HU213208B - Process for preparing 3-deoxy-mannosamine derivatives and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Process for preparing 3-deoxy-mannosamine derivatives and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU213208B
HU213208B HU9202329A HU9202329A HU213208B HU 213208 B HU213208 B HU 213208B HU 9202329 A HU9202329 A HU 9202329A HU 9202329 A HU9202329 A HU 9202329A HU 213208 B HU213208 B HU 213208B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
HU9202329A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202329D0 (en
HUT62593A (en
Inventor
Alberto Bargiotti
Cristina Geroni
Nicola Mongelli
Nuccio Oneto
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9202329D0 publication Critical patent/HU9202329D0/hu
Publication of HUT62593A publication Critical patent/HUT62593A/hu
Publication of HU213208B publication Critical patent/HU213208B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány D-mannóz-amin-származékok előállítási eljárására, és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A találmány az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására irányul, a képletben
R jelentése amino- vagy 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoport;
Rj jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, és amennyiben R, metoxicsoportot jelent, akkor R jelentése aminocsoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületből világosan látszik, hogy az 1-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport lehet a gyűrű síkja alatt vagy a gyűrű síkja fölött. Következésképpen a találmány magába foglalja a találmány szerinti vegyületek alfa- és béta-anomer alakjait és ezek keverékeit.
Az alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoportok lehetnek elágazó vagy egyenes szénláncúak, előnyösek az egyes szénláncú csoportok.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoportokra példaként a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot, előnyösen metilés etilcsoportot, elsősorban a metilcsoportot emeljük ki.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokra példaként a metoxi-, etoxi- és propoxi-csoportot, előnyösen a metoxi- és etoxi-csoportot említjük.
A 2-5 szénatomos alkanoilcsoport előnyösen acetilcsoport lehet.
Halogénatomra példaként a fluor- és jódatomot említjük meg.
Azokból a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből, amelyek képletében R aminocsoportot jelent, sókat képezhetünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói a szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sók, ilyen szervetlen savakként megemlítjük a salétromsavat, sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, perklórsavat és foszforsavat, szerves savak például az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, malinsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav és szalicilsav.
Az (I) általános képlet értelmezésénél megadott korlátozó feltétellel kizártuk az (I) általános képletű vegyületek köréből a 2-amino-2-dezoxi-3-(O-metil)-Dmannopiranóz-hidrokloridot, amely ismert ugyan a J. Org. Chem. Vol. 26, 2455-2458. oldal (1961) publikációból, azonban ennek a vegyületnek semmilyen biológiai hatását nem írták le.
A találmány tárgya továbbá a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, valamint gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítása is, az (I) általános képletben R jelentése amino- vagy 2-5 szénatomos alkanoilamino-c söpört;
R, jelentése hidrogén-, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom, és ha Rj jelentése metoxi-csoport, R jelentése aminocsoporttól eltér.
Az (I) általános képletű új vegyületek a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagai jelentik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket.
A találmány szerinti új vegyületek előnyös képviselőiként említjük meg az alábbi vegyületeket:
2-amino-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz,
2-acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz,
2-amino-2,3-didezoxi-3-jód-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-jód-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2-dezoxi-3-(0-metil)-D-mannopiranóz, 2-ami no-2,3-didezoxi-3-fluor-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-fluor-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-3-(C-metil)-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-(C-metil)-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-3-(C-etil)-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-(C-etil)-D-mannopiranóz, és gyógyászatilag alkalmazható sóikat, elsősorban hidrokloridjaikat.
A találmány szerinti vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat az alábbi eljárásokkal állítjuk elő:
a) olyan vegyületek előállítására, amelynek (I) általános képletében R aminocsoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, a képletben
R[ és R2 jelentése az előzőekben megadott;
R3 acil-amido-csoportot és R4 hidroxi-védőcsoportot jelent, vagy
b) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R aminocsoportot, Rj fluoratomot és R2 hidrogénatomot jelent, egy (III) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, a képletben
R2 hidrogénatomot jelent;
Rj és R4 jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal;
R5 és R6 együtt egy, a 4-es és a 6-os helyzetű szénatomokon lévő hidroxilcsoportok védőcsoportját képezik, és
R7 fluoratomot jelent, vagy
c) olyan vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R (2-5 szénatomos alkanoil)-NHcsoportot jelent, egy (IV) általános képletű vegyületet acilezünk, a képletben R, és R2 jelentése az előzőekben megadott, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület sóját a szabad vegyületté alakítjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyület hidrolízise és a (IV) általános képletű vegyület acilezése is analóg eljárás, ezek a szénhidrát-kémiából ismert módszerek szerint kivitelezhetek, ezért a fenti a), b) és c) eljárások alábbiak szerinti részletezése tulajdonképpen azt az előnyös utat mutatja meg, hogyan lehet ezeket az eljárásokat kivitelezni a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül.
A (II) vagy (III) általános képletben R3 acil-amidocsoportot, például benzil-oxi-karbonil-amido- vagy (25 szénatomos alkanoil)-amido-csoportot jelent, ilyen
HU 213 208 Β elsősorban az acetamido- vagy trifluor-acetamido-csoport.
Abban az esetben, ha a (H) általános képletben Rj jódatomot jelent, akkor R3 előnyösen trifluor-acetamido-csoport, abban az esetben viszont, ha Rj a fentiekben meghatározott, de jódatomtól eltérő jelentésű, akkor R3 előnyösen (2-5 szénatomos alkanoil)-amidocsoport, elsősorban acetamido csoport.
A (II) vagy (III) általános képletben R4 hidroxi-védőcsoportot, például benzilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, elsősorban metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Abban az esetben, ha a (ΙΠ) általános képletben R5 és R6 összekapcsolódik, akkor a 4-es és a 6-os helyzetű szénatomokon lévő hidroxilcsoportok védőcsoportját képezi, ilyen védőcsoportok lehetnek a cukorkémiában rendszeresen alkalmazott védőcsoportok, elsősorban a benzilidéncsoport. A (II) vagy (III) általános képletű vegyületek hidrolízise elvégezhető egy ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval való kezeléssel. A reakciót előnyösen 5 N sósavval vagy 2,5 tömegszázalékos kénsavval való kezeléssel végezhetjük kb. 50 °Ctól kb. 110 °C-ig terjedő emelkedő hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületek acilezését egy megfelelő, például egy alkalmas anhidriddel való kezeléssel végezhetjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek sói, amelyek képletében R aminocsoportot jelent, a technika állásából ismert módszerek szerint képezhetők.
A (Π) általános képletű vegyületek akár ismertek, akár újak, ismert módszerekkel állíthatók elő.
Azok a (II) általános képletű vegyületek például, amelyek képletében Rj és R2 hidrogénatomot, R3 acetamido-csoportot és R4 metilcsoportot jelent, az Agr. Bioi. Chem., 33 (5), 748-754 (1969) publikációban leírt módszer szerint állíthatók elő.
Analóg módon azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt metoxicsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 acetamidocsoportot, és R4 metilcsoportot jelent, szintén előállíthatók a Carbohidrates Research, 38, 205-216 (1974) cikkben ismertetett eljárás szerint.
A találmány szerinti általános eljárással a (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy az (V) általános képletű vegyületből a 4-es és 6-os szénatomon lévő hidroxi védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítjuk, az (V) általános képletben Rb R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott. A hidrolízist előnyösen enyhe körülmények között, ásványi savval, így sósavval, vagy kénsavval végezzük el, pl. a Tetrahedron Letters, 18, 2271 (1968) cikkben leírtak szerint.
A (III) általános képletű vegyületek olyan (V) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R, a fenti jelentésű, azaz fluoratom, R2 hidrogén- vagy fluoratomot jelent, R4, R5 és Rf, jelentése megegyezik az (V) általános képletnél megadottakkal.
Azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R! jelentése megegyezik az előzőkben megadottakkal, kivéve a jódatomot, (VI) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatók elő, a (VI) általános képletben R2, R,, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott, és Rg jelentése megegyezik Rj előzőekben megadott jelentésével, kivéve a jódatomot.
A (VI) általános képletű vegyületek acilezése a (IV). általános képletű vegyületek acilezésére az előzőekben leírt körülményekkel azonos reakciókörülmények között végezhető.
Az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben R, jódatomot jelent, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott, (VII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő alkálifém-jodiddal, előnyösen nátrium-jodid feleslegével történő kezeléssel ketonban, például dimetil-ketonban, refluxhőmérsékleten, a (VH) általános képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott, R9 könnyen kilépő csoportot, például tozil-, mezil- vagy trifluor-metánszulfonil-, előnyösen tozilcsoportot jelent. A (VH) általános képletű vegyületek olyan megfelelő 3-hidroxi-származékokból állíthatók elő ismert módszerek szerint, amelyek ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel képezhetők.
A (VI) általános képletű vegyületek a (VIII) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatók elő, a képletben R2, R4, R5, R6 és Rg jelentése az előzőekben megadott.
A (VIII) általános képletű vegyületek redukálása ismert módszerrel végezhető, pl. katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen 10% palládiumot tartalmazó Pd/C katalizátor alkalmazásával kb. 10-től kb. 20 bar-ig terjedő egyenletesen növekvő nyomáson.
Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R8 jelentése az előzőekben meghatározott, kivéve a fluoratomokat, előállíthatók (IX) általános képletű vegyületekből - a képletben R10 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, R4, R5, R6 és R9 jelentése az előzőekben meghatározott - egy alkalmas azidvegyülettel, például nátrium-aziddal való kezeléssel.
A (IX) általános képletű vegyületek nátrium-aziddal való reagáltatását kivitelezhetjük például dimetilformamidban nátrium-azid feleslegével refluxhőmérsékleten történő reagáltatással.
Azok a (Vili) általános képletű vegyületek, amelyekben Rg fluoratomot és R2 hidrogénatomot jelent a J. Org. Chem. 57, 4558^4564 (1986) cikkben leírtak szerint állíthatók elő. Alternatív módon a (X) általános képletű vegyületekből is képezhetők, diklór-etilénben, szobahőmérsékleten dietil-amino-kén-trifluoriddal (DAST)-vel való kezeléssel; a (X) általános képletben R4, R5 és R6 az előzőekben megadott.
A (X) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből isméit módszerekkel előállíthatók.
Azok a (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R10 jelentése az előzőekben megadott, a megfelelő 2-hidroxi-származékokból ismert módszerekkel állíthatók elő, ezek a hidroxiszármazékok ismertek vagy ismert vegyületekből állíthatók elő.
HU 213 208 Β
A (IX) általános képletű vegyületek 2-es szénatomján szabad hidroxilcsoportot tartalmazó származékai például a (XI) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatók elő ismert módszerek szerint megfelelő redukáló ágenssel, például lítium-alumínium-hidriddel való kezeléssel; a (IX) általános képletben R10 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, a (XI) általános képletben R4, R5 és Rö jelentése az előzőekben megadott, Rh hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent.
Azok a (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben RI0 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot jelent, és R4, R5 és R6 jelentése az előzőekben meghatározott, előállíthatók például (XII) általános képletű vegyületekből - a képletben R4, R5, R6 és Rg jelentése az előzőekben megadott - ismert módszerekkel, például egy alkalmas 1—4 szénatomos alkil-halogeniddel, elsősorban -jodiddal való reagáltatással Ag2O jelenlétében.
Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és Rj] is hidrogénatomot jelent, R4, R5 és R^ jelentése az előzőekben megadott, ismertek, vagy az Agr. Bioi. Chem. 33 (5), 748-754 (1969) cikkben leírtak szerint állíthatók elő.
Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyekben Ru 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy másik, olyan (XI) általános képletű vegyület alkilezésével állíthatók elő, amelyben Rn hidrogénatomot jelent.
Azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj] 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, előállíthatók például a J. Chem. rés. (M). 0186-0196 (1982) cikkben leírt módszer szerint.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő.
Azok a (Π) általános képletű vegyületek, amelyekben R, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent; R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, újak.
Újak továbbá a (III) általános képletű vegyületek is.
Farmakológia
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosak angiogenezis inhibitorokként és elsősorban az áttételek kifejlődésének inhibitoraiként.
Az angiogenezis inhibitor olyan szer, amely alkalmas az új véredények kifejlődésének elfojtására. Ezért a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók emlősökben, beleértve az embert, néhány olyan patologikus állapot kezelésére, ahol az új vérerek növekedése ártalmas, például krónikus gyulladásokban, diabetikus retinopátiában, psoriazisban, reumatoid artritiszben, daganat kifejlődésében és áttételek kialakulásában.
Elsősorban a rákterápiában a találmány szerinti vegyületek egyedül, vagy rákellenes szerekkel, így doxorubicinnel, etopoziddel, fluor-uracillal, mefalannal, ciklofoszfamiddal, bleomicinnel, vinblasztinnal vagy mitomicinnel társítva juttathatók be a szervezetbe.
Az angiogenezis inhibitor aktivitású találmány szerinti vegyületekről azt találtuk, hogy aktivitást mutatnak a Folkman módszere szerinti [Natúré, 297, 307 (1982)] magzatvíz membrán-tesztben.
A találmány szerinti vegyületek gátló aktivitása elsősorban az áttételek kifejlődésének gátlásában nyilvánul meg, ezt mutatja az egereken kísérleti úton előidézett metasztázis elleni aktivitásuk is. Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek közül a 2-acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranózt egereken, B16F10 melanoma sejttel előidézett kísérleti metasztázis ellen: B16F10 sejteket (5x10^*) injektáltunk be 0-ik napon C3H egerek farokereibe.
A tesztvegyületet az első naptól kezdve naponta hatszor juttattuk be. Az állatok a 14. napon elpusztultak és a tüdőn lévő áttételeket megszámláltuk. A kontroll állatokban átlag 47 áttételes góc (35-57) és a kezelt állatokban 1 (0-2) áttételes gócot számláltunk meg.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon juttathatók be, például parenterálisan, intravénás injekcióval vagy infúzióval, intramuszkulárisan, szubkután, topikálisan vagy orálisan. A dózis függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a bejuttatás módjától.
Felnőtt embereknél például a 2-acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz alkalmas bejuttatás! dózisa kb. 0,5-kb. 300 mg-ig emelkedhet, a dózist naponta
1— 4-szer alkalmazva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagként találmány szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható kötő- és/vagy vivőanyaggal együtt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben hatóanyagként alkalmazható találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői az alábbiak, és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói, elsősorban hidrokloridjaik:
2- amino-2-dezoxi-3-(0-metil)-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-3-jód-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-jód-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2-dezoxi-3-(O-metil)-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-3-fluor-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-fluor-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-3-(C-metil)-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-(C-metil)-D-mannopiranóz, 2-amino-2,3-didezoxi-3-(C-etil)-D-mannopiranóz, 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-(C-etil)-D-mannopiranóz.
A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket általában az alábbi hagyományos módszerekkel állítjuk elő, és gyógyászatilag alkalmas formában juttatjuk be.
Intravénás injekcióra vagy infúzióra használható oldatok például hordozóként steril vizet tartalmazhatnak, vagy létezhetnek steril, vizes, izotóniás sóoldatok formájában.
Az intramuszkuláris injekciókra használható szuszpenziók vagy oldatok tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű Iídokaín-hidrokloridot.
Topikális alkalmazásra használható, például dermatológiás kezelésre használható krémekben, folyadékok4
HU 213 208 Β bán vagy pasztákban a hatóanyag össze van keverve hagyományos, olajszerű vagy emulgeáló kötőanyagokkal.
A szilárd, orális készítmények, például a tabletták és a kapszulák a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak hígítóanyagokat, így laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, gabonakeményítőt, és burgonyakeményítőt, síkosító anyagokat, így kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, így keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, alginsavat, alginátokat, keményítő-glikolátok nátrium-sóit; pezsgést elősegítő segédanyagokat, színezőanyagokat; édesítő anyagokat, nedvesítőszereket, pl. lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben használt nemtoxikus és gyógyászatilag inaktív anyagokat. Ezek a gyógyszerkészítmények ismert módon állíthatók elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonat, így filmbevonat-képző eljárásokkal.
A találmány továbbá olyan patológiás állapotok kezelésére biztosít eljárást emlősökben, beleértve az embert is, ahol az új véredények képződése káros, pl. krónikus gyulladásnál, diabetikus retinopátiánál, pszoriazisnál, reumatoid artritisznél, daganatoknál és áttételek kifejlődésénél; ilyen esetekben az említett emlősökbe juttatjuk be a találmány szerinti készítményeket.
A találmány tárgykörébe tartozik azoknak a készítményeknek az előállítása is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák egy vagy több rákellenes szerrel együtt, kombinációs készítményként, a rákterápiában egyidejűleg elválasztva vagy egymást követően alkalmazva.
A „kombinált” kezelési eljárás magába foglalja az olyan készítménynek, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, továbbá egy olyan gyógyszerkészítménynek, amely ettől eltérő gyógyszer hatóanyagot tartalmaz mind a szeparált, mind az egyidejű adagolását. Ezek a gyógyszer hatóanyagok, például doxorubicin, etopozid, fluor-uracil, imefalan, ciklofoszfamid, bleomicin, vinblashtin és mitomicin, formálhatók a találmány szerinti vegyületekkel, vagy önmagukban adagolhatók kombinált kezelési eljárással, a kezelendő betegségtől függően.
A következő nem korlátozó példákkal mutatjuk be találmányunkat.
1. példa
2-Amino-2,3-didezoxi-3-jód-D-mannopiranóz-hidroklorid [(I) általános képletű vegyület, R = NH2: R\ = I;
R2 = H]
150 ml 5 N sósavoldathoz 1 g metil-2,3-didezoxi3-jód-2-(trifluor-acetamido)-D-mannopiranozidot adtunk. Az oldatot két órán át 100 °C-on melegítettük. A vizes oldatot aktív szénnel derítettük és bepároltuk. A szirupszerű bepárlási maradékból metanol hozzáadása után 0,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 122-123 ’C; [<x]g = -7,5 (c, 5, H2O);
IR (KBr) v 3400-3200 cm’1 (OH, NH3+), 2130, 1630 és 1500 cm-1 (NH3 +).
2. példa
Metil-2,3-didezoxi-3-jód-2-(trifluor-acetamido)-Dmannopiranozid [(11) általános képletű vegyület, R} = I; R2 = H;
R2 = -NHCOCF3; Λ4 = CH3] ml 0,5 N sósavas metanolos oldatban metil-4,6(O-benzilidén)-2,3-didezoxi-3-jód-2-(trifluor-acetamido)-a-D-mannopiranozidot 2 órán át 20 °C-on kevertettünk, majd az elegyet fele térfogatára bepároltuk és éterrel hígítottuk. 1,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk (fehér, szilárd anyag formájában) száraz éterrel történő mosás és vákuumban való bepárlás után.
FD-MS 399 (H+); op.: 171-172 ’C (bomlott).
3. példa
Metil-4,6-(0-benzilidén)-2,3-didezoxi-3-jód-2-(trifluor-acetamido)-a-D-mannopiranozid [(V) általános képletű vegyület, R} = 1; R2 = H;
R3 = -NHC0CF3, R4 = -CH3; R$+R(, = benzilidéncsoport]
1,5 g metil-4,6-(O-benzilidén)-2-dezoxi-3-(O-p-toluol-szulfoml)-2-(trifluor-acetamido)-a-D-mannopiranozid 70 ml vízmentes butanonnal készült oldatához 2 g nátrium-jodidot adunk.
A reakcióelegyet 1 órán át refluxáltattuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot diklór-metánnal és vízzel extraháltuk, a szerves részt vízzel semlegesre mostuk, majd szárazra pároltuk. A bepárlási maradékot etil-éter-hexán elegyéből kristályosítottuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 152-153 ’C (bomlott).
4. példa
2-A cetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz [(I) általános képletű vegyület, R = -NHCOCH-,; r^r2 = H]
0,8 g 2-amino-2,3-didezoxi-D-mannopiranózt 30 ml metanol és 3 ml ecetsavanhidrid elegyében oldottunk, a reakcióelegyet éjszakán át kevertettük.
Az oldószer bepárlása után kristályos anyagot kaptunk, amelyet etanol-aceton elegyéből átkristályosítottuk, így 0,60 g cím szerinti vegyületet kaptunk, melynek olvadáspontja 140-142 ’C, [a]o=-4,5° (c, 0,1, H2O).
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 2-acetamido-2,3-didezoxi-3-jód-mannopiranóz; 2-acetamido-2-dezoxi-3-(O-metil)-D-mannopiranóz; op.: 155-156 ’C;
2-acetamido-2,3-didezoxi-3-fluor-D-mannopiranóz; ’H-NMR (200 MHz : DMSO-d6), 1,86 (s, 3H, CH3CONH); 3,4-3,8 (m, 4H, H^4, H-5, CH2-OH);
4,25 (m, IH, H-2); 4,48 (t, J = 6,1 Hz, IH, CH2Otf); 4,60 (ddd, J = 5,4, 10,3 Hz, Jh_f = 50,OHz,
HU 213 208 Β
1H, H-3); 4,85 (ddd, J = 1,9, 4,3 Hz, JH_F = 5,6 Hz,
1H, H-l); 5,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H, OH-4); 6,73 (d,
J = 4,3 Hz, 1H, OH-1); 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H,
NH-COCHfl.
2-acetamido-2,3-didezoxi-3-(C-metil)-D-mannopiranóz;
[a]§ = +45° (c, 0,55, metanol);
2- acetamido-2,3-didezoxi-3-(C-etil)-D-mannopiranóz.
5. példa
Metil-2-acetamido-2,3-didezoxi-u-D-mannopiranozid [(II) általános képletű vegyület, R}= R2 = H; R3 -NHCOCH* R4 = CH3]
2,0 g (7,06 mmól) metil-2-acetamido-4,6-(O-benzilidén)-2,3-didezoxi-a-mannopiranozid 50 ml vízmentes metanollal készült oldatát 0,6 ml acetil-kloriddal 4 órán át 20 °C-on kevertettük, majd nátrium-hidrogénkarbonáttal történő semlegesítés után szűrtük és bepároltuk a reakcióelegyet.
A bepárlási maradékot hexánnal extraháltuk a benzaldehid eltávolítása céljából, majd acetonnal történő kezelés után 1,47 g (95%) metil-2-acetamido-2,3-didezoxi-aD-mannopiranozidot kaptunk olaj formájában.
'H-NMR (200 MHz) CDC13,: 2,03 (s, 3H, CH3-CONH), 2,12 (m, 2H, CH2-3), 3,40 (s, 3H, CH3O), 3,68 (m, 1H, H^l), 3,75 [dd, J= 10,0, 10,0 Hz, 1H, C7/-(H)-6], 3,88 (ddd, J = 4,0, 10,0, 10,0 Hz, 1H, H-5), 4,24 [dd, J = 4,0,10,0 Hz, 1H, CH-(//)-6], 4,31 (m, 1H, H-2), 4,50 (s, 1H, H-l), 5,56 (s, 1H, CH-Ph), 5,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H, AW-COCH3), 7,3-7,5 (m, 5H, Ph).
6. példa
Metil-2-azido-4,6-(O-benzilidén)-2,3-didezoxi-3fluor-a-D-mannopiranozid [(Vili) általános képletű vegyület, R2 = H,R4 = -CH*
Rs+Rf, = benzilidén, Rs = F] g metil-2-azido-4,6-(O-benzilidén)-a-D-altropiranozid és 1 g 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) 40 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát -20 °C-on nitrogénatmoszférában kevertettünk és 1 ml dietil-amino-szulfur-trifluoridot (DAST) adtunk hozzá apránként.
Az elegyet hagytuk fölmelegedni és 24 órán át szobahőfokon tartottuk.
Miután -20 °C-ra hűtöttük, 20 ml metanolt adtunk hozzá óvatosan, majd az elegyet diklór-metán és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztottuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, a bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítottuk, így 1,25 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 122— 123 ’C.
7. példa
Metil-2-acetamido-4,6-(O-benzilidén)-2,3-didezoxi-3-fluor-a-D-mannopiranozid [(III) általános képletű vegyület, R2 = H; R3 -NHCOCH* R4 = CH* R$+R(, = benzilidéncsoport] g metil-2-azido-4,6-(O-benzilidén)-2,3-didezoxi3- fluor-a-D-mannopiranozid 100 ml metanollal készült oldatához 1 g 10%-os Pd/C katalizátort adtunk, a reakcióelegyet 10 atm nyomáson 2 órán át hidrogéneztük, szűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk.
Az így kapott szirupszerű anyagot 10 ml vízmentes piridinben oldottuk és 0 °C-on 5 ml ecetsavanhidriddel reagáltattuk. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőfokon állni hagytuk, majd jeges vízbe öntöttük, és a terméket diklór-metánnal extraháltuk.
Az extraktumot vizes hidrogén-karbonáttal és vízzel alaposan mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot 25 ml toluollal kezeltük, így 1,15 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja: 85-86 °C.
'H-NMR (200 MHz) C6D6: 1,56 (s, 3H, Ctf3-CONH),
2,82 (s, 3H, CH3O), 3,49 [dd, J = 10,0, 10,0 Hz,
1H, C7/(H)-6], 3,58 (ddd, J = 9,6, 10,0 Hz, JH_F =
10,0 Hz, 1H, H-4), 3,74 (ddd, J = 4,4, 10,0,
10,0 Hz, 1H, H-5), 4,07 [ddd, H = 4,6, 10,0 Hz,
JH_F = 2,4 Hz, CH (H)—6], 4,63 (dd, J = 1,1 Hz, JH.F = 4,0 Hz, 1H, H-l), 4,87 (m, 1H, H-2), 5,05 (ddd, J = 5,4, 9,6 Hz, JH_F = 49,4 Hz, 1H, H-3), 5,20 (m,
1H, AW-COCH3), 5,43 (s, 1H, CH-Ph), 7,1-7,7 (m, 5H, Ph).
8. példa
Metil-2-acetamido-2,3-didezoxi-3-fluor-a-D-mannopiranozid [(II) általános képletű vegyület, R, = F; R2 = H;
R3 = -NHCOCH* R3 = CH3]
0,2 g metil-acetamido-4,6-O-benzilidén-2,3-didezoxi-3-fluor-a-D-mannopiranozid 10 ml 0,5 N sósavas metanollal készült oldatát 3 órán át szobahőfokon tartottuk.
Feldolgozás után 0,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában.
'H-NMR (200 MHz) DMSO-d6,: 1,86 (s, 3H, CH3CONH), 3,23 (s, 3H, CH3O), 3,2-3,8 (m, 4H, H-4,
H-5, C7/2-OH), 4,35 (m, 1H, H-2), 4,49 (dd, J =
1,4 Hz, JH_F = 4,8 Hz, H-l), 4,53 (ddd, J = 5,2,
9,2 Hz, JH_F = 58,2 Hz, 1H, H-3), 4,61 (t, J =
6,0 Hz, CH2-O//), 5,41 (d, J = 6,2 Hz, OH^t), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, W-COCH3).
9. példa
2-Amino-2,3-didezoxi-3-fluor-D-mannopiranóz [(CO) általános képletű vegyület, R = NH2; RY = F ésR2 = H] g metil-2-acetamido-4,6-(0-benzilidén)-2,3-didezoxi-3-fluor-a-D-mannoporanozidot 70 ml 2,5%-os vizes kénsavban oldottunk, és az oldatot 2 órán át 100 °C-on tartottuk.
A vizes oldatot ezután 1x2 (OH-) ioncserélő gyantán semlegesítettük, a vizet vákuumban bepároltuk és így a cím szerinti vegyületet szirup formájában kaptuk. IR (KBr): 3400-3200 cm-’ (OH, NH3 +), 2130, 1630 és
1500 cm-’ NH3 +).
10. példa
Az egyenként 0,150 g tömegű és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint készíthetjük.
HU 213 208 Β
Összetétel (1000 tablettára): 2-Acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranóz 250 g
Laktóz 800 g
Gabonakeményítő 415 g
Talkum 30 g
Magnézium-sztearát 5 g
A 2-acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopiranózt, a laktózt és a gabonakeményítő felét összekeverjük; a keveréket ezután 0,5 mm lyukátmérőjű szitán átszitáltuk.
g gabonakeményítőt 90 ml melegvízben szuszpendáltunk és a képződött pasztát a por granulálására használtuk.
A granulátumot szárítottuk, 1,4 mm lyukátmérőjű szitán átszitáltuk, majd a maradék gabonakeményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot hozzáadtuk, gondosan összekevertük és tablettákká formáztuk.
11. példa mg hatóanyagot tartalmazó 0,200 g-os kapszulákat állítottunk elő, amelyek 500 db-jához az alábbi összetételt alkalmaztuk:
2-acetamido-2,3-didezoxi-D-mannopi-
ranóz 10 g
Laktóz 80 g
Gabonakeményítő 5g
Magnézium-sztearát 5g
A fenti kompozíciót kétdarabos kemény zselatin-
kapszulákba kapszulázzuk úgy, hogy mindegyik kapszulába 0,200 g-os adag kerüljön.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
    R jelentése amino- vagy 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoport;
    R, jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
    R2 jelentése hidrogénatom, és amennyiben Rj metoxi-csoportot jelent, akkor R jelentése aminocsoporttól eltérő - azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R aminocsoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet, ebben a képletben Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott, R3 acil-amino-csoportot és R4 hidroxi-védőcsoportot jelent, hidrolizálunk;
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R aminocsoportot, R] fluoratomot és R2 hidrogénatomot jelent, egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, a képletben R7 fluoratomot, R2 hidrogénatomot jelent, R3 és R4 az előzőekben megadott, R5 és R^ együtt a 4-es és a 6-os szénatomon lévő hidroxilcsoportok védőcsoportját alkotják;
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R 2-5 szénatomos alkanoil-aminocsoportot jelent, egy (IV) általános képletű vegyületet acilezünk, a képletben Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület sóját a szabad vegyületté alakítjuk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypont bármelyik eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására - a képletben R jelentése amino- vagy 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoport;
    R] jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
    R2 jelentése hidrogénatom és amennyiben Rj metoxicsoportot jelent, R2 jelentése aminocsoporttól eltér, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaghoz egy megfelelő gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy hígítóanyagot adunk.
HU9202329A 1991-08-06 1992-07-15 Process for preparing 3-deoxy-mannosamine derivatives and pharmaceutical compns. contg. them HU213208B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116896A GB9116896D0 (en) 1991-08-06 1991-08-06 3-deoxymannosamine derivatives and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202329D0 HU9202329D0 (en) 1992-10-28
HUT62593A HUT62593A (en) 1993-05-28
HU213208B true HU213208B (en) 1997-03-28

Family

ID=10699545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202329A HU213208B (en) 1991-08-06 1992-07-15 Process for preparing 3-deoxy-mannosamine derivatives and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5332756A (hu)
EP (1) EP0527042A2 (hu)
JP (1) JPH05208988A (hu)
KR (1) KR930004325A (hu)
AU (1) AU646173B2 (hu)
CA (1) CA2075336A1 (hu)
FI (1) FI923498A (hu)
GB (1) GB9116896D0 (hu)
HU (1) HU213208B (hu)
IL (1) IL102500A (hu)
MX (1) MX9204395A (hu)
MY (1) MY108749A (hu)
NZ (1) NZ243627A (hu)
RU (1) RU2099333C1 (hu)
TW (1) TW248564B (hu)
ZA (1) ZA925871B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
GB9304589D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
FR2723947B1 (fr) * 1994-08-31 1996-09-27 Adir Nouveaux composes tetrahydropyraniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1757296A4 (en) * 2004-05-26 2010-09-01 Rare Sugar Production Technica METHOD FOR CONTROLLING THE PROLIFERATION OF TISSUE ENDHELICELLS AND INHIBITION OF LUMENING
KR20070060069A (ko) * 2004-06-23 2007-06-12 칠드런즈 하스피틀 앤드 리써치 센터 앳 오클랜드 다당류 유도체 및 면역반응의 유도에서의 용도
US8148335B2 (en) 2004-06-23 2012-04-03 Children's Hospital & Research Center Oakland De-N-acetyl sialic acid antigens, antibodies thereto, and methods of use in cancer therapy
CA2644917A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Trustees Of Tufts College Fluorinated carbohydrates and their use in tumor visualization, tissue engineering, and cancer chemotherapy
KR100780868B1 (ko) 2006-07-10 2007-11-30 부경대학교 산학협력단 항암효과를 나타내는 4급 아미노 글루코사민 화합물
AU2008272785B2 (en) 2007-07-03 2014-06-12 Children's Hospital & Research Center At Oakland Polysialic acid derivatives, methods of production, and uses in enhancing cancer antigen production and targeting
CA2690440A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Children's Hospital & Research Center At Oakland Oligosialic acid derivatives, methods of manufacture, and immunological uses
EP2173166A4 (en) * 2007-07-03 2010-08-11 Childrens Hosp & Res Ct Oak POLYSIALIC ACID DE-N-ACETYLASE HEMMER AND METHOD OF USE THEREOF
FR2930943B1 (fr) * 2008-05-07 2011-03-18 Centre Nat Rech Scient Nouvelles utilisations de derives de d-mannopyranose inhibiteurs de l'angiogenese

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4216208A (en) * 1978-07-31 1980-08-05 Proter S.P.A. N-Acyl derivatives of glucosamines having antitumor chemotherapeutic activity
US4647453A (en) * 1984-10-18 1987-03-03 Peritain, Ltd. Treatment for tissue degenerative inflammatory disease
DE3906174A1 (de) * 1989-02-28 1990-08-30 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur herstellung von d-mannosaminderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0527042A2 (en) 1993-02-10
IL102500A0 (en) 1993-01-14
FI923498A (fi) 1993-02-07
IL102500A (en) 1996-01-19
FI923498A0 (fi) 1992-08-03
TW248564B (hu) 1995-06-01
HU9202329D0 (en) 1992-10-28
HUT62593A (en) 1993-05-28
NZ243627A (en) 1994-04-27
RU2099333C1 (ru) 1997-12-20
GB9116896D0 (en) 1991-09-18
AU2037492A (en) 1993-02-11
MX9204395A (es) 1993-02-01
KR930004325A (ko) 1993-03-22
CA2075336A1 (en) 1993-02-07
AU646173B2 (en) 1994-02-10
JPH05208988A (ja) 1993-08-20
ZA925871B (en) 1993-04-28
EP0527042A3 (hu) 1994-01-05
US5332756A (en) 1994-07-26
MY108749A (en) 1996-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3587500T2 (de) Tumorbehandlung bei Säugetieren.
US4656159A (en) Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
Sterzycki et al. Synthesis and anti-HIV activity of several 2'-fluoro-containing pyrimidine nucleosides
EP0598359A1 (en) Hypoglycemic dihydrochalcone derivatives
JP3004297B2 (ja) リゾスフィンゴ脂質誘導体
JPH02184696A (ja) アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
HU213208B (en) Process for preparing 3-deoxy-mannosamine derivatives and pharmaceutical compns. contg. them
JPH024235B2 (hu)
EP1881000A1 (en) Conjugates of 2-fluoro-2-deoxy-glucose and their uses as anti cancer agents
US7037899B2 (en) Derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors
DE68926418T2 (de) S&#39;-adenosyl-methionin-decarboxylase-Inhibitoren
EP1284984B1 (fr) Derives de l&#39;uridine comme antibiotiques
Almquist et al. Puromycin analogs. Synthesis and biological activity of 5'-deoxypuromycin and its aminonucleoside, 6-dimethylamino-9-(3'-amino-3', 5'-dideoxy-. beta.-D-ribofuranosyl) purine
US4275192A (en) Bis(4-demethoxydaunorubicin)dihydrazone derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof
CA2273985C (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP3831953B2 (ja) ７−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤
WO1999028312A1 (en) Novel anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions thereof
JPS58192898A (ja) 補体系の調節剤
JPS632279B2 (hu)
US4220643A (en) Nitrosourea pentose compounds
US6075135A (en) 3,4-di-O,N-Protected-4-amino-2,4,6-trideoxy-2-fluoro-L-manno-pyranosyl halide and a process for its preparation
CA1245644A (en) Galactose-c-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JP2795162B2 (ja) ジヒドロカルコン誘導体及びその製法
US6355784B1 (en) Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors
JPH0340036B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee