HU213112B

HU213112B - Process for preparing antidepressive pharmaceutical preparations

Info

Publication number: HU213112B
Application number: HU9200025A
Authority: HU
Inventors: Walter Birkmayer; Joerg Birkmayer
Original assignee: Birkmayer
Priority date: 1991-01-04
Filing date: 1992-01-03
Publication date: 1997-02-28
Also published as: CA2057456A1; DE4100361C1; CA2057456C; NO179602B; DK0493861T3; JPH05139978A; EP0493861B1; HUT60141A; ATE148991T1; ES2097181T3; JP2519148B2; BR9105183A; DE59108553D1; IE914477A1; NO179602C; HU9200025D0; NO920056L; EP0493861A3; PT99962A; ZA9244B

Description

A találmány tárgya eljárás új, depresszióellenes gyógyszerkészítmények előállítására; a találmány nikotinamid-adenin-dinukleotid, nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát és/vagy e vegyületek fiziológiailag elfogadható sóinak új felhasználásán alapul.

A depresszió egy neuro-pszichiátriai megbetegedés, ami az érintett teljes viselkedését, aktivitását és érzelmi állapotát befolyásolja. Számos tanulmányból ismeretes, hogy a neurotranszmitterek - mint például az epinefrin (adrenalin), a norepinefrin (noradrenalin), a dopamin, a szerotonin vagy a GABA (gammaaminovajsav) - szerepet játszanak a depressziós tünetek fellépésében [Riederer, P., Birkmayer, W., Neumeyer, E.; The Tyrosin-Tryptophan-Diagram in a Longtime Study with Depressed Patients, Journal of Neural Transmission, 34, 31-48, (1973) - itt további irodalmi helyeket is megjelölnek]. Mind az elhunyt depressziós betegek agyának biokémiai elemzése, mind a depresszióban szenvedő betegek vér- és vizeletmintáiban az említett neurotranszmitterek elóanyagainak és metabolitjainak vizsgálata azt mutatta, hogy ezeknél a betegeknél nyilvánvalóan megbomlott a neurotranszmitterek egyensúlya.

A depressziós megbetegedések manapság szokásos gyógyszeres kezelése lényegében azon alapul, hogy gátolják a neurotranszmitter lebontását a neuronban, hogy a tárolt neurotranszmitter feldúsuljon. Ezt az úgynevezett MAO-inhibitorok állandó beadásával érik el, amelyek blokkolják a monoamino-oxidáz enzimet (MAO), ami lényegében a katekolamin és más, a neuronban levő anyagok lebontásáért felelős. Ennek a kezelési módszernek azonban vitathatatlan hatékonysága mellett több, súlyosan latba eső hátránya is van; ezek közül az egyik az, hogy a neuronokbán található neurotranszmitterek lebontása csak azok összkoncentrációját befolyásolja, és kevésbé változtatja meg az egyes neurotranszmitterek egymás közti egyensúlyát, így például ha egy bizonyos neurotranszmitterben a termelésében mutatkozó funkciós zavarok alapján hiány van, az nem egyenlíthető ki. Ezért a MAO-gátlókkal végzett terápiát igen változatos formákban kell megvalósítani, és minden egyes beteg esetében - esetlegesen más gyógyszerekkel kombinálva - speciálisan kell beállítani. Ennélfogva ezeknek a gyógyszereknek az adagolása csak állandó orvosi ellenőrzés mellett valósítható meg, mert gyorsan túladagolásra kerülhet sor, ami azután kellemetlen mellékhatásokhoz, így belső nyugtalansághoz és álmatlansághoz vezethet. Másrészt a MAO-gátlókkal végzett terápiánál egy általános komoly beavatkozásról van szó a beteg neuronális funkcióiba, aminek kihatásait még nem vizsgálták meg teljes terjedelmében vagy azok nem láthatók át.

Folyamatos igény volt ezért egy olyan, nehézség nélkül adagolható antidepressziós szer iránt, ami nem követel állandó orvosi ellenőrzést és nincsenek mellékhatásai.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a nikotinamiddinukleotid, a nikotinamid-dinukleotid-foszfát és ezek fiziológiailag elfogadható sói kitűnően alkalmasak depressziók kezelésére.

Ismeretes, hogy a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) eredményesen alkalmazható a Parkinson-tünetegyüttes kezelésében (EP 89 730 0513 számú európai szabadalmi leírás). A parkinsonizmus a bazális ganglionok megzavart dopaminerg neurotranszmissziójának következménye, általában a dopaminerg neuronok fokozódó pusztulása miatt, először a substantia nigra-ban, a betegség előrehaladása során más területeken is.

Klinikai vizsgálatainkban teljesen meglepően bebizonyosodott, hogy a parkinsonizmus kezelésére javasolt gyógyszer rendkívül eredményesen alkalmazható a legkülönbözőbb okok által kiváltott depressziók kezelésére.

Találmányunk tárgya tehát eljárás depresszióellenes gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy ismert módon kapott nikotinamid-adenin-dinukleotidot, nikotinamidadenin-dinukleotid-foszfátot és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit a gyógyszertechnológiában szokásos módon depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé szerelünk ki.

Az új gyógyszerkészítmények a nikotinamid-adenin-dinukleotidot, a nikotinamid-adenin-dinukleotidfoszfátot és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit 1-50 mg-os, különösen előnyösen 5-12,5 mg hatóanyagtartalmú egységadagokban tartalmazzák.

A találmány további előnyei és jellemzői kiviláglanak az idáig elvégzett klinikai vizsgálatsorozat alábbi ismertetéséből.

Az egyik első vizsgálatsorozat 15, különböző okok által kiváltott depresszióban szenvedő beteget ölelt fel. A megbetegedés megítélésére az úgynevezett Birkmayer-féle depressziós skálát alkalmaztuk, ami az 1. táblázatban látható. A betegeket megvizsgáltuk a kezelés előtt és egy bizonyos kezelési időtartam után.

Az egyik első csoportban a 15 beteg között 5 nő és 10 férfi volt. A legfiatalabb beteg 26 éves volt, a legidősebb

76. Valamennyi beteg a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NADH) redukált formáját kapta, parenterálisan vagy orálisan. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Egy második, szintén 15 betegből álló csoportnak, amelyben 8 nő és 7 férfi volt (a legfiatalabb beteg 25, a legidősebb 68 éves), a nikotinamid-adenin-dinukleotidfoszfát (NADPH) redukált formáját adtuk be, szintén parenterálisan vagy orálisan. Az eredményeket a 3. táblázatban szemléltetjük.

A terápiás időtartamok 2-12 hetesek. Az egyedi értékelés a Birkmayer-skála szerint a NADH-, illetve NADPH-kezelés előtt a lehetséges 80 pontból 19-41-et mutatott. A terápia utáni vizsgálat a terápia előtt rögzített eredeti értékek 63-97%-os javulását tartalmazza. Három (1. csoport), illetve öt (2. csoport) betegnél majdnem teljesen visszatért a normális magatartás; egyetlenegy pontot kaptak a 80 pontos skálán, míg a teljesen normális viselkedést a 0 pontos eredmény jelzi.

Mindent összevetve az eredmények azt mutatják, hogy a depressziók NADH-tal vagy NADPH-tal végzett kezelése már igen rövid idő után is a kórkép meggyőző javulását eredményezi.

HU 213 112 Β

Mindegyik vizsgálati csoportban 6 beteg intravénásán, 2 intramuszkulárisan és a többiek orálisan kapták a NADH-ot, illetve a NADPH-ot. A dózis 1 és 50 mg között váltakozott, mimellett a legjobb eredményeket

5-12,5 mg beadása esetén értük el. Az intravénás beadást infúzió formájában végeztük, 10 mg NADH-ot, illetve NADPH-t adagolva 200 ml Elehest-ben. Intravénás beadást hetente háromszor alkalmaztunk. Orális beadást naponta vagy kétnaponta végeztünk. A rendelkezésre álló eredmények alapján úgy látszik, hogy a beadás módja nem befolyásolja lényegesen a kórkép javulását. Mellékhatásokat nem figyeltünk meg (12 hetes kezelés után sem).

A nikotinamid-adenin-dinukleotid és a nikotinamidadenin-dinukleotid-foszfát lényeges előnye a jelenleg kedvelt depresszióellenes készítményekkel - azaz a MAO-bénítókkal - szemben az, hogy biológiai eredetűek. Nikotinamid-adenin-dinukleotid és nikotinamid-ade10 nin-dinukleotid-foszfát előfordul az emberi szervezetben természetes formában és enzim-kofaktor egy egész sor dihidrogenáz számára. A nikotinamid-adenin-dinukleotid, a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát és ezek fi5 ziológiailag elfogadható sói ezért közvetlenül nem avatkoznak be az emberek idei funkcióiba, hanem nyilvánvalóan egy még nem tisztázott úton a neurotranszmitterek megzavart egyensúlyának helyreállítását segítik. A nikotinamid-adenin-dinukleotiddal, a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfáttal és ezek fiziológiailag elfogadható sóival végzett kezelés ezért nehézség nélkül végezhető és még orvosi ellenőrzés nélkül sem vezethet túladagoláshoz és az ezzel kapcsolatos kellemetlen mellékhatásokhoz, amint az a MAO-bénítók esetében ismeretes.

A találmánynak a fenti leírásban valamint az igénypontokban kinyilvánított ismertetőjegyei külön-külön és tetszőleges kombinációban is lényegesek a találmány megvalósításához különböző megvalósítási módokon.

1. táblázat

Depresszió értékelési skálája (Prof. Dr. W Birkmayer)

Értékelési jellemző Értékelési szám

12 3

1. kedvetlenség

2. örömtelenség

3. érdektelenség

4. késztetéshiány

5. koncentrációhiány

6. csökkent teljesítőképesség

7. álmatlanság

8. étvágytalanság

9. fogyás

10. székrekedés

11. libidócsökkenés

12. esti remisszió

13. kényszeres töprengés

14. általános pesszimizmus

15. önvád

16. bűntudat

17. félelem

18. öngyilkossági hajlam

19. hipochondriás panaszok

20. az élet értelmetlenségére vonatkozó gondolatok

2. táblázat NADH-terápia

Szám	Nem	Kor	Kezelés	Kezelési idő	Előtte	Utána	Javulás
1.	M	59	10 mg iv. heti háromszor	5 hét	29	1	96,5
2.	M	53	6 mg im. naponta	2 hét	32	10	68,2
3.	M	26	6 mg iv. hetente	3 hét	31	3	90,3
4.	F	51	5 mg orálisan heti háromszor	5 hét	41	5	87,8

HU 213 112 Β

Szám	Nem	Kor	Kezelés	Kezelési idő	Előtte	Utána	Javulás
5.	M	49	10 mg iv. heti háromszor	4 hét	26	1	96,2
6.	M	71	10 mg orálisan naponta	4 hét	24	18	66,7
7.	M	76	6 mg iv. naponta	3 hét	19	3	84,2
8.	M	49	10 mg iv.	3 hét	24	3	87,5
9.	M	47	5 mg orálisan naponta	12 hét	31	11	64,5
10.	F	69	12,5 mg iv. heti háromszor	5 hét	19	7	63,2
11.	M	60	5 mg iv. heti háromszor		28	1	96,5
12.	F	36	5 mg orálisan kétnaponta	3 hét	31	3	90,3
13.	F	55	1 mg im. heti háromszor	6 hét	35	4	88,6
14.	F	29	50 mg orálisan naponta	3 hét	32	6	81,25
15.	M	42	20 mg iv. heti háromszor	10 hét	28	9	67,9

3. táblázat NADPH-terápia

Szám	Nem	Kor	Kezelés	Kezelési idő	Előtte	Utána	Javulás
1.	M	51	10 mg iv. heti háromszor	2 hét	28	1	96,5
2.	M	25	6 mg im. naponta	3 hét	19	6	68,4
3.	M	42	6 mg iv. hetente	5 hét	24	5	79,2
4.	F	37	5 mg orálisan heti háromszor	4 hét	41	10	75,6
5.	F	60	10 mg iv. heti háromszor	3 hét	32	4	87,5
6.	M	65	10 mg orálisan naponta	2 hét	28	3	89,3
7.	M	68	6 mg iv. naponta	3 hét	35	1	97,1
8.	M	48	10 mg iv.	4 hét	32	11	65,6
9.	M	61	1 mg orálisan naponta	5 hét	28	3	89,3
10.	F	53	50 mg iv. heti háromszor	2 hét	31	1	96,8
11.	F	60	5 mg iv. heti háromszor	10 hét	29	2	93,1
12.	F	48	3 mg orálisan kétnaponta	4 hét	20	1	95

HU 213 112 Β

Szám	Nem	Kor	Kezelés	Kezelési idő	Előtte	Utána	Javulás
13.	F	53	7 mg im. heti háromszor	3 hét	40	9	77,5
14.	F	27	15 mgiv. heti háromszor	10 hét	31	10	67,7
15.	F	67	50 mg orálisan kétnaponta	3 hét	27	6	77,8

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás depresszióellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított nikotinamid-adenin-dinukleotidot, vagy nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátot és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

10
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységadagonként 1-50 mg nikotinamid· adenin-dinukleotidot, vagy nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátot és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményt állí15 tünk elő.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységadagonként 5-12,5 mg hatóanyagot tártál mazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.