HU208672B - Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance - Google Patents
Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU208672B HU208672B HU883600A HU360088A HU208672B HU 208672 B HU208672 B HU 208672B HU 883600 A HU883600 A HU 883600A HU 360088 A HU360088 A HU 360088A HU 208672 B HU208672 B HU 208672B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- fluorophenyl
- isopropyl
- Prior art date
Links
- -1 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- BQWORYKVVNTRAW-UHFFFAOYSA-N heptane-3,5-diol Chemical compound CCC(O)CC(O)CC BQWORYKVVNTRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 127
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 6
- PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical class CCC(O)CC(O)CC(O)=O PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 5
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical class OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 8
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQDIIJHQSUNBKA-UHFFFAOYSA-N 2-di(propan-2-yloxy)phosphorylacetonitrile Chemical compound CC(C)OP(=O)(CC#N)OC(C)C MQDIIJHQSUNBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPFLGBGIPWVVJD-JYOAFUTRSA-N ethyl (z)-2-anilinobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C\C)\NC1=CC=CC=C1 ZPFLGBGIPWVVJD-JYOAFUTRSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWVGXTMUVQOTHJ-RMKNXTFCSA-N (e)-3-[1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]prop-2-enal Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1CCCCC1 IWVGXTMUVQOTHJ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- KXZGUTMUSZPJCW-AATRIKPKSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]prop-2-enal Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KXZGUTMUSZPJCW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- OMUAPVNFOUSPEQ-AATRIKPKSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]prop-2-enenitrile Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\C#N)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 OMUAPVNFOUSPEQ-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XSIUMJTTZQJILK-RMKNXTFCSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]prop-2-enal Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 XSIUMJTTZQJILK-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- OKYBCOSQOZWPBO-VMPITWQZSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1-phenylpyrrol-3-yl]prop-2-enal Chemical compound CC1=C(\C=C\C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 OKYBCOSQOZWPBO-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- XJCMXVHLVVAZSC-SNAWJCMRSA-N (e)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]prop-2-enal Chemical compound O=C/C=C/C1=C(C)N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 XJCMXVHLVVAZSC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- AYPKTYCWHBEFBK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-N-methyl-N-phenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound CN(C1=CC=CC=C1)C(=O)C1=C(N(C=C1C1=CC=C(C=C1)F)C1CCCCC1)C(C)C AYPKTYCWHBEFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQGIEYQVQFHMW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-n-phenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1=CN(C2CCCCC2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 KGQGIEYQVQFHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDPNILKOUSWTNV-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C=C VDPNILKOUSWTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTQNCNWJUFLYDH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(2-methylprop-1-enyl)benzene Chemical compound CC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 VTQNCNWJUFLYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAXWARMFBBINZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(2-nitroprop-1-enyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 VOAXWARMFBBINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTGHBEFBQXGABE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)(O)C(O)=O JTGHBEFBQXGABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCNGAJYWUIFFB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(C)C XTCNGAJYWUIFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPLQJCEIJVIAH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 MWPLQJCEIJVIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRJOHVDJSLUPF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-n,1-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1=C(C)N(C=2C=CC=CC=2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CCRJOHVDJSLUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGBOCAASVFOBT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-phenyl-1,2-di(propan-2-yl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1=CN(C(C)C)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VXGBOCAASVFOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@](CC(CC(OC)=O)=O)(C(C)=Cc1c(*)[n](C)c(*)c1*)O Chemical compound C[C@](CC(CC(OC)=O)=O)(C(C)=Cc1c(*)[n](C)c(*)c1*)O 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101000966429 Chlamydomonas reinhardtii Dynein, 70 kDa intermediate chain, flagellar outer arm Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001026869 Mus musculus F-box/LRR-repeat protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IWRFAJGSOHOMPK-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]methanol Chemical compound CC(C)C1=C(CO)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1CCCCC1 IWRFAJGSOHOMPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJKWTAXBBFZPP-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 HMJKWTAXBBFZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYRSIJMWVBLOCZ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]methanol Chemical compound CC(C)C1=C(CO)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 IYRSIJMWVBLOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKRUDMLGIIORX-ITGWJZMWSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoyl-4h-pyridin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.NC1CCCCC1.NC1CCCCC1.NC1CCCCC1.C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 PTKRUDMLGIIORX-ITGWJZMWSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium(ii) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ru+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LTENALLYZPSNRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LTENALLYZPSNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KMRAPABBKRLXMO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1-propan-2-ylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 KMRAPABBKRLXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZIBOZFCGICYAE-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=CNC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FZIBOZFCGICYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- UREFKUKELTYZEO-UHFFFAOYSA-N ruthenium;triphenylphosphane Chemical compound [Ru].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UREFKUKELTYZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZTCGGBIFOFASKI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate;lithium Chemical compound [Li].CC(=O)OC(C)(C)C ZTCGGBIFOFASKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 7-(lH-pirrol-3-il)-szubsztituált 3,5-dihidroxi-hept-6-énsavak és 3,5-dihidroxiheptánsavak, ezek sói, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A hiperkoleszterinémia a kardiovaszkuláris betegségek, így az arterioszklerózis elsődleges rizikófaktora. Ismert, hogy a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim Areduktáz (HMG-CoA reduktáz) katalizálja a mevalonsav
3-hidroxi-3-metil-glutariI-koenzim A-ból (HMG-CoA) történő képződését. Ez a reakció központi szerepet játszik a koleszterin bioszintézisében. A 3-hidroxi-3metil-glutársav (HMG) és a mevalonsav származékai a koleszterin bioszintézis gátlói. Ezek a vegyületek például a kompaktin és mevinolin nevű természetes fermentációs termékek, ezek félszintetikus származékai és különböző szintetikus analógjai formájában fordulnak elő.
így például G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem. 28, 347-258 (1985)] 7-helyzetben szubsztituált
3,5-dihidroxi-hept-6(E)-énsavakat és 3,5-dihidroxiheptánsavakat ismertetnek, amelyekben a 7-helyzetű szubsztituens fenilcsoport, fenantrilcsoport, dekalinilcsoport és adamantilcsoport. W. F. Hoffmann és munkatársai [J. Med. Chem. 29, 159-169 (1986)] 7-helyzetben szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált 3,5dihidroxi-hept-6(E)-énsavakat írnak le. G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem. 29, 170-181 (1986)]
7-helyzetben bifenilcsoporttal szubsztituált 3,5-dihidroxi-hept-6(E)-énsavat és ezek δ-Iaktonját írják le. Az ismert vegyületek csak gyenge gátlóhatást fejtenek ki a HMG-CoA reduktázra.
A 179559 számú európai közrebocsátási irat 7helyzetben szubsztituált 3,5-dihidroxi-heptánsavat ismertet, amelynél a 7-helyzetű szubsztituens szubsztituált lH-pirrolil-csoport, a pirrolgyűrű nitrogénatomja a dihidroxi-heptánsav 7-helyzetű szénatomjához kapcsolódik (vagyis lH-pirrol-l-il-csoport].
A 221025 számú európai közrebocsátási irat többek között 3,5-dihidroxi-hept-6-énsavat és 3,5dihidroxi-heptánsavat ismertet, amely 7-helyzetében adott esetben szubsztituált lH-pirrol-2-il-csoportot vagy lH-pirrol-3-il-csoportot hordoz. Közelebbről azonban csak az lH-pirrol-2-il csoporttal szubsztituált vegyületet írják le. Sem lH-pirrol-3-il-csoporttal szubsztituált vegyületet, sem annak előállítási eljárását nem mutatják be.
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű
7-(lH-pirrol-3-il)-csoporttal szubsztituált 3,5-dihidroxi-hept-6-énsav és 3,5-dihidroxi-heptánsav és ezek származékai előállítására, a képletben
A-B jelentése etilén-1,2-diil-csoport vagy etán-l,2-diil-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy farmakológiailag alkalmazható alkálifém-kation, alkáliföldfém-kation, NH4 +-kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal 1-4-szeresen szubsztituált ammóniumion,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 4-fluor-fenil-csoport.
Előnyösen azok a vegyületek, amelyek képletében A-B jelentése etilén-1,2-diil-csoport vagy etán-l,2-diil-csoport,
R1 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy nátriumkation,
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A-B jelentése transz-etilén-diil-csoport,
R1 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy nátriumkation,
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti.
Az oltalmi kör kiterjed a tiszta enantiomerekre, az (I) általános képletű racemátokra és ezek elegyeire, valamint A-B = etilén-1,2-diil-csoport esetben a 3R/5S, illetve 3S/5R, és A-B = etán-l,2-diil-csoport esetben a 3R/5R, illetve 3S/5S abszolút konfigurációjú racemátokra és AB = etilén-1,2-diil-csoport esetben 3R/5S és A-B = etán1,2-diil-csoport esetben a 3R/5R tiszta enantiomerekre.
Az A-B jelentésében szereplő etilén-1,2-diil-csoport transz és cisz konfigurációjú lehet.
Mindkét diasztereomer az oltalmi körbe tartozik, előnyös a transz konfigurációjú kettős kötést tartalmazó diasztereomer.
Az (I) általános képletű vegyületek erősen gátolják a HMG-CoA reduktázt, és így gyógyszerként felhasználhatók, elsősorban hiperkoleszterinémia kezelésére.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy A) 1. egy (XI) általános képletű a, β-telítetlen aldehidet, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti az acetecetsavmetilészter dianionjával végrehajtott aldolreakcióval (XII) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
2. a (XII) általános képletű vegyületet a ketocsoport sztereoszelektív redukciójával (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
R1 jelentése metilcsoport,
A-B jelentése etilén-1,2-diilcsoport,
3. a kapott, R1 helyén metilcsoportot és A-B helyén etilén- 1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
A-B jelentése etilén-1,2-diilcsoport,
4. a kapott A-B helyén étién-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben A-B helyén etán-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, vagy
B)l.egy (XIII) általános képletű ecetsav-észter enolátját, a képletben
R7 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan
HU 208 672 Β vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R9 jelentése difenil-hidroxi-metilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy fluor-, klórvagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, (XI) általános képletű α,β-telítetlen aldehiddel, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, végrehajtott aldolreakcióval (XIV) általános képletű addukttá alakítunk, a képletben
R2, R3, R4 és R5, valamint R7, R8 és R9 jelentése a fenti,
2. a (XIV) általános képletű adduktumot átészterezéssel (XV) általános képletű β-hidroxi-metilészterré alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
3. a (XV) általános képletű β-hidroxi-metil-észtert ecetsav-alkil-észter-enoláttal (XVI) általános képletű β^εΐο-δ-(δ)-ΗΰΓθχί-έ8ζΐεπ·έ alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
4. a (XVI) általános képletű β^εΙο-δ-(5)-1ιί0Γθχίésztert a ketocsoport sztereoszelektív redukciójával (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A-B jelentése etilén- 1,2-diilcsoport,
5. a kapott, R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot és A-B helyén etilén- 1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben
R‘, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
A-B jelentése etilén-1,2-diilcsoport,
6. a kapott, A-B helyén etilén-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a kettős kötés hidrogénezésével A-B helyén etán-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az A) és B) eljárás során (XI) általános képletű α,βtelítetlen aldehidből indulunk ki. Ez előállítható például a (III) általános képletű karbaldehid Wollenbeig-reagenssel [R. H. Wollenbeig és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 99,7365 (1977)] történő meghosszabbításával. A reakció az Al) reakcióvázlattal szemléltethető.
A (XI) általános képletű vegyület előállítható továbbá a (III) általános képletű karbaldehid ciano-metilfoszfonáttal, előnyösen diizopropil-ciano-metil-foszfonáttal (közismert vegyület) történő báziskatalizált Emmons-Homer kapcsolásával. A keletkező (XVII) általános képletű 2-heteroaril-szubsztituált-aril-nitril különböző redukálószerekkel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel (XI) általános képletű aldehiddé alakítható. A reakciót az A2) reakcióvázlat szemlélteti.
A (XI) általános képletű vegyület kitermelése a fenti eljárásoknál alacsony, transz-cisz szelektivitása magas.
Az A) eljárás során a (XI) általános képletű aldehidet az acetecetsav-metil-észter dianionjával aldol reakcióba visszük. A ketocsoport ezt követő sztereoszelektív redukciójával (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az eljárás előnye, hogy a kettős kötés bevitele (A-B jelentése etilén-1,2-diilcsoport] 95% feletti kitermeléssel játszódik le, és a kettős kötés analitikai pontossággal csak a kívánt transzkonfigurációt mutatja. További előny, hogy valamennyi eljárási lépés bázikus vagy semleges körülmények között, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten játszódik le.
Az (I) általános képletű végterméket optikailag tiszta formában és a kívánt abszolút konfigurációban kapjuk, ha a kapott racém (I) általános képletű vegyületen racém hasítást hajtunk végre, például d(+)-a-metil-benzil-amin segítségével (4567289 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.)
A B) eljárást a B) reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás lényege, hogy ecetsavészter-enolátot, előnyösen optikailag aktív alkoholrészt tartalmazó ecetsav-észter-magnézium-enolátot különösen előnyösen S(+)-2-acetoxi1,1,2-trifenil-etanol-magnézium-enolátot (R. M. Devant doktori disszertációja, Univ. Karlsruhe, 1985, 96-98) Braun és Devant módszerével [Tetrahedron Lett. 25, 5031 (1984)], illetve Lynch és munkatársai módszerével [Tetrahedron Lett. 28, 1385 (1987)] aldolreakcióba viszünk (XI) általános képletű α,β-telítetlen aldehiddel, amelynek során (XIV) általános képletű adduktum keletkezik. S(+)-2-acetoxi-1,1,2-trifenil-etanol-magnéziumenolát alkalmazása esetén az addíció erősen diasztereoszelektív és a (XIV) általános képletű adduktum kiralitáscentruma 90-97%-ban a kívánt S-konfigurációban keletkezik. (XV) általános képletű metil-észterré történő átészterezés után ecetsav-alkil-észter-enoláttal, előnyösen ecetsav-terc-butil-észter-lítium-enoláttal végrehajtott Claisen-kondenzációval (XVI) általános képletű β^Ιο-δ-^ΤιίόΓΟχί-έδζΙβη kapunk, amely [az A) eljárással analóg módon] sztereoszelektíven (I) általános képletű 3(R),5(S)-dihidroxi-hept-6(E)-énsav-észterré redukálható. A kapott vegyület bázikus elszappanosításával vagy hidrogénezésével az (I) általános képletű terméket a kívánt enantiomer nagy feleslegével (80% felett) kapjuk. Az optikailag tiszta vegyületek a termékből átkristályosítással nyerhetők.
A (III)-(XVH) általános képletekben R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos az (I) általános képlet ismertetése során megadott jelentésekkel.
R7 jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.
R7 előnyös jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport.
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom.
R9 jelentése difenil-hidroxi-metilcsoport, ahol a fenilcsoport előnyösen szubsztituálatlan, de lehet fluor-, klórvagy brómatommal, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.
HU 208 672 Β
A (XI), (XIV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek újak és az (I) általános képletű vegyületek fontos köztitermékei.
A (XI) általános képletű α,β-telítetlen aldehidek előállítása során kiindulási anyagként (III) általános képletű heterociklusos aldehidet alkalmazunk. A (ΙΠ) általános képletű heterociklusos aldehidek, a képletben R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos az (I) általános képlet értelmezése során megadott jelentésekkel, különböző eljárásokkal előállíthatok, amit a C) reakcióvázlat szemléltet.
A (XIX) és (XX) általános képletben R3’ jelentése fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport.
A (XVHI) általános képletű heterociklusos karbonsav-alkil-észterek (R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport], előnyösen a metilészter (R11 jelentése metilcsoport] bizonyos körülmények között közvetlenül (Dl) általános képletű aldehiddé redukálhatok [Cl) eljárás] (Houben-Weyl: E3. kötet, Thieme, Verlag, 1983, 437-450). Előnyösebb azonban, ha a (XVIII) általános képletű észtert először (IV) általános képletű alkohollá redukáljuk, és ezt (III) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Mind a C2) redukciós lépés, mind a C3) oxidációs lépés egy sor eljárással megvalósítható [például Houben-Weyl: IV/ld kötet, Π. rész, Thieme Verlag, 1981,195-199; Houben-Weyl: E3 kötet, Thieme Verlag, 1983,265, valamint E. Campaigne, G. M. Shutske: J. Heterocyclic Chem. 72,317 (1975)]
A C2) redukciós lépést előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy izobutil-alumínium-hidriddel valósítjuk meg, míg a C3) oxidációs lépést mangán-dioxiddal vagy króm-trioxiddal piridinben valósítjuk meg. Alternatív módon a C3) oxidációs lépés megvalósítható Fetizon-reagenssel (Ag2CO3 celiten, M. Fetizon és munkatársai: Compt. Rend. Acad. Sci. Paris, Ser. C. 267, 900 (1968) és J. Heterocyclic Chem. 13, 525 (1976)] vagy piridínium-klór-kromáttal [G. Piancatelli és munkatársai: Synthesis, 254 (1982)] vagy piridínium-dikromáttal [E. J. Corey és munkatársai: Tetrahedron Lett. 20, 399 (1979)], Swem-oxidációval [D. Swem és munkatársai: Synthesis 165 (1981)], vagy N-metil-morfolin-N-oxiddal ruténium-katalízis alatt [K. B. Sharpless és munkatársai: Tetrahedron lett. 17, 2503 (1976), H. Tomioka és munkatársai: Tetrahedron Lett 22, 1605(1981)].
A C2) redukciós lépést különösen előnyösen lítiumalumínium-hidriddel és a C3) oxidációs lépést mangán-dioxiddal vagy N-metil-morfílin-N-oxid/trisz(trifenil-foszfin)-ruténium(II)-klorid segítségével valósítjuk meg.
A (III) általános képletű aldehidek előállíthatok a (XIX) általános képletű anilidekből is, amelynek során ezeket (XX) általános képletű N-metil-aniliddé alakítjuk, és ezt lítium-alumínium-hidríddel (IV) általános képletű alkohollá redukáljuk [C4) és C5) lépés].
Az R2-R5 szubsztituensek tulajdonságaitól függően ez a redukció bizonyos esetekben közvetlenül a (III) általános képletű aldehidhez vezet [F. Weygand: Angew. Chem. 65,525 (1953)]. A (XXI) általános képletű heterociklusos nitrilek komplex fémhidriddel,' előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel (III) általános képletű aldehiddé redukálhatok.
A (XXII) általános képletű heterociklusos vegyületek elektronban gazdag képviselői bizonyos esetekben Vilsmeier-formilezéssel (III) általános képletű aldehiddé alakíthatók [C7) lépés] (például Houben-Weyl E3 kötet, Thieme Verlag, 1983, 57).
Az A) eljárás (beleértve a kiindulási vegyületek előállítására szolgáló [Zl), Z2) és Z3) lépéseket], a B) eljárás és a C) reakcióvázlatban ábrázolt reakciólépés reakciókörülményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
7. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek szintézisének eljárási lépései
| Eljárási lépések | Reagens (ekvivalens) | Hőmérséklet | Oldószer | Inért atmoszféra |
| Zl) | 1 -tri(n-butil)-sztanniI-2-etoxi-etilén (1,2) n-BuLi (1,05) | -78 és -40 °C közötti, előnyösen 70 ’C | éter vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| Al) | CH3-CO-CH2-CO2CH3(1,75) NaH(l,80) n-BuLi (1,70) | a) NaH-15 ’C/50 perc b) n-BuLi -15 °C/20 perc c) aldehid -15 °C/45 perc d) NaH2PO4/H2O (felesleg) -10 +25 ’C-ig | éter vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| A2) | Et3B (1,2) NaBH4(l,3) | a) Et3B 25 ’C/20 perc b) NaBH4 mintegy 70 °C/12 óra c) NaH2PO4/H2O (felesleg) -10’C | éter vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| Z2) | NaH(l,8) [CH3)2CHO]2POCH2CN (1,5) | a) foszfonát 0 ’C-on NaH-hoz 0 C/40 perc b) aldehid 0 ’C-on 25 °C/l-3 óra | éter vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| Z3) | [(CH3)2CH-CH2]2A1H (3,0) | -20 és + 50 ’C közötti, előnyösen 0’C | inért oldószer, előnyösen tetrahidrofurán | - |
HU 208 672 Β
| Eljárási lépések | Reagens (ekvivalens) | Hőmérséklet | Oldószer | Inért atmoszféra |
| Bl) | S(+)CH3CO2CH(Ph)C(OH) Ph2 (ED LDA (2,5) MgI2xEt2O (1,1) | -135 és -60 °C között, előnyösen 70 ’C (R. M. Devant doktori disszertációja, Univ. Karlsruhe, 1985,99-101 | éter vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| B2) | CH3ONa(l,05) | 0-65 ’C, előnyösen 25 ’C | CH3OH | - |
| B3) | CH3COO-terc-butil (3,0) η-BuLi (2,9) | -10 és -50 °C közötti, előnyösen 30 ’C/l óra | éter vagy tetrahid-. rofurán, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| Cl) | [(CH3)2CHCH2]2A1H (1,0) | -40 - -78 ’C közötti, előnyösen 78 ’C | inért oldószer, előnyösen tetrahidrofurán | igen |
| C2) | komplex fémhidrid, előnyösen LíA1H4 (felesleg) vagy | -20 ’C és forráspont közötti, előnyösen 25 °C | éter, tetrahidrofurán, benzol vagy toluol, előnyösen éter | igen |
| [(CH3)2CHCH2]2A1H (4,0) | -40’C | inért oldószer, előnyösen toluol | igen | |
| C3) | MnO2 (felesleg) vagy | 0-35 ’C, előnyösen 25 ’C | éter | - |
| CrO3(10,0), piridin (20,0) | 0-35 ’C, előnyösen 25 ’C | CH2C12 | - | |
| C4) | NaH (felesleg) | a) NaH 25-110’C | toluol | - |
| CH3I (felesleg) | b) CH3125 °C-forráspontig | |||
| C5) | LÍAIH4 (3,0) | forráspont | tetrahidrofurán | igen |
| C6) | [(CH3)2CHCH2]2A1H (1,3) | -50 és 0 ’C közötti, előnyösen 30 ’C | tetrahidrofurán vagy toluol | igen |
| C7) | HCON(CH3)2 (3,0) | -40-+50 ’C | inért oldószer | igen |
| POC13 (3,2) | előnyösen 0 ’C | pl. CH3CN |
A (XVIII) általános képletű heterociklusos alkilészterek, a (XIX) általános képletű anilidek, a (XXI) általános képletű nitrilek és a (XXII) általános képletű heterociklusos vegyületek egy sor általános heterociklus-szintézis szerint előállíthatok. Ezek a technika állásához tartoznak és a megfelelő monográfiákból kivehetők.
A D) reakcióvázlatban egy sor olyan szintézist mutatunk be, amelyek különösen olyan (XVIII), (XIX), (XXI) vagy (XXH) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak, amelyekben R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos a fent megadott előnyös vagy különösen előnyös jelentésekkel. A D) reakcióvázlat közelebbről olyan lH-pirrol-3-il-típusú köztitermékek szintézisét mutatja be, ahol R3’ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fent megadott módon szubsztituálva lehet.
A b) lépésben kiindulási anyagként alkalmazott vegyület a D) reakcióvázlat szerint állítható elő [M. Jackman és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 70, 2885 (1948)].
A b) eljárásban β-ketoésztert egy ekvivalens aminnal enaminoészterré alakítunk, ha R2 sztérikusan nem nagy kiterjedésű (például R2 = CH3 esetben). Ha azonban R2 nagy térkitöltésű csoportot jelent, például [R2 = izopropilcsoport, c) eljárás], anilin esetében az észtercsoport könnyebben támadható, mint a ketocsoport. Ha R3 fenilcsoportot jelent, úgy két ekvivalens R3’-NH2 általános képletű anilin alkalmazásával közvetlenül enaminosav-anilidet kapunk [R3 - R3’) [c) eljárás], amely a nitrovegyülettel 3-pirrol-karbonsavaniliddé kondenzálódik. Ha azonban R3 alkilcsoportot jelent, és így eltér R3’ jelentésétől [d) eljárás], a β-ketoésztert először egy ekvivalens R3'-NH2 általános képletű anilinnal β-keto-aniliddé alakítjuk, amelyet egy ekvivalens R3-NH2 általános képletű alkilaminnal N-aminosav-aniliddé kondenzálunkm (R3 Ψ R3’).
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek HMGCoA reduktáz aktivitásgátló hatását patkány májmikroszómából nyert oldott enzimkészítményen vizsgáljuk.
A patkányok éjjel/nappal ritmusát átállítjuk, majd az enzimképződést kolesztiraminnal indukáljuk. Szubsztrátumként alkalmazható az (S,R) 14C-HMGCoA, az NADPH koncentrációját az inkubálás alatt regenerálódó rendszerrel tartjuk fenn. A 14C-mevalonátnak a szubsztrátumtól történő elválasztását, valamint más termékek (14C-HMG) elválasztását oszlopkromatográfiásan végezzük, amelynek során minden egyes minta elúciós profilját meghatározzuk. A 3H-mevalonát állandó figyelembevételétől eltekintünk, mivel a gátlóhatás relatív értékét határozzuk meg. Minden vizsgálati sorozatban enzimmentes kontrollt, enzimtartalmú normált (= 100%) és hatóanyaggal kezeltet vizsgálunk. Minden érték három párhuzamos minta átlagértékéből adódik. A középértékek jellemző eltérését a kezeletlen és a kezelt mintán t-teszttel határozzuk meg.
A fenti eljárással az új hatóanyagokkal a következő gátlóértékeket kapjuk HMG-CoA reduktázra vonatkozóan (IC50 értéknél M azt a moláris hatóanyag-koncentrációt jelöli, amely 50%-os gátláshoz szükséges. A megadott IC50 értékek az előnyös abszolút konfigurációjú optikailag tiszta (I) általános képletű vegyületekre vonatkoznak.)
HU 208 672 Β
2. táblázat
| Példaszám | ICjo(M) | Példaszám | ICso(M) |
| 1. | 3,2xl0-7 | 12. | 3,5xl0-9 |
| 2. | l,2xl0-7 | 13. | 1,5x10-® |
| 3. | 8,0x10-8 | 14. | 3,0x10’9 |
| 4. | 8,7xl0-9 | 15. | 7,0x1ο-8 |
| 5. | 7,0x10-9 | 16. | l,6xl0-7 |
| 6. | 3,0xl0-9 | 17. | Ι,ΟχΙΟ-7 |
| 7. | 8,0x10'9 | 18. | 5.0Χ10-8 |
| 8. | 2,5xl0-9 | 20. | 1.2Χ10-8 |
| 9. | l,2xl0-7 | 22. | 1,5x10-9 |
| 10. | 9,5xl0-9 | 24. | 1.9X10-8 |
| 11. | 8,0xl0-9 | 26. | 3,0χ10-9 |
Egyes hatóanyagoknál sejtkultúrában, a 14C-prekurzomak a koleszterinbe történő beépülésével vizsgáljuk a koleszterin bioszintézisének gátlását is.
Egyrétegű HEP G2-sejtet lipoproteinmentes tápközegben 1 órán keresztül különböző koncentrációjú hatóanyaggal előinkubálunk. A 14C-jelzett prekurzorként alkalmazott I4C-nátriumacetát hozzáadása után 3 órán keresztül inkubáljuk. Ezután belső standardként 3H-koleszterint adunk hozzá, és a sejtek egy részét lúgosán elszappanosítjuk. Az elszappanosított sejtek lipidjét kloroform/metanol eleggyel extraháljuk. Ezt a lipidelegyet hordozókoleszterin hozzáadása után preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan szétválasztjuk, a koleszterinsávokat jódgőzzel történő láthatóvá tétel után izoláljuk és a 14C-prekurzorból képződött 14C-koleszterin mennyiségét scintigráfíásan meghatározzuk. A sejtek egy alikvot részében sejtfehérjét határozunk meg úgy, hogy számoljuk az 1 mg sejtfehérjében időegység alatt l4C-prekurzorból képződött l4C-koleszterin mennyiségét. Összehasonlításként oldószeres kontrollt alkalmazunk úgy, hogy közvetlenül az adott moláris koncentrációjú hatóanyag-készítmény koleszterin bioszintézisét gátló hatását kapjuk. A sejttenyészet egy alikvot részében morfológiásan (fénymikroszkóp) meghatározzuk a tenyészet intaktságát és a sejtek károsodását. A 3. táblázatban a vizsgált hatóanyagok relatív hatását adjuk meg mevinolin-nátriumsóra vonatkoztatva. A relatív hatást a vizsgált hatóanyagra és a mevinolin-nátriumsóra (belső standard) kapott IC70 és IC50 értékek összehasonlításával kapjuk. Az IC70 és IC50 (mevinolin-nátriumsó) abszolút értékek sejttenyészettől függően némileg változnak. Átlagban IC70 - 1,5x1ο-7 M és IC50 = 5X10-8 M értékek adhatók meg.
3. táblázat
| A hatóanyag példaszáma | IC70 | 1C50 |
| 1. | 180 | |
| 4. | 51 | 450 |
| 12. | 350 | |
| 14. | 150 |
Az (I) általános képletű vegyületek a HMG-CoA reduktázra a koleszterin bioszintézisének sebességmeghatározó enzimére gyakorolnak erős gátló hatást. A HMG-CoA reduktáz enzim a természetben széles körben elterjedt. Katalizálja a mevalonsavnak HMGCoA-ból történő képzését. Ez a reakció a koleszterin bioszintézis központi lépése [J. R. Sabine: CRC Series in Enzyme Biology; 3-Hydroxy-3-methyl-gIutaril-Coenzym A Reduktase, CRC Press INc. Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)].
A magas koleszterinszint egy sor betegséggel, például koronár szívbetegségekkel vagy arteioszklerózissal kapcsolatba hozható. Ezért a túl magas koleszterinszint csökkentése az ilyen betegségek megelőzésében és kezelésében fontos terápiás cél.
A koleszterinszint csökkentésének kiindulási alapja az endogén koleszterin bioszintézis gátlása, illetve lassítása. A HMG-CoA reduktáz gátlói egy korai szinten blokkolják a koleszterin bioszintézisét.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát hipolipidémikumként és arterioszklerózisos elváltozások kezelésére és megelőzésére felhasználhatók.
Az (I) általános képletű hatóanyagok alkalmazását 3-2500 mg, előnyösen 10-500 mg orális dózisban végezzük. Ez a napi dózis igény szerint 2-4 egyes dózisra osztható, vagy retard formában adagolható. Az adagolás módszerét a beteg típusától, korától, súlyától, nemétől és egészségi állapotától függően választjuk meg.
A koleszterinszint-csökkentő hatás gyomorsavmegkötő-szerek, például anioncserélő gyanták egyidejű adagolásával fokozható. A magas gyomorsavkiválasztás fokozott bioszintézishez vezet, ami növeli a koleszterin lebontását [M. S. Brown, P. T. Koránén és J. C. Goldstein: Science 272, 628 (1981), M. S. Brown, J. C. Goldstein: Spektrum dér Wissenschaft,
7,96 (1985)].
Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatók szabad sav vagy fiziológiailag alkalmazható szervetlen vagy szerves só vagy észter formájában. A sav, a só, illetve észter adagolható vizes oldat vagy szuszpenzió vagy farmakológiailag alkalmazható szerves oldószerben, így egy nagy több értékű alkoholban, így etanolban, etilénglikolban vagy glicerinben, triacetinben, alkohol-acetaldehid-diacetál elegyben, olajokban, például napraforgóolajban vagy csukamájolajban, éterekben, például dietilglikol-dimetiléterben, vagy poliéterekben, például polietilénglikolban felvett oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy farmakológiailag alkalmazható polimer hordozó, például polivinilpirrolidon jelenlétében vagy szilárd készítmény fonnájában.
A hatóanyagokat előnyösen szilárd készítmény formájában orálisan adagoljuk. A készítményeket a szokásos módon a szokásos segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. Orális adagoláshoz előnyösen alkalmazható a tabletta, drazsé vagy kapszula. A dózisegység előnyösen 10-500 mg hatóanyagot tartalmaz.
HU 208 672 Β
1. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2,5-dimetil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6-(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben: AB = transz-HC=CHR1 —CH3 rí~ch3
R·5 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 N«= p-fluor-fenil-csoport]
1.1 példa
3-Fenil-amino-but-2(E)-énsav-etilészter (N-fenilamino-krotonsav-etilészter) - D) reakcióvázlat b) lépés
46,5 g (45,5 ml, 0,5 mól) anilin, 65 g (63,5 ml, 0,5 mól) acetecetsav-etilészter és 1 ml jégecet 100 ml toluolban felvett oldatát 4 órán keresztül vízleválasztó feltét alkalmazása közben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. így 57,9 g színtelen olajat kapunk, forráspont TI 8—120 °C/1,5 torr.
MS: C12H15NO2 (205), m/e = 205 (M+).
1.2 példa l-(p-Fluor-fenil)-2-mtro-propén - D) reakcióvázlat a) és b) lépés g p-fluor-benzaldehid, 69,4 g nitro-etán és 4 ml n-butil-amin 110 ml xilolban felvett oldatát 20 órán keresztül vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. 0 °C hőmérsékletre lehűtve 21,7 g termék kristályosodik ki, olvadáspont 64-65 °C.
A kapott szilárd anyagot leszűrjük és hideg xilollal mossuk.
A szűrletet 41,4 g nitro-etánnal és 3 ml n-butilaminnal elegyítjük és további 14 órán keresztül vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert leszívatjuk, a maradékot 0 °C hőmérsékleten metanollal eldörzsöljük, amelynek hatására kristályosodik. A szilárd anyagot szűrjük és hideg metanollal mossuk. így 53,8 g terméket kapunk, olvadáspont 65-66 °C.
1.3 példa l-Fenil-2,5-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3karbonsav-etilészter [a (XVIII) általános képletben; R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport
R11 = etilcsoport]
23,1 g (113 mmól) N-fenil-amino-krotonsav-etilészter (1.1 példa) és 205 g (113 mmól) 1.2 példa szerinti nitro-olefin 250 ml etanolban felvett oldatát 30 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot ciklohexán/etil-acetát 95:5 eleggyel Kiesel-gélen kromatografáljuk, így 26 g színtelen olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,05 (t, 3H, észter-CH3), 1,85 (s, 3H, CH3), 2,3 (s, 3H, CH3), 4,1 (qua, 2H, CH2),
6.9- 7,6 (m, 9H, aromás H), ppm.
MS: C2IH20FNO2 (337) m/e = 337 (M+), 308,292,77.
1.4 példa [C) reakcióvázlat C2) lépése]
1-Fenil-2,5-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-lH-pirrol [a (IV) általános képletben: R2 = -CH3,
R3 = fenilcsoport R4—CH3
R5 = p-fluor-fenilcsoport]
7,8 g (0,2 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml éterben felvett szuszpenziójához 5-10 °C közötti hőmérsékleten 27,8 g 1.3 példa szerinti észter 300 ml éterben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékleten egymás után óvatosan 35 ml etilacetátot, 16 ml vizet és 24 ml 2 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 kg Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2:1 + 0,2 tömeg% trietil-amin eleggyel kromatografáljuk. így 20,7 g színtelen olajat kapunk, amely nagyon lassan kristályosodik.
‘H-NMR (CDC13): δ - 1,3 (s, széles, IH, OH), 2,0 (s,
3H, CH3), 2,1 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, CH2),
6.9- 7,65 (m, 9H, aromás H) ppm.
MS: C19H18FNO (295) m/e = 295 (M+), 278 (M+-0H),
77.
7.5 példa [C) reakcióvázlat C3) lépés] l-Fenil-2,5-dimetil-4-(4-fluorfeml)-lH-pirrol-3karboxaldehid [a (III) általános képletben: R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
20,7 g 1.4 példa szerinti alkohol 1,2 liter abszolút éterben és 12 ml trietil-aminban felvett oldatához 24 órás időközzel kétszer 182,5 g mangán-dioxidot adunk. A reakcióelegyet 2 napon keresztül nigrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertetjük, a szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk.
A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot
Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 6: 1 + 0,1 tömeg% trietil-amin eleggyel kromatografáljuk. így 13,2 g sárgás szilárd anyagot kapunk.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,94 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 6,95-7,7 (m, 9H, aromás H), 9,85 (s, IH, CHO) ppm.
MS: C19H16FNO (293), m/e = 293 (M+), 77.
7.6példa [Al) reakcióvázlat]
3-[l -Fenil-2,5-dimetil-4-(4 -fluor-fenilflH-pirrol3-il]-(E)-propenál [a (XI) általános képletben: R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport
HU 208 672 Β
R4 = -CH3
R5 - p-fluor-fenil-csoport]
3,46 g (9,6 mmól) l-etoxi-2-[tri(n-butil)-sztannil]etilén [A. J. Leusink és munkatársai: J. Organomet. Chem. 9, 289 (1967)] 110 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához -70 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 10 mmól N-butil-lítiumot adunk (6,25 ml, 1,6 mól/1 koncentrációjú n-hexános oldat). A reakcióelegyet 2 órán keresztül -73 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 5 perc alatt 2,34 g (8 mmól) 1.5 példa szerinti aldehid 12 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A belső hőmérséklet eközben -66 ’C hőmérsékletre emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -73 ’C hőmérsékleten, majd 10 percen keresztül -50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, ezután -40 ’C hőmérsékleten 18,6 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 93 ml tetrahidrofurán, 18 ml víz és p-toluolszulfonsav elegyében felvesszük és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 450 g Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát/trietilamin 3 : 1: 0,1 eleggyel kromatografáljuk. így 2,25 g amorf szilárd anyagot kapunk.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,9 (s, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H,
CH3), 6,07 (dd, IH -C-H), 6,9-7,7 (m, 10H, =C-H és 9 aromás H), 9,45 (d, IH, CHO) ppm.
MS: C21H18FNO (319) m/e = 3,19 (M+), 290 (M+CHO), 77.
1.7 példa
5-(RS)-Hidroxi-3-oxo-7-[l-fenil-2,5-dimelil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-U]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben: R1 = -CH3 R2 = -CH3 R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
12.7 mmól nátrium-hidrid (609 mg 50 tömeg%-os nátrium-hidrid szuszpenzió ásványi olajban) 86 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -15 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt 1,43 g (12,33 mmól) acetecetsav-metilészter 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az oldatot 50 percen keresztül -15 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 perc alatt
7,68 ml (12,26 mmól) 1,6 mól/1 koncentrációjú, hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és 20 percen keresztül -15 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 2,25 g (7,05 mmól)
1.6 példa szerinti aldehid 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 45 percen keresztül -15 ’C hőmérsékleten kevertetjük. -10 ’C hőmérsékleten 13 ml telített nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután 5 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük és a reakcióelegyet éter és telített konyhasóoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 2: 1: 0,1 elegygyel kromatografálva 2,33 g sárga olajat kapunk. Ή-NMR (CDC13, 270 MHz) δ = 1,6 (s, IH, OH), 1,9 (s, 3H, CH3), 2,13 (s, 3H, CH3), 2,36 (s, 2H, CH2),
3.57 (nagyon keskeny, AB-rendszer, 2H, CH2),
3,73 (s, 3H, OCH3), 5,99 (d, IH, CH), 6,16 (dd, J =
15,2 és 11,2 Hz, IH, -C-H), 6,94 (d, J= 15,2 Hz, IH, = C-H), 7,08-7,33 (m, 5H, aromás H), 7,447.58 (m, 4H, aromás H) ppm.
MS: C26H2gFNO4 (435) m/e = 435 (M+-H20), 320, 319,316,290.
1.8 példa [A2) lépésj
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2,5-dimetÍl-4-(4fluor-fenil)-IH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben: A-B = transz-HC=CH-, R>=-CH3 R2 = -CH3 R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] 2,3 g (5,28 mmól) 1.7 példa szerinti ketoészter ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához 20 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt 6,33 ml (6,33 mmól) 1 mól/l-es tetrahidrofurános trietil-borános oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 percen keresztül
14,8 ml száraz levegőt vezetünk bele. Ezután 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ekkor -75 ’C hőmérsékletre hűtjük és egyszerre 261 mg (6,864 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. 12 órán keresztül -75 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd -10 ’C hőmérsékleten 37 ml telített nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet éter és telített konyhasóoldat között megosztjuk, a szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 370 ml abszolút metanollal elegyítjük és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 1 : 1:0,1 eleggyel kromatografáljuk. így 1,9 g világossárga olajat kapunk.
Ή-NMR (C6D6, 270 MHz) δ = 1,37 (dt, IH, CH2),
1,67 (dt, IH, CH2), 1,90 (s, 3H, CH3), 2,08 (s, 3H, CH3), 2,05-kb. 2,12 (dd, elfedett, IH, CH2), 2,26 (dd, IH, CH2), 2,40 (d, IH, OH), 3,26 (s, 3H, OCH3), 3,48 (d, IH, OH), 4,11 (m, IH, CH), 4,30 (m, IH, CH), 5,72 (dd, J - 16,0 és 6,0 Hz, IH, -C-H), 6,72 (d, J - 16,0 Hz, IH, -C-H), 6,85-6,91 (m, 2H, aromás H), 6,95-7,17 (m, 5H, aromás H), 7,32-7,40 (m, 2H, aromás H) ppm.
MS: C26H28FNO4 (437) m/e = 437 (M+), 419 (M+H2O), 320,302,278.
HU 208 672 Β
2. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2,5-dimetil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-nátriumsó [az (I) általános képletben: A-B = transz -HC=CHR1 - Na R2 «= —CH3 R3 - fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
1,5 g (3,43 mmól) 1.8 példa szerinti metilészter
100 ml metanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 3,45 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és 2 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert vákuumban leszívatjuk, a maradékot 20 ml metanollal elegyítjük és ismét vákuumban leszívatjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, dekantáljuk és éterrel ismét eldörzsöljük. Ennek hatására megindul a kristályosodás. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk. így 1,4 g sárgás szilárd anyagot kapunk.
Ή-NMR (D2O, δ HÓD = 4,8,270 MHz) δ = 1,6 (s, 3H, CH3), 2,0 (s, 3H, CH3), 2,1 (m, 2H, CH2), 2,3 (m, 2H, CH2), 3,97 (m, IH, CH), 4,68 (d, IH, CH), 5,62 (m, 2H, =CH), 6,8-7,4 (m, 9H, aromás H) ppm.
3. példa [B5) lépés, B) reakcióvázlat] 3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2,5-dimetil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-metilészter [az (I) általános képletben: A-B = -CH2-CH2R1 —CH3
R2-_CH3 R3 = fenilcsoport R4—CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] 75 mg 1.8 példa szerinti észter 20 ml metanolban és 0,1 ml trietil-aminban felvett oldatához mintegy 50 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adunk és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénatmoszférában rázzuk. A katalizátort kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen toluol/etil-acetát/trietil-amin 2: 1: 0,01 eleggyel kromatografáljuk. így 47 mg amorf szilárd anyagot kapunk.
Ή-NMR (C6D6, 270 MHz) δ = 1,10 (dt, IH, CH2),
1,38 (dt, IH, CH2), 1,50-1,76 (m, 2H, CH2), 1,97 (s, 3H, CH3), 2,01 (dd, fedett, IH, CH2), 2,08 (s, 3H, CH3), 2,17 (dd, IH, CH2), 2,77 (m, 2H, CH2),
2,86 (d, IH, OH), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,50 (d, IH, OH), 3,72 (m, IH, CH), 3,95 (m, IH, CH), 6,907,13 (m, 7H, aromás H), 7,28-7,36 (m, 2H, aromás
H) ppm.
MS: C26H30FNO4 (439): m/e 439 (M+), 407 (M+CH3OH), 279,278,264,118.
4. példa
3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2,5-dimetil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3 -il]-heptánsav-nátriumsó [az (I) általános képletben: A-B = -CH2CH2R1 = Na
R2 = CH3 R3 = fenilcsoport R4 * = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] mg (0,093 mmól) 3. példa szerinti észter 10 ml metanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,93 ml (0,093 mmól) 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a port magas vákuumban szárítjuk. így 42 mg amorf szilárd anyagot kapunk.
5. példa
3(RS),5(SR )-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-izopropil-4-(4 fluor-fenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben: A-B = transz -CH=CHR1 —CH3 R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
5.7 példa
3-Fenil-amino-4-metil-pent-2(E)-énsav-anilid [D) reakcióvázlat, c) lépés] ml (0,41 mól) anilin, 31 ml (0,2 mól) 3-oxo-4metil-pentánsav-etilészter és 1,0 ml jégecet 50 ml toluolban felvett oldatát 6 órán keresztül vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban leszívatjuk. Lehűlés hatására a maradék kristályosodik. Mintegy 300 ml forró toluol/petroléter 2 : 1 elegyből (80-110 ÖC) átkristályosítva és forrón dekantálva 38,7 g színtelen port kapunk, olvadáspont 147-148 °C. Az anyalúgból további termék nyerhető.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,1 [d + m, 7H, C(CH3)2 + amid-H], 2,9 (szept. IH, CH), 4,75 (s, IH, =CH),
6,8-7,6 (m, 10H, aromás H), 11,1 (s, széles, IH, amid-H) ppm.
MS: C18H20N2O (280) m/e = 280 (M+), 237 (M+ CH(CH3)2,188 (M+ -PhNH).
5.2 példa l-Fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-lHpirrol-3-karbonsav-anilid [a (XIX) általános képletben: R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 - p-fluor-fenil-csoport
R12 = H]
12,4 g (60 mmól) l-(p-fluor-fenil)-2-nitro-propén (1.2 példa) és 17,1 g (61 mmól) 5.1 példa szerinti anilid 130 ml etanolban felvett oldatát nitrogénatmoszféra alatt 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban leszívatjuk és sárga szilárd maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 4: 1 eleggyel kromatografáljuk. így 19,7 g sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 186-188 °C.
Ciklohexán/etil-acetát elegyből átkristályosítva
HU 208 672 Β színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 190192 ’C.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,3 [d, 6H, C(CH3)2], 1,83 (s, 3H, CH3), 3,2 (szept., IH, CH), 6,8-7,6 (m, 15H, amid-H +14 aromás H) ppm.
MS: C27H25N2OF (412) m/e = 412 (M+), 320 (M+PhNH).
5.3 példa [C4) lépés, C) reakcióvázlat]
-Fenil-2-izopropil-4-(4 -fluor-fenti )-5-metil-1Hpirrol-3-karbonsav-N-metil-anilid [a (XX) általános képletben: R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4—CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport R12 = H]
4,5 g 5.2. példa szerinti anilid 50 ml toluolban felvett oldatához mechanikus keverés közben nitrogénatmoszféra alatt részletekben 1,2 g 50 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidridet adagolunk.
A reakcióelegyet 30 percen keresztül 60 ’C hőmérsékleten és 10 percen keresztül 110 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 30 ’C hőmérsékletre hűtjük és egyszerre 5,8 ml metil-jodidot adunk hozzá. Ezután 16 órán keresztül 75 ’C fürdőhőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük. Metanol/száraz jég elegyével lehűtjük és lassan 16 ml vizet csepegtetünk hozzá. Hagyjuk 5 ’C hőmérsékletre melegedni, mintegy 200 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék n-hexánnal eldörzsölve kristályosodik. így 3,9 g halványsárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 6063 ’C.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,2 (d, 3H, CH3), 1,3 (d, 3H,
CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,8 (szept., IH, CH), 3,17 (s, 3H, N-CH3), 6,5-7,5 (m, 14H, aromás H) ppm.
MS: C28H27N2OF (426) m/e = 426 (M+), 320 (M+PhNCH3).
5.4 példa [C5) lépés, C) reakcióvázlat] l-Fenil-2-izopropil-3-(hidroxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-IH-pirrol [a (IV) általános képletben: R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] 1,02 g (27 mmól) lítium-alumínium-hidrid 40 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához
3,83 g (9 mmól) 5.3 példa szerinti N-metil-anilid 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 0 ’C hőmérsékleten egymás után 5 ml etil-acetátot, 2 ml vizet és 3 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot pentánnal eldörzsöljük, amelynek hatására a tennék kristályosodik. A pentános anyalúg második termékként N-metil-anilint tartalmaz.
Alternatív módon a nyerstermék Kiesel-gélen toluol/etil-acetát 20: 1 + 1 tömeg% trietil-amin eleggyel kromatografálható. így 1,82 g színtelen szilárd anyagot kapunk.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,25 [d, 6H, C(CH3)2], 1,9 (s,
3H, CH3), 2,8 (m, IH, CH), 4,35 (s, IH, OH),
4,55 (s, 2H, CH2), 6,85-7,75 (m, 9H, aromás H) ppm.
MS: C21H22NOF (323) m/e = 323 (M+), 308 (M+CH3), 290 (M+-CH3-H2O).
5.5 példa [C3) lépés, C) reakcióvázlat] ]-Fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-lHpirrol-3-karbaldehid [a (III) általános képletben: R2 = izopropilcsoport R3 = fenlicsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] 10 g celit és 5 g (50 mmól) finoman porított krómtrioxid 100 ml abszolút metilén-kloridban felvett szuszpenziójához 15-20 ’C hőmérsékleten 7,9 g (100 mmól) abszolút piridin 50 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd gyorsan 1,61 g (5 mmól) 5.4 példa szerinti alkohol 50 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd celite-szűrőn gyorsan leszűrjük. A szilárd anyagot metilén-kloridban alaposan átmossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 1: 1: 0,1 elegyben felvesszük és celiten ismét szűrjük. A szilárd anyagot alaposan átmossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 800 g Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 3:1:0,01 eleggyel kromatografáljuk. így 720 mg sárgás szilárd anyagot kapunk.
’H-NMR (CDC13): δ= 1,3 [d, 6H, C(CH3)2], 2,1 (s, 3H, CH3), 3,1 (szept., IH, CH), 6,9-7,6 (m, 9H, aromás H), 10,0 (s, IH, CHO) ppm.
MS: C21H20NOF (321) m/e = 321 (M+).
5.6 példa [Zl) lépés]
3-[l-Fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-lHpirrol-3-il]-(E)-propenál [a (XI) általános képletben: R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4—CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.6 példával analóg módon 700 mg 5.5 példa szerinti aldehidből 686 mg sárgás szilárd anyagot kapunk.
’H-NMR (CDClj): δ= 1,3 [d, 6H, C(CH3)2], 2,0 (s, 3H, CH3), 3,1 (szept., IH, CH), 6,1 (dd, J = 16 és 8 Hz, IH, =C-H),'7,0-7,8 (m, 10H, =C-H és 9 aromás H), 9,5 (d, J = 8 Hz, IH, CHO) ppm.
MS: C23H22NOF (347) DCI m/e = 348,2 (M + M+).
HU 208 672 Β
5.7 példa
5(RS)-Hidroxi-3-oxo-7-[l-fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-5-metil-I H-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben: R1 = -CH3
R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
Az 1.7 példával analóg módon 660 mg 5.6 példa szerinti aldehidből 672 mg sárga olajat kapunk.
MS: C28H30FNO4 (463) m/e = 463 (M+), 446 (M+-0H).
5.8 példa [A2) lépés]
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben: A-B = transz -HC=CHR'=-CH3 R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4—CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.8 példával analóg módon 640 mg 5.7 példa szerinti ketoészterből 605 mg halványsáiga sűrű olajat kapunk. Ή-NMR (CDC13): δ = 1,3 [d + m, 7H, C(CH3)2 és
CH2], 1,6 (m, 1H, CH2), 1,95 (s, 3H, CH3), 2,02,3 (m, 2H, CH2) 2,5 (s, br, 1H, OH), 3,1 (szept., 1H, CH, s, 3H, OCH3), 3,5 (s, széles, 1H, OH),
4,1 (m, 1H, CH), 4,3 (m, 1H, CH), 5,7 (dd, J = 16 és 6 Hz, 1H, =C-H), 6,8-7,5 (m, 10H, =C-H és 9 aromás H) ppm.
MS: C28H32FNO4 (465 m/e = 465 (M+),447 (M+-H20)
6. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[]-fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-nátriumsó [az (I) általános képletben: A-B = transz -HC=CH-,
R1 = Na
R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport) Az 5.8 példa szerinti vegyületből a 2. példában leírt módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa [B5) lépés, B) reakciólépés] 3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-izopropil)-4-(4fluor-feml)-5-metil-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-metilészter [az (I) általános képletben: A-B = CH2-CH2 R’=-CH3 R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
Az 5.8 példa szerinti vegyületből a 3. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (C6d6): δ = 1,1-1,5 (m, 2H, CH2), 1,3 [d,
6H, C(CH3)2], 1,6-2,2 (m + s, 7H, 2xCH2 és
CH3), 2,9-3,2 (m, 4H, CH2, CH és OH), 3,3 (s,
3H, OCH3), 3,45 (s, széles, 1H, OH), 3,8-4,1 (m,
2H, 2xCH), 6,8-7,5 (m, 9H, aromás H) ppm.
MS: C28H34FNO4 (467) FAB m/e = 468 (M + H+).
8. példa
3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-5-metil-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-nátriumsó [az (I) általános képletben: A-B = CH2CH2 R1 = Na
R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = -CH3
R5 - p-fluor-fenil-csoport]
A 7. példa szerinti vegyületből a 4. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
9. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-metil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben: A-B = transz -HC=CH R1=-CH3 R2 = -CH3 R3 = fenilcsoport r4=h
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
9.7 példa
NtN-biszl3-(4-Fluor-fenil)-4-(metoxi-karbonil)-5metil-2,3-dihidrofurán-2-il]-hidroxil-amin [D) reakcióvázlat a) lépés]
2,92 g (54 mmól) nátrium-metanelát 54 ml metanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 20,9 g (180 mmól) acetecetsav-metilésztert adunk, majd részletekben 30,1 g (180 mmól) 4-fluor-6nitrosztirolt (l-p-fluor-fenil-2-nitroetilén, előállítás Gatterman-Wieland: Die Praxis des organischen Chemikers, 43. kiadás, W. de Gruyter Berlin, 1982, 361. oldal) adunk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, miközben egy sűrű zagy keletkezik, amit 2 órán keresztül 0 ’C hőmérséleten állni hagyunk. A csapadékot kiszűrjük, jéghideg metanollal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. így 22,0 g színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 135-137 ’C. Az anyalúgot mintegy 75 ml térfogatig bepároljuk, a kikristályosodó terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 7,0 g színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 139— 141 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ = 2,25 (s, 6H, 2xC-CH3),
3,32 (s, 3H, OCH3), 3,50 (s, 3H, OCH3), 4,30 (dd,
2H, CH), 5,40 (d, 2H, CH), 7,16 (d, 8H, aromás H),
8,72 (s, 1H, OH) ppm.
MS: CjgH^FjNOv (501) FAB m/e = 502 (M + H+),
458,235
HU 208 672 Β
9.2 példa
-Fenil-2-metil-3-( metoxi-karbonil)-4-(p-fluor-fenil)-lH-pírról [a (XVIII) általános képletben R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 - p-fluor-fenil-csoport Rn=-CH3]
15,05 g (30 mmól) 9.1 példa szerinti hidroxil-amin
600 ml etanolban felvett oldatához 5,59 g (60 mmól) anilint adunk és 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Mivel vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a termék mellett még mintegy 20% kiindulási anyag található, további 1,1 g anilint adunk hozzá és további 16 órán keresztül forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklórmetán és 1 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen n-hexán/dietil-éter/diklórmetán 16 : 3,5 : 0,5 eleggyel kromatografáljuk. így 4,0 g vöröses barna szirupot kapunk.
’H-NMR (CDCIj): δ - 2,43 (s, 3H, CH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH), aromás H), 6,87-7,66 (m, 9H, aromás H) ppm.
MS: C19H16FNO2 (309) m/e = 309 (M+), 278,248.
9.3 példa [C2) lépés, C) reakcióvázlat]
-Fenil-2-metil-3-( hidroxi-metil)-4-(p-fluor-fenil)lH-pirrol [a (IV) általános képletben R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
1,13 g (29,75 mmól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml száraz éterben felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 5 perc alatt 3,68 g (11,9 mmól) 9 példa szerinti metilészter 75 ml éterben felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egymás után 10 ml etilacetátot, 2,5 ml vizet és 5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjűk, a szervetlen csapadékot kiszűrjük, a szűrletet 2 ml trietil-aminnal elegyítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 5:2 + 0,1 tömeg% trietil-amin eleggyel kromatografáljuk. így
3,2 g halványsárga sűrű gyantát kapunk.
’H-NMR (CDCIj): δ = 1,5 (széles, IH, OH), 2,26 (s, 3H, CH3), 4,63 (s, 2H, CH2), 6,87 (s, IH, aromás H), 6,93-7,70 (m, 9H, aromás H) ppm.
MS: C18H16FNO (281) m/e = 281 (M+), 264 (M+-OH), 77.
9.4 példa [C3) lépés, C) reakcióvázlat] l-Fenil-2-metil-4-(p-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-karboxaldehid [a (III) általános képletben R2 = -CH3
R3 - fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
Az 1.5 példával analóg módon 3,2 g 9.3 példa szerinti alkoholból 2,38 g sárgás sűrű gyantát kapunk. ’H-NMR (CDC13): δ = 2,50 (s, 3H, CH3), 6,80 (s, IH, aromás H), 6,85-7,70 (m, 9H, aromás H), 10,03 (s,
IH, CHO) ppm.
MS: C18H14FNO (279,3) m/e = 279 (M+), 278 (M+-H).
9.5 példa [Z1) lépés]
3-[l -Fenil-2-metll-4-(p-fluor-fenil)-IH-pirrol-3-il](E)-propenál [a (XI) általános képletben R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.6 példával analóg módon 1,8 g 9.4 példa szerinti aldehidből 1,98 g halványsárga kristályt kapunk. ’H-NMR (CDC13): δ = 2,36 (s, 3H, CH3), 6,26 (dd, J =
16,0 és 7,8 Hz, IH, =C-H), 6,97 (d, J= 16,0 Hz, IH, =C-H), 7,15-7,70 (m, 10H, aromás H), 9,54 (d, J = 7,8 Hz, IH, CHO) ppm.
MS: C20H16FNO (305) m/e = 305 (M+), 290,276,264.
Alternatív eljárás a Z2) lépés szerint [A2) reakcióvázlat] β-/7 -Fenil-2-metil-4-(p-fluor-fenil)-lH-pirrol-3ll]-(E)-akrilnitrll [a (XVII) általános képletben R2 = -CH3
R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
37,8 mg 50 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid (0,787 mmól) 7 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 135 mg (0,66 mmól) diizopropil-ciano-metil-foszfonát 2 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 122 mg (0,437 mmól) 9.4 példa szerinti aldehid 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 5 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vizes konyhasóoldatra öntjük, éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot konyhasóoldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 6: 1 + 0,1 tömeg% trietil-amin eleggyel kromatografáljuk. így 103 mg halványsárga gyantaszerű szilárd anyagot kapunk.
’H-NMR (CDCIj): δ = 2,30 (s, 3H, CH3), 5,23 (d, J = 17 Hz, IH, =C-H), 6,73 (s, IH, aromás H), 7,0-7,6 (m, 10H, =C-H és 9 aromás H) ppm.
MS: C20H,5FN2 (302) m/e = 302 (M+), 77.
Z3) lépés:
72,4 mg (0,24 mmól) fenti nitril 5 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,6 ml 1,5 mól/1 koncentrációjú toluolos diizobutilalumínium-hidrid oldatot (0,72 mmól) csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és
1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékleten óvatosan 1 ml telített nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot, majd 2 ml vizet csepeg12
HU 208 672 Β tétünk hozzá. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd telített konyhasóoldattal elegyítjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen cikohexán/etil-acetát 5:1 + 0,1 tömeg% trietilamin eleggyel kromatografáljuk. így 50,5 mg halványsárga kristályt kapunk, amelynek spektruma azonos a Zl) lépésben kapott anyag spektrumával.
9.6 példa
5(RS)-Hidroxi-3-oxo-7-[l-fenil-2-metil-4-(p-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben R1 = -CH3 R2 = -CH3 R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1-7 példával analóg módon 292 mg 9.5 példa szerinti aldehidből 321 mg halványsárga olajat kapunk. 1 H-NMR (CDCI3, 270 MHz): δ = 2,27 (s, 3H, CH3),
2,55 (széles, IH, OH), 2,80 (m, 2H, CH2), 3,50 (s, 2H, CHj), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,69 (qua, IH, CH),
5,65 (dd, J = 16,0 és 6,8 Hz, IH, =C-H), 6,60 (d, J = 16,0 Hz, IH, -C-H), 6,76 (s, IH, aromás H), 7,00-7,12 (m, 4H, aromás H), 7,30-7,52 (m, 5H, aromás H) ppm.
MS: C25H24FNO4 (421,4) m/e = 421 (M+), 403 (M+H2O), 345, 302, 77.
9.7példa [B2) lépés]
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l -fenil-2-metil-4-(p-fluor-fenÍl)-lH-pirrol-3-ll]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHR'=-CH3 R2 = -CH3 R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.8 példával analóg módon 303 mg 9.6 példa szerinti ketoészterből 107 mg halványsárga sűrű olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 2,12 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3), 2,37 (s, 2H, 2xOH), 2,54 (dd, IH, CH2), 2,75 (dd, IH, CH2), 3,72 (OCH3), 4,26 (m, IH, CH), 5,32 (m, IH, CH), 5,75-5,85 (m, 2H, =C-H), 6,78 (s, IH, aromás H), 7,00-7,10 (m, 2H, aromás H), 7,28-7,50 (m, 7H, aromás H) ppm.
MS: C25H26FNO4 (423) m/e = 423 (M+), 306,264.
10. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2-metil-4-(p-fluor-fenil)-l H-pirrol-3-il] -hept-6(E)-énsav-nátrlumsó [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CH-, . R1 = Na
R2 = -CH3 R3 = fenilcsoport
R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
131 mg (0,31 mmól) 9.7 példa szerinti észter 15 ml metanolban felvett oldatához 3,2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot, majd 1 óra elteltével további 0,3 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. További 30 perc elteltével az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és a vizes oldatát pentán/éter 1 : 1 eleggyel mossuk. A vizes fázist szűrjük és fagyasztva szárítjuk. így 149 mg színtelen port kapunk, olvadáspontja 180 °C, bomlás 222-223 ’C-nál.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat kloroform/metanol 7 : 3 + 0,1 tömeg% trietil-amin eleggyel: metil-észter Rf = 0,78, termék: Rf = 0,28.
11. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -CH=CHR1 =-CH3 R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
11.1 példa
-Fenil-2-izopropil-4-(4 -fluor-fenil )-lH-pirrol-3 karbonsav-anilid [D) rakcióvázlat, c) lépés]
12,5 g (75 mmól) l-p-fluor-fenil-2-nitro-etilén (Gattermann-Wieland idézett műve) és 23,1 g (82,5 mmól) 3-fenil-amino-4-metil-pent-2(E)-énsav-anilid (5.1 példa) 200 ml etanolban felvett oldatát 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert leszívatjuk és a maradékot kevés ciklohexán/etil-acetát 9:1 + 1 tömeg% trietanol-amin elegyben felvesszük. A reakciótermék nagy része nem oldódik. A szilárd anyagot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. így 11,94 g színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 192-194 ’C.
A fenti szűrletet Kiesel-gélen azonos futtatószerel kromatografáljuk és így további 2,8 g terméket kapunk.
Ή-NMR (CD2C12): δ = 1,30 [d, 6H, C(CH3)2], 3,14 (szept., IH, CH), 6,73 (s, IH, aromás H), 7,00-7,70 (m, 10H, amid-H és 9 aromás H) ppm.
/7.2 példa [C4) lépés]
-Fenil-2-izopropil-4 -(4 -fluor-fenil)-lH-pirrol-3 karbonsav -N-metil-anilid [a (XX) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport R12 = H]
Az 5.3. példával analóg módon 14,4 g 11.1 példa szerinti anilidből Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 8:2:0,01 eleggyel kromatografálva
HU 208 672 Β
14,5 g színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 126-127 ’C.
MS: C27H25FN2O (412) m/e - 412 (M+), 306,262
11.3 példa [C5) lépés, C) reakcióvázlat] I-Fenil-2-izopropil-3-(hidroxi-metil)-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol [a (IV) általános képletben R2 «= izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4-H
R5 - p-fluor-fenil-csoport] Az 5.4 példával analóg módon 14,5 g 11.2 példa szerinti N-metil-anilidből 10,4 g sűrű színtelen olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ - 1,28 [d, 7H, C(CH3)2 + OH], 3,03 (szept., IH, CH), 4,70 (s, 2H, CH2), 6,73 (s, IH, aromás H), 6,90-7,70 (m, 9H, aromás H) ppm.
MS: C20H20FNO (309) m/e = 309 (M+), 294,276,77.
11.4 példa [C3) lépés, C) reakcióvázlat] l-Fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-IH-pirrol-3karbaldehid [a (III) általános képletben R2 - izopropilcsoport R3 - fenilcsoport R4-H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
25,9 g (0,258 mól) finoman porított króm-trioxid és g celit 250 ml abszolút metilén-kloridban felvett szuszpenziójához 15-20 °C hőmérésékleten nitrogénatmoszféra alatt 40,9 g (0,517 mól) piridin 50 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd nagyon gyorsan 8 g (25,8 mmól)
11.3 példa szerinti alkohol 150 ml abszolút metilénkloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A belső hőmérsékletet jeges hűtéssel 20-24 ’C között tartjuk. 15 perc elteltével 500 ml ciklohexánt adunk hozzá, celiten szűrjük és metilénklorid/ciklohexán 3 : 7 eleggyel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot ciklohexán/etil-acetát 6: 4 elegyben felvesszük és ismét celiten szűrjük. Alaposan átmossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 500 g Kiesel-gélen ciklehexán/etil-acetát 4: 1 eleggyel kromatografáljuk. így 2,4 g sárgás olajat kapunk, amely lassan kristályosodik.
Alternatív eljárás:
46,8 g (400 mmól) N-metil-morfolin-N-oxid
400 ml acetonban (K2CO3-on szárítva) felvett oldatához 3,8 g (4,0 mmól) trisz(trifenil-foszfin)-ruténium-2dikloridot adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 20 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 30,9 g (100 mmól) 11.3 példa szerinti alkohol 600 ml száraz acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Rövid és széles Kiesel-gél rétegen (mintegy 500 g) szűrjük és 31 étemel mossuk. A szűrletet vákuumban lepároljuk és 800 g Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát/trietil-amin 4: 1: 0,1 eleggyel kromatografáljuk. így 26,6 g (87%) halványsárga kristályt kapunk.
Olvadáspont: 119-120 ’C.
’H-NMR (CDC13): δ= 1,36 [d, 6H, C(CH3)2], 3,16 (szept., IH, CH), 6,65 (s, IH, aromás H), 7,0-7,7 (m, 9H, aromás H), 10,1 (s, IH, CHO), ppm.
MS: C20Hi8FNO (307) m/e = 307 (M+), 292,77.
77.5 példa [Zl) lépés]
3-[l-Fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol3-il]-(E)-propenál [a (XI) általános képletben R2 - izopropilcsoport R3« fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.6 példával analóg módon 2,4 g 11.4 példa szerinti aldehidből 1,1 g reagálatlan kiindulási anyag mellett 1,3 g olajat kapunk, amely lassan kristályosodik. Meghosszabbított reakcióidővel és/vagy valamivel magasabb reakció-hőmérséklettel kvantitatív átalakítás érhető el.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,35 [d, 6H, C(CH3)2], 3,16 (szept., IH, CH), 6,05 (dd, J = 16 Hz és 7,5 Hz, IH, -CH), 6,63 (s, IH, aromás H), 7,0-7,5 (m, 9H, aromás H), 7,75 (d, J = 16 Hz, IH, =CH), 9,50 (d, J = 7,6 Hz, IH, CHO) ppm.
MS: C22H20FNO (333) DCI m/e - 334,2 (M + H+), 290,2.
11.6 példa
5(RS)-Hidroxi-3-oxo-7-[ 1 -fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = H r5 « p-fluor-fenil-csoport] Az 1.7 példával analóg módon 1,3 g 11.5 példa szerinti aldehidből 1,4 g terméket kapunk olaj fonnájában. MS: C27H28FNO4 (44) m/e = 449 (M+), 432 (M+-0H),
373, 334,290.
11.7 példa [A2) lépés]
3(RS),5( SR)-DihidroxÍ- 7-[l -fenil-2-izopropil-4-(4 fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = -HC=CHR’=-CH3 R2 = izopropilcsoport R3 - fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.8 példával analóg módon 1,4 g 11.6 példa szerinti β-ketoészterből 1,28 g terméket kapunk sűrű olaj formájában.
’H-NMR (C6D6): δ= 1,30 [d + m, 7H, C(CH3)2 és CH2], 1,57 (dt, IH, CH2), 2,03 (dd, IH, CH2), 2,18 (dd, IH, CH2), 2,70 (s, széles, IH, OH), 3,09 (szept., IH, CH), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,45 (s, széles, IH, OH), 4,03 (m, IH, CH), 4,34 (ra, IH, CH), 5,67 (dd, J - 16 és 6 Hz, IH, -CH), 6,50 (s, IH, aromás H), 6,87-7,15 (m, 8H, =CH és 7 aromás H), 7,45 (dd, 2H, aromás H) ppm.
HU 208 672 Β
MS: C27H30FNO4 (451) m/e = 451 (M+), 433 (M+H2O), 334,292,290,276.
12. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenií)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHR1 -Na
R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 11.7 példa szerinti vegyületből a 2. példában leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
13. példa [B5) lépés, B) reakcióvázlat]
3(RS),5(SR )-Dihidroxi-7-[ 1 -fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-l H-pirrol-3-il)-heptánsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = CH2-CH2 R'=-CH3 R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4=H r5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 11.7 példa szerinti vegyületből a 3. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ή-NMR (C6D6, 270 MHz): δ = 1,03 (dt, IH, CH2),
1,28-1,43 (m, fedett, IH, CH2), 1,32 (d, 3H, CH3), 1,33 (d, 3H, CH3), 1,60-1,85 (m, 2H, CH2), 1,94 (dd, IH, CH2), 2,12 (dd, IH, CH2), 2,90-3,02 (m, IH, CH2), 3,03-3,22 (m, 3H, CH2, CH, 1 OH), 3,24 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s, széles, IH, 1 OH), 3,75 (m, IH, CH), 3,88 (m, IH, CH),
6,58 (s, IH, aromás H), 6,94 (AA’BB’, 2H, aromás H), 7,03-7,15 (m, 5H, aromás H), 7,42 (AA’BB’, 2H, aromás H) ppm.
MS: C27H32FNO4 (453) FAB m/e = 454 (M + H+), 292.
14. példa
3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[l-fenil-2-izopropil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B = CH2-CH2 R1 = Na
R2 = izopropilcsoport R3 = fenilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport)
A 13. példa szerinti vegyületből a 2 példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 230-233 ’C (bomlik).
15. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-ÍzopropÍl-2-metll-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHRl=-CH3 R2 = -CH3 R3 = izopropilcsoport
R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
15.1 példa l-Izopropil-2-metil-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol [a (XVIII) általános képletben R2 = -CH3
R3 = izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] g (30 mmól) 9.1 példa szerinti hidroxi-amint
500 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk
3,6 g (60 mmól) izopropil-amint és 2 órán keresztül 40 ’C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Eközben a szuszpenzió tiszta oldattá alakul. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen n-hexán/dietil-éter 4: 1 eleggyel kromatografáljuk. így
7,3 g enyhén vöröses kristályt kapunk. Olvadáspont 97-99 ’C.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,42 [d, 6H, C(CH3)2], 2,53 (s, 3H, CH3), 3,65 (s, 3H, OCH3), 4,37 (szept., IH, CH), 6,60 (s, IH, aromás H), 6,80-7,46 (m, 4H, aromás H) ppm.
MS: C,6H18FNO2 (275,3) m/e = 275 (M+), 2,44, 202, 201.
15.2 példa [C2) lépés, C) reakcióvázlat] l-Izopropil-2-metil-3-(hidroxl-metÍl)-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol [a (IV) általános képletben R2 = -CH3
R3 = izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] 2,75 g 15.1 példa szerinti metilészterből a 9.3 példával analóg módon 1,6 g színtelen olajat kapunk.
MS: C15HI8FNO (247,3) m/e = 247 (M+-0H), 188.
15.3 példa [C3) lépés, C) reakció vázlat] [ 1 -Izopropil-2 -metil-4-(4 -fluor-fenil)]-l H-pirrol-3 karboxaldehid [a (III) általános képletben R2 = -CH3
R3 = izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.5 példával analóg módon 1,5 g 15.2 példa szerinti alkoholból 1,3 g színtelen olajat kapunk. Ή-NMR (CDC13): δ = 1,43 [d, 6H, C(CH3)2], 2,60 (s,
3H, CH3), 4,30 (szept., IH, CH), 6,68 (s, IH, aromás H), 6,9-7,56 (m, 4H, aromás H), 9,92 (s, IH, CHO) ppm.
MS: C15Hi6FNO (245) m/e = 245 (M+), 202.
15.4 példa [Zl) lépés]
3-[1 -Izopropil-2 -metil-4-(4 -fluor-fenil)-lH-pirrol3-il]-(E)-propenál [a (XI) általános képletben R2 = -CH3
R3 = izopropilcsoport
HU 208 672 Β
R4-H
R5 - p-fluor-fenil-csoport]
Az 1.6 példával analóg módon 1,3 g 15.3 példa szerinti aldehidből 1,35 g színtelen kristályokat kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,47 [d, 6H, C(CH3)2], 2,43 (s, 3H, CH3), 4,42 (szept., 1H, CH), 6,20 (dd, J = 16 und 7,8 Hz, 1H, -CH), 6,72 (s, 1H, aromás H),
6,9-7,5 (m, 4H, aromás H), 7,50 (d, J - 16 Hz, 1H, -CH), 9,48 (d, 1H, CHO) ppm.
MS: C17H18FNO (271) m/e = (M+), 256,242,200.
75.5példa [Al) lépés]
5(RS)-Hidroxi-3-oxo-7-[J -izopropil-2-metil-4-(4fluor-fenil)-IH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben R1 = -CH3 R2 = -CH3 R3 = izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.7 példával analóg módon 1,2 g 15.4 példa szerinti aldehidből 1,42 g halványsárga olajat kapunk. Ή-NMR (CDC13, 270 MHz): δ = 1,44 [d, elfedett jel,
8H, C(CH3)2, + CH2], 1,58 (s, széles, 1H, OH), 2,37 (s, 3H, CH3), 3,58 (s, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,35 (szept., 1H, CH), 6,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H, -CH), 6,27 (dd, J = 16 és 11,2 Hz, 1H, -CH),
6,67 (s, 1H, aromás H), 7,06 (AA’BB’, 2H, aromás H), 7,28 (AA’BB’, 2H, aromás H) ppm.
MS: C22H26FNO4 (387,4) m/e = 387 (M+), 369,272. 75.6példa [A2) lépés]
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[]-izopropil-2-metil-4-(4fluor-feml)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHR1 =-CH3 R2 = -CH3 R3 = izopropilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.8 példával analóg módon 1,42 g 15.5 példa szerinti β-ketoészterból 803 mg halványsárga olajat kapunk.
'H-NMR (C6D6, 270 MHz): δ = 0,98 [d, 6H, C(CH3)2], 1,40 (dt, 1H, CH2), 1,68 (dt, 1H, CH2), 2,05 (s, 3H, CH3), 2,09 (dd, fedett, 1H, CH3), 2,27 (dd, 1H, CH2), 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,73 (szept., 1H, CH), 4,14 (m, 1H, CH), 4,34 (m, 1H, CH), 5,72 (dd, J = 16 és 7 Hz, 1H, =CH), 6,50 (s, 1H, aromás H), 6,73 (d, J= 16 Hz, 1H, -CH), 6,98 (AA’BB’, 2H, aromás H), 7,43 (AA’BB’, 2H, aromás H) ppm.
MS: C22H28FNO4 (389,5) m/e = 389 (M+), 272,230 76. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[ 7 -izopropil-2-metil-4-(4fluor-feml)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B = transz -CH=CHR1 =Na R2 = -CH3 R3 = izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 15.6 példa szerinti vegyületből a 4. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
77. példa [B5) lépés, B) reakcióvázlat]
3(RS),5(RS)-DihÍdroxÍ-7-[l-izopropil-2-metil-4-(4fluor-fenil)-]H-pirrol-3-il]-heptánsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = -CH2-CH2R1 =-CH3 R2 = -CH3 R3 - izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 15.6 példa szerinti vegyületből a 3. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ή-NMR (C6D6, 270 MHz): δ =1,02 [2xd, 6H,
C(CH3)2], 1,38 (dt, 2H, CH2), 1,50-1,75 (m, 2H, CH2), 1,97 (dd, 1H, CH2), 2,10 (s, 3H, CH3), 2,15 (dd, 1H, CH2), 2,82 (m, 2H, CH2), 3,27 (s, 3H, OCH3),
3,70 (m, 1H, CH), 3,78 (szept., 1H, CH), 3,93 (m, 1H, CH), 6,58 (s, 1H, aromás H), 6,98 (AA’BB’, 2H, aromás H), 7,39 (AA’BB’, 2H, aromás H) ppm.
MS: C22H30FNO4 (391) DCI m/e = 392,2 (M + H+), 391 (M+), 360,2,331,1,230.
8. példa
3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[l-izopropil-2-metil-4-(4fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B = -CH2-CH2R1 =-CH3 R2 = -CH3 R3 = izopropilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 17. példa szerinti metilészterből a 4 példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
79. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[]-ciklohexil-2-izopropil4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsavmetilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHR'=-CH3 R2 = izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
79.7 példa
3-Oxo-4-metil-pentánsav-anilid
47,4 g (0,3 mól) 3-oxo-4-metil-pentánsav-etilészter, 27,93 g (0,3 mól) anilin és 0,6 ml jégecet 360 ml toluolban felvett oldatát 4 órán keresztül vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet kétszer 0,5 n sósavval, majd kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat16
HU 208 672 Β tál, végül telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 kg Kiesel-gélen toluol/etil-acetát 10: 1 eleggyel kromatografáljuk. így
40,5 g (66%) halvány rózsaszínű olajat kapunk. ’H-NMR (CDC13): δ - 1,2 (d, 6H), 2,8 (s, 2H), 3,65 (s,
2H), 7,0-7,75 (m, 5H), 9,1-9,4 (s, br., 1H) ppm. MS: C12H15NO2 (205) m/e = 205 (M+), 93 /9.2 példa
3-Ciklohexil-amino-4-metil-pent-2(E)-énsav-anilid [D) reakcióvázlat, d) lépés]
31,6 g (154 mmól) 19.1 példa szerinti anilid, 30,55 g (308 mmól) ciklohexil-amin, 1,5 ml jégecet 750 ml toluolban felvett oldatát 20 órán keresztül vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban leszívatjuk és a maradékot 150 m diizopropil-éterrel kevertetjük, miközben kristályosodás indul meg. A szilárd anyagot szűrjük és petroléterrel mossuk, így 27,1 g színtelen szilárd anyagot és az anyalúg feldolgozásával további 8,9 g anyagot kapunk (82%). Az olvadáspont nem volt éles (123-132 ’C), de az NMR vizsgálat kielégítő tisztaságot mutat.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,15 (d,6H), 1,0-2,1 (m, 10H),
2,7 (szept., 1H), 3,45 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 6,55 (m,
1H), 6,9-7,6 (m, 5H), 9,5 (s, br, 1H), ppm.
MS: C18H26N2O (286) m/e = 286 (M+), 194,93.
19.3 példa l-Ciklohexil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-karbonsav-anilid [a (XIX) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R3’ = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenilcsoport]
A 11.1 példával analóg módon 52%-os kitermeléssel színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 215— 216 ’C (átkristályosítás nélkül).
Ή-NMR (CDClj): δ = 0,9-2,2 (d + m, 16H), 3,5-4,3 (m,
2H), 6,65 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 10H) ppm.
MS: C26H29FN2O (404) Cl m/e = 405 (M + H+), 312,
230
19.4 példa [C4) lépés, C) reakcióvázlat] l-Ciklohexil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-karbonsav-N-metil-anilid [a (XX) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R3 = fenilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport)
Az 5.3 példával analóg módon 98%-os kitermeléssel színtelen gyantaszeru szilárd anyagot kapunk, amely hosszabb állás után kristályosodik, olvadáspont 102-105 ’C (átkristályosítás nélkül).
Ή-NMR (CDCI3): δ =1,35 (d, 3H), 1,50 (d, 3H),
1,1-2,2 (m, 11H), 3,25 (s, br., 3H) 3,95 (m, 1H),
6,4-7,4 (m, 10H) ppm.
MS: C27H3,FN2O (418) Cl m/e = 419(M + H+), 312.
19.5 példa [C5) lépés, C) reakcióvázlat] l-Ciklohexil-2-izopropil-3-(hidroxl-metil)-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol
Az 5.4 példával analóg módon 67%-os kitermeléssel színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 114— 116 ’C (átkristályosítás nélkül).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,37 (d, 6H), 1,2-2,1 (m, 10H),
3,30 (szept., 1H), 3,96 (m, 1H, 4,38 (s, 2H), 6,70 (s,
1H), 6,95 (m, 2H) 7,47 (m, 2H) ppm.
MS: C20H26FNO (315) m/e = 315 (M+), 300,282,200.
19.6példa [C3) lépés, C) reakcióvázlat] [l-Ciklohexil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)]-lH-pirrol-3-karbaldehid [a (III) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
12,9 g (110 mmól) 97%-os N-metil-morfolin-N-oxid
110 ml acetonban (kálium-karbonáton szárítva) felvett oldatához szobahőmérsékleten 1,06 g (1,1 mmól) trisz(trifenil-foszfin)-mténium(II)-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd
8,67 g (213 mmól) 19.5 példa szerinti pirrol-alkohol 200 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 19 órán keresztül levegő kizárása mellett kevertetjük, majd a reakcióterméket rövid, széles Kiesel-gél rétegen (mintegy 500 ml Kiesel-gél) szűrjük és az oszlopot éterrel jól átmossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. így 8,4 g (97%) színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 134-135 ’C (átkristályosítás nélkül). Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,45 (d, 6H), 1,1-2,2 (m, 10H),
3,55-4,35 (m + szept., 2H), 6,65 (s, 1H), 6,9-7,6 (m, 4H), 9,95 (s, 1H) ppm.
MS: C20H24FNO (313) m/e = 313 (M+), 298,231,216.
19.7 példa [Z2) lépés] β-//-Ciklohexil-2-izopropil-4-(4-fluor-feml)-lHpirrol-3-il]-(E)-akrilnitril [a (XVII) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4 = H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] A 9.5 példával analóg módon 96%-os kitermeléssel halványsárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont
130-132 ’C (átkristályosítás nélkül).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,40 (d, 6H), 1,2-2,1, (m, 10H), 3,30 (szept., 1H), 4,00 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,9-7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 1H) ppm.
MS: C22H25FN2 (336) m/e = 336 (M+), 321,239.
19.8példa [Z3) lépés]
3-[l-Ciklohexil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lHpirrol-3-il]-(E)-propenál [a (XI) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4 = H
R5 = [p-fluor-fenil-csoport]
HU 208 672 B
A 9.5 példával analóg módon 81 %-os kitermeléssel halványsárga kristályokat kapunk, olvadáspont 124 °C (átkristályosítás nélkül).
'H-NMR (CDClj): δ-1,46 (d, 6H), 1,3-2,2 (m, 10H),
3,50 (szept., IH), 4,00 (m, IH), 6,05 (dd, IH), 6,65 (s,
IH), 6,9-7,5 (m, 4H), 7,65 (d, IH), 9,50 (d, IH) ppm. MS: C22H26FNO (339) m/e = 339 (M+), 296,214.
19.9 példa
5-(RS)-Hidroxi-4-oxo-7-[ciklohexil-2-izopropil-4(4-fluor-fenil)-IH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben R' =-CH3
R2=izopropilcsoport R3=ciklohexilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.7 példával analóg módon 82%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDC13): 8=1,35 (d, 6H), -1,3-2,3 (m, 10H), 2,35 (d, IH), 2,65 (d, 2H), 3,30 (szept., IH),
3,50 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (m, IH), 4,60 (m, IH), 5,35 (dd, IH), 6,65 (s, IH), 6,65 (d, IH), 6,85-7,50 (m, 4H) ppm.
MS: C27H34FNO4 (455) m/e=455 (M+), 437, 340,296, 214.
19.10 példa [A2) lépés]
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-ciklohexil-2-izopropil4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsavmetilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHR'=-CH3
R2=izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4=H
R5=p-fluor-fenil-csoport] Az 1.8 példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
20. példa
3(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l-ciklohexil-2-Ízopropil4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsavnátriumsó [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CHR' = Na
R2=izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 10. példával analóg módon a 19.10 példa szerinti vegyületböl kapjuk a cím szerinti vegyületet.
21. példa [B5) lépés, B) reakcióvázlat] 3(RS,5(RS)-Dihidroxi-7-[l-ciklohexil-2-izopropil4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = -CH2-CH2R’=-CH3
R2=izopropilcsoport
R3=ciklohexilcsoport R4=H r5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 3. példával analóg módon a 19.10 példa szerinti vegyületböl kapjuk a cím szerinti vegyületet.
22. példa
3(RS),5-(RS)-Dihidroxi-7-[l-ciklohexil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B =-CH2-CH2~
R' = Na
R2=izopropilcsoport R3 = ciklohexilcsoport R4=H
R5= p-fluor-fenil-csoport]
A 2. példával analóg módon a 21. példa szerinti vegyületböl kapjuk a cím szerinti vegyületet.
23. példa
3(RS),5(SR )-Dihidroxi- 7-[1,2-diizopropil-4-(4 -fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6-(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B = transz -HC=CH R'=-CH3
R2=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
23.1 példa
3-Izopropil-amino-4-mettt-petit-2-(E)-énsav-anilid [D) reakcióvázlat, d) lépés]
35,7 g (174 mmól) 19.1 példa szerinti anilid és 0,6 ml jégecet 600 ml toluolban felvett oldatát vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk, majd nagyon lassan 20,6 g (348 mmól) izopropil-amint csepegtetünk hozzá. 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk és lehűtjük. A kristályos csapadékot diizopropil-éter/petroléter 1:1 eleggyel eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrjük és petroléterrel mossuk. így 27 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 151— 153 °C. Az anyalúgból további 1,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 148-150 °C.
Ή-NMR (CDCI3): δ-1,1 (d, 6H), 1,25 (d, 6H),
2,73 (szept., IH), 3,8 (m, IH), 4,43 (s, IH), 6,7 (s, IH), 6,9-7,6 (m, 5H), 9,1-9,6 (s, br., IH) ppm.
MS: C15H22N2O (246) Cl m/e=247 (M + H+), 154
23.2 példa
1,2-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-karbonsav-anilid [a (XIX) általános képletben R2=izopropilcsoport R3 - izopropilcsoport R3’=fenil-csoport R4=H
R5 = p-fluor-fenilcsoport]
A 11.1 példával analóg módon 50%-os kitermelés18
HU 208 672 Β sel színtelen szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 131-133 °C (átkristályosítás nélkül).
'H-NMR (CDC13): δ= 1,45 (d, 6H), 1,55 (d, 6H), 3,75 (szept., 1H), 4,60 (szept., 1H), 6,70 (s, 1H), 6,9-7,6 (m, 10H) ppm.
MS: C23H25FN2O (364) m/e=364 (M+), 272,230.
23.3 példa [C4) lépés, C) reakcióvázlat]
1.2- DÍizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-karbonsav-N-metil-anilid [a (XX) általános képletben R2=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R3’ = fenil-csoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 5.3. példával analóg módon 73%-os kitermeléssel olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,40 (d, 12H), 3,23 (s + szept., 4Η), 4,40 (szept., 1H), 6,50 (s, 1H), 6,5-7,5 (m, 9Η) ppm.
MS: C24H27FN2O (378) m/e = 378 (M+), 272,91.
23.4 példa [C5) lépés, C) reakcióvázlat]
1.2- Diizopropil-3-(hidroxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)lH-pirrol [a (IV) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5=p-fluor-fenil-csoport] Az 5.4 példával analóg módon 75%-os kitermeléssel halványsárga olajat kapunk, amely lassan kristályosodik.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,2-1,6 (m, 12H), 2,35 (s, br., IH), 3,33 (szept., 1H), 4,40 (s, 2H), 4,50 (szept., 1H), 6,70 (s, IH), 6,8-7,65 (m, 4H) ppm.
MS: C]7H22FNO (275) Cl m/e = 275 (M+), 258, 242, 200.
23.5 példa [C3) lépés, C) reakcióvázlat]
1.2- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-I H-pirrol-3-karbaldehid [a (III) általános képletben R2=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5=p-fluor-fenil-csoport]
A 19.6 példával analóg módon 87%-os kitermeléssel sárgás olajat kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,43 (d, 6H), 1,47 (d, 6H), 3,80 (szept., 1H), 4,57 (szept., IH), 6,62 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 9,89 (s, IH) ppm.
MS: C17H20FNO (273) m/e = 273 (M+), 258,244.
23.6 példa [Z2) lépés] β-[ 1,2-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-1H-pírról-3-il] (E)-akril-nitril [a (XVII) általános képletben R2=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5=p-fluor-fenilcsoport]
A 9.5. példával analóg módon 91%-os kitermeléssel kristályokat kapunk, olvadáspont 121-123 °C (átkristályosítás nélkül).
'H-NMR (CDC13): δ=1,43 (2xd, 12H), 3,30 (szept.,
IH), 4,50 (szept., IH), 4,93 (d, IH), 6,60 (s, IH),
6,9-7,4 (m, 4H), 7,53 (d, IH) ppm.
MS: C19H21N2F (296) m/e=296 (M+), 281,256,239.
23.7 példa [Z3) lépés]
3-[l,2-Diizopropil-4-(4-fluor-feml)-lH-pirrol-3il]-(E)-propenál [a (XI) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5=p-fluor-fenil-csoport]
A 9.5 példával analóg módon 70%-os kitermeléssel színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 119— 121 °C (átkristályosítás nélkül).
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,45 (2xd, 12H), 3,45 (szept.,
IH), 4,53 (szept., IH), 6,00 (dd, IH), 6,65 (s, IH), 6,9-7,5 (m, 4H), 7,63 (d, IH), 9,45 (d, IH) ppm.
MS: C19H22FNO (299) m/e = 299 (M+), 256,214.
23.8 példa
5(RS)-Hidroxi-3-oxo-7-[l,2-diizopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [a (XII) általános képletben R1 =-CH3
R2=izopropilcsoport R3=izopropilcsoport R4=H
R5=p-fluor-fenil-csoport] Az 1.7 példával analóg módon a 23.7 példa szerinti termékből 80%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CD2C12): δ = 1,36 (d, 6H), 1,42 (d, 6H), 2,37 (d, IH), 2,68 (m, 2H), 3,30 (szept., IH), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,44 (szept., IH), 4,59 (m, IH),
5,32 (dd, IH), 6,62 (d, IH), 6,62 (s, IH), 7,00 (m, 2H), 7,30 (m, 2H) ppm.
MS: C24H30FNO4 (415) m/e=415 (M+), 397, 300,256.
23.9 példa [A2) lépés]
3-(RS),5(SR)-Dihidroxi-7-[l,2-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B=transz -HC=CHR'=-CH3
R2=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport] Az 1.8. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
24. példa
3(RS),5(SR )-Dihidroxi-7-[1,2-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-énsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B=transz -HC=CH19
HU 208 672 Β
R’=Na
R2 » izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 10. példával analóg módon a 23.9. példa szerinti termékből kapjuk a cím szerinti vegyületet.
példa [B5) lépés, B) reakcióvázlat] (RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[l ,2-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-metilészter [az (I) általános képletben A-B=CH2-CH2 r'-ch3
Rz=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H
R5 =p-fluor-fenil-csoport]
A 3. példával analóg módon a 23.9 példa szerinti termékből kapjuk a cím szerinti vegyületet.
26. példa
3(RS),5(RS)-Dihidroxi-7-[l ,2-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptánsav-nátriumsó [az (I) általános képletben A-B = CH2-CH2 R’ = Na
R2=izopropilcsoport R3 = izopropilcsoport R4=H r5 = p-fluor-fenil-csoport]
A 2. példával analóg módon a 25. példa szerinti termékből kapjuk a cím szerinti vegyületet.
27. példa
Általános eljárás [Bl) lépés] ml (70,0 g, 692 mmól) diizopropil-amin 500 ml száraz tetrahidrofuránban oldott, szárazjéggel hűtött oldatához 430 ml (688 mmól) n-butil-lítium hexánban felvett és 1,6 mól koncentrációjú oldatát adjuk Flex típusú (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) adagolón keresztül. Az elegyet 30 percig kevertetjük 0 ’C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt. Egy másik 4 1 térfogatú mechanikus keverővei, alacsony hőmérsékletekhez alkalmas hőmérővel, hűtőbetétes csepegtetőtölcsérrel és higanyos átbuborékoltatású nitrogénbevezetéssel ellátott négynyakú lombikba 104,7 g (315 mmól) (XIII) általános képletű (S)-(-)-(l-fenil-2-hidroxi-2,2-difenil-etil)-acetátot [a kereskedelmi forgalomban Merck-Schuchardt, NSZK, gyártmányú (S)(-)-HYTRA néven szerezhető be] és 1 1 száraz tetrahidrofuránt adunk. A szuszpenziót szárazjéggel hűtjük.
A Flex típusú adagolón keresztül LDA-oldatot viszünk a csepegtetőtölcsérbe, és olyan sebességgel adagoljuk a kevertetett szuszpenzióhoz, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C-nál alacsonyabb legyen. A reakcióelegyet 0 ’C-on kevertetjük 30 percig és vörösesbarna, tiszta oldatot kapunk. 300 mmól (XI) általános képletű aldehid 300 ml száraz tetrahidrofuránban oldott, előhűtött oldatát -90 ’C hőmérsékleten ehhez a dianion-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 1-2 óráig kevertetjük ezen a hőmérsékleten [ellenőrzést végzünk vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) módszerrel]. A hideg reakcióelegyet ammónium-klorid 2 1 térfogatú, kevertetett, telített vizes oldatához öntjük és 20 percig kevertetjük (pH = 8,0 °C). A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, énnél során halványsárga szilárd anyagot kapunk, amely VRK vizsgálatok alapján túlnyomórészben (XIV) általános képletű aldol termék, amely kis mennyiségben reagálatlan királis acetátot és nyomokban (XI) általános képletű reagálatlan aldehidet tartalmaz. A tisztítatlan szilárd terméket 0,1% trietanol-amint tartalmazó, toluol és etil-acetát 6:4 arányú, 2 1 térfogatú, forró elegyével kirázva tisztítjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűlése után szűrjük, és a szilárd terméket toluolos mosás után eldobjuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd maradékot 2x11 n-pentánnal kevertetjük. A kapott szuszpenziót vákuumszűréssel szűrjük. Színtelen szilárd (XIV) általános képletű terméket nyerünk 95-98% kitermeléssel, amely VRK vizsgálatok szerint tiszta. A pentán-oldat reagálatlan (XI) általános képletű aldehidet tartalmaz.
A (XIV) általános képletű vegyület kívánt 3S izomerének diasztereometrikus feleslege (de) HPLC elemzés szerint (LiChrosorb Sí 60 Merck 506487, 40 ’C, 1,2 ml/perc n-hexán/metil-terc-butil-éter 3:1 arányú elegyével) 95-96%.
(S)-(-)-(2-Hidroxi-l,2,2-trifenil-etil)-(3S)-hidroxi5-[l-fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pinol-3il]-pent-4(E)-enoát [a (XIV) általános képletben R2=izopropilcsoport R3 = fenil-csoport R4=hidrogénatom R5 = p-fluor-fenil-csoport R7 = fenilcsoport R8 = hidrogénatom R9 = difenil-hidroxi-metil-csoport]
Op.: 188-190 ’C.
’H-NMR (CD2C12): δ-1,22 (2xd, 6H), 1,53 (s, IH),
1.57 (d, IH), 2,38 (d, 2H), 3,00 (hept. IH), 4,37 (m, IH), 5,28 (dd, IH, J= 16 és 7 Hz), 6,59 (s, IH),
6,67 (dd, IH, J-16 és 1,5 Hz), 6,69 (s, IH), 6,937.58 (m, 24H).
MS: C44H40FNO4 m/e = 665 (M+), 648 (M+ OH).
(S)-(-)-2-Hidroxi-l,2,2-trifenil-etil)-(3S)-hidroxi5-[l,2-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]pent-4-(E)-enoát [a (XIV) általános képletben R2=R3 = izopropilcsoport
R4=hidrogénatom R5=p-fluor-fenil-csoport R7 = fenil-csoport R8 >= hidrogénatom R9 = difenil-hidroxi-metilcsoport]
Op.: 194 ’C.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 1,32 (d, 6H), 1,43 (d, 6H), 2,10
HU 208 672 Β (d, 1H), 2,38 (d, 2H), 2,98 (s, 1H), 3,27 (szept.,
1H), 4,37 (m, 1H), 4,43 (szept., 1H), 5,23 (dd, 1H,
J= 16 és 7 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 16 és 1,5 Hz), 6,62 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,05-7,37 (m, 15H), 7,50-7,60 (m, 2H).
MS: C41H42FNO4 m/e=638 (M + Li+), 631 (M+), 614 (M+OH).
példa [B2) lépés] (XTV) általános képletű vegyületek átészterezése (XV) általános képletű optikailag aktív metil-észterré
Általános eljárás
178 mmól (XTV) általános képletű észter 1,41 abszolút metanollal készített szuszpenziójához cseppenként adagolva 2,0 g (89 mmól) nátrium 200 ml abszolút metanolban készített oldatát adjuk 20 ’C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük. 10 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten az elegyet semlegesítjük oly módon, hogy cseppenként adagoljuk hozzá
5,1 ml (89 mmól) ecetsav 15 ml metanolban készített oldatát. Az elegyhez 0,5 ml trietanol-amint adunk, és az oldószert vákuumban 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten elpárologtatjuk. A szilárd maradékot éterben és félig telített sóóldattal felvesszük. Az éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és azután sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A (XV) általános képletű metil-észterből a felszabadított dióit diizopropil-éter és ciklohexán 1:1 arányú elegyével 2 kg kovasavgélen keresztül történő szűréssel távolítjuk el.
Kitermelés: 94-100% (XV) általános képletű vegyület halványsárga olaj formájában.
A (XV) általános képletű metil-észterek szobahőmérsékletű oldatban gyorsan bomlanak, különösen levegővel érintkezve.
Metil-(3S)-hidroxi-5-[l-fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-1 H-pirrol-3-il]pent-4(E)-enoát [a (XV) általános képletben R2 = izopropilcsoport R3 = fenil-csoport R4 = hidrogénatom R5 = p-fluor-fenil-csoport] ‘H-NMR (CD2C12): δ-1,26 (d, 6H), 2,48 (AB, 2H), 3,03 (hept, 1H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H),
4,53 (széles s, 1H), 5,37 (dd, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,27-7,49 (m, 7H). Metil-(3S)-hidroxi-5-[l,2-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-pent-4(E)-enolát [a (XV) általános képletben R2=R3 = izopropilcsoport R4=hidrogénatom R5 = p-fluor-fenil-csoport]
MS: C22H28FNO3 m/e = 373 (M+), 356 (M+ OH).
példa [B3) lépés] (XV) általános képletű δ-hidroxi-metil-észterek átalakítása (XVI) általános képletű P-keto-6-hidroxiterc-butil-észterekké.
Általános eljárás
81,3 g (94 ml, 700 mmól) terc-butil-acetátot adunk cseppenként 730 mmól, 111:1 arányú tetrahidrofurán-hexán elegyben oldott LDA-oldathoz -75 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet 40 percig -70 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 178 mmól (XV) általános képletű metil-észter 100 ml tetrahidrofuránban oldott oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 10 percig -70 °C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül -30 ’C-on kevertetjük. A hideg oldatot 2 1 kevertetett, félig telített ammónium-kloridoldathoz öntjük. 10 perc múlva a szerves fázisokat kétszer nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 100 ml toluolt adagolunk hozzá, majd 20 ’C-on elpárologtatjuk (a terc-butil-acetát feleslegének eltávolítására). A maradék illékony komponenseket nagy vákuumban (24 órás kezeléssel) eltávolítjuk. (XVI) általános képletű tercbutil-észtereket kapunk sárga, erősen viszkózus olajok formájában 95-100% kitermeléssel.
terc-Butil-(5S)-hidroxi-3-oxo-7-[l-fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-enoát [a (XVI) általános képletben R1 = terc-butil-csoport R2=izopropilcsoport R3 = fenil-csoport R4=hidrogénatom R5=p-fluor-fenilcsoport] ‘H-NMR (CD2C12): δ= 1,25 (d, 6H), 1,46 (s, 9H), 2,68 (d, 2H), 3,03 (hept., 1H), 3,37 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,30-7,52 (m, 7H).
MS: C30H34FNO4 m/e = 491 (M+), 474 (M+-0H), 418 (M+-i-butén), 390 (M+-CO2-terc-butil) terc-Butil-(5S)-hidroxi-3-oxo-7-[l,2-diizopropil-4(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-enolát [a (XVI) általános képletben R1 = terc-butil-csoport
R2=R3=izopropilcsoport R4=hidrogénatom R5 = p-fluor-fenil-csoport]
Ή-NMR (CD2C12): δ = 1,36 (d, 6H), 1,40-1,48 (s 2xd), 15H), 1,57 (d, 1H), 2,67 (d, 2H), 3,32 (hept., 1H), 3,36 (s, 2H), 4,45 (hept., 1H), 4,57 (m, 1H),
5,32 (dd, 1H, J= 16 és 7 Hz), 6,62 (dd, 1H, J= 16 és
1,5 Hz), 6,63 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,30 (m, 2H).
MS: ^7Η36ΡΝΟ4ηι/β=457 (M+), 440 (M+ OH).
példa [A2) lépés] (XVI) általános képletű P-keto-8-hidroxi-terc-butil-észterek diasztereoszelektív redukciója (I) általános képletű β,δ-dihidroxi-terc-butil-észterekké. Általános eljárás
Trietil-borán tetrahidrofuránban készített 1 mólos oldatának 185 ml-ét cseppenként 510 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 130 ml abszolút metanolhoz adjuk 20 °C hőmérsékleten. 150 ml tetrahidrofuránban oldott 177 mól tisztítatlan, (XVI) általános képletű terc-butil-észtert adagolunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük -70 ’C hőmérsékleten. 8,73 g (231 mmól) nátrium-[tetrahidroborát]-ot adunk egyszerre a reakcióelegyhez, 1,5 órán keresztül kevertetjük -70 ’C hőmérsékleten, majd 2 1 félig telített ammónium-klorid-oldathoz öntjük. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és az
HU 208 672 Β oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot többször felvesszük vizes metanollal és ezt az oldószert vákuumban, 20 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten elpárologtatjuk. 100%-os diizopropil-éterrel végzett VRK vizsgálatok igazolják, a diói apoláros bórészterének (Rf~0,57)-eredményes átalakítását (I) általános képletű szabad diollá (Fd~0,19). Tiszta (I) általános képletű vegyületet (2 kg 70-200 pm szemcseméretű) kovasavgélen diizopropil-éterrel végzett kromatografálással nyerünk színtelen, szilárd termék alakjában (70-80% kitermeléssel).
terc-Butil-3(R),5(S)-dihidroxi-7-[l-fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-enoát [az (I) általános képletben A-B = transz -CH=CHR1 = terc-butilcsoport R2=izopropilcsoport R3 = fenil-csoport R4=hidrogénatom r5 « p-fluor-fen i l-csoport]
Op.: 107-110 ’C.
’H-NMR (CD2C12): δ= 1,26 (d, 6H), 1,48 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 2,38 (d, 2H), 2,87 (t, IH), 3,03 (hept., IH),
3,63 (br s, IH), 4,16 (m, IH), 4,39 (m, IH), 5,37 (dd, IH), 6,60 (s, IH), 6,71 (dd, IH), 7,03 (m, 2H), 7,30-7,52 (m, 7H).
MS: C30H36FNO4 m/e=493 (M+), 476 (M+-0H), 458 (M+-0H-H20).
terc-Butil-3(R),5(S)-dihidroxi-7-[l,2-diizopropil-4(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-hept-6(E)-enoát [az (I) általános képletben A-B=transz -CH=CHR1 = terc-butilcsoport R2=R3 = izopropilcsoport R4= hidrogénatom R5=p-fluor-fenil-csoport]
MS: C27H38FNO4 m/e = 459 (M+) példa [B5) lépés] (I) általános képletű terc-butil-észterek katalitikus hidrogénezése
Az (I) általános képletű terc-butil-észterek katalitikus hidrogénezését az (I) általános képletű, megfelelő metil-észterek katalitikus hidrogénezéséhez hasonló módon, a 3. példában leírtak szerint végezzük, a kitermelés: 75-82%.
terc-Butil-3(R),5(R)-dihidroxi-7-[l-fenil-2-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptanoát [az (I) általános képletben A-B —CH2-CH2R2 - izopropilcsoport R3 = fenil-csoport R4=hidrogénatom R5 = p-fluor-feni lesöpört]
Op.: 108-110 ’C.
’H-NMR (CD2C12): δ = 1,25 (d, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,40-1,57 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,63-2,91 (m, 2H), 3,02 (hept., IH), 3,13 (br s, IH), 3,67 (széles s, IH), 3,79 (qui, IH), 4,11 (széles, qui, IH), 6,62 (s, IH), 7,05 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 7H).
MS: C30H38FNO4 m/e = 496 (M + H+), 495 (M+), 440 (M + H+, izobutén) terc-Butil-3(R),5(R)-dihidroxi-7-[l,2-diizopropil4-(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptanoát [az (I) általános képletben A-B =-CH2-CH2~
R2=R3 = izopropilcsoport R4= hidrogénatom R5=p-fluor-fenil-csoport]
Op.: 128-130 ’C
MS: 0^4(^04 M/e=462 (M + H+), 461 (M+), 406 (M + H+-izobutén) példa [B5) lépés] (I) általános képletű optikailag tiszta (>96% ee) nátrium-karboxilátok előállítása
Nátrium-3(R),5(R)-dihidroxi-7-[l-fenil-2-izopropil-4(4-fluor-fenil)-1 H-pirrol-3 -il]-heptanoát [az (I) általános képletben A-B =-CH2-CH2R2=izopropilcsoport R3=fenil-csoport R4=hidrogénatom R5=p-fluor-fenil-csoport]
A megfelelő terc-butil-észter 48 g (97 mmól) mennyiségét 250 ml etanolban szuszpendáltatjuk 5 ’C hőmérsékleten. 98,8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz cseppenként, majd szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertetjük, miközben a szuszpenzió tiszta oldattá válik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éténél, majd pentánnal mossuk, és 44,6 g színtelen, szilárd anyagot kapunk (a kitermelés 99,8%).
Op.: 252-254 ’C.
’H-NMR (DMSO-dg): δ = 1,22 (d, 6H), 1,20-1,50 (m,
4H), 1,83 (dd, IH, J-15 és 8 Hz), 2,04 (dd, IH,
J= 15 és 4 Hz), 2,50-2,67 (m, IH), 2,71-2,87 (m,
IH), 2,96 (hept., IH), 3,61 (széles s, IH), 3,74 (m,
IH), 4,70 (széles s, IH), 6,77 (s, IH), 7,10-7,21 (m,
2H), 7,32-7,57 (m, 7H).
Nátrium-3(R),5(R)-dihidroxi-7-[l,2-diizopropil-4(4-fluor-fenil)-lH-pirrol-3-il]-heptanoát [az (I) általános képletben A-B =-CH2-CH2_
R2=R3 = izopropilcsoport R4=hidrogénatom R5=p-fluor-fenil-csoport]
Az előzőekben leírt eljárással analóg módon a megfelelő terc-butil-észterből kiindulva kapjuk a cím szerinti terméket színtelen, szilárd anyag alakjában.
Op.: 255 ’C.
’H-NMR (DMSO-dg): δ= 1,30 (d, 6H), 1,37 (d, 6H),
1,82 (dd, IH, J= 15 és 8 Hz), 2,03 (dd, IH, J= 15 és
Hz), 2,32-2,48 (m, IH), 2,52-2,67 (m, IH), 3,18 (hept., IH), 3,57 (széles s, IH), 3,76 (hept., IH),
4,41 (hept., IH), 4,57 (széles s, IH), 6,80 (s, IH),
7,12 (m,2H), 7,33 (m, 2H).
Claims (6)
1. Eljárás (I) általános képletű 7-[lH-pirrol-3-il]szubsztituált 3,5-dihidroxi-hept-6-énsavak és 3,5 dihidroxi-heptánsavak és ezek származékai előállítására, a képletben
HU 208 672 Β
A-B jelentése etilén-1,2-diil-csoport vagy etán-l,2-diil-csoport,
R* jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy farmakológiailag alkalmazható alkálifém-kation, alkáliföldfém-kation, NH4 +-kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal 1-4-szeresen szubsztituált ammóniumion,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy
A) 1. (XI) általános képletű α,β-telítetlen aldehidet, a képletben
R2, R3, R4, R5 jelentése a fenti, az acetecetsav-metilészter dianionjával végrehajtott aldolreakcióval (XII) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben
R2, R3, R4, és R5 jelentése a fenti,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
A-B jelentése etilén-1,2-diil-csoport vagy etán-l,2-diil-csoport,
R1 jelentése metilcsoport, etilcsoport, vagy nátriumkation
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
2. a (XIV) általános képletű adduktumot átészterezéssel (XV) általános képletű β-hidroxi-metilészterré alakítjuk, a képletben R2, R3, R4és R5 jelentése a fenti,
2. a (XII) általános képletű vegyületet a ketocsoport sztereoszelektív redukciójával (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4és R5 jelentése a fenti,
R1 jelentése metilcsoport,
A-B jelentése etilén-l,2-diilcsoport,
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
A-B jelentése transz-etilén-diil-csoport,
R1 jelentése metil-, etilcsoport vagy nátriumkation,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. a (XV) általános képletű β-hidroxi-metil-észtert ecetsav-alkil-észter-enoláttal (XVI) általános képletű 3-keto-8-(S)-hidroxi-észterré alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4, és R5 jelentése a fenti,
R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
3. a kapott, R1 helyén metilcsoportot és A-B helyén etilén-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében
R1, R2, R3, R4és R5 jelentése a fenti,
A-B jelentése etilén-l,2-diilcsoport,
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XIV) általános képletű β-hidroxi-észtert, a képletben
R2, R3, R4és R5az 1. igénypontban az (I) általános képletre megadott jelentésű,
HU 208 672 Β
R7 jelentése szubsztituálatlan fenil-csoport vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-csoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R9 jelentése difenil-hidroxi-metil-csoport, ahol a fenilgyűrű adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, izoláljuk.
4. a (XVI) általános képletű β^βίο-δ-(8)-Ηϊ0Γθχίésztert a ketocsoport sztereoszelektív redukciójával (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
R2, R3, R4és R5 jelentése a fenti,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A-B jelentése etilén-1,2-diilcsoport,
4. a kapott A-B helyén etilén- 1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben A-B helyén etán-l,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrogénezzük, vagy
B) 1. egy (XIII) általános képletű ecetsav-észter-enolátot, a képletben
R7 jelentése fenil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R9 jelentése difenil-hidroxi-metilcsoport, ahol a fenil-csoport szubsztituálatlan vagy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, (XI) általános képletű α,β-telítetlen aldehiddel, a képletben R2, R3, R4és R5 jelentése a fenti, végrehajtott aldolreakcióval (XIV) általános képletű addukttá alakítunk, a képletben R2, R3, R4 és R5 valamint R7, R8 és R9 jelentése a fenti,
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XVI) általános képletű P-keto-ó-(S)-hidroxiésztert, a képletben
R2, R3, R4, és R5 az 1. igénypontban az (I) általános képletre megadott jelentésű,
R1 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, izoláljuk.
5. a kapott, R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és A-B helyén etilén-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben
R1, R2, R3, R4és R5 jelentése a fenti,
A-B jelentése etilén-1,2-diilcsoport,
6. a kapott, A-B helyén etilén-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a kettős kötés hidrogénezésével A-B helyén etán-1,2-diilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk,
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, az5 zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben A-B, R1, R2, R3, R4és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy 10 egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873722806 DE3722806A1 (de) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48580A HUT48580A (en) | 1989-06-28 |
| HU208672B true HU208672B (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=6331291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883600A HU208672B (en) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055484A (hu) |
| EP (1) | EP0300249B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6434959A (hu) |
| KR (1) | KR890002135A (hu) |
| AT (1) | ATE85324T1 (hu) |
| AU (1) | AU1888088A (hu) |
| DE (2) | DE3722806A1 (hu) |
| DK (1) | DK384288A (hu) |
| ES (1) | ES2043736T3 (hu) |
| FI (1) | FI883247A (hu) |
| GR (1) | GR3007611T3 (hu) |
| HU (1) | HU208672B (hu) |
| IE (1) | IE63205B1 (hu) |
| IL (1) | IL87036A0 (hu) |
| NO (1) | NO883072L (hu) |
| NZ (1) | NZ225342A (hu) |
| PH (1) | PH26375A (hu) |
| PT (1) | PT87927B (hu) |
| ZA (1) | ZA884918B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| IT1237793B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5128366A (en) * | 1990-07-05 | 1992-07-07 | Shinogi & Co., Ltd. | Pyrrole derivatives |
| DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| US7250444B2 (en) * | 2003-08-11 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3928380A (en) * | 1973-03-29 | 1975-12-23 | Sterling Drug Inc | 1,1{40 -Spirobis(cyclopenta-{8 4,5-c{9 pyrroles) |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4851427A (en) * | 1985-10-25 | 1989-07-25 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use |
| HUT48208A (en) * | 1985-10-25 | 1989-05-29 | Sandoz Ag | Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| NO881411L (no) * | 1987-04-14 | 1988-10-17 | Bayer Ag | Substituerte pyrroler. |
-
1987
- 1987-07-10 DE DE19873722806 patent/DE3722806A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-01 EP EP88110533A patent/EP0300249B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 DE DE8888110533T patent/DE3878067D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-01 ES ES88110533T patent/ES2043736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 AT AT88110533T patent/ATE85324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-07 FI FI883247A patent/FI883247A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-07 PT PT87927A patent/PT87927B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PH PH37199A patent/PH26375A/en unknown
- 1988-07-08 IE IE209788A patent/IE63205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ZA ZA884918A patent/ZA884918B/xx unknown
- 1988-07-08 NZ NZ225342A patent/NZ225342A/en unknown
- 1988-07-08 AU AU18880/88A patent/AU1888088A/en not_active Abandoned
- 1988-07-08 IL IL87036A patent/IL87036A0/xx unknown
- 1988-07-08 HU HU883600A patent/HU208672B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK384288A patent/DK384288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 JP JP63169159A patent/JPS6434959A/ja active Pending
- 1988-07-08 US US07/216,423 patent/US5055484A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-08 NO NO88883072A patent/NO883072L/no unknown
- 1988-07-09 KR KR1019880008546A patent/KR890002135A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-09 GR GR930400426T patent/GR3007611T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3722806A1 (de) | 1989-01-19 |
| PH26375A (en) | 1992-06-01 |
| PT87927B (pt) | 1995-03-01 |
| JPS6434959A (en) | 1989-02-06 |
| NO883072L (no) | 1989-01-11 |
| FI883247A (fi) | 1989-01-11 |
| HUT48580A (en) | 1989-06-28 |
| ZA884918B (en) | 1989-01-18 |
| FI883247A0 (fi) | 1988-07-07 |
| DE3878067D1 (de) | 1993-03-18 |
| EP0300249B1 (de) | 1993-02-03 |
| NZ225342A (en) | 1991-03-26 |
| DK384288A (da) | 1989-01-11 |
| ES2043736T3 (es) | 1994-01-01 |
| IE63205B1 (en) | 1995-04-05 |
| KR890002135A (ko) | 1989-04-08 |
| ATE85324T1 (de) | 1993-02-15 |
| GR3007611T3 (hu) | 1993-08-31 |
| DK384288D0 (da) | 1988-07-08 |
| NO883072D0 (no) | 1988-07-08 |
| US5055484A (en) | 1991-10-08 |
| AU1888088A (en) | 1989-01-12 |
| PT87927A (pt) | 1989-06-30 |
| IE882097L (en) | 1989-01-10 |
| IL87036A0 (en) | 1988-12-30 |
| EP0300249A1 (de) | 1989-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5753675A (en) | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| US4613610A (en) | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives | |
| Stokker et al. | 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. I. Structural modification of 5-substituted 3, 5-dihydroxypentanoic acids and their lactone derivatives | |
| AU642127B2 (en) | Substituted pyridines | |
| KR960009434B1 (ko) | 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| US5120782A (en) | Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals | |
| US4957940A (en) | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US4992462A (en) | Substituted pyrroles | |
| US4857547A (en) | Novel HMG-CoA reductase inhibitors | |
| US4946841A (en) | Pyridazine 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, the use thereof for hypercholesterolemia | |
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| US5049577A (en) | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith | |
| US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| HU208691B (en) | Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them | |
| US20030233001A1 (en) | Process for the manufacture of organic compounds | |
| US4751235A (en) | Anti-atherosclerotic indolizine derivatives | |
| US4927851A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| HU208672B (en) | Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance | |
| CS219921B2 (en) | Method of preparation of the derivative of the 3,4,5,6-tereahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-on | |
| US5034399A (en) | Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments | |
| IE63491B1 (en) | New 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as medicinal agents, pharmaceutical products and intermediates | |
| HU199768B (en) | Process for production of 3,5-dihydroxi-carbonic acid and its derivatives and medical compositions containing them | |
| EP0434070B1 (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |