HU209737B - Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters - Google Patents

Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters Download PDF

Info

Publication number
HU209737B
HU209737B HU91880A HU88091A HU209737B HU 209737 B HU209737 B HU 209737B HU 91880 A HU91880 A HU 91880A HU 88091 A HU88091 A HU 88091A HU 209737 B HU209737 B HU 209737B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dicarboxylic acid
bis
piperidine
dabco
iva
Prior art date
Application number
HU91880A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910880D0 (en
HUT56821A (en
Inventor
Sherrol Lee Baysdon
Mitchell Joel Pulwer
Helen Lea Janoski
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/495,074 external-priority patent/US5116991A/en
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of HU910880D0 publication Critical patent/HU910880D0/hu
Publication of HUT56821A publication Critical patent/HUT56821A/hu
Publication of HU209737B publication Critical patent/HU209737B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4-alkil-2,6-bisz(fluor-metil)3,4-dihidro-piridin-dikarbonsav-oxiészterek és tioészterek előállítására.
A 4 692 184 és 4 618 679 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 135 491 számú európai szabadalmi leírás eljárásokat ismertet 2,6bisz(fluor-metil)-piridin-dikarbonsav-oxiészterek és -piridin-dikarbonsav-tioészterek előállítására. Ezek a vegyületek herbicidként alkalmazhatók.
A4,785,129 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az ilyen piridin-dikarbonsav-tioészterek előállítása során kiindulási anyagként a 4,4,4-trifluor3-oxo-butánsav-tiometilészter (amelyre a leírásban trifluor-acetecetsav-tiometilészterként TMTFAA rövidítéssel hivatkozunk) használható fel.
A leírásban használt alábbi kifejezések jelentése a következő:
- ditiopir 2-difluor-metil-4-(2-metil-propil)-6-trifluormetil-piridin-3,5-dikarbonsav-S,S-dimetilészter
- DABCO 1,4-diazabiciklo(2,2,2)oktán
- DBU l,8-diazabiciklo(5,40)undec-7-én
- ETEAA 4,4,4-trifluor-3-oxo-butánsav-etilészter
- IVA izovaleraldehid vagy 3-metil-butanal
- NMR mágneses magrezonancia
- GLC gáz-folyadék kromatográfia
-kitermelés % a ^eresett termék móljainak száma az IVA kiindulási anyag móljainak száma
X100
Megjegyezzük, hogy amikor eljárási paraméter változtatása hatásának tárgyalásával kapcsolatban megadunk egy kitermelést, minden eljárási paramétert, amelynek változtatását nem deklaráljuk kifejezetten, állandó értéken tartunk.
Mint az I. reakcióvázlaton bemutatjuk, a 2-difluormetil-4-(2-metil-propil)-6-trifluor-metil-3,5-piridin-di karbonsav-ditio-metilésztere előállítása úgy történik, hogy Hantzsch-típusú, bázissal katalizált intermolekuláris gyűrűzárást hajtanak végre a 4,4,4-trifluor-3-oxobutánsav-etilészter (trifluor-acetecetsav-etilészter vagy ETEAA (és izovaleraldehid részvételével — így egy helyettesített dihidroxi-pirán képződik -, majd ammonolízis következik. A kapott dihidroxi-piperidinek dehidratálásával 1,4- és 3,4-dihidropiridin-izomerek keverékét kapják. A dihidropiridinekből hidrogén-fluorid eltávolításával - egy szerves bázis, pl. DBU vagy 2,6lutidin alkalmazásával - jó kitermeléssel (az összkitermelés 80%) kapják a piridin-dietilésztert.
A diészter elszappanosítása, a kapott disav di-savkloriddá való átalakítása és az ezt követő tioészterezés a keresett ditiopir herbicidet (piridin-dikarbonsav-tioészter) szolgáltatja.
A technika állása szerinti, hét lépésből álló eljárással, amelyet az ott ismertetett reakciókörülmények között és oldószerek és reagensek felhasználásával végeznek, a kiindulási anyagra, az IVA-ra vonatkoztatva 60% körüli kitermelésekkel állítható elő a ditiopir.
Az I. reakcióvázlat analógiájára ésszerűnek tűnhet egy olyan eljárás kifejlesztése, amely az ETFAA helyett TMTFAA-ból indul ki. Ez a keresett piridin-dikarbonsav-tioésztert közvetlenül, 4 reakciólépésben eredményezné a hét lépés helyett, mimellett ugyanolyan (vagy hasonló) reakciókörülményeket alkalmaznánk, mint a technika állása szerinti eljárás.
A gyakorlatban azonban bebizonyosodott, hogy a
II. reakcióvázlat szerinti teljes reakciósort alkalmazva, piránon mint köztiterméken át vezetve a szintézist, az
I. reakcióvázlat első 4 lépésében alkalmazott oldószerek és reagensek felhasználásával a kiindulási TMTFAA-ra vonatkoztatva alacsony kitermeléssel kapjuk a keresett piridin-dikarbonsav-tioésztert. Ezt szemlélteti a következő összehasonlító példa.
Összehasonlító példa egyenértéknyi TMTFAA-t és 1 egyenértéknyi izovaleraldehidet katalitikus mennyiségű piperidin jelenlétében toluolban reagáltatva exoterm reakció figyelhető meg. 12 órán át 25 °C-on végzett kevertetés után 19F NMR a piránok jelenlétére utal.
Miután a pirán-előállítási reakció lezajlott (kb. 12 óra múlva) ammóniát buborékoltatunk a toluolos oldatba, amíg az telített állapotot ér el. A kapott oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük; ezt követően a 19F NMR spektrum a dihidroxi-piperidin ciszés transz-izomerjeinek jelenlétét jelzi.
A dihidroxi-piperidinek toluolos oldatához dehidratálószerként alacsony hőmérsékleten cc. kénsavat adunk, a 3,692,184 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, dihidropiridin izomerek keverékének előállítására. A reakcióelegyet további 2 órán át kevertetjük, majd jégre öntjük. A toluolos oldatot szárítjuk, majd visszafolyató hűtő alatt tributil-aminnal való forralással a dihidropiridinekből hidrogén-fluoridot hasítunk le, a keresett termék, a ditiopir előállítására. Ennek a keresett terméknek a jelentését elemzéssel igazoljuk, a kitermelés azonban nagyon alacsony (20 tömeg%-nál kisebb).
A találmány szerinti eljárást részletesen a következőkben mutatjuk be - az előbbi összehasonlító példához hasonlóan -, a konkrét piridin-dikarbonsav-tioészter származék előállításával kapcsolatban.
A keresett piridin-dikarbonsav-tioészter-vegyület kitermelésének növelésére a találmány szerinti eljárásban általában ugyanazokat a lépéseket alkalmazzuk, mint a II. reakcióvázlat szerinti eljárásban, de minimálisra csökkentjük az oldószerek egyes lépések közötti megváltoztatásának mértékét és olyan reagenseket alkalmazunk, amelyek megfelelőbbek a különböző lépések során kiindulási anyagként ill. termékként előforduló tioészter-származékok szempontjából. Ezenkívül a találmány szerinti eljárásban javítjuk a hatékonyságot és jobb gazdaságossági mutatókat érünk el annak eredményeként, hogy egyes esetekben olyan reagenseket alkalmazunk, amelyeket nem kell visszanyerni.
Az előbbiekben az ismert piridin-dikarbonsav-tioészter TMTFAA-ból kiinduló eljárást általános alakban írtuk le. Ez ténylegesen három műveletből áll, amelyeket egyetlen reakcióedényben végezhetünk el, a köztitermék vegyületek elkülönítése nélkül. Ez a három művelet, amelyet a következőkben részletesen leírunk:
HU 209 737 B
- a piperidin előállítása,
- a dehidratálás és
- a hidrogénfluorid-lehasítás.
A találmány tárgya a dehidratálási lépésre vonatkozik, mégpedig eljárás egy 4-(1-6 szénatomos)-alkil-2,6(bisztrifluor-metil)-2,6-bisz(hidroxi)-piperidin-3,5-dikarbonsav(1-6 szénatomos)-alkil-oxiészter vagy -tioészter dehidratálására, a megfelelően helyettesített dihidropiridinés/vagy tetrahidropiridin-származékot dehidratálószerként hidrogén-klorid, legalább 30 t% koncentrációjú sósav-oldat vagy PC13 hatásának tesszük ki, mimellett a PCl3-t ecetsav, mint oldószer jelenlétében alkalmazzuk.
A piperidin előállítása
Ennek a műveletnek a kiindulási lépése egy Hantzsch-f. gyűrűzárási reakció, amelyet előnyösen oldószerben, pl. egy rövidszénláncú alkil-nitrilben hajtunk végre. Különösen kitüntetett az acetonitril és a butironitril. Ebben a reakcióban - amely az I. reakcióvázlat 1. és 2. lépését egyesítve a II. reakcióvázlat 1. lépését képezi, 2 molekula TMTFAA, 1 molekula IVA (izovaleraldehid) és 1 molekula ammónia reagál a köztitermék dihidroxi-piperidinek képződése közben. Ebben a reakciólépésben az ammónia (NH3) forrása lehet egy vízmentes ammónia gáz vagy egy ammónium-só (ideértve az ammónium-hidroxidot), amely könnyen ad le ammóniát. Kevésbé célszerű az ammónium-hidroxid alkalmazása, mivel ez azzal jár, hogy víz kerül a reakcióelegybe, és ezt a vizet a következő dehidratálási lépés előtt el kell távolítani.
Ha ammóniát alkalmazunk, ez kívánt esetben a teljes TMTFAA mennyiség egy kis részletéhez adható hozzá, a TMTFAA ammóniumsójának előállítására, és ezt a sót adhatjuk hozzá a TMTFAA fennmaradó mennyiségéhez és az IVA-hoz. Feltételezzük, hogy a TMTFAA ezen ammónium-sója az itt leírt eljárás során feltétlenül képződik, de az említett fogás bizonyos előnyökkel járhat a folyamatban részt vevő reagensek kezelése tekintetében. A só képlete:
οι
F3C-C-CH=CHC(O)SCH3 nh4 + és ez a vegyület elkülöníthető. .
Ebben a reakcióban általában az IVA a meghatározó reagens, míg a technika állása szerint általában a trifluor-acetecetsav-észtert tekintik meghatározónak.
E művelet végrehajtására a költség/kitermelés arány szempontjából leginkább kitüntetett módszer az egyes reagensekből lényegében sztöchiometrikus mennyiségek felhasználásán alapul. Ezen eljárás egyik különösen kitüntetett megvalósítási módja szerint acetonitrilt vagy butironitrilt a reagensek össz-tömegének megfelelő mennyiségben mérünk be a reakcióedénybe, a szükséges mennyiségű TMTFAA-val együtt. Ezután gázalakú ammóniát (NH3) vezetünk be a felszín alá, 20 °C alatti hőmérsékleten. A szükséges mennyiségű izovaleraldehidet csepegtetve adagoljuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni, majd 4 órán át 65 °C-on tarjuk.
Az előbbi reakció lefolytatása után az illékony anyagokat - a dehidratálási reakció előkészítésére - vákuumban, 50-60 °C-on (1,33 kPa nyomáson) eltávolítjuk.
Az előbbiekben leírt első művelettel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy a reagensek hozzáadásának sorrendje, a hőmérséklet és a katalizátor különbözik a technika állása szerintiektől. Közelebbről: a TMTFAA-t (az aldehid hozzáadása előtt vagy az aldehid jelenlétében) azt megelőzően kezeljük ammóniával, hogy a TMTFAA és az IVA pirán képződése közben reagálna egymással, kb. 30 °C - és előnyösen kb. 20 °C - alatti hőmérsékleten és anélkül, hogy (a technika állása szerint) katalizátorként piperidint adagolnánk.
Néhány műveleti paraméternek ebben a lépésben az összkitermelésre kifejtett hatását a következő Táblázatban mutatjuk be. Valamennyi kísérletben oldószerként acetonitrilt alkalmazunk és az ammónia beadagolását 20 °C alatt végezzük.
Táblázat
Sorszám TMTFAA/IVA arány Ammónia adagolási mód Hőm. °C Időh Kiterm. %
1 3/1 TMTFAA-hoz, majd IVA 50 5 71
2 2/1 TMTFAA-hoz, majd IVA 50 5 64
3 3/1 TMTFAA + ammónium-acetát + IVA 60 3 67
4 2/1 (TMTFAA + IVA) elegy + NH3 65 4 64
5 2/1,2 (TMTFAA + IVA) elegy + NH3 65 4 60
6 2/1 TMTFAA + NH3, sóképzés; a sót hozzáadjuk TMTFAA és IVA keverékéhez 50 4,5 62
Dehidratálás
Az eljárás második lépése a II. reakcióvázlat 2. lépésének felel meg és az eljárás első lépésében előállított dihidroxi-piperidinek dehidratálását foglalja magában. Ebben a lépésben két molekula vizet távolítunk el a piperidinekből és így dihidropiridinek keverékét állítjuk elő.
A gyakorlatban ezt úgy hajtjuk végre, hogy az 1. 55 lépésben visszamaradó nyers dihidroxi-piperidint amelyet kinyertünk, vagy oldatba vittünk - dehidratálószerrel kezeljük. Egy előnyös megoldás szerint a dehidratálási az izolált piperidinnel (azaz oldószer nélkül) végezzük, vízmentes vagy tömény vizes sósav alkalmazásával.
HU 209 737 Β
Az eljárás egyik különösen kitüntetett megvalósítási módja szerint az első lépésből származó nyers dihidroxi-piperidin maradékot 32 t%-os vizes sósavval kezeljük, kb. 5 - kb. 15 mól HCl/mól - az első lépésben alkalmazott - IVA arányban és a reakcióelegyet 1-2 órán át 80 °C-on tartjuk. A keveréket 40 °C-ra hűtjük és ugyanolyan mennyiségű toluollal hígítjuk, mint amennyi acetonitrilt eredetileg bemértünk. A toluolossósavas elegyet 30 percen át kevertetjük, majd a keverést megszüntetjük és hagyjuk szétválni a két fázist. Az alsó vizes-savas réteget eltávolítjuk.
A toluolos oldathoz megfelelő mennyiségű vizes bázist adunk a 8-10 tartományba eső stabil pH-érték biztosítására.
További kísérleteket végzünk annak kimutatására, hogy a dehidratálási reakció hőmérséklete, a sósavkoncentráció, a dehidratálási reakció időtartama és a HCl/az első lépésben alkalmazott IVA mólarány hogyan befolyásolja a termék kitermelését. Az eredményeket a következő Táblázatban mutatjuk be. Mindegyik reakciót szerves oldószer alkalmazása nélkül végezzük.
Táblázat
Sorszám Hőm. °C HC1 cc. % Reakcióidő, h Mól- arány HC1/IVA Végtermék kiterm. %
1 70 35 3 10 62
2 60 vízmen- tes 3 15 52
3 70 20 5 10 48
4 50 35 4 10 17
5 60 35 3 10 62
6 70 32 3 5 46
7 70 32 2 10 52
8 65 32 4 10 64
9 80 32 2 10 62
Ennek a dehidratálási lépésnek egy másik megvalósítási módja esetében, amelyben oldószert alkalmazunk, a kitüntetett oldószer/dehidratálószer kombináció: ecetsav/PCb.
Most váratlanul azt találtuk, hogy ha az új dehidratálási eljárást úgy hajtjuk végre, hogy vagy sósavat alkalmazunk az izolált kiindulási anyag kezelésére, vagy PCl3-t alkalmazunk ecetsav mint oldószer jelenlétében, jelentős mennyiségben kapunk egy új vegyületet. Ez az új vegyület a 2-klór-l,2,3,4-tetrahidro-4-(2metil-propil)-2,6-bisz(trifluor-metil)-3,5-piridin-3,5dikarbonsav-S,S-dimetil-észter; o.p. 154-155 °C.
A dihidroxi-piperidin-tioészterek sósav mint dehidratálószer alkalmazásával történő, az előbbiekben leírt dehidratálása analógiájára végezhetjük a megfelelő oxiészterek (1. az I. reakcióvázlatot) dehidratálását. Sósav mint dehidratálószer alkalmazása az oxiészterek esetében jelentős műveleti előnyökkel jár az oxiészterek kénsavas dehidratálási módszeréhez képest, amely a technika állásából ismert.
Dehidrofluorozás
AII. reakcióvázlat végső lépését, az előző lépésben előállított dihidropiridinek dehidrofluorozását végtermékként piridin-dikarbonsav-tioészterek keletkezése mellett, DABCO-val végzett kezeléssel hajtjuk végre, szemben a technika állása szerinti dehidrofluorozási lépéssel, amely szerint szerves bázisként DBU-t vagy 2,6-lutidint alkalmaznak.
Ebben a műveleti lépésben a DABCO-t sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben alkalmazhatjuk. Mivel a DABCO kétfunkciós bázis, a sztöchiometrikus DABCO módszer szerint legalább 0,5 mól DABCO-t veszünk 1 mól kiindulási IVA-ra számítva. Előnyben részesítjük kb. 1 mól DABCO alkalmazását. A katalitikus DABCO módszer szerint viszont lényegesen kevesebb DABCO-t alkalmazunk (pl. kb. 0,010,50, előnyösen kb. 0,05-kb. 0,20 mól DABCO (1 elméleti mól dihidropiridin azaz 1 mól kiindulási IVA) egy további bázissal együtt, amelynek mennyisége elégséges a lényegében teljes dehidrofluorozáshoz.
A másik bázis, amelyet az eljárásban alkalmazunk, ha a DABCO-t katalizátorként használjuk fel, káliumkarbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin vagy tributilamin lehet. A DABCO katalitikus mennyiségben való felhasználása tehát gazdaságossági szempontból lényeges előnyökkel járhat a találmány szerint eljárásban.
Bármelyik dehidrofluorozási eljárást alkalmazzuk is, kívánatos, hogy egy bizonyos mennyiségű víz jelen legyen a reakcióelegyben és így oldószerként funkcionáljon a folyamat során képződő sók (pl. a DABCO és/vagy a másik bázis, ha ilyet alkalmazunk hidrogénfluoriddal képezett sója) számára.
Ha DABCO-t használunk akár katalitikus, akár sztöchiometrikus mennyiségben, az új vegyületből - a 2-klór-1,2,3,4-tetrahidro-4-(2-metil-propil)-2,6-bisz(trifluor-metil)-piridin-3,5-dikarbonsav-S,S-dimetilészterből - dehidrohalogénezéssel ditiopirt állítunk elő. Ennek során HC1 és HF távozik a molekulából.
Bármelyik konkrét dehidroflurozási módszert alkalmazzuk is, ezt a műveleti lépést célszerűen közömbös aprotikus oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerek pl. - korlátozás nélkül - a következők: benzol, toluol, xilolok, ciklohexán, klór-benzol, butironitril stb. Ezenkívül: bár az ezen műveleti lépés során alkalmazott hőmérséklet nem különösebben kritikus, előnyösen az 50 °C-120 °C, különösen a 60 °C-80 °C tartományba eső hőmérsékleteket állítunk be.
Egy különösen kitüntetett megvalósítási mód esetében, a katalitikus DABCO dehidrofluorozási módszer alkalmazása során a 2. lépésben kapott toluolos oldatot erőteljesen átöblítjük nitrogénnel annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük oxidációs melléktermékek képződését. Egy 40%-os vizes kálium-karbonát oldatot, amely 0,6-1,0 mól kálium-karbonátot tartalmaz 1 elméleti mól dihidropiridinre vagy 1 mól kiindulási IVA-ra számítva, ugyancsak átöblítünk nitrogénnel. A két oldatot egyesítjük és szilárd anyag alakjában katalitikus mennyiségű - az eredetileg bevitt IVA-ra számítva 5-20 mól% DABCO-t adagolunk. A kapott vérvörös oldatot kb. 4 órán kb. 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk,
HU 209 737 Β majd lehűtjük és a vizes réteget eltávolítjuk. A toluolos réteget vákuumban sztrippeljük. így 65-70%-os összkitermeléssel kapjuk a nyers piridin-dikarbonsav-tioésztert az IVA kiindulási mennyiségére vonatkoztatva (ezt 8085%-os tisztaságú anyag alakjában alkalmazzuk).
A sztöchiometrikus DABCO dehidrofluorozási módszer alkalmazása estén a 2. lépésben kapott toluolos oldatot erőteljesen átöblítjük nitrogénnel, az oxidációs melléktermékek képződésének minimálisra csökkentése érdekében. A DABCO-t vizes oldat alakjában alkalmazzuk, amely előnyösen telített vagy közel telített és 0,5 mólnál nagyobb mennyiségű, előnyösen kb. 1 mól DABCO-t tartalmaz 1 elméleti mól dihidropiridinre vagy 1 mólt 1 mól kiindulási IVA-ra vonatkoztatva. Ezt az oldatot ugyancsak átöblítjük nitrogénnel és a két oldatot egyesítjük. A kapott vérvörös színű oldatot kb. 2 órán át 70 °C-on tartjuk, lehűtjük és a vizes réteget elkülönítjük. A toluolos réteget két részletben IN sósavval mossuk a maradék DABCO eltávolítására, majd vákuumban sztrippeljük. 65-70%-os kitermeléssel kapjuk a nyers piridin-dikarbonsav-tioésztert a kiindulási TMTFAA-ra vonatkoztatva, amelyet 80-85% tisztaságú anyag alakjában alkalmaztunk.
A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, amely eljárás ugyanannak a meghatározott piridin-dikarbonsav-tioésztemek, a ditiopirnek az előállítására irányul, amelyet az előbbi összehasonlító példában bemutattunk.
1. példa
A következő példa katalitikus mennyiségű DABCO alkalmazását a dehidrofluorozási lépésben és cc. sósav alkalmazását a dehidratálási lépésben mutatja be.
Egy reakcióedénybe bemérünk 5 g (0,025 mól) TMTFAA-t és 15 g acetonitrilt és a reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük le. Az acetonitriles TMTFAA oldat felszíne alá 0,43 g (0,025 mól) ammóniát vezetünk be, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az ammónia bevitelét követően csepegtetve 5 g (0,025 mól) TMTFAA és 2,19 g (0,025 mól) IVA keverékét adjuk hozzá a lombik tartalmához és a hőmérsékletet eközben továbbra is 20 °C alatt tartjuk.
Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük 20 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, majd 4 órán át 65 °C-on tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióedényben a nyomást lassan 1,33 kPa-ra csökkentjük, az acetonitril oldószer eltávolítására, majd az oldószer teljes eltávolítása után a reakcióedényben a nyomást nitrogénnel atmoszferikusra állítjuk be.
Az 1. lépésben sztrippeléssel kapott termékhez 29 g (0,25 mól) 32 t%-os sósavat adunk és az elegyet 2 órán át 80 °C-on tartjuk. A reakcióedényben 15 g toluolt adunk, a reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük le és 1 órán át hagyjuk a fázisokat szétválni. Az alsó vizes réteg eltávolítása után a toluolos oldat pH-ját 30 t%-os káliumkarbonáttal 8-9 közé állítjuk be. A reakcióedénybe bemérünk 11,36 g (0,025 mól) kálium-karbonátot és 0,14 g (0,0013 mól) DABCO-t és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (85 °C). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük le és hagyjuk szétválni a fázisokat.
Az alsó vizes réteg eltávolítása után a toluol oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,73 g nyers terméket kapunk, amely 79% mennyiségű keresett vegyületet tartalmaz. Az eljárással elért piridin-dikarbonsav-tioészter összkitermelés 61%.
A következő Táblázatban az ebben a lépésben alkalmazott oldószer hatását mutatjuk be.
Minden esetben a hőmérsékletet 85 °C-on tarjuk, az időtartam 4 óra, a katalitikus mennyiségű DABCO az IVA kiindulási mennyiségének (mólokban) 6%-a és a káliumkarbonál/kiindulási IVA mólarány 1,0.
Táblázat
Sorszám Oldószer Kitermelés
1 toluol 64%
2 klór-benzol 61%
3 butironitril 48%
2. példa
A következő példa sztöchiometrikus mennyiségű DABCO-nak a dehidrofluorozáshoz és PCl3-nak a dehidratáláshoz való alkalmazását mutatja be.
g (0,025 mól) TMTFAA-t és 15 g acetonitrilt bemérünk egy lombikba és az elegyet 10 °C-ra hűtjük. 0,43 g (0,025 mól) ammóniát vezetünk az oldatba, a felszín alá, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az ammónia beadagolását követően 0,025 mól TMTFAA és 2,19 g (0,025 mól) IVA keverékét adjuk, csepegtetve, az acetonitriles oldathoz és a hőmérsékletet továbbra is 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percen át 25 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten kevertetjük, majd a reakció teljessé tételére 4 órán át 65 °C-on tartjuk. Az acetonitrilt eltávolítjuk, a reakcióelegyben a nyomást lassan 1,33 kPa-ra csökkentve és a hőmérsékletet 65 °C-on tartva.
A reakcióedényben visszaállítjuk az atmoszferikus nyomást, nitrogéngáz segítségével, és beadagoljuk 15 g toluolt, majd 0,03 mól PCl3-t. A lombikot 70 ‘’Cra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 30 °C alá hűtjük. Lassan vizet adagolunk, a toluoléval azonos mennyiségben (15 g), miközben fenntartjuk a 30 °C hőmérsékletet. A vizes réteget elkülönítjük és eltávolítjuk, majd a toluolos oldat pH-ját 20 t%-os NaOH-dal a 8-9 tartományba állítjuk be, és ezt követően a vizes réteget eltávolítjuk.
2,8 g (0,025 mól) DABCO-t 2,8 g vízben oldunk, az oldatot nitrogénnel öblítjük át és hozzáadjuk a toluolos oldathoz, amelyet szintén átöblítettünk nitrogénnel. A keveréket 2 órán át 70 °C-on tartjuk, majd 25-30 °C-ra hűtjük, és a vizes rétegét eltávolítjuk.
A DABCO hozzáadása előtt kapott szerves fázis NMR-spektroszkópia szerint az 1,4- és 2,3-dihidroszármazék mellett az 1,2,3,4-tetrahidro-származékot is tartalmazza: 360 MHz ’H-NMR (CDC13) 3,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 0,91 (m, 6H) ppm.
HU 209 737 Β
A DABCO hozzáadása után kapott szerves réteget két részletben 20-20 g In sósavval mossuk, majd a víztől elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A toluolt vákuumban eltávolítjuk; így nyers termékként a ditiopirt kapjuk. E példa szerint eljárva a ditiopir összkitermelése 66%.
Bár a találmány szerinti eljárást konkrétan egy meghatározott piridin-dikarbonsav-tioészter vonatkozásában mutatjuk be, ez alkalmazható más piridin-származékok előállítására is. A piridin végtermék 4. helyzetében levő helyettesítő minőségét természetesen az aldehid kiindulási anyag határozza meg.
Ugyancsak nyilvánvaló, hogy a metil-tioészteren kívül más rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó trifluor-acetecetsav-tioészterek is előállíthatok. Ennek megfelelően a találmány oltalmi köre tekintetében az igénypontok tekintendők meghatározónak.

Claims (7)

1. Eljárás egy 4-(1-6 szénatomos)-alkil-2,6(bisz-trifluor-metil)-2,6-bisz(hidroxi)-piperidin-3,5-dikarbonsav -(1-6 szénatomos)-alkil-oxiészter vagy -tioészter dehidratálására, a megfelelően helyettesített dihidropiridinés/vagy tetrahidropiridin-származék keletkezése közben, azzal jellemezve, hogy apiperidin-származékotdehidratálószerként hidrogén-klorid, legalább 301% koncentrációjú sósav-oldat vagy PC13 hatásának tesszük ki, mimellett a PCl3-t ecetsav, mint oldószer jelenlétében alkalmazzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratálószer/piperidin-származék mólaránya 5-15 közötti érték.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratálószerként hidrogén-kloridot vagy sósav-oldatot alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratálószerként PCl3-t és oldószerként ecetsavat alkalmazunk.
5. A 2Ά igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperidin-származékként egy (1-4 szénatomos)-alkil-oxiésztert alkalmazunk.
6. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperidin-származékként egy (1-4 szénatomos)-alkil-tioésztert alkalmazunk.
7. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperidin-származékként a 2,6bisz(trifluor-metil)-2,6-bisz(hidroxi)-4-(2-metil-propil)piperidin-3,5-dikarbonsav-S,S-dimetil-észtert alkalmazzuk, és dihidropiridin-származékként 2,6-bisz(trifluor-metil)-4-(2-metil-propil)-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-S,S-dimetil-észtert állítunk elő.
HU91880A 1990-03-19 1991-03-18 Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters HU209737B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49518190A 1990-03-19 1990-03-19
US07/495,074 US5116991A (en) 1990-03-19 1990-03-19 Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910880D0 HU910880D0 (en) 1991-09-30
HUT56821A HUT56821A (en) 1991-10-28
HU209737B true HU209737B (en) 1994-10-28

Family

ID=27051636

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401263A HU212237B (en) 1990-03-19 1991-03-18 Process for preparation of 2-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4- (2-methylpropyl)-2,6 bisz(trifluoromethyl)-3,5-pyridinedicarbothioicacid-s,s-dimethylester
HU91880A HU209737B (en) 1990-03-19 1991-03-18 Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401263A HU212237B (en) 1990-03-19 1991-03-18 Process for preparation of 2-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4- (2-methylpropyl)-2,6 bisz(trifluoromethyl)-3,5-pyridinedicarbothioicacid-s,s-dimethylester

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0448542B1 (hu)
JP (1) JP2514285B2 (hu)
KR (1) KR930008234B1 (hu)
AT (1) ATE130606T1 (hu)
AU (1) AU630547B2 (hu)
CA (1) CA2038435C (hu)
DE (1) DE69114743T2 (hu)
ES (1) ES2080287T3 (hu)
HU (2) HU212237B (hu)
IL (1) IL97583A (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051512A (en) * 1990-03-19 1991-09-24 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
AU630545B2 (en) * 1990-03-19 1992-10-29 Rohm And Haas Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
DE10014607A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten
US8919422B2 (en) 2011-02-18 2014-12-30 United Technologies Corporation Die casting system and cell
EP2821398A1 (en) 2013-07-03 2015-01-07 Lonza Ltd Method for preparation of 6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivatives from 4,4,4-trifluoro-3-aminobutanoates
CN105130230B (zh) * 2015-10-14 2017-09-15 安徽科诺海绵城市生态技术有限公司 一种平移式钛石膏煅烧方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES535014A0 (es) * 1983-08-11 1985-08-01 Monsanto Co Un procedimiento para preparar derivados de piridina sustituidos en las posiciones 2 y 6
ES535012A0 (es) * 1983-08-11 1985-07-01 Monsanto Co Un procedimiento para preparar dihidropiridinas
US4785129A (en) * 1988-02-16 1988-11-15 Monsanto Company Methyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanethioate
US5051512A (en) * 1990-03-19 1991-09-24 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
AU630545B2 (en) * 1990-03-19 1992-10-29 Rohm And Haas Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates

Also Published As

Publication number Publication date
ATE130606T1 (de) 1995-12-15
HU212237B (en) 1996-05-28
HU910880D0 (en) 1991-09-30
CA2038435C (en) 1997-10-14
AU630547B2 (en) 1992-10-29
HU9401263D0 (en) 1994-08-29
EP0448542A3 (en) 1992-03-11
AU7350591A (en) 1991-09-19
EP0448542B1 (en) 1995-11-22
IL97583A0 (en) 1992-06-21
ES2080287T3 (es) 1996-02-01
JP2514285B2 (ja) 1996-07-10
CA2038435A1 (en) 1991-09-20
JPH069563A (ja) 1994-01-18
EP0448542A2 (en) 1991-09-25
KR930008234B1 (ko) 1993-08-27
HUT56821A (en) 1991-10-28
IL97583A (en) 1996-06-18
DE69114743D1 (de) 1996-01-04
KR910016705A (ko) 1991-11-05
DE69114743T2 (de) 1996-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209737B (en) Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters
US5099024A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
US5099023A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
KR930008230B1 (ko) 플루오로메틸-치환 피페리딘 카보디티오에이트의 제조방법
KR930008231B1 (ko) 플루오로메틸-치환 피페리딘 카보디티오에이트의 제조방법
EP0371492B1 (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives
KR930008232B1 (ko) 플루오로메틸-치환 피리딘 카보디티오에이트의 제조방법
JP3855570B2 (ja) ４−アセチルテトラヒドロピランの製法
RU2036908C1 (ru) Способ получения низших алкиловых окси-или тиопроизводных 4-(низший алкил)-2,6-бис-(трифторметил)- (дигидро- или тетрагидро)-пиридин-3,5-дикарбоновых кислот
JP4345095B2 (ja) 銅塩を用いるアミド化合物の高選択的ｏ−アルキル化方法
US5116991A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates
RU2014325C1 (ru) Способ получения s,s-ди (низшего алкилового)- эфира 4- (низший алкил) -2,6-бис- (трифторметил)-2,6- дигидрокси-3,5- пиперидиндикарботиокислоты
US5105002A (en) Ammonium salt of methyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanethioate
US5162536A (en) S,S-dimethyl 2-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluoromethyl)-3,5-pyridinedicarbothioate
KR100343551B1 (ko) 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
KR100231791B1 (ko) １-(２-클로로-５-피리딜메틸)-２-(n-니트로이미노)-이미다졸리딘의 제조 방법
KR20040034728A (ko) 4-할로알킬니코틴산 에스테르의 제조 방법
JPH08217749A (ja) 塩酸ニカルジピンの新規製造法及び新規合成中間体
JPH06172309A (ja) ジヒドロキシピペリジンジカルボキシレートの脱水法
IE80422B1 (en) Novel process for producing nicardipine hydrochloride and its novel intermediate compound
JPH0120150B2 (hu)
KR20000026668A (ko) 2-페닐알칸산의제조방법