HU208544B - Process for producing fluoro-naphtacene-dions and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing fluoro-naphtacene-dions and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU208544B
HU208544B HU907104A HU710490A HU208544B HU 208544 B HU208544 B HU 208544B HU 907104 A HU907104 A HU 907104A HU 710490 A HU710490 A HU 710490A HU 208544 B HU208544 B HU 208544B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
HU907104A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55337A (en
Inventor
Alessandro Giolitti
Antonio Guidi
Franco Pasqui
Vittorio Pestellini
Federico Arcamone
Original Assignee
Menarini Farma Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT00956489A external-priority patent/IT1236322B/it
Priority claimed from IT9321A external-priority patent/IT1239017B/it
Priority claimed from IT9357A external-priority patent/IT1238673B/it
Application filed by Menarini Farma Ind filed Critical Menarini Farma Ind
Publication of HUT55337A publication Critical patent/HUT55337A/hu
Publication of HU208544B publication Critical patent/HU208544B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B35/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving a change in the type of bonding between two carbon atoms already directly linked
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C07D303/10—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals in which the oxirane rings are condensed with a carbocyclic ring system having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 208 544 Β
Az (I) általános képletű új, 7-helyettesített 2p-acetil2α,4a,5,12-tetrahidroxi-1,2,3,4-terahidro-6,11 -fluornaftacén-dionokban; a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; és R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, a hidrogénatom fluoratommal való helyettesítése a naftacéndionok 3-helyzetében módosíthatja a 2-helyzetű hidroxilcsoport reakcióképességét, ami azokban az esetekben előnyös, amikor ezen hidroxilcsoport eltérő reakcióképessége hasznos. így különösen akkor, amikor az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű antraciklinek agikonjaként használják. A (II) általános képletben X és R2 jelentése fentiekben megadott, R3 jelentése pedig (a) általános képletű glikozilcsoport. A (II) általános képletű antraciklinek kemoterápiás hatásuk, főként tumorellenes és vírusellenes hatásuk révén alkalmazhatók.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására és az említett vegyületeket tartalmazó tumorellenes és vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A helyettesített naftacéndion előállítására alkalmazott szintézist az A reakcióvázlat mutatja be. Ennek minden reakciólépése (amelyet a szubsztrát, a reakciótermék és a reagens típusa határoz meg) a találmány tárgyához tartozik.
A (III) általános képletű vegyületet az F. A. J. Kerdesky, R. D. Ardecky, Μ. V. Lakshmikantham és Μ. P. Cava (AM. CHEM. SOC., 1981, 103. 1992-1996), vagy az R. J. Ardecky, D. Dominguer és Μ. P. Cava (J. ORG. CHEM. 1982, 47, 409-412) által leírt módon állítjuk elő.
Az (V) általános képletű köztitermék előállításához Kerdesky és társai (F. A. J. Kerdesky, R. D. Ardecky, Μ. V. Lakshmikantham és Μ. P. Cava, J. AM. CHEM. SOC. 1981, 103. 1992-1996) módszerének egy változatát alkalmazzuk: a ciklizálást úgy hajtjuk végre, hogy 3-butin-2-ont 1,4-dimetoxi-2,3-bisz(bróm-metil)-antrakinonnal reagáltatunk, amely az adott sajátos reakciókörülmények között diénként működik. Ezután a naftacéndiont peroxisavval, megfelelő oldószerben oxidáljuk a 2,3 kettős kötésen [(VI) általános képletű köztitermék).
A (VII) általános képletű köztitermék előállítására az oxirángyűrűt egy nukleofíl fluor-származékkal, előnyösen Olah-reagenssel nyitjuk fel.
A fenolos hidroxilcsoport demetilezését a (VIII) általános képletű köztitermék előállítására úgy hajtjuk végre, közel kvantitatív hozammal, hogy egy megfelelő Lewis-savat, előnyösen bór-trikloridot használunk.
Az -OH-csoport bevezetését, a (X) általános képletű vegyület előállítására, a (IX) általános képletű dietilénketál ugyanabban a lombikban végzett benzil-brómozásával és a bróm kicserélésével végezzük. így a brómozási lépést megfelelő brómozószerrel (előnyösen brómmal vagy N-bróm-szukcinimiddel) hajtjuk végre megfelelő oldószerben, adott esetben gyökös iniciátorok [így fény vagy azobisz (izobutironitril)] jelenlétében.
A (XI) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületek keletkezése mellett az irodalomból ismert módszerek szerint glikozidáljuk úgy, hogy az említett közti termékeket olyan, megfelelően védett szénhidrát-származékkal reagáltatjuk, amely az 1-helyzetben olyan kémiai funkciót mutat, amely megfelelő körülmények között képes kellően stabil kötés kialakítására, amely kondenzációt idéz elő a naftacéndion benzil-hidroxil-csoportjával és glükozid kötést hoz létre. Szénhidrát reagensekre jellemző példák a 3-N-trifluor-acetil-l,4-bisz(O-p-nitro-benzoil)-daunozamin,
3- N-[(allil-oxi)-karbonil]amino-l-(O-p-nitro-benzoil)4- O-[(allil-oxi)karbonil]-daunozamin, 3-N-trifluoracetil-l,4-bisz(o-p-nitro-benzoil)-akozamin,
3- N-[(allil-oxi)karbonil]-amino-l-(O-p-nitro-benzoil)4- O-[(allil-oxi)karbonil]-akozamin,
3-N-trifluor-acetil-l-O-p-nitro-benzoil-4-dezoxidaunozamin, 3-N-[(aIIiI-oxi)karbonil]amino-l-(O-pnitro-benzoil)-4-dezoxi-daunozamin, vagy 3,4-di-trifluor-acetil-1 -klór-daunozamin, 3,4-di-trifluor-acet il 1-klór-akozamin,
3-N-[allil-oxi)karbonil]-4-O-[(allil-oxi)karbonil]-lklór-daunozamin, 3-N-[(allil-oxi)karbonil]-4-O-[(alliloxi)karbonil]-1-klór-akozamin vagy a megfelelő 4dezoxi-származék.
A cukor-alkoholok funkciós védőcsoportjaként trimetil-szilil-származék is használható, mimellett az 1helyzet is aktiválható 1-bróm, 1-fluor, 1-trimetil-szililoxi, 1-acetoxi vagy 1,2-glikál alakban.
Védőcsoportok a glucid-maradékba a szakember által ismert módon vihetők be (1. pl. Kimura et al., The Chem. Soc. of Japan, 1986, 59, p. 423-431)
A szénhidrát reagens és a (XI) képletű köztitermékek közötti reakcióban használt kondenzálószerek lehetnek sók, például ezüst-triflát vagy ezüst-perklorát, higany-oxid és bromid-keverékek, trimetil-szilil-triflát, vagy pedig savak, például p-toluolszufonsav, vagy Lewis-savak, mint pl. bór-trihalogenid vagy ón-tetraklorid. Az alkalmazott oldószerek általában klórozott oldószerek, amilyen a metilén-klorid; szénhidrogének, amilyen a benzol vagy toluol; éterek, amilyen a tetrahidrofurán, vagy pedig ezek egymással és/vagy más oldószerekkel (amilyen a dimetil-formamid) való keverékei, szerves bázisok, amilyen a piridin vagy kollidin jelenlétéiben vagy anélkül.
A szénhidrátcsoport védőcsoportjait megfelelő bázikus reagenssel távolítjuk el az irodalomból ismert módszerek szerint. Allil-oxi-karbonil-származékok esetében ezt a csoportot a P. D. Jeffrey és S. W. McCombie által leírt eljárással távolítjuk el [J. Org. Chem., 47 (3), 587-590, 1982 vagy J. Org. Chem. 38, 3233, 1973 vagy Tetrahedron Lett., 30, 3773, 1989].
Olyan vegyületeket, amelyekben X = OH, hidrokloridból vagy az X-ként hidrogént tartalmazó megfelelő vegyületek egyéb sóiból kiindulva nyerhetünk úgy, hogy a sót brómmal kezeljük oldószerek, célszerűen metil-alkohol és dioxán keverékében, bár az oldószer fajtája nem meghatározó, feltéve, hogy a reakciókörülményekkel kompatíbilis. Ezután a kapott bróm-acetilszármazékot hidroxilcsoporttal helyettesítjük úgy, hogy egy szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid,
HU 208 544 Β vagy egy szerves bázis, például amin, vagy egy só, például egy gyenge szervetlen sav vagy szerves sav alkálifémsója, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-formiát vizes oldatával reagáltatjuk.
A következő példák szemléltetik találmányunkat anélkül, hogy terjedelmét korlátoznánk. Az mCPBA rövidítés m-klór-perbenzoesavat jelent.
1. példa (Va): (2-Acetil-5,12-dimetoxi-l,4-dihidro-6,11-naftacéndion)
Nitrogénatmoszférában 29 g (193 mmól) nátriumjodidot oldunk 50 ml dimetil-acetamid és 10 ml dioxán keverékében. Az oldás exotermikus: amikor a hőmérséklet 40 °C-ra csökken egy adagban 6,6 g (97 mmól) (IV) butinont adunk hozzá. A keverék hőmérsékletét 65 ’C-ra növeljük, majd egy órán keresztül hozzácsepegtetjük 5 g (11 mól) (Illa) vegyület 100 ml dimetilacetamiddal elkészített oldatát, miközben a hőmérsékletet a kiinduló érték közelében tartjuk. Az adagolás befejezése után a keveréket további egy órán át 6570 ’C-on keverjük, ezután hűtjük és 600 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot átszűrjük, alaposan mossuk vízzel, majd vákuumban P2O5 felett szárítjuk. 3,85 g (Va) terméket kapunk, op.: 209-213 ’C. Ή-NMR, δ: 2,40 (s, 3H); 3,60-3,80 (m, 4H); 3,91 (s,
3H); 3,92 (s, 3H); 7,00-7,10 (m, IH); 7,64-7,76 (m, 2H); 8,10-8,22 (m, 2H).
Ms, m/z: 362 (M+, 100); 360 (91); 347 (27); 344 (14);
331 (49); 320 (30); 319 (60). Vékonyréteg-kromatográfia (TLC): 2 : 1 n-hexán/THF
Rf=0,33.
2. példa (Ve): (2-Acetil-5,7,12-trimetoxi-I,4-dihidro-6,llnaftacén-dion)
Nitrogénatmoszférában 29 g (193 mmól) nátrium-jodidot oldunk 50 ml dimetil-acetamid és 10 ml dioxán keverékében. Az oldás exotermikus: amikor a hőmérséklet 40 ’C-ra csökken, egy adagban 6,6 g (97 mmól) (IV) képletű butinont adunk hozzá. A keverék hőmérsékletét 65 ’C-ra növeljük, majd egy órán keresztül hozzácsepegtetjük 5,3 g (11 mmól) (lile) vegyület 100 ml dimetilacetamiddal elkészített oldatát, miközben a hőmérsékletet a kiinduló érték közelében tartjuk. Az adagolás befejezése után a keveréket további egy órán át 65-70 ’C-on keverjük, ezután hűtjük és 600 1 vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot átszűrjük, alaposan mossuk vízzel, majd vákuumban, P2O5 felett szárítjuk. 3,9 g tisztítatlan anyagot kapunk. Az (Ve) terméket szilikagéles oszlopon végzett kromatografálással különítjük el; eluálószerként 2 : 1 n-hexán/THF elegyet használunk. 1,9 g tiszta terméket kapunk.
Ms, m/z (%) (M+, 100).
TLC: 2 : 1 n-hexán/THF Rf = 0,3.
3. példa (Via): (2RS,3RS)-2-Acetil-2,3-epoxi-5,12-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidro-6,11 -naftacéndion
3,0 g (8,3 mmól) (Va) terméket és 18 g 55%-os mCPBA-t (57 mmól) 7 órán keresztül nitrogénatmoszférában, 400 ml kloroformban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A szobahőmérsékletűre hűtött reakcióelegyet (2x100 ml) 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, majd (3x100 ml) 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül vízzel kezeljük. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A nyers reakcióterméket tisztítjuk úgy, hogy forrásban lévő szén-tetrakloridban szuszpendáljuk, hűtjük, átszűrjük, a szilárd anyagot ugyanazzal az oldószerrel alaposan mossuk. 850 mg, 90%-os tisztaságú (Via) terméket kapunk (30%-os hozam). Op.: 241-245 ’C (bomlik). ‘H-NMR, δ: 2,16 (s, 3H); 3,00-3,09, 3,55-4,10 (m,
5H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,10-8,20 (m, 2H).
MS, m/z (%): 378 (M+, 70); 347 (26); 346 (41); 335 (61); 291 (50); 189 (59); 176 (68); 165 (100).
4. példa (Vlc): (2RS, 3RS)-2-Acetil-2,3-epoxi-5,7,12-trlmetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-6,11 -naftacéndion
1,9 g (4 mmól) (Ve) terméket és 8,7 g 55%-os mCPBA-t (27,5 mmól) 7 órán keresztül nirogénatmoszférában, 250 ml kloroformban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A szobahőmérsékletűre hűtött reakcióelegyet (2x100 ml) 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, majd (3x100 ml) 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül vízzel kezeljük. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A nyers reakcióterméket tisztítjuk úgy, hogy forrásban lévő szén-tetrakloridban szuszpendáljuk, hűtjük, átszűrjük, a szilárd anyagot ugyanazzal az oldószenei alaposan mossuk.
600 mg, 90%-os tisztaságú (Vlc) terméket kapunk. MS m/z (%): 408 (M+, 80).
5. példa (VUa): (2RS,3SR)-2 -A cetil-2-hidroxi-3()-fluor5.12- dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-6,11-naftacéndion 1,4 g (3,7 mmól) (Via) terméket és 50 ml 70%-os
HF/piridin elegyet polietilén lombikban, 24 órán át, szobahőmérsékleten reagáltatunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 600 g jégre öntjük, erőteljes keverés mellett, a kapott szilárd anyagot leszűrjük és többször vízzel mossuk. A nyers terméket vákuumban, P2O5 felett szárítjuk, majd 100 ml forrásban lévő acetonban szuszpendáljuk; a szuszpenziót lehűtjük és szűrjük, a szilárd terméket kevés acetonnal mossuk. 880 mg (VUa) terméket kapunk. Op.: 241-245 ’C, bomlik (60%-os hozam).
‘H-NMR, δ: 2,49 (d, 5JHF = 2,6 Hz, 3H); 2,90-3,45 (m,
4H); 3,90 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,25 (s, IH, OH); 4,76 (dt, 2Jhf = 49,6 Hz, 3JHH = 2,6 Hz); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,10-8,25 (m, 2H);
MS, m/z (%): 398 (M+, 100); 380 (12); 355 (36); 335 (30); 291 (47).
6. példa (VIlc): (2RS, 3SR)-2-Acetil-2-hidroxi-3fi-fluor5.7.12- trimetoxi-l 2,3,4-tetrahidro-6,ll -naftacéndion 1 g (2,5 mmól) (Vlc) terméket és 30 ml 70%-os
HF/piridin elegyet polietilén lombikban, 24 órán át,
HU 208 544 Β szobahőmérsékleten reagáltatunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 300 g jégre öntjük, erőteljes keverés mellett, a kapott szilárd anyagot leszűrjük és többször vízzel mossuk. A nyers terméket vákuumban, P2O5 felett szárítjuk, majd 50 ml forrásban lévő acetonban szuszpendáljuk; a szuszpenziót lehűtjük és szűrjük, a szilárd terméket kevés acetonnal mossuk. 600 mg (VIIc) terméket kapunk.
MS, m/z (%): 428 (M+, 100).
7. példa (Villa): (2RS,3SR)-2-Acetil-2,5,12-trihidroxi-3-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-6,l 1 -naftacéndion mg (0,21 mmól) (Vlla) terméket nitrogénatmoszférában, 15 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk. Miután a hőmérsékletet acetonos szárazjégfürdővel -65 ’C-ra csökkentettük, 5 perc alatt hozzáadjuk 3 ml bór-triklorid metilén-kloridos 1M oldatát (3 mmól). Az elegyet további 30 percen át -65 ’C-on keverjük, ezután lassan hozzáadunk 4 ml metanolt és a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után 79 mg (100%) (Villa) terméket kapunk.
Op.: 247-253 ’C.
‘H-NMR (DMSO) δ: 2,35 (S, 3H); 2,85-3,25 (mn,
4H); 5,26 (d, széles, 2JHF = 47,6 Hz); 6,34 (s, széles, 1H, OH); 7,85-8,00 (m, 2H); 8,15-8,30 (m, 2H); 13,24 (s, 1H); 13,28 (s, 1H).
MS, m/z (%); 370 (M+, 24); 352 (55); 332 (63); 327 (33); 307 (100); 187 (80).
8. példa (VIIIc): (2RS,3SR)-2-Acetil-2a,5,I2-trihidroxi-3fluor-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-6,ll -naftacéndlon mg (0,21 mmól) (VIIc) terméket nitrogénatmoszférában, 15 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk. Miután a hőmérsékletet acetonos szárazjégfürdövel -65 °C-ra csökkentettük, 5 perc alatt hozzáadjuk 3 ml bór-triklorid metilén-kloridos 1M oldatát (3 mmól). Az elegyet további 30 percen át -65 °C-on keverjük, ezután lassan hozzáadunk 4 ml metanolt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után 84 mg (100%) (VIIIc) terméket kapunk.
MS,m/z(%): 400 (M+, 35).
‘H-NMR, (CDC13) δ: 2,35 (d, 3H); 2,90-3,40 (m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,77 (széles dt, 1H, 2JHF = 49 Hz); 7,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,73 (t, 1H, J = 8 Hz); 8,00 (d, 1H,J = 8 Hz); 13,38 (s, 1H); 13,74 (s, 1H).
9. példa (IXa): (2RS.3SR)-2-[2-Metil-l ,3-dloxolanil-2-ilJ2,5,12-trihidroxi-3-fluor-I,2,3,4-tetrahidro-6,IInaftacén-dion
Dean-Stark készülékkel felszerelt, 250 ml-es lombikban a következő anyagokat reagáltatjuk visszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában: 320 mg (0,86 mmól) (Villa) termék és 7,77 g (7 ml, 124 mmól) etilénglikol 100 ml benzolban oldva, 70 mg (0,4 mmól) p-toluolszulfonsav jelenlétében, az azeotróp elegyet ledesztilláljuk a reakcióelegyből. Az oldószert kis térfogatúra koncentráljuk, a kapott szilárd terméket átszűrjük, majd egymás után mossuk kevés benzollal, etanollal, vízzel nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os vizes oldatával, és újból vízzel. Végül vákuumban, 80 “C-on szárítjuk. 283 mg (0,68 mmól) (IXa) terméket kapunk, op.: 237-240 °C (Hozam 79,1%).
Op.: 239-241 ’C (toluol).
TLC: 2 : 1 CCl4/AcOEt Rf = 0,54.
10. példa (IXc):(2RS,3SR)-2-[2-Metil-l,3-dioxolanil-2-il]2,5,12-trihidroxi-3-fluor-7-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-6,11 -naftacéndion
Dean-Stark készülékkel felszerelt, 250 ml-es lombikban a következő anyagokat reagáltatunk visszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában: 350 mg (0,88 mmól) (VIIIc) termék és 7,77 g (7 ml, 124 mmól) etilénglikol 100 ml benzolban oldva, 70 mg (0,4 mmól) p-toluolszulfonsav jelenlétében; az azeotróp elegyet ledesztilláljuk a reakcióelegyből. Az oldószert kis térfogatúra koncentráljuk, a kapott szilárd terméket átszűrjük, majd egymás után mossuk kevés benzollal, etanollal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os vizes oldatával, és újból vízzel. Végül vákuumban, 80 ’C-on szárítjuk. 310 mg (0,68 mmól) (IXc) terméket kapunk.
TLC: 2 : 1 CCl4/AcOEt Rf = 0,5.
‘H-NMR, (CDC13) δ: 1,49 (d, 3H); 2,90-3,45 (m, 4H);
3,90-4,20 (m, átlapolva s-ig, 7H); 5,12 (széles dt,
1H, 2Jhf = 47,5 Hz); 7,36 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,73 (t, 1H, J = 8 Hz); 8,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 13,40 (s,
1H); 13,66 (s, 1H).
11. példa (Xa):2RS,3SR,4RS)-2-[2-Metil-I,3-dioxolanil-2il]-2,4,5,12-tetrahidroxi-3-fluor-l ,2,3,4-tetrahidro6,11-naftacén-dion
880 mg (IXa) terméket és 880 mg kálium-karbonátot 200 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk, nitrogénatmoszférában. Hozzáadunk 500 mg brómot 20 ml szén-tetrakloridban oldva. 500 wattos lámpával való besugárzással az elegy enyhe visszafolyását érjük el. Körülbelül 5 perc után a termék feloldódik. A reakciót egy óra múlva leállítjuk. Az elegyet 200 ml kloroformmal hígítjuk, és először hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az első elúciót 3: 1 szén-tetraklór/etil-acetát eleggyel végezzük, hogy eltávolítsuk a visszamaradt kiinduló anyagot és a mellékterméket. Ezután etil-acetáttal eluálunk, amíg 300 mg (Xa) terméket kapunk.
‘H-NMR, Ö: 1,53 (d, 5JHF = 2,2 Hz, 3H); 2,95 (d, 4JHF = 2,2, 1H, OH2); 3,02 (Hlax., ABMX spektrum B része, 2JHN = 18,8 Hz, 4JHF = 2,6 Hz); 3,26 (Hleq· ABMX spektrum A része, 2JNH = 18,8 Hz, 4JHn = 0,6 Hz, 4Jhf = 2,7 Hz); 4,02-4,18 (m, 4H); 3,70 (d,
HU 208 544 B 3JHN = 10,3 Hz, IH, OH4); 5,17 (ddd, 3JHH =
10,3 Hz, 3Jhh = 2,3, 3Jhf = 14,1 Hz, IH); 5,18 (ddd, 2Hhf = 45,6 Hz, 3Jnh = 2,3 Hz, 4JHN = 0,6 Hz, IH);
7,80-7,90 (m, 2H); 8,30-8,43 (m, 2H); 13,41 (s,
IH); 13,63 (s, IH).
12. példa (Xc): (2RS,3SR,4RS)-2-[2-Metil-l ,3-dioxolanil-2il]-2,4,5,12-tetrahidroxi-3-fluor-7-metoxi-l,2,3,4tetrahidro-6,11 -naftacéndion
900 mg (IXc) terméket és 880 mg kálium-karbonátot 200 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk, nitrogénatmoszférában. Hozzáadunk 500 mg brómot, 20 ml szén-tetrakloridban oldva. 500 wattos lámpával való besugárzással az elegy enyhe visszafolyását érjük el. Körülbelül 5 perc után a termék feloldódik. A reakciót egy óra múlva leállítjuk. Az elegyet 200 ml kloroformmal hígítjuk és először hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfát fölött vízmentesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az első elúciót 3 : 1 szén-tetraklorid/etil-acetát eleggyel végezzük, hogy eltávolítsuk a visszamaradt kiinduló anyagot, és a melléktermékeket. Ezután etil-acetáttal eluálunk, amíg 330 mg (Xc) terméket kapunk.
‘H-NMR, (CDC13) δ: 4,05 (s, 3H); 5,18 (ddd, J = 2,3,
9,6, 13,7 IH); 5,18 (dd, J = 2,4, 45,7, IH); 4,074,19 (m, 4H); 3,70 (D, J = 9,6, OH, IH).
13. példa (Xla): (2RS,3SR,4RS)-2-Acetil-2,4,5,12-tetrahidroxi-3-fluor-l ,2,3,4-tetrahidro-6,11-naftacéndion 82 mg (0,19 mmól) (Xa) terméket 5 ml vízmentes
CH2Cl2-ban oldunk, nitrogénatmoszférában, a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután CH2Cl2-ban oldott 5 ml (5 mmól) 1M BC13 oldatot adagolunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk. Az elegyet további két napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 15 ml vizet adunk hozzá, 20 ml CH2Cl2-dal való hígítás után az elegyet (3x20 ml) vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a nyers terméket szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4: 1 CHCl3/aceton elegyet használunk. 40 mg (Xla) terméket kapunk (50%-os hozam).
’H-NMR, δ: 2,54 (d, 5JHF = 2,2 Hz, 3H); 3,18 (Hlax., 2Jhh = 18,5 Hz, 4Hhf = 2,4 Hz); 3,3, (Hleq. 2JHH =
18,5 Hz, 4JHF = 3,1 Hz); 3,65 (széles, 4JHF = 2,9,
IH, OH2); 4,6 (széles s, IH, OH4); 4,98 (dd, = 2JHF = 46,2 Hz, Jhh = 2,2 Hz, IH) 5,18 (széles, 3JHF =
Hz, IH); 7,80-7,90 (m, 2H); 8,20-7,90 (m, 2H);
8,20-8,43 (m, 2H); 13,29 (s, IH); 13,53 (s, IH).
14. példa (XIc): (2RS,3SR,4RS)-2-Acetil-2,5,12-tetrahidroxi3-fluor-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-6,11 -naftacéndion mg (0,19 mmól) (Xc) terméket 5 ml vízmentes CH2Cl2-ban oldunk, nitrogénatmoszférában, a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután CH2Cl2-ban oldott ml (5 mmól) BC13 1M oldatot adagolunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk. Az elegyet további két napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 15 ml vizet adunk hozzá. 20 ml CH2Cl2-dal való hígítás után az elegyet (3x20 ml) vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a nyers terméket szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4: 1 CHCl3/aceton elegyet használunk. 50 mg (XIc) terméket kapunk.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 2,50 (d, J = 2,2, 3H); 3,05-3,35 (m, 4H); 3,80-3,90 (széles, IH, OH); 4,09 (s, 3H); 4,61 (széles s, IH, OH); 4,87 (dd, J = 2,3, 46,0, IH); 5,10-5,30 (széles d, IH); 7,39 (dd, J= 1,0, 8,4, IH); 7,78 (t, J = 8,4); 8,01 (dd, J = 8,4, 1,0, IH); 13,28 (s, IH); 13,93 (s, IH).
15. példa
4-Demetoxi-8S-fluor-daunomicin)
Oldatot készítünk, amely 8,3 ml vízmentes metilén-klorid és 7 ml vízmentes éter elegyében 45 mg (Xla) terméket tartalmaz. Ebben az oldatban 142 mg (-)-3-N-trifluor-acetil-l,4-bisz(0-p-nitro-benzoil)-ldaunozamint szuszpendálunk nitrogénatmoszférában, 600 mg szemcsés 4 A molekulaszűrő jelenlétében. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 0,08 ml trimetil-szilil-triflátot adunk hozzá. Három óra múlva a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentesítés után az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagéles kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4 : 1 kloroform/aceton elegyet használunk. A kapott 80 mg terméket 0,6 ml metilén-klorid és 37 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában 1,2 ml 0,1 M nátrium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, jégecetet adunk hozzá, míg az oldat színe halvány narancssárgává nem válik. Ekkor 60 ml etilacetáttal és 60 ml nátrium-klorid oldattal kezeljük. A szerves fázist kétszer mossuk nátrium-klorid oldattal, vízmentesítjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 0 °C-on 15 ml 0,1 M nátrium-hidroxidban oldjuk, 20 percig keverjük nitrogénatmoszférában. Az oldat pH-ját 5M sósavval 8-ra állítjuk be, ezután többször extraháljuk kloroformmal. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kevés, 9: 1 arányú kloroform/metanol elegyben oldjuk, 0,25 M metanolban oldott sósavat adunk hozzá, amíg a pH-érték 3,5-re ér, ezután étert adunk hozzá, hogy a kívánt termék hidrokloridja kicsapódjon.
TLC: (szabad bázis) Rf=0,52 (13:6:1 CHC13/MeOH/H2O).
‘H-NMR (szabad bázis, CDC13) δ: 1,31 (d, J = 6,5, 3H); 1,5-1,8 (m, 2H); 2,45 (d, J = 1,3, 3H); 3,1-3,4 (m, 3H); 3,45 (széles s, IH); 4,12 (q, J = 6,6, IH); 4,96 (dd, J = 45,3, 2,5, IH); 5,10 (dd, J = 12,3, 2,4, IH); 5,60 (széles s, IH); 7,80-7,90 (m, 2H); 8,208,43 (m, 2H).
HU 208 544 Β
16. példa
8S-Fluor-daunomicin
Oldatot készítünk, amely 8,3 ml vízmentes metilénklorid és 7 ml vízmentes éter elegyében 48 mg (XIc) terméket tartalmaz. Ebben az oldatban 142 mg (—)-3-N-trifluor-acetil-1,4-bisz(O-p-nitro-benzoil)-1 -daunozamint szuszpendálunk nitrogénatmoszférában, 600 mg szemcsés 4 A molekulaszűrő jelenlétében. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, 0,08 ml trimetil-szilil-triflátot adunk hozzá. Három óra múlva a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kezeljük, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentesítés után az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagéles kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4: 1 kloroform/aceton elegyet használva. A kapott 85 mg terméket 0,6 ml metilén-klorid és 37 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában 1,2 ml 0,1 M nátrium-hidroxid oldatot adagolunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, jégecetet adunk hozzá, míg az oldat színe halvány narancssárgává nem válik. Ekkor 60 ml etil-acetáttal és 60 ml nátriumklorid oldattal kezeljük. A szerves fázist kétszer mossuk nátrium-klorid oldattal, vízmentesítjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 0 ’C-on 15 ml 0,1 M nátrium-hidroxidban oldjuk, 20 percig keverjük nitrogénatmoszférában, Az oldat pH-ját 5 M sósavval 8-ra állítjuk be, ezután többször extraháljuk kloroformmal. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kevés, 9: 1 arányú kloroform/metanol elegyben oldjuk, 0,25 M metanolban oldott sósavat adunk hozzá 3,5 pH-értékig, ezután étert adunk hozzá, hogy a kívánt termék hidrokloridja kicsapódjon. TLC: (szabad bázis) Rf=0,49 (13:6:1 CHC13/MeOH/H2O).
MS, m/z: 546 (M+l).
Ή-NMR (szabad bázis, CDC13); δ: 1,31 (d, J = 6,5,
3H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,46 (d, J = 1,3, 3H); 3,1-3,4 (m, 3H); 4,0-4,15 (s+g, 3+lh); 3,45 (széles s, 1H);
4,96 (dd, J = 45,3, 2,5, 1H); 5,14 (dd, J = 12,3, 2,6,
1H); 5,52 (széles s, 1H); 7,39 (dd, J = 8,4,1H); 7,78 (t J = 8,4, 1H); 8,01 (dd,J = 8,4,1,0, 1H).
17. példa
8S-Fluor-doxorubicin
100 mg, a 16. példa szerint előállított 8S-fluor-daunomicint metanol/dioxán elegyben oldunk és ehhez 0-5 ’Con kloroformos brómoldatot adunk. A terméket 5 óra múlva dietil-éter/n-hexán elegy hozzáadásával kicsapjuk. A vörösszínű szilárd anyagot elkülönítjük, vizes acetonban oldjuk és az oldathoz nátrium-formiátot adagolunk, amíg a TLC elemzés a reakció befejeződését nem jelzi. A terméket kloroformmal exraháljuk és hidrokloridként különítjük el.
MS, m/z: 561 (M+, szabad bázis).
A (II) általános képletű vegyületek meglepő módon nagyobb aktivitást mutattak, mint a vonatkoztatási termékként (standard gyógyszerként) alkalmazott danorubicin és doxorubicin.
A tumorellenes tulajdonságok kimutatására jelenleg általánosan felhasznált („Protocol fór Screening Chemical Ágenst and Natural Products Against Animál Tumors and Other Biological Systems”, kiadó Geran et al., Cancer Chemotherapy Reports, 1972. szeptember, 3. rész, vol. 3; Corbett et al., Invest. New Drugs, 1987, vol. 5, p. 3-20), a következőkben ismertetett in vitro és in vivő teszteket hajtottuk végre, amelyek a találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitását igazolták.
A 4-demetoxi-8-fluor-daunomicint (18. példa) amely a találmány szerinti (II) általános képletű fluorantraciklinek új osztálya jellegzetes képviselőjének tekinthető - egy, a klinikumban használatos vonatkoztatási gyógyszerrel, a doxorubicinnel hasonlítottuk össze olyan egér-leukémia sejtvonalakon, amelyek az említett gyógyszerre reagálnak, illetve arra rezisztensek. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
/. táblázat
Leukémia-sejtek gátlása
Az adatokat azon koncentráció-értékekben (pg/ml) fejezzük ki, amelyek képesek a sejtnövekedés 50%-os csökkentésére a gyógyszernek való 1 órás kitétel során. A sejtek a P388 egér-vonalhoz tartoznak (Capranico et al., Cancer Research, 1987, vol. 47, p. 3752) és doxorubicinre reagálnak, illetve arra rezisztensek.
Vegyület Sejtvonal
P388 P388/Dx
Doxorubicin 0,48-0,75 170-190
4-Demetoxi-8-fluor-daunomicin (15. példa) 0,27 5
Az 1. táblázatból látható, hogy a 8-fluor-származék kétszer olyan hatékony az érzékeny vonalban, mint a doxorubicin és határozottan hatékony a rezisztens vonalban, amelynek esetében a doxorubucin csak nagyon magas koncentrációkban aktív.
A 4-demetoxi-8-fluor-daunomicin (15. példa) humán tüdőrákból származó sejtek esetében ugyancsak hatékonyabb, mint a doxorubicin. Közelebbről: két POVD sejtvonalhoz tartozó sejteket tenyésztettünk, amelyek reaktivitása doxorubicinre (e vegyület elismert módon hatásos különböző humán rák-féleségek esetében) különböző volt. Ezeket a 8-fluor-vegyület (azaz a megfelelő naftacén-dion-vegyület, amelyben R = H, R( = 3-fluor) nagyon alacsony koncentrációkban gátolta (Zunino et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, p. 347), mint ez a 2. táblázatból látható.
2. táblázat
Antraciklinek aktivitása humán POVD tüdőrák sejtekkel szemben
IC50 értékek - pg/ml - a gyógyszernek való 1 órás kitétel után
Vegyület Sejtvonal
POVD POVD/Dx
Doxorubicin 0,25 1,3
4-Demetoxi-8-fluor-dauno- micin 0,1 0,04
HU 208 544 Β
Hasonló eredményeket kaptunk egy másféle humán tüdőrák, a POGB sejtvonalainak alkalmazása esetén, amint ezt a 3. táblázatban bemutatjuk. Ebből ugyancsak az látható, hogy az ilyen 8-fluor-vegyület ezeken a sejtvonalakon előnyösen hasonlítható össze az általánosan alkalmazott gyógyszerrel, a doxorubicinnel.
3. táblázat
Antraciklinek aktivitása POGB humán tüdőrák sejtvonalak esetében
IC50 értékek - pg/ml - a gyógyszernek való 1 órás kitétel után
Vegyület Sejtvonal
POGB POGB/Dx
Doxorubicin 22-23 350-410
4-Demetoxi-8-fluor-dauno- micin 20-37 80-120
A daunomicin/doxorubicin típusú molekulaszerkezetben végrehajtott 8-fluor-helyettesítés hatásának értékelését kiterjesztettük más humán tumor sejtvonalakra is, ideértve - egyebek között - egy pikkelyes sejtrák (A431 vonal), egy méhnyakrák (HeLa vonal) és egy petefészekrák (A2780 vonal) sejtvonalait. Az eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
Antraciklinek hatékonysága különböző humán ráksejtvonalakkal szemben
Az eredményeket IC50 értékekben (pg/ml) fejezzük ki.
Vegyület Sejtvonal
A431 HeLa A2780 A2780/Dx
Doxorubicin 0,36 0,65 0,67 5,8
4-demetoxi-8-flu- or-daunomicin 0,22 0,11 0,15 0,5
Látható, hogy a 8-fluor-származék meglepő módon valamennyi sejtvonal esetében hatékonyabb, mint a doxorubicin. Klinikai szempontból különösen jelentős az A2780/Dx - a doxorubicinnel szemben rezisztens petefészekrák sejtvonallal szemben észlelt hatékonyság.
A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek in vivő biológiai hozzáférhetőségét és hatékonyságát igazolja az 5. táblázatban bemutatott terápiás kísérlet, amelyben P388 leukémiát hordozó egerek kezelésének eredményeit mutatjuk be (Geran et al., „Protocol fór Screening Chemical Ágenst and Natrual Products Against Animál Tumors and Other Biological Systems”, Cancer Chemotherapy Reports, 1972. szeptember, 3.rész. vol. 3).
5. táblázat
Antraciklinek terápiás hatékonysága a P388 egér leukémia rendszerben
Vegyület Kezelési dózis mg/kg MST T/C% Tox
Kontrollok - 8 - -
Doxorubicin 16 20 250 0/8
21 20 250 1/8
4-Demetoxi-8- 11 15 188 0/7
fluor-daunomicin 16 20 250 0/6
24 21 263 0/3
MST - átlagos túlélési idő (nap)
T/C% - átlagos túlélési idő a kontrollok %-ában
Tox - a toxikus hatás következtében elpusztult állatok száma a kezelt állatok számához viszonyítva; tumor-inokulum; 106 sejt/egér i. v., egyszeri i. v. kezelés az 1. napon
Az előbbi farmakológiai és terápiás kísérletek eredményei arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületeknek a keresett kemoterápiás célt tekintve hatásos adagolása a szakterületen elfogadott értékeknek felel meg, azaz pl. a 0,5-25 mg/testtömeg-kg vagy az 5-500 mg/m2 testfelület tartományba esik.
A (II) általános képletű új vegyületek mindegyike tág dózistartományban hatásos. Mint ez az 1-5. táblázatban közölt eredmények alapján a találmány szerinti jellegzetes vegyület, azaz a 4-demetoxi-8-fluor-daunomicin esetében látható, ez az anyag a maximális vizsgált dózisban (24 mg/kg testtömeg) jól tolerálható, szemben a doxorubicinnel, amelynek LD10 értéke 21 mg/kg. Ez a megfigyelés összhangban áll a gyógyszer terápiás indexének javulásával.
Mint ismeretes, alacsonyabb dózisokat főként i. v. bevitelre, magasabb dózisokat pedig orális alkalmazásra használnak. Magától értetődik, hogy a megfelelő adagolás és a megfelelő beviteli mód kiválasztása - a találmány szerinti vizsgálati eredmények által alátámasztott tartomány és alternatívák keretei között - a klinikus feladata.
Az általános gyakorlattal összhangban a találmány szerinti hatóanyagok parenteráis bevitelhez steril vizes oldatok és/vagy liofilizált anyagok alakjában, orális bevitelhez pedig tabletta, kapszula vagy por alakjában, amelyek előállításakor a hatóanyagot a szokásos egyéb komponensekkel (pl. hígítókkal stb.) keverjük össze, használhatók fel. A hatóanyagot szabad bázisként vagy szervetlen vagy szerves savval képzett só alakjában (amilyen a klorid, szulfát, acetát, metánszulfonát, tartarát) vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában alkalmazzuk, amint ez a szakember számára ismert.
Az előbbi vizsgálati eredmények a (II) általános képletű vegyületek kemoterápiás, tumorgátló és vírusellenes aktivitására mutatnak és alátámasztják ezek al7
HU 208 544 B kalmazhatóságát, pl. ilyen aktivitású gyógyszerkészítményekben, pl. tumor-betegségek kezelésére. Ezeket a vegyületeket váratlan módon magasabb aktivitás jellemzi a referencia-gyógyszerként elfogadott daunorubicinhez és doxorubicinhez képest és különösen indokolt ezek alkalmazása a leukémia, petefészekrák (pl. az A2780) és a humán adenokarcinóma (pl. a H460) esetében.
A (Π) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőjének tekintett 4-demetoxi-8-fluor-daunomicin ugyancsak különösen hatásos in vivő a humán petefészek- és tüdőrákok esetében. Míg a 2., 3. és 4. táblázat arra mutat, hogy ez a jellegzetes vegyület in vitro hatékonyabb ezen tumor-féleségekkel szemben, mint maga a doxorubicin, és ez a magasabb hatékonyság különösen nyilvánvaló a doxorubicinre rezisztens tumorsejtek esetében (1. a 4. táblázatot); e vegyületnek a humán petefészek- és tüdő-tumorsejtekre in vivő kifejtett hatása nagy farmakológiai jelentőségű és messzemenően nem volt előrelátható.
Ilyen vonatkozásban a 6. és 7. táblázat szolgáltat adatokat, amelyek az említett jellegzetes vegyület in vivő hatékonyságát igazolják. Ezekben az esetekben a humán tumorokat immundeficiens (általában „csupaszaként ismert) egerekre visszük át és az adott gyógyszerrel végzett kezelés hatékonyságát azon az alapon mérjük, hogy mekkora a tumor tömege egy meghatározott időpontban, a kezeletlen kontrollal öszszehasonlítva. A felhasznált tumorok a következők: A2780 petefészek-karcinóma (6. táblázat) és H460 tüdő-adenokarcinóma (7. táblázat). Ezekben a kísérletekben, mint ez a 6. és 7. táblázatból látható, az a következtetés vonható le, hogy a 4-demetoxi-8-fluor-daunomicin hatékonyabb, mint a doxorubicin egy ekvitoxikus adagja.
6. táblázat
A 4-demetoxi-8-fluor-daunomicin hatása A2781 petefészek-karciómára csupasz egérben
Vegyület Dózis2 (mg/testtö- meg-kg) Tumortö- meg3 (mg) Toxikus elhullás a kezelt állatok
Kontrollok - 5433 -
4-Demetoxi-8-fluor- 6,2 3570 0/3
daunomicin4 8 1515 0/5
10,4 1461 0/5
Doxorubicin4 7 1586 0/5
- A tumort szubkután vittük be
- A kezelést (i. v. q7x3) a tumor bevitele után a 16. napon kezdtük meg
- A kiértékelést az utolsó kezeléstől számított 7. napon végeztük és a kezelt állatok átlagát vettük figyelembe
- Hidroklorid alakban
7. táblázat
A 4-demetoxi-8-fluor-daunomicín hatása a H4601 humán tüdő-adenokarcinómára csupasz egérben
Vegyület Dózis2 (mg/testtö- meg-kg) Tumortő- meg3 (mg) Toxikus elhullás a kezelt állatok
Kontrollok - 1700 -
4-Demetoxi-8-fluor- 10 935 -
daunomicin4 13 617 2/5
Doxorubicin4 7 1045 -
- A tumort szubkután vittük be
- A kezelést (i. v. q7x3) a tumor bevitele után a 14. napon kezdtük meg
- A kiértékelést az utolsó kezeléstől számított 7. napon végeztük és a kezelt állatok átlagát vettük figyelembe
- Hidroklorid alakban

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése (a) általános képletű glucidcsoport, ahol
    R’ jelentése hidrogénatom és R” jelentése hidroxilcsoport, vagy
    R’ jelentése hidroxilcsoport és R” jelentése hidrogénatom, vagy
    R’ és R” jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy (IV) képletű 3-butin-2-onnal (III) általános képletű l,4-dimetoxi-2,3-bisz(bróm-metil)-antrakinont - ahol R2 jelentése a megadott - ciklizálunk, megfelelő katalizátor jelenlétében vagy anélkül; a kapott (V) általános képletű terméket - ahol R2 jelentése a megadott - egy peroxiddal epoxidáljuk; a (VI) általános képletű vegyületben - ahol R2 jelentése a megadott - az oxirángyűrűt nukleofil fluor-származékkal, előnyösen hidrogén-fluoriddal - amely vízmentes vagy szerves bázissal, előnyösen piridinnel, trietil-aminnal vagy melaminnal hígított lehet - felnyitjuk; a kapott (VII) általános képletű vegyületben - ahol R2 jelentése a megadott - a fenolos hidroxilcsoportokat demetilezzük, a kapott (VIII) általános képletű vegyületben, ahol R2 jelentése a megadott, az acetilénláncot védőcsoporttal látjuk el; a kapott (IX) általános képletű naftacéndiont - ahol R2 jelentése a megadott - 4-helyzetben brómozzuk brómmal vagy más megfelelő brómozószerrel, amilyen az N-bróm-szukcinimid, 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin vagy polimer hordozóra felvitt poli(4-vinil-piridin-brómhidrát-perbromid), ezután a termékben hidroxil-helyettesítést végzünk a (X) általános képletű vegyületet előállítására, ahol ahol R2 jelentése a megadott, az acetilcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot; a kapott (XI) általános képletű terméket
    HU 208 544 Β
    - ahol R2 jelentése a megadott - megfelelően védett (a) általános képletű glucidcsoportot tartalmazó származékkal glikozidáljuk, valamely kondenzálószer, előnyösen ezüst-triflát vagy ezüst-perklorát, higany-oxid és higany-bromid keverékek, trimetil-szilil-triflát, vagy savak, például p-toluol-szulfonsav vagy Lewis-savak, előnyösen bór-trihalogenid vagy ón-tetraklorid jelenlétében, adott esetben megfelelő dehidratálószer alkalmazásával; a védőcsoportokat megfelelő reagenssel, így a trifluor-acetil-csoportot bázikus szerekkel, az allil-oxi-karbonil-csoportot pedig nikkel vagy palládium komplexekkel eltávolítjuk és X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására brómatomot viszünk be a 2-helyzetű acetilcsoportba, majd hidroxilcsoporttal helyettesítünk akár a bróm-származék közvetlen hidrolízisével, akár egy megfelelő észter, például a brómszármazék kicserélődési reakciójával kapott formiát, hidrolízisével. (Elsőbbsége: 1989. 11.13.)
  2. 2. Eljárás kemoterápiás szerként, közelebbről tumorellenes és vírusellenes aktivitású szerként használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége:
    1989. 11. 13.)
  3. 3. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése metoxicsoport;
    R3 jelentése (a) általános képletű glucidcsoport, ahol
    R’ jelentése hidrogénatom és R” jelentése hidroxilcsoport, vagy
    R’ jelentése hidroxilcsoport és R” jelentése hidrogénatom, vagy
    R’ és R” jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy (IV) képletű 3-butin-2-onnal (III) általános képletű l,4-dimetoxi-2,3-bisz(bróm-metil)-antrakinont - ahol R2 jelentése a megadott - ciklizálunk, megfelelő katalizátor jelenlétében vagy anélkül; a kapott (VI) általános képletű terméket - ahol R2 jelentése a megadott - egy peroxiddal epoxidáljuk; a (VI) általános képletű vegyületű vegyületben - ahol R2 jelentése a megadott - az oxirángyűrűt nukleofil fluorszármazékkal, előnyösen hidrogén-fluoriddal - amely vízmentes vagy szerves bázissal, előnyösen piridinnel, trietil-aminnal vagy melaminnal hígított lehet - felnyitjuk; a kapott (VII) általános képletű vegyületben - ahol R2 jelentése a megadott - a fenolos hidroxilcsoportokat demetilezzük, a kapott (VIII) általános képletű vegyületben, ahol R2 jelentése a megadott, az acetilénláncot védőcsoporttal látjuk el; a kapott (IX) általános képletű naftacéndiont - ahol R2 jelentése a megadott - 4-helyzetben brómozzuk brómmal vagy más megfelelő brómozószerrel, amilyen az N-bróm-szukcinimid, 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin vagy polimer hordozóra felvitt poli(4-vinil-piridin-brómhidrát-perbromid), ezután a termékben hidroxilhelyettesítést végzünk a (X) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése a megadott, az acetilcsoportról eltávolítjuk a védőcsoportot; a kapott (XI) általános képletű terméket ahol R2 jelentése a megadott - megfelelően védett (a) általános képletű glucidcsoportot tartalmazó származékkal glikozidáljuk, valamely kondenzálószer, előnyösen ezüst-triflát vagy ezüst-perklorát, higany-oxid és higany-bromid keverékek, trimetil-szilil-triflát, vagy savak, előnyösen p-toluol-szulfonsav vagy Lewis-savak, előnyösen bór-trihalogenid, vagy ón-tetraklorid, jelenlétében, adott esetben megfelelő dehidratálószer alkalmazásával; a védőcsoportokat megfelelő reagenssel, így a trifluor-acetil-csoportot bázikus szerekkel, az allil-oxi-karbonil-csoportot pedig nikkel vagy palládium komplexekkel eltávolítjuk és X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására brómatomot viszünk be a 2-helyzetű acetilcsoportba, majd hidroxilcsoporttal helyettesítünk akár a bróm-származék közvetlen hidrolízisével, akár egy megfelelő észter, például a brómszármazék kicserélődési reakciójával kapott formiát, hidrolízisével. (Elsőbbsége: 1990. 03. 30.)
  4. 4. Eljárás kemoterápiás szerként, közelebbről tumorellenes és vírusellenes aktivitású szerként használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése a 3. igénypontban megadott - a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége:
HU907104A 1989-11-13 1990-11-12 Process for producing fluoro-naphtacene-dions and pharmaceutical compositions containing them HU208544B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT00956489A IT1236322B (it) 1989-11-13 1989-11-13 8-fluoro-antracicline, relativi procedimenti di fabbricazione e loro uso.
IT9321A IT1239017B (it) 1990-02-20 1990-02-20 10-fluoro-antracicline, relativi procedimenti di fabbricazione e loro uso.
IT9357A IT1238673B (it) 1990-03-30 1990-03-30 8-fluoro-4-metossi-antracicline, relativi procedimenti di fabbricazione e loro uso.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT55337A HUT55337A (en) 1991-05-28
HU208544B true HU208544B (en) 1993-11-29

Family

ID=27272726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907104A HU208544B (en) 1989-11-13 1990-11-12 Process for producing fluoro-naphtacene-dions and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0436474B1 (hu)
JP (1) JPH03209343A (hu)
KR (1) KR940002983B1 (hu)
CN (1) CN1025608C (hu)
AT (1) ATE108760T1 (hu)
AU (1) AU641702B2 (hu)
BR (1) BR9005743A (hu)
CA (1) CA2029715A1 (hu)
CU (1) CU22303A3 (hu)
DE (1) DE69010874T2 (hu)
DK (1) DK0436474T3 (hu)
ES (1) ES2056433T3 (hu)
HU (1) HU208544B (hu)
IE (1) IE904002A1 (hu)
IL (1) IL96302A0 (hu)
LV (1) LV10422A (hu)
MA (1) MA21995A1 (hu)
NO (1) NO175101C (hu)
NZ (1) NZ236032A (hu)
PL (1) PL164019B1 (hu)
PT (1) PT95844B (hu)
RU (1) RU2015958C1 (hu)
TN (1) TNSN90131A1 (hu)
YU (1) YU47695B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3943029A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-04 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von glycosyl-anthracyclinonen
CA2121929A1 (en) * 1994-04-22 1995-10-23 Pierre Doucet Gear reducer
IT1271689B (it) * 1994-08-04 1997-06-04 Menarini Farma Ind 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
AU3923995A (en) * 1994-11-22 1996-06-17 Novo Nordisk A/S Active bio-compounds
WO1999058543A1 (en) * 1998-05-13 1999-11-18 Instytut Farmaceutyczny New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine
WO2003035660A1 (fr) * 2001-10-23 2003-05-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Stabilisation d'hydrochlorure d'amrubicine
US7053191B2 (en) 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
US8357785B2 (en) 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
RU2766222C2 (ru) * 2017-12-26 2022-02-10 Общество с ограниченной ответственностью "НИАРМЕДИК ФАРМА" Несимметричные производные полифенолов динафталинового ряда, способ их получения и применение
CN114230538B (zh) * 2021-12-21 2023-11-17 蚌埠医学院 一种环系蒽醌类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8321676D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia 4'-haloanthrocycline glycosides
US4697005A (en) * 1985-03-20 1987-09-29 Ohio State University Research Foundation 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
IE904002A1 (en) 1991-05-22
KR910009613A (ko) 1991-06-28
HUT55337A (en) 1991-05-28
EP0436474A1 (en) 1991-07-10
CN1052659A (zh) 1991-07-03
PL164019B1 (pl) 1994-06-30
YU47695B (sh) 1996-01-08
PT95844B (pt) 1997-11-28
JPH03209343A (ja) 1991-09-12
DE69010874T2 (de) 1994-11-10
MA21995A1 (fr) 1991-07-01
PT95844A (pt) 1991-09-13
CA2029715A1 (en) 1991-05-14
BR9005743A (pt) 1991-09-24
NO904907L (no) 1991-05-14
NZ236032A (en) 1993-09-27
DK0436474T3 (da) 1994-08-29
NO175101B (no) 1994-05-24
LV10422A (lv) 1995-02-20
RU2015958C1 (ru) 1994-07-15
KR940002983B1 (ko) 1994-04-09
CN1025608C (zh) 1994-08-10
ES2056433T3 (es) 1994-10-01
ATE108760T1 (de) 1994-08-15
DE69010874D1 (de) 1994-08-25
AU6596090A (en) 1991-07-11
TNSN90131A1 (fr) 1991-03-05
YU212390A (sh) 1992-12-21
CU22303A3 (es) 1995-01-31
NO904907D0 (no) 1990-11-12
NO175101C (no) 1994-08-31
IL96302A0 (en) 1991-08-16
EP0436474B1 (en) 1994-07-20
PL287728A1 (en) 1992-11-02
AU641702B2 (en) 1993-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200188B (en) Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin
HU208544B (en) Process for producing fluoro-naphtacene-dions and pharmaceutical compositions containing them
US5304687A (en) Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation
JP4066389B2 (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体
AU636429B2 (en) Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin
CA1136618A (en) Antitumor anthracycline derivatives
EP0508792A1 (en) Anti-tumor and anti-psoriatic agents
US4216157A (en) Substituted antitumor anthracyclines
US4325947A (en) 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
Matsumoto et al. Efficient synthesis and antitumor activity of novel 14-fluoroanthracyclines
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
AU632102B2 (en) New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives
FR2554450A1 (fr) Glycosides de 4'-halo-anthracycline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicament
US5807835A (en) 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines
US5801152A (en) Antracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof
CZ292718B6 (cs) 13-Dihydro-3'aziridino-anthracykliny
IT9009357A1 (it) 8-fluoro-4-metossi-antracicline, relativi procedimenti di fabbricazione e loro uso.
JPH01311095A (ja) ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド
GB2287463A (en) Bis-anthracycline derivatives
IT8909564A1 (it) 8-fluoro-antracicline, relativi procedimenti di fabbricazione e loro uso.
JPH05306283A (ja) 新規なデオキシリボヌクレオシド誘導体
JPS6260397B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee