav-metil-észterrel reagáltatjuk; így 4 g (69%) 4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil4-hexil-oxi-fenil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észtert kapunk sötétbarna színű olajos termék formájában.
56. példa
Ebben a példában a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket ismertetjük.
A. Orális beadásra szánt készítmények
(a) 0,2 g-os tabletta
- 7. példa szerinti vegyület 0,001 g
- keményítő 0,114g
— dikalcium-foszfát 0,020 g
- szilícium-dioxid 0,020 g
- laktóz 0,030 g
— talkum 0,010 g
- magnézium-sztearát 0,005 g
(b) Orális beadásra szánt szuszpenzió 5 ml-es am-
puhákban
- 3. példa szerinti vegyület 0,001 g
- glicerin 0,500 g
- szorbit, 70%-os 0,500 g
- nátrium-szacharinát 0,010 g
- para-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,040 g
- ízanyag qs
- tisztított víz ad 5 ml
(c) 0,8 g-os tabletta
- 6. példa szerinti vegyület 0,500 g
— előzselatinizált keményítő 0,100 g
- mikrokristályos cellulóz 0,115 g
- laktóz 0,075 g
— magnézium-sztearát 0,010 g
(d) Orális beadásra szánt szuszpenzió 10 ml-es am-
puhákban
- 2. példa szerinti vegyület 0,200 g
- glicerin 1,000 g
- szorbit, 70%-os 1,000 g
- nátrium-szacharinát 0,010 g
- para-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,080 g
— ízanyag qs
- tisztított víz ad 10 ml
B — Helyi alkalmazásra szánt, illetve kozmetikai
készítmények
(a) Kenőcs
- 9. példa szerinti vegyület 0,020 g
- izopropil-mirisztát 81,700 g
- folyékony paraffmolaj 9,100 g
- szilícium-dioxid („Aerosil 200”)
(előállító: DEGUSSA) 9,180 g
(b) Kenőcs
- 10. példa szerinti vegyület 0,300 g
- vazelin 100 g (c) Nemionos „víz az olajban” krém
- 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-tercbutil-4-hidroxi-fenil)-1 -propinil]-
benzoesav 0,100 g
- emulgeált lanolin alkoholok, viaszok
és olajok elegye („vízmentes
Eucerin”, előállítható: BDF) 39,900 g
- para-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,075 g
- para-hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,075 g
- steril sómentesített víz qs 100 g
(d) Oldat
- 8. példa szerinti vegyület 0,100 g
- polietilén-glikol (PEG 400) 69,900 g
- etanol, 95%-os 30,000 g
(e) Hidrofób kenőcs
- 7. példa szerinti vegyület 0,300 g
- izopropil-mirisztát 36,400 g
- szilikonolaj („Rhodorsil 47 V 300”,
előállító: Rhone-Poulenc) 36,400 g
- méhviasz 13,600 g
- szilikonolaj („Abil 300 000 est”)
(előállító: Goldschmidt) 100 g
(f) Nemionos olaj/víz krém
- 3. példa szerinti vegyület 1,000 g
- cetil-alkohol 4,000 g
- glicerin-monosztearát 2,500 g
- PEG 50 sztearát 2,500 g
- indiai illipe-vaj (Bassia butiracea) 9,200 g
- propilén-glikol 2,000 g
- para-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,075 g
- para-hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,075 g
- steril sómentesített víz 100 g

Claims (15)

1. Az (I) általános képletű biaromás propinilszármazékok, valamint ezek sói és optikai, továbbá geometriai izomerjei, ahol a képletben
Ar jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport,
R, jelentése hidroxi-metil-, hidroxi- vagy formilcsoport vagy -OCOR9, -S(O)tI% vagy -COR7 általános képletű csoport,
X jelentése (í) vagy (g) általános képletű csoport, R2 és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, vagy
R2 és R3 a szomszédos fenilcsoporttal együtt
5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftil-lvagy -2-il-csoportot vagy metilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiokromanilcsoportot alkot,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -OR’6 általános képletű csoport,
HU 215 521 Β
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R’6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-R9 általános képletü csoport,
R7 jelentése (h) vagy -OR8 általános képletü csoport,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R<) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ru jelentése hidroxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy
R10 és Ru együtt oxocsoportot alkot,
R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R’ és R” együtt -(CH2)g-csoportot alkot, ahol egy -CH2-csoport helyén oxigénatom, kénatom vagy NH-csoport állhat, t értéke 1 vagy 2, k értéke 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy ha R10 jelentése hidrogén és Ru jelentése hidroxicsoport, vagy R10 és Ru együtt oxocsoportot alkot, továbbá R2 és R3 jelentése a szomszédos fenilcsoporttal együtt alkotott 5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-naftil-l- vagy -2-ü-csoporttól vagy metilcsoporttól egyszeresen vagy többszörösen helyettesített tiokromanilcsoporttól eltérő, Ar jelentése (a) általános képletü csoport és R5 az X helyettesítőhöz képest ortohelyzetű, akkor R5 jelentése hidroxicsoporttól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy ezek alkálifém- vagy alkáliföldfém-, cinkvagy szerves aminsó formájában vannak jelen.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületekben 1-6 szénatomos alkilcsoportként metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butilvagy hexilcsoport van jelen.
4. Az 1-3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R[ csoport jelentésében -COR7 általános képletü csoport, ahol R7 csoport jelentése a (h) általános képletü heterociklusos csoport, mégpedig piperidino-, morfolino-, pirrolidino- vagy piperazinocsoport.
5. Az 1-13. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületekben halogénatomként fluoratom, klóratom vagy brómatom van jelen.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, így:
4-[3-oxo-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil] -benzoesav,
4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-oxo-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-lpropinilj-benzoesav,
4-[l-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-2-propinil]-benzoesav,
4-[l-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-2-propinil]-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6i 1) -1 -propinilj-benzoesav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-oxo-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)1 -propinilj-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil-4-metoxi-fenil)-1 propinilj-benzoesav,
N-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észter,
N-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-pirrolkarbonsav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7il)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter,
4-[l-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-2propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6il)-1 -propinilj-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-7il)-1 -propinilj-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (-t-)-izomeije,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (-)izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (-i-)-izomerje,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (- )izomeije,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (-)-izomerje,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav-metil-észter (-)-izomeije,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naft il)-1 -propinilj-benzoesav (+)izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8 tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzoesav (+)izomeije,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinilj-benzoesav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-metil-3-(5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav,
HU 215 521 Β
2-metoxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzaldehid,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzil-acetát,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinilj-benzol-metanol,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8pentametil-2-naftil)-1 -propinilj-fenil-acetát,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-nafitil)-1 -propinil j-fenol,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-fenil-szulfinil-metán,
4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-fenil-szulfonil-metán,
N-etil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzamid,
N,N’-dietil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzamid,
4- [3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil)-1 -propinilj-benzoesavmorfolinsója,
5- [3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-2-tiofén-karbonsav-metil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesavmetil-észter,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro3.5.5.8.8- pentametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav,
2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav-metil-észter,
2- hidroxi-4-[3-hidroxi-3-(3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-propinil]-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(4,4-dimetil-tiokromán-6-il)-lpropinil]-benzoesav,
4- [3-hidroxi-3 -(4,4-dimetil-tiokromán-7-il) -1 propinil]-benzoesav,
3- metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav-metil-észter,
3-metil-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
2-klór-4-[3-hidroxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
2-acetoxi-4-[3-acetoxi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naftil)-1 -propinil]-benzoesav,
4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil-4-propil-oxi-fenil)-1 propinil]-benzoesav-metil-észter,
4-[3-hidroxi-3-(3-terc-butil-4-hexil-oxi-fenil)-1 propinil]-benzoesav-metil-észter.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a vegyületekben R5 jelentése hidroxilcsoport, R7 jelentése -OR8 általános képletű csoport, és Rh jelentése hidroxicsoport, ahol R8 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
8. Az 1-7. igénypont szerinti vegyületek gyógyászati termékként történő alkalmazásra.
9. Az 1-8. igénypont szerinti vegyületek gyógyászati termékként, mégpedig dermatológiai, reumás eredetű, légzőszervi, kardiovaszkuláris, valamint szemészeti rendellenességek kezelésére való alkalmazásra.
10. Az 1-9. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása dermatológiai, reumás eredetű, légzőszervi, kardiovaszkuláris, valamint szemészeti rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
11. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1-7. igénypont szerint definiált (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját vagy optikai, illetve geometriai izomeijét, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
12. A 11. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére számítva 0,001 és 5 tömeg% közötti mennyiségű, 1-7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
13. Kozmetikai készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy, 1—7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, továbbá a kozmetikai készítményekben általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak.
14. A 13. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére számítva 0,001 és 3 tömeg% közötti mennyiségű 1-7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti kozmetikai készítmények test- és hajápoló szerként való alkalmazásra.
HU9403599A 1993-12-15 1994-12-14 Biaromás propinilszármazékok valamint ezeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények HU215521B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9315067A FR2713635B1 (fr) 1993-12-15 1993-12-15 Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403599D0 HU9403599D0 (en) 1995-02-28
HUT69176A HUT69176A (en) 1995-08-28
HU215521B true HU215521B (hu) 1999-01-28

Family

ID=9453957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403599A HU215521B (hu) 1993-12-15 1994-12-14 Biaromás propinilszármazékok valamint ezeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5716624A (hu)
EP (1) EP0661258B1 (hu)
JP (1) JP2781146B2 (hu)
KR (1) KR100192021B1 (hu)
AT (1) ATE164826T1 (hu)
AU (1) AU670217B2 (hu)
BR (1) BR9405040A (hu)
CA (1) CA2137896A1 (hu)
DE (1) DE69409483T2 (hu)
ES (1) ES2119984T3 (hu)
FI (1) FI945882A (hu)
FR (1) FR2713635B1 (hu)
GR (1) GR3026576T3 (hu)
HU (1) HU215521B (hu)
IL (1) IL111967A (hu)
NO (1) NO303172B1 (hu)
NZ (1) NZ264920A (hu)
PL (1) PL179689B1 (hu)
RU (1) RU2111204C1 (hu)
ZA (1) ZA949178B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6818666B2 (en) 1919-08-21 2004-11-16 Galderma Research & Development Bi-aromatic compounds linked via a heteroethylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions using them
FR2767526B1 (fr) 1997-08-21 2002-10-04 Galderma Rech Dermatologique Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
FR2738745B1 (fr) 1995-09-15 1997-10-24 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
FR2746098B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
FR2764604B1 (fr) * 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2779720B1 (fr) 1998-06-12 2002-08-16 Galderma Rech Dermatologique Nouveaux composes diarylselenures et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
EP1280757B1 (en) 2000-05-02 2005-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New gamma selective retinoids
US7427689B2 (en) * 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
DE60219659T2 (de) 2001-10-31 2008-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclische Retinoidverbindungen
US7094801B2 (en) * 2001-12-19 2006-08-22 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
WO2003091196A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Galderma Research & Development, S.N.C. Process for the enantioselective synthesis of propargyl alcohol derivatives of r configuration from the racemic mixtures thereof
FR2839068B1 (fr) * 2002-04-25 2006-03-10 Galderma Res & Dev Procede de synthese enantioselective de composes organiques
FR2843696A1 (fr) * 2002-08-20 2004-02-27 Galderma Res & Dev UTILISATION DE L'ENANTIOMERE S(+) DE L'ACIDE 2-HYDROXY-4-[3- HYDROXY-3-(5,6,7,8-TETRAHYDRO-5,5,8,8-TETRAMETHYL-2-NAPHTYL) -1-PROPYNYL]BENZOïQUE DANS UNE COMPOSITION DERMATOLOGIQUE
WO2004032914A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-22 Galderma Research & Development, S.N.C. Use of a propargyl alcohol enantiomer for the treatment of dermatological disorders
WO2004056727A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
FR2863266B1 (fr) * 2003-12-08 2006-01-27 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINES HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
DE602004021288D1 (de) * 2003-12-08 2009-07-09 Galderma Res & Dev Neue liganden, bei denen es sich um aktivatoren des rar-rezeptors handelt, verwendung in der humanmedizin und in kosmetika
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
FR2894141A1 (fr) * 2005-12-06 2007-06-08 Galderma Res & Dev Composition depigmentante de la peau compreant un derive d'acide naphtoique
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
JP5155244B2 (ja) * 2009-04-21 2013-03-06 株式会社Ａｄｅｋａ 細胞培養基板
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
RU2524961C1 (ru) * 2013-03-25 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" Способ получения фенилэтинил производных ароматических соединений
RU2753863C2 (ru) 2016-02-03 2021-08-24 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент Новые биароматические соединения пропинила, фармацевтические и косметические композиции, их содержащие, и их применение

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0170105B1 (en) 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
IT1230859B (it) * 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
AU640523B2 (en) * 1990-09-20 1993-08-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-phenyl-3-aryl-2-propyne-1-ones
ZA917369B (en) * 1990-09-20 1992-06-24 Merrell Dow Pharma Calcium uptake inhibitors
US5248825A (en) * 1990-09-20 1993-09-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium uptake inhibitors
US5223518A (en) * 1990-09-20 1993-06-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-phenyl-3-aryl-2-propyne-1-one useful as calcium uptake inhibitors
FR2676439B1 (fr) * 1991-05-13 1994-10-28 Cird Galderma Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2713635B1 (fr) 1996-01-05
US5716624A (en) 1998-02-10
AU670217B2 (en) 1996-07-04
IL111967A0 (en) 1995-03-15
KR950017878A (ko) 1995-07-20
IL111967A (en) 2000-06-01
PL179689B1 (pl) 2000-10-31
JPH08119895A (ja) 1996-05-14
FI945882A (fi) 1995-06-16
PL306255A1 (en) 1995-06-26
US6368608B1 (en) 2002-04-09
FI945882A0 (fi) 1994-12-14
DE69409483T2 (de) 1998-08-06
NO944799D0 (no) 1994-12-12
BR9405040A (pt) 1995-08-08
CA2137896A1 (fr) 1995-06-16
NO944799L (no) 1995-06-16
ES2119984T3 (es) 1998-10-16
AU7896194A (en) 1995-08-10
EP0661258A1 (fr) 1995-07-05
GR3026576T3 (en) 1998-07-31
RU2111204C1 (ru) 1998-05-20
EP0661258B1 (fr) 1998-04-08
NZ264920A (en) 1997-02-24
ATE164826T1 (de) 1998-04-15
JP2781146B2 (ja) 1998-07-30
NO303172B1 (no) 1998-06-08
FR2713635A1 (fr) 1995-06-16
US6162445A (en) 2000-12-19
HU9403599D0 (en) 1995-02-28
RU94043772A (ru) 1996-12-10
KR100192021B1 (ko) 1999-06-15
HUT69176A (en) 1995-08-28
ZA949178B (en) 1995-07-27
DE69409483D1 (de) 1998-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215521B (hu) Biaromás propinilszármazékok valamint ezeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények
IL119640A (en) Aromatic compounds with a group of 3 (-1 adamantile) phenyl and pharmaceuticals and cosmetics containing them
US6825360B1 (en) Bicyclic aromatic compounds
US5981776A (en) Heterocyclic biaryl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses thereof
RU2141471C1 (ru) Бициклические ароматические соединения и содержащие их фармацевтические и косметические композиции
JP3009622B2 (ja) 複素環式芳香族化合物とそれらを含有する製薬用および化粧品用の組成物およびその使用
US6156750A (en) Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
AU718198B2 (en) Biaromatic compounds, compositions containing them and uses thereof
EP0832057B1 (fr) Composes propynyl ou dienyl biaromatiques
EP0977749B1 (fr) Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
NZ286016A (en) N-aryl-alpha-phenyl (or naphthyl-)alkanoic (and alkenoic) acid amide derivatives
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
NZ330971A (en) Benzofuran-acrylic acid derivatives and their use as modulators of rxrs or rars receptors
JP2584492B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
JPH11503176A (ja) 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途
CA2218892C (fr) Composes propynyl ou dienyl biaromatiques
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
DNF4 Restoration of lapsed final protection
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees