HU210573B

HU210573B - Eljárás glükozilszármazékok előállítására

Info

Publication number: HU210573B
Application number: HU258193A
Authority: HU
Inventors: Jean Pierre Robin; Valerie Lenain
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 1990-02-27
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1995-05-29
Also published as: HU9302580D0; HU9302581D0; HUT64960A; HUT64966A

Abstract

Atalálmány (2) általános képletű glükozil-származékok előállítására vonatkozik, amely képletben R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző acilcsoport, amelyekben a karbonilcsoporttal α-helyzetben lévő szénatom legalább egy oxigén- vagy kénatomhoz kapcsolódik. A (2) általános képletű vegyületek felhasználhatók az ismert tumor-ellenes hatású 4'-dezmetil-epipodo-fillotoxin-etilidén-glükozid kiindulási anyagának előállításához.

Description

A találmány glükozilszármazékok előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti glükozil-származékokat a (2) általános képlettel írjuk le, amely képletben R² és R³ jelentése azonos vagy különböző acilcsoport, amelyekben a karbonilcsoport melletti a-helyzetű szénatom legalább egy oxigén- vagy kénatomhoz kapcsolódik.

A találmány szerinti (2) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók az (1) képletű 4'-dezmetil-epipodo-fillotoxin-2,3,4'-trisz(acetil-4, 6-etilidén^-D-glükopiranozidok előállításánál, amely vegyületek viszont előnyös kiindulási anyagok a 4'dezmetil-epipodo-fillotoxin-etilidén-P-D-glükopiranozidok előállításánál, amely vegyületről ismeretes, hogy a humán rákellenes terápiában aktív hatóanyagként alkalmazható. A vegyületet az 1' képlettel írjuk le.

Az (1) általános képletű vegyületekből az (1') általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a 2 és 3 illetve 4' helyzetű hidroxil-védőcsoportokat eltávolítják. Az (1) általános képletű 4'-dezmetil-epipodo-fillotoxin-2,3,4'-trisz(acetil-4,6-etilidén-p-D-glükopiranozid előállítását a (2) és (3) általános képletű glükozil- ill. aglikon-vegyületekből kiindulva, a 208 853 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítására a szakirodalomban leírt egyik eljárásnál acetátokat alkalmaznak a glükozid kiindulási vegyületek védésére és benzil-oxi-karbonil-csoportot az ágiikon vegyület védésére. Az így kapott (1) képletű vegyületben R₂ = R₃ = Ac, R] = CO₂Bn [M. Kuhn, C. Keller-Juslen, J. Renz és A. Von Wartburg, Helv. Chim, Acta, 52, 948-955 (1969)]. Ezen eljárásnak két hátránya van: a) a reakció lejátszódása után, azt követően szükséges mindként típusú védőcsoport eltávolítása, b) az acetát-észterek stabilitása túl magas, ami hosszabb reakcióidőt igényel, ami viszont másodlagos termékek képződéséhez vezet, ez viszont nem elfogadható a deblokkolási reakcióban (anomerizáció és a laktongyűrű felnyílása tranzészterifikálódás révén).

Egy másik szakirodalomból ismert eljárás szerint hasonló glükozil kiindulási anyagot alkalmaznak, de az acetát helyén formátcsoport van. Az így nyert 1 képletű vegyületben R, = R₃ = CHO, R, = CO₂Bn [M. Kuhn,

I I

C. Keller-Juslen, J. Renz és A. Von Wartburg, (Sandoz Ltd. 518 297 számú svájci szabadalmi leírása)].

Ezen eljárás hátránya szintén az, hogy speciális deblokkolási reakció szükséges a 4'-helyzetben lévő karbonátcsoport eltávolításához. Továbbá az ecetsavészterrel szemben a hangyasav-észter olyan labilis, hogy nem teszi lehetővé a glükozil-kiindulási vegyület átalakulását, amely viszont igen hátrányos az eljárás nagyipari méretekben való alkalmazásánál.

Az utóbbi időben egy harmadik eljárást ismertettek a 58 219 196 (83 219 196) és 58 225 096 (83 225 096) számú japán szabadalmi leírások; 111 058 számú európai szabadalmi leírás, 101 766 számú japán szabadalmi leírás, 196 618 európai szabadalmi leírás, 61 122 294 (86 122 294) és 61 103 883 (86 103 883) számú japán szabadalmi leírások, amelyben az (1) általános képletnek megfelelő típusú vegyületet alkalmaznak, amely azonban a glükóz-részben a 2- és 3-helyzetű hidroxilcsoportok védésére α-halogén-acetát-csoportot tartalmaz és az aglikon-vegyület 4'-hidroxilcsoportjának védésére pedig β-halogén-alkoxi-karbonát-csoportot, azaz R, = CX_mH„CH₂OCO-, R₂ = R³ = CX_mH_nCO-, m+N = 3 és X = F, Cl, Br vagy I, vagy pedig mindhárom hidroxilcsoport védelmére a-halogén-acetát-csoportot alkalmaz, azaz R, = R₂ = CX_mH_nCO-, m+n = 3 és X = F, Cl, Br vagy I. Ezen eljárás hátránya, hogy hidrogenolízissel végzett védőcsoport eltávolításánál a glükozil kiindulási vegyületek 2- és 3-helyzetben lévő csoportjainak a reakcióképessége túl kis mértékben különbözik az 1-helyzetű monomer hidroxilcsoport benzil-oxi-karbonil-védőcsoportjához viszonyítva. Továbbá az erős sav észtercsoportjának jelenléte miatt, amely a hemiacetál-hidroxil-csoporttal szomszédos hidroxilcsoportot védi, egy anomer effektus miatt izomerizáció lép fel, amelyet igen nehéz szabályozni, az ebből következő gyenge stabilitás nem teszi lehetővé a glükozil intermedierek hosszabb tárolását a kívánt anomer (β) formában, amely viszont igen hátrányos a végtermék gyógyászati szempontjából. Továbbá a (2) általános képletű glükozil intermedierek, amelyek képletében R, = R₃ = CX_mH_nCO-, CX_mH_nCH₂OCO-, ahol m+n = 3 és X = F, Cl, Br vagy I, anomer tisztaságának analitikai ellenőrzése igen nehéz, mivel ezek a vegyületek nem tartalmaznak kromofor csoportokat, amelyek az ultraibolya sugárzást abszorbeálják. Ezen eljárás további hátránya, hogy bonyolult körülményeket kíván az aglikonvegyület fenolos hidroxilcsoportjának szelektív blokkolására (alacsony hőmérséklet), mivel a másik két típusú blokkoláshoz alkalmazott acilezőszerek igen nagy reakcióképességűek. Továbbá az ismertetett csoportok többsége (jód-acetát, bróm-acetát, trifluor-acetát) igen instabil és nem teszi lehetővé az intermedierek izolálását.

A találmányunk célja a fenti hátrányok kiküszöbölése, a nemkívánatos melléktermékek minimalizálása az (1) általános képletű vegyületek védőcsoportjainak eltávolítása során, és az (1) általános képletű vegyület védőcsoportjainak egyetlen lépésben való eltávolításának biztosítása.

A fenti célt a találmány szerinti (2) általános képletű vegyülettel illetve ennek alkalmazásával érhetjük el, amely vegyületben speciális védőcsoportokkal védjük a 2- illetve 3-helyzetben lévő hidroxilcsoportokat.

A fentiek alapján a találmányunk a (2) általános képletű glükozil-származékok előállítására vonatkozik - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti.

A találmány szerinti eljárással a (2) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő - a képletben R₂ és R₃jelentése azonos vagy különböző acilcsoport, amelyekben a karbonilcsoport mellett lévő α-helyzetű szénatom legalább egy oxigén- vagy kén-heteroatomhoz kapcsolódik -, hogy egy 2' képletű glükozil-származékot legalább egy R₂C1 és/vagy R₃C1 általános képletű savkloriddal reagáltatunk - a képletekben a karbonilcsoporthoz α-helyzetű szénatom legalább egy oxigénvagy kénatomhoz kapcsolódik - majd a kapott vegyületet palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.

HU 210 573 Β

A találmány szerinti eljárással alkalmazott R₂C1 és

R₃C1 általános képletű savkloridok lehetnek azonosak vagy különbözőek. A 2' vegyület acilezését előnyösen egyetlen savkloriddal végezzük, azaz R₂ = R₃.

Az R₂ és R₃ acilcsoportok jelentése előnyösen például az alábbi általános képletekkel leírt acilcsoport, (4a)

R₅O I II

R₄-A-c-cI r₅ vagy

Z-B 0 I I II A-C-CI

Rs (4e) amely képletekben

A és B jelentése azonos vagy különböző, oxigén és/ vagy kénatom,

R₅ és RJelentése hidrogénatom

R₄ jelentése lineáris vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy Ar-(CH₂)_n - általános képletű csoport - ahol n értéke 1 vagy 2 és Ar jelentése fenil-, naftil- antril- fenantril- vagy mentilcsoport vagy valamely, a következő 5a-5c képletekkel leírható aromás gyűrű,

Σ jelentése 1-3 azonos vagy különböző valamely következő csoport: —OMe, -OEt, F, Cl, Br, I vagy -no₂,

Z jelentése 1,2-fenilén-, 2,3-naftilén-, 2,3-antrilénvagy fenantriléncsoport, vagy

R² és/vagy R³ jelenthet még 2-furoil- vagy 2-tenoilcsoportot is. I

Az acilcsoport lehet továbbá R₄-OCH₂-C = O általános képletű aril-oxi-acetil-csoport, amelyekben IQ jelentése fenil-, naftil-, antril- vagy fenantril-csoport, amely gyűrűk adott esetben még 1-4 valamely következő szubsztituenst is tartalmazhatnak: -OMe, -OEt, F, Cl, Br, I vagy NO₂. I

Az acilcsoport jelentése lehet továbbá R₄-SCH₂-C = O általános képletű tioalkil-acetil-csoport is, ahol R₄jelentése előnyösen metil- vagy benzilcsoport. I

Az acilcsoport jelentése lehet továbbá R₄-SCH₂-C = 0 képletű tioaril-acetil-csoport is, amelyben R₄ jelentése fenil-, naftil-, antril vagy fenantrilcsoport.

Előnyös acilcsoport a

O / \

Z CH-C=O \ / I o képletű 2,2-dioxi-acetil-arilén-csoport is, amelyben Z jelentése például 1,2-fenilén, 2,3-naftilén vagy 2,3-antrilén-csoport.

További előnyös acilcsoportok még a 2-furoil- vagy 2-tenoil-csoportok.

A találmány szerinti eljárás első lépésénél a 2' képletű vegyületet egy megfelelő savkloriddal reagáltatjuk halogén-alkil-oldószer jelenlétében, amikor is egy (6) általános képletű intermediert kapunk, amelynek képletében R₂ és R₃ jelentése a fenti.

Az így kapott (6) általános képletű vegyület 1-benzil-oxi-karbonil-csoportjának eltávolítását molekuláris hidrogén jelenlétében szénhordozós palládium katalizátor alkalmazásával végezzük. A hidrogénezést atmoszferikus nyomáson -10 és 0 °C hőmérsékleten keton oldószer alkalmazásával végezzük.

A halogén-alkil oldószer lehet például diklór-metán, diklór-etán vagy kloroform.

A keton oldószer lehet például aceton, metil-etilketon vagy metil-izobutil-keton.

A kapott intermedier vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk a hidrogénezési reakció előtt, de a nyers terméket is felhasználhatjuk a hidrogénezési reakciónál.

A hidrogénezés után kapott termék a 2-képletű glükozil-származék, amelyben R₂ és R₃ jelentése a fenti.

Az (1') képletű vegyület előállításánál az (1) általános képletű vegyületet átészterezzük egy alacsony forráspontú alkohollal, átészterező katalizátor jelenlétében.. Az (1) általános képletű vegyület és az említett alkohol reakcióját társoldószer, így például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük.

Alkoholként előnyösen metanolt alkalmazunk. A reakciót a visszafolyatás hőmérsékletén 1-2 órán át végezzük.

Az (1) általános képletű vegyületről eltávolított csoportok a felhasznált alkohollal észtert képeznek, amely észtert a többi kis mennyiségű szennyezéssel együtt egy végső kromatográfiás művelettel eltávolítottuk.

A találmányt a következő példákkal közelebbről illusztráljuk a korlátozás szándéka nélkül.

Az 1-20. példák a (2) általános képletű glükozilszármazékok előállítását mutatják be.

1. példa

2,3-Bisz( 2 fenoxi-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükóz

2a

1 diklór-metánt elkeverünk 1,45 1 piridinnel és

2,5 kg (7,35 mól) l-benzil-oxi-karbonil-4,6-etilidén-PD-glükózzal és a kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadagolunk 2,45 1 (17,64 mól) 2-fenoxiacetil-kloridot és a keveréket 1 óra és 30 percen át

HU 210 573 Β ’C hőmérsékleten tartjuk. Vékonyréteg kromatográfiás ellenőrzés után a keverékhez vizet adagolunk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott olajos anyagot 7 1 forró etanollal elkeveijük és amikor is 2,7 kg 6a képletnek megfelelő l-benzil-oxi-karbonil-2,3-bisz(2-fenoxiacetil)-4,6-etilidén-p-D-glükóz-t nyerünk, kihozatal 60%. A kapott anyagot átkristályosítással tisztítjuk. Op.: 128-130 ’C.

[a]g = -18’ (C = 1; CHC1₃); IR (Nujol), (vmax; 1769 (C = O), 1600, 1377 és 1198;

‘H NMR 400 MHz (CDC1₃) (δ ppm): 7,34 (5H, m, aromás, H); 7,21 (5H, m, aromás, H), 6,92 (2H, M, aromás, H), 6,84 és 6,80 (4H, 2d, J = 7,9 Hz, aromás, H), 5,63 (1H, d, J_r__r = 8,1 Hz, H-l_(ax), 5,35 (1H, t, J_r__{r r} = 9 Hz, H-3), 5,18 (1 Η, H-3), 5,17 és 5,14 (2H, 2d, J_AB = 12,0 Hz, CH₂-OCO), 4,64 (1H, q, J_r__r = 5,0 Hz, H-7), 4,59 és 4,54 (2H, 2d, J_AB = 16,5 Hz, CH₂-O), 4,52 és 4,46 (2H, 2d, J_AB =

16,5 Hz, CH₂-O), 4,22 (1H, m, H-6 _A), 3,52 (3H, m, H-6_B), H-4 és H-5) és 1,30 (3H, d, J₈«_₇- = 5 Hz, H-8).

A fentiek szerint nyert vegyület 1,73 kg-jához (2,85 mól) 125 g 10%-os szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és elkeverjük 9,5 1 acetonnal. A kapott keveréket erőteljes keverés közben lehűtjük -5 ’C-ra, majd atmoszferikus nyomáson 1 órán át hidrogént vezetünk a keverékbe. A reakciókeveréket ezután szűrjük, csökkentett nyomás 30-35 ’C hőmérsékleten betöményítjük, amikoris színtelen olaj formájában 2a 2,3-bisz(2-fenoxiacetil)-4,6-etilidén-(S-D-glükózt nyerünk, amelyet-15 ’C hőmérsékleten tárolunk. Kihozatal 48%.

A kapott termék fizikai adatai átkristályosítás után a következők:

op.: 66-70 ’C, [a]g = -1’ (c = 1, CHC1₃), IR (CHC1₃) (vMax): 1776 (C = O), 1609 és 1497 cm-¹.

2. példa

2.3- Bisz(2-naftiloxi-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükóz 2b

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-naftoxi-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 8 órán át végezzük. Ily módon 6b képletű intermediert nyerünk, amelyet nyers állapotban hidrogénezünk, amikor is 2b képletű vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában 29%-os kihozatallal. A kapott terméket ebben az állapotában -15 ’C hőmérsékleten tároljuk.

3. példa

2.3- Bisz[2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil-4,6-etilidén-$D-glükóz 2c

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási savkloridként 2-(2-metoxi-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazva és a reakciót 3 órán át végezve. A kapott 6c képletű vegyületet közvetlenül hidrogénezzük, amikor is színtelen olaj formájában a cím szerinti 2c vegyületet nyerjük 49%-os kihozatallal, amelyet ebben az állapotában -15 ’C hőmérsékleten tárolunk.

4. példa

2.3- Bisz[2-(4-metoxÍ-fenoxi)-acetil]-4,6-etilidén-$D-glükóz 2d

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási savkloridként 2-(4-metoxi-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazva és a reakciót 4 órán át végezve. A kapott 6d képletű intermediert közvetlenül hidrogénezzük, amikor is színtelen olaj formájában a cím szerinti 2d vegyületet nyerjük 49%-os kihozatallal. Ezt a vegyületet ebben az állapotában -15 ’C hőmérsékleten tároljuk.

5. példa

2.3- Bisz[2-(2-nitro-fenoxi)-acetil]-4,6-etilidén-$D-glükóz 2e

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-(2-nitro-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 8 órán át végezzük. A kapott 6e képletű intermediert közvetlenül hidrogénezzük, amikor is színtelen olaj formájában 2e képletű vegyületet nyerünk, kihozatal 38%-os. A vegyületet -15 ’C hőmérsékleten tároljuk.

6. példa

2.3- Bisz[2-(4-nitro-fenoxi)-acetil J-4,6-etilidén-fiD-gliikóz 2f

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-(4-nitro-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 8 órán át végezzük. Ily módon 6f képletű intermediert nyerünk, amelyet közvetlenül hidrogénezünk, így 2f cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában 40%-os kihozatallal. A vegyületet -15 ’C hőmérsékleten tároljuk.

7. példa

2.3- Bisz[2-(4-klór-fenoxi)-acetil-4,6-etilidén-$-Dgliikóz 2g

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-(4-klór-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 8 órán át végezzük. Ily módon 6g képletű intermediert nyerünk, amelyet közvetlenül hidrogénezve kapjuk a 2g cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában, kitermelés 31%. A 2g vegyületet -15 ’C hőmérsékleten tároljuk.

8. példa

2.3- Bisz[2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetil]-4,6-etilidén$-D-glükóz 2h

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-(2,4-diklór-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 8 órán át végezzük. A kapott 6h vegyületet közvetlenül hidrogénezzük, amikor is színtelen olaj formájában 2h cím szerinti vegyületet nyerünk, kitermelés 46%. A kapott vegyületet -15 ’C hőmérsékleten tároljuk.

9. példa

2.3- Bisz[2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-acetil]-4,6-etilidén-fy-D-glükóz 2i

Az 1. példában leírtak szerinti járunk el, kiindulási anyagként 2-(2,4,5-triklór-fenoxi)-acetil-kloridot alkal4

HU 210 573 Β mázunk és a reakciót 10 órán át végezzük. Ily módon 6i intermediert nyerünk, amelyet közvetlenül hidrogénezve, 2i vegyületté alakítjuk. Kihozatal 18%. A terméket -18 °C hőmérsékleten tároljuk.

10. példa

2.3- Bisz[2-(2,4,6-triklór-fenoxi)-acetil]-4,6-etilidén-$-D-glükóz 2j

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-(2,4,6-triklór-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazva és a reakciót 11 órán át végezve. A kapott 6j intermediert közvetlenül hidrogénezzük, amikor is 2j cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen olaj formájában, kihozatal 26%. A kapott vegyületet -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

11. példa

2.3- Bisz[2-(2-fluor-fenoxi)-acetil ]-4,6-etilidén-fiD-glükóz 2k

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-(2-fluor-fenoxi)-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 5 órán át végezzük. Ily módon 6k intermediert nyerünk, amelyet közvetlenül hidrogénezve nyerjük a 2k képletű cím szerinti vegyületet, színtelen olaj formájában, kihozatal 32%. A vegyületet -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

72. példa

2.3- Bisz(2-metoxi-acetil)-4,6-etilidén-$-D-gliikóz.2l

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-metoxi-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 5 órán át végezzük. Ily módon 61 intermediert nyerünk, amelyet közvetlenül hidrogénezve nyeljük a cím szerinti 21 vegyületet, színtelen olaj formájában, kihozatál 41%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

13. példa

2.3- Bisz(2-etoxi-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükóz 2m

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-etoxi-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 7 órán át végezzük. Ily módon 6m intermediert nyerünk, amelyet hidrogénezve kapjuk a cím szerinti 2m vegyületet, színtelen olaj formájában, kihozatal 35%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

14. példa

2.3- Bisz(2-benzil-oxi-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükóz 2n

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-benzoxi-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 8 órán át végezzük. Ily módon nyert 6n intermediert hidrogénezve nyerjük a cím szerinti 2n vegyületet, színtelen olaj formájában, kihozatal 37%. A vegyületet -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

75. példa

2.3- Bisz(2-metoxi-acetil)-4,6-etilidén ft-D-glükóz 2o

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2-mentoxi-acetil-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként és a reakciót 16 órán át végezzük. A kapott nyert 6o intermediert közvetlenül hidrogénezve nyerjük a cím szerinti 2o vegyületet, színtelen olaj formájában, kihozatal 24%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

76. példa

2.3- Bisz(2,2-fenilidén-dioxi-acetil)-4,6-etilidén-$D-glükóz 2p

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,2-fenilidén-dioxi-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 6 órán át végezzük. A kapott 6p intermediert közvetlenül hidrogénezzük amikor is a cím szerinti 2p vegyületet nyerjük színtelen olaj formájában, kihozatal 15%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

77. példa

2.3- Bisz(2,2-naftilidén-dioxi-acetil)-4,6-etilidén-$D-gliikóz 2q

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,2-naftilidén-dioxi-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 9 órán át végezzük. A kapott 6q intermediert közvetlenül hidrogénezve nyerjük a 2q cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában, kihozatal 21%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

18. példa

2.3- Bisz(2-benzil-tio-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükóz 2r

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-benzil-tio-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 10 órán át végezzük. Az így kapott 6r intermediert közvetlenül hidrogénezve nyeljük a cím szerinti 2r vegyületet halványsárga gyanta formájában, kihozatal 34%. A terméket-15 °C hőmérsékleten tároljuk.

79. példa

2.3- Bisz(2-fenil-tio-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükóz

2s

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-fenil-tio-acetil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 10 órán át végezzük. Az így kapott 6s intermediert közvetlenül hidrogénezzük, amikor is a cím szerinti 2s vegyületet nyerjük sárga olaj formájában, kihozatal 37%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

példa

2.3- Di(2-furoil-4,6-etilidén)-fi-D-glükóz 2t

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként furoil-kloridot alkalmazunk és a reakciót 4 órán át végezzük. Ily módon nyerjük a 6t intermediert, amelyet közvetlenül hidrogénezve, kapjuk a cím szerinti 2t vegyületet színtelen olaj formájában, kihozatal 41%. A terméket -15 °C hőmérsékleten tároljuk.

A következő példában bemutatjuk az 1 képletű vegyület előállítását egy találmány szerinti 2 képletű glükozil-származék és 3 képletű aglikol reagáltatásával. Ez utóbbi vegyületeket és azok előállítását a 9 302 580 alapszámú, a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségi szabadalmi bejelentésünk ismerteti.

HU 210 573 Β

21. példa

4'-Dezmetil-epipodo-fillotoxin 2,3,4'-trisz(2-fenoxi-acetil)-4,6-etilidén-$-D-glükopiranozid la 3 kg (5,32 mól) 4'-(2-fenoxi-acetil)-4'-dezmetilepipodo-fillotoxin-t, amelyet a fenti szabadalmi bejelentés szerint állítottuk elő (3a vegyület) és 3,2 kg (6,74 mól, 1,2 ekvivalens) 2,3-bisz(2-fenoxi-acetil)4,6-etilidén-p-D-glükóz-t (2a vegyület), amelyet az 1. példa szerint állítottunk elő, elkeverünk 18 1 diklór-metánnal. Miután a hőmérsékletet -18 °C értékre beállítottuk 1,73 1 (14,05 mól, 2,5 ekvivalens) bór-trifluoridot adagolunk hozzá lassan és a reakciót 2 órán át -18 °C hőmérsékelten végezzük. Ezután vékonyréteg kromatográfiás ellenőrzést végzünk, majd 910 ml (2 ekvivalens) piridint adagolunk a keverékhez. A kapott oldatot vízzel mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (70200v, MeOH [2%/CH₂C₂)], majd betöményítjük, amikor is 4,73 kg amorf fehér poranyagot nyerünk. A mintát ezután átkristályosítjuk.

Empirikus képlet: C53H5QO19

Mól. tömeg: 990

Kihozatal: 85% op.: 132-134 °C [<x]g = -67° (c-l;CHCl₃)

A következőkben példaképpen bemutatjuk az Γ képletű 4'-dezmetil-epipodo-fillotoxin-4,6-etilidén-PD-glükopiranozid előállítását egy 1 képletű vegyületből kiindulva.

22. példa

1’ képletű vegyület előállítása 4'-dezmetil-epipodofillotoxin 2,34'-trisz(2-fenoxi-acetil)-4,6-etilidén-^-D-glükopiranozid la-ból kiindulva

2,2 kg (2,22 mól) 21. példa szerint előállított 4'dezmetil-epipodo-fillotoxin 2,34'-trisz(2-fenoxi-acetil)-4,6-etilidén-P-D-glükopiranozid-t (la) 25 1 metanolban szuszpendáljuk, amely még 2,5 I tetrahidrofuránt is tartalmaz. Ezután hozzáadunk 1,1 kg cink-acetátot és keveréket visszafolyatás közben 5 órán át melegítjük. Ezután vékonyréteg kromatográfiával vizsgálatot végzünk, majd az oldatot betöményítjük és a visszamaradó anyagot 25 1 diklór-metánban oldjuk és hozzáadunk 6% ecetsavat tartalmazó 3,5 1 metanolt. Az oldatot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, amíg sűrű olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk [20-45 pm, MeOH (2-5%)/CH₂Cl₂], Ily módon 979 g cím szerinti vegyületet nyerünk, kitermelés 75%. Op.: 257-266 ’C.

(CH₂Cl₂/Et₂O, keresztezett iker-prizma), [α]§ = -103° (c = 0,6 CHCI₃).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző acilcsoport, amelyekben a karbonilcsoport melletti a-helyzetű szénatom legalább egy oxigén vagy kén heteroatomhoz kapcsolódik azzal jellemezve, hogy egy (2') képletű glükozil-származékot legalább egy R₂C1 és/vagy R₃C1 képletű savkloriddal - a képletekben a karbonilcsoport melletti α-helyzetű szénatom legalább egy oxigén- vagy kén heteroatomhoz kapcsolódik - reagáltatunk, majd a kapott 6 képletű intermediert hidrogénezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ és R₃ jelentése valamely következő általános képletű csoport, (4a)

RjO I II

R4-A-C-CI r₅ vagy

Z-B O

I I II

A-C-CI

Ró (4e) amely képletekben

A és B jelentése azonos vagy különböző, oxigén vagy kénatom,

R₅ és R₆ jelentése hidrogénatom,

R₄ jelentése lineáris vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy - Ar-(CH₂)„ - általános képletű csoport - ahol n értéke 1 vagy 2 és Ar jelentése fenil-, naftil-, antril-, fenantril- vagy mentilcsoport vagy valamely a következő 5a-5c képletekkel leírható aromás gyűrű, (5a) (5b) (5c)

Σ jelentése 1-3 azonos vagy különböző valamely következő csoport: -OMe, -OEt, F, Cl, Br, I vagy -NO₂,

Z jelentése fenilén-, naftilén-, antrilén- vagy fenantriléncsoport, vagy

R² és/vagy R³ jelenthet még 2-furoil- vagy 2-tenoilcsoportot is

- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) általános képletű vegyület előállítására amelyben az acilcsoport

HU 210 573 Β

I

R4-O-CH2C = O képletű aril-oxi-acetil-csoport, amelyben R₄ jelentése fenil-, naftil-, antril-, vagy fenantril csoport - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az acilcsoport R₄-OCH₂-C = O képletű alkoxi-acetil-csoport, amelyben R₄ jelentése metil-, etil-, benzil- vagy mentil-csoport - azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az acilcsoport

O / \

Z CH-C-0 \ / I o képletű arilidén-dioxi-acetil-csoport, amelyben Z jelentése 1,2-fenilén-, 2,3-naftilén-, 2,3-antrilén- vagy 2,3-fenantrilén-csoport - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az acilcsoport jelentése R₄-S-CH₂-C = O képletű csoport, amelyben R₄ jelentése metil-, etilvagy benzil-csoport - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) általános képletű vegyület előállítására, amelyben legalább egyik acilcsoport jelentése R₄-SCH₂-C = 0 képletű aril-tioacetil-csoport, ahol R₄ jelentése fenil-, naftil- vagy antracenil-csoport - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1-7 igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az acilcsoport jelentése 2-furoil- vagy 2-tenoil-csoport - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.