HU208146B - Process for producing aminobenzoic acid-n-glycoside derivatives - Google Patents
Process for producing aminobenzoic acid-n-glycoside derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU208146B HU208146B HU588989A HU588989A HU208146B HU 208146 B HU208146 B HU 208146B HU 588989 A HU588989 A HU 588989A HU 588989 A HU588989 A HU 588989A HU 208146 B HU208146 B HU 208146B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aminobenzoic acid
- formula
- acid
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű aminobenzoesav-N-glikozid származékok előállítására.
A találmány tárgyát képező amino-benzoesav-Nglikozidok az (I) általános képlettel jellemezhetők, mely képletben
R jelentése hidrogén-, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport,
R, jelentése 2-acetamido-2-dezoxi-D-glükopiranozil csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű amino-benzoesavat vagy származékát, mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, N-acetil-D-glükózaminnal 0-100 °C közötti hőmérsékleten, vizes közegben reagáltatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű 4-(2-acetamido-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil)-amino-benzoesav származékok az eddig ismert amino-benzoesav-Nglikozid származékoktól eltérő farmakokinetikai aktivitásuk révén tűnnek ki.
Ismeretes, hogy az amino-benzoesav származékokat szembetűnően sok olyan betegség gyógyítására használják, amelyek kiváltó okaiként - a modern elképzelések szerint - patológiás szabadgyök reakciók tételezhetők fel.
így például szabad gyökös betegségnek tekintik a Parkinson-kórt, a trombózist, az érelmeszesedést, az iszkémiát, az esszenciális hipertóniát, a cukorbetegséget, a rákos megbetegedéseket és a gyulladásos megbetegedéseket is (A. L. Tappel: Lipid peroxidation demage to cell competents, Federation Proceedings Vol. 32. No. 8. 1973; D. Hármán: The free radical theory of Aging., in Chemical and Nutrition Aspects of Vitamin E. Eds. Hayaishi and Minő Elsevier 385-393, 1987.).
A p-amino-benzoesav N-glikozid származékok hatásmechanizmusát vizsgálva megállapították, hogy módosítják a prosztaglandin szintet és metabolizmust, szabályozzák a ciklikus nukleotidok szintézisét [12th International Congress of Chemotherapy, Abstracts 195.19-24. July 1981. Florence, Italy).
Ezen származékok gátolják a különböző prosztaglandin-féleségek felszabadulását, elősegítik a prosztaciklin szintézisét. Gyógyászati készítményekben alkalmasak a trombocitaaggregálódás gátlására, az érelmeszesedés és az iszkémia kialakulása ellen. Hatásosak gyulladásos folyamatok kialakulásának megelőzésében is (2056856 számú angol és 898359 számú belga szabadalmi leírás).
Amino-benzoesav-N-glikozidok előállítását ismerteti a BE 886642 sz. belga szabadalmi leírás. A szerzők szerint az amino-benzoesavból alkoholban, acetonban, kloroformban, dioxánban dimetil-szulfoxidban állíthatók elő (I) általános képletű vegyületek, 20-200 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc-48 óra közötti reakcióidővel.
A DE 3 038 327 sz. német közzétételi irat szintén az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló molekulák előállítását ismerteti, mégpedig a para-származékokét, de a szubsztituensek köre tágabb. A reakció körülményei a fenti belga leírásban közöltekhez hasonlóak.
Ezen két reakcióút hátránya, hogy végtermékként anomerkeveréket kapnak, a kihozatal meglehetősen alacsony (18-58%), és mivel a közeg szerves oldószer vagy oldószerelegy, ez például egy vizes közegben végrehajtott reakcióhoz viszonyítva több szempontból előnytelen (egészségkárosító hatás, környezetszennyezés és oldószer-visszanyerési problémák).
A patológiás szabadgyök reakciók elleni védekezés legelfogadottabb formája a természetes és mesterséges antioxidánsok megelőző vagy terápiás alkalmazása. Ezek a lipidperoxidáció különböző fázisaiban lehetnek hatásosak, de egy antioxidáns többféle hatással is rendelkezhet.
Ismeretes továbbá, hogy a glükóz után a természetben leginkább elterjedt monoszacharid az N-acetilglükózamin. Oligo-, illetve polimer formában gyakorlatilag minden élő szervezetben megtalálható. Legnagyobb mennyiségben a kitinben fordul elő. Baktériumokban a peptidglükánok fő komponense. A muramilsav, amely szintén N-acetil-glükózamin származéknak tekinthető, majdnem kizárólagos építőeleme a Grampozitív baktériumoknak és mint belső sejtfal-komponens a Gram-negatív mikroorganizmusokban is megtalálható (L. Stryer: Biochemistry Ch. 31 Bacterial Cell Walls 754. W. H. Freeman and Company San Francisco 1975.).
A glükózaminból β-(1—6) kötéssel felépülő diszacharid egység valamennyi Gram-pozitív baktérium endotoxinjaként szereplő lipid-A közös alkotórésze (S. G. Wilkinson, In. i. W. Sutherland: Surface Carbohydrates of the Prokaryotic Cell. 971. 1977. Academic Press. London Vol. 37. 157. 1980).
A glükózamin komponensként a legkülönbözőbb glikolipidekben, például valamennyi vércsoport determináns anyagában előfordul, megtalálható az agy glikolipidjei között is (K. O. Lloyd: Glycoproteins with Blood Group Activity International Rewiew of Science, Carbohydrates organic chemistry Series Two Vol. 7. 251, G. O. Aspinall London 1976).
A glükózamin számos életfontosságú heteropoliszacharidnak, így például a hialuronsavnak és a heparinnak is komponense (B. Casu, Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry Vol. 43. 51 1985; I. S. Brimacombe Ch. 3. 43 Elsevier Publishing Company London 1964).
A glükózaminnak nagyszámú szintetikus származékát állították elő, megkísérelve olyan derivátumok szintetizálását, amelyek például a kitin bioszintézis gátló anyagai, vagy például olyan oligomerek, amelyek átvehetik a heparin biológiai szerepét, vagy például a lipid-A-hoz hasonló immunstimuláló hatással, de alacsony toxicitással rendelkeznek.
A glükózamin széles körű biológiai elterjedtsége számos, a glükózamin bioszintézisével vagy metabolizmusával összefüggő enzimeffektus felismeréséhez és klinikai kimutatásához is vezetett.
HU 208 146 Β
Találmányunk kidolgozása során azt a célt tűztük ki magunk elé, hogy az (I) általános képletű amino-benzoesav-N-glikozid származékok előállítására olyan eljárást dolgozzunk ki, melynek során anomertiszta termék jó kihozatallal keletkezik, mégpedig vízben mint reakcióközegben.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű aminobenzoesav-N-glikozidok a (II) általános képletű amino-benzoesavak vagy származékok és N-acetil-Dglükózamin reagáltatásával állíthatók elő.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű amino-benzoesav-N-glikozidok előállítása a megfelelő amino-benzoesav vagy származék N-acetil-glükózaminnal történő glikozilezésével vízben, enyhén savas közegben megvalósítható és az így kapott amino-benzoesav-N-glikozid származékok anomertiszta formában és jó hozammal nyerhetők ki a reakcióelegy bői.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű amino-benzoesav-N-glikozidok, mely képletben R jelentése: hidrogén-, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
Rt jelentése: 2-acetamido-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil csoport előállítására a (II) általános képletű vegyület - mely képletben
R2 jelentése: hidrogénatom 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és N-acetil-glükózamin 0-100 °C-on való reagáltatásával oly módon, hogy a reakciót vízben végezzük és a reakcióterméket - kívánt esetben alkálifém- vagy alkáliföldfémsó formájában - kinyerjük.
Amennyiben a kiindulási anyag nem amino-benzoesav, hanem annak észterszármazéka, a reakcióelegyet kevés ásványi savval, célszerűen sósavval savanyítjuk és ezt követően melegítjük. A céltermék a reakcióelegy lehűlése után kristályosán kiválik és kívánt esetben etil-alkoholból átkristályosítható.
A találmány tárgyát képező vegyületeket gyökfogó és antioxidáns hatásuk vizsgálata alapján minősítettük és a Stock és munkatársai által kidolgozott bovin agyhomogenizátum antioxidációján alapuló in vitro tesztet alkalmaztuk (I. Stocks et al. Clin. Sci. Mól. Med. 215-22, 223-33, 1974).
Az in vitro teszteket elvégeztük az alapvegyületekkel (p-amino-benzoesav, N-acetil-glükózamin, p-amino-benzoesav-metil-észter), valamint összehasonlító anyagként Procain-hidrokloriddal és p-amino-benzoesav-N-xilozid-nátriumsóval.
A vizsgálatok eredményei szerint sem az alapvegyületek, sem az összehasonlító anyagok - ez utóbbiak feltehetően az eltérő hatásmechanizmusuk miatt - nem gyakoroltak hatást a lipidperoxidációra.
Ugyanakkor a találmány szerint előállított 4-(2acetamido-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil-amino)-benzoesav-metil-észter meglepően erős antioxidáns hatást mutatott és dózisfüggő mértékben gátolta a lipidperoxidációt. A tesztben jellemző C50 értéke: 0,66 mM.
Találmányunk szerinti eljárás előnyei a következők:
- anomertiszta anyag keletkezik a reakció végén,
- a közeg víz, így nem jelentkeznek a szerves oldószerekkel kapcsolatos problémák,
- a kihozatal jobb a már ismert eljárásokénál.
Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük, anélkül hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa:
4-(2-acetamino-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil-amino)-benzoesav-metil-észter
1,51 g (10 mmól) p-amino-benzoesav-metil-észtert és 4,42 g (20 mmól) N-acetil-D-glükózamint szuszpendáltunk 8 ml vízben. Hozzáadtunk 0,2 ml 2 n sósavoldatot és a reakcióelegyet 3 percig 90 °C-on tartottuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrtük és levegőn szárítottuk. Az így kapott nyers terméket 40 ml etil-alkoholból átkristályosítottuk.
Kitermelés: 1,521 g, (42,9%) [a]g = -74,9° (c = 0,79 DMF)
Elemanalízis: móltömeg: Cj6H22N2O7 354,36 számított: C 54,23; H6,26; N7,91% talált: C 54,32; H6,29; N7,83% l3C-NMR spektrum (DMSO-d6): 1. számú melléklet
2. példa:
4-(2-acetamido-2-dezoxi-3-D-glükopiranozil-amino)-nátrium benzoát
1,37 g (10 mmól) 4-amino-benzoesavat és 3,3 g (15 mmól) N-acetil-D-glükozamint szuszpendáltunk 8 ml vízben. A reakcióelegyet 5 percig 80 °C-on tartottuk. Lehűlés után a kevés kiváló anyagot kiszűrtük. A szűrletet 20%-os nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával enyhén meglúgosítottuk, majd hozzáadtunk 80 ml etil-alkoholt. Az olajos maradékot 10 ml vízben oldottuk és 50 ml etil-alkohollal leválasztottuk a terméket.
Kitermelés: 1,42 g, (39,2%) [a] § = +6.8 - +6,4° (c = 0,7, víz) elemanalízis: móltömeg: C|5H19N20O7Na 362,32 számított: C 49,73; H 5,29; N 7,73% talált: C 49,64; H5,22; N7,80% i3C-NMR spektrum (DMSO-d6): 2. sz. melléklet
3. példa:
4-(2-acetamido-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil-amino)-benzoesav etilészter
16,52 g (0,1 mól) p-amino-benzoesav-etilésztert és 33,18 g (0,15 mól) N-acetil-D-glükózamint szuszpendáltunk 80 ml vízben. Hozzáadtunk 1 ml 2 n sósavoldatot és a reakcióelegyet 60 percig 80 °C-on, majd 5 percig 95 °C-on intenzíven kevertettük. A homogén oldatot hagytuk lehűlni. A kivált kristályokat 2 óra állás után kiszűrtük és levegőn szárítottuk. A 30,1 g (81,7%) nyersterméket 400 ml 1 ml tömény ammóniaoldatot tartalmazó etil-alkoholból kristályosítottuk át.
Kitermelés: 20,2 g (54,8%)
Op.: 220-221 °C [a]g => -103,6° (c = 0,93, DMF) elemanalízis: móltömeg: C17H24N2O7 368,39
HU 208 146 Β számított: C 55,43; H 6,57; N 7,6% talált: C 55,51; H 6,59; N 7,55% 13C-NMR (DMSO-d6): 3. sz. melléklet
4. példa
2-(2-acetamido-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil-amino)-benzoesav metilészter
1,51 g (10 mmól) 2-amino-benzoesav-metilészter,
4,42 g (20 mmól) n-acetil-D-glükózamin, 8 cm3 víz és 0,3 cm3 2 n vizes sósavoldat elegyét 3 percen át 90 ’Cra melegítjük. Hűtés után mechanikai behatásra megkezdődik a kristályosodás. 1 óra elteltével a kivált kristályokat szűrjük, levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 1,39 g, azaz 39,3%. Egyéjszakai állás után további 0,44 g (12,5%) termék válik ki az oldatból. így a teljes kihozatal: 51,8%.
A nyersterméket 40 cm3, 1 csepp ammóniaoldatot tartalmazó etanolból átkristályosítjuk.
így 1,21 g (34,2%) terméket kapunk, melynek 228229 ’C az olvadáspontja.
[α]® = -74,2° (c = 0,30; dimetil-formamid)
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű amino-benzoesav-Nglikozidok előállítására, mely képletben
R jelentése: hidrogén-, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, 1-4 szénatomoszámú alkilcsoport,
Rí jelentése: 2-acetamido-2-dezoxi-P-D-glükopiranozil csoport előállítására a (II) általános képletű vegyület - mely képletben
R2 jelentése: hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport - és N-acetil-glükózamin 0-100 ’C-on való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízben végezzük és a reakcióterméket kívánt esetben alkálifém- vagy alkáliföldfémsó formájában kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha R2 jelentése nem hidrogénatom, a reagáltatást katalitikus mennyiségű sav, előnyösen sósav jelenlétében végezzük.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU588989A HU208146B (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Process for producing aminobenzoic acid-n-glycoside derivatives |
| PL28776190A PL287761A1 (en) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Method of obtaining novel derivatives of aminobenzoic acid |
| PCT/HU1990/000074 WO1991007420A1 (en) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Novel aminobenzoic acid n-glycoside derivatives and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU588989A HU208146B (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Process for producing aminobenzoic acid-n-glycoside derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895889D0 HU895889D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT55405A HUT55405A (en) | 1991-05-28 |
| HU208146B true HU208146B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=10970890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU588989A HU208146B (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Process for producing aminobenzoic acid-n-glycoside derivatives |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU208146B (hu) |
| PL (1) | PL287761A1 (hu) |
| WO (1) | WO1991007420A1 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU674330B2 (en) * | 1992-06-30 | 1996-12-19 | Howard K. Shapiro | Composition containing amine and amine-related derivatives of benzoic acid and uses therefor including treating inflammatory diseases |
| AUPS143402A0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-09 | Alchemia Pty Ltd | Anomeric derivatives of monosaccharides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2708667A1 (de) * | 1977-02-28 | 1978-08-31 | Inst Pour La Rech Et La Produc | N-decanoyl-d-glucosamin, arzneimittel mit strahlenschutzwirkung und adjuvanseigenschaften |
| JPS6041079B2 (ja) * | 1979-12-14 | 1985-09-13 | 呉羽化学工業株式会社 | オルト又はメタアミノ安息香酸誘導体 |
-
1989
- 1989-11-14 HU HU588989A patent/HU208146B/hu unknown
-
1990
- 1990-11-14 WO PCT/HU1990/000074 patent/WO1991007420A1/en unknown
- 1990-11-14 PL PL28776190A patent/PL287761A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1991007420A1 (en) | 1991-05-30 |
| HUT55405A (en) | 1991-05-28 |
| HU895889D0 (en) | 1990-02-28 |
| PL287761A1 (en) | 1991-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4247535A (en) | Modified cyclodextrin sulfate salts as complement inhibitors | |
| US4258180A (en) | C6-Modified cyclodextrin sulfate salts as complement inhibitors | |
| CA2295515C (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5'-tetraphosphate) and salts thereof | |
| FI75172B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-glykosylerade karboksylsyraamidderivat. | |
| US7485718B2 (en) | Chemical synthesis of low molecular weight polyglucosamines and polygalactosamines | |
| JP2013531049A (ja) | オリゴ糖の誘導体化 | |
| KR20210005071A (ko) | (티오)니코틴아미드 리보푸라노사이드 염 및 이의 조성물, 제조 방법, 및 용도 | |
| HU186915B (en) | Process for preparing new oxazaphpsphorine-4-thio-alkane-sulphonic acid derivatives and neutral salts thereof | |
| JP2902318B2 (ja) | エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| HU208146B (en) | Process for producing aminobenzoic acid-n-glycoside derivatives | |
| US4258034A (en) | Lactobionic acid poly(H-sulfate) and salts thereof useful as complement inhibitors | |
| KR20020013471A (ko) | 디우리딘 테트라포스페이트 또는 그의 염의 결정 및 그의제조법, 그리고 그 화합물의 제조법 | |
| EP0432297A1 (en) | A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole | |
| EP0309411B1 (en) | Saccharide derivatives | |
| PL195712B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli litowych, sodowych, potasowych, wapniowych i magnezowych fosforanu fludarabiny oraz sposób wytwarzania fosforanu fludarabiny | |
| US5679645A (en) | Sialic acid powder and process for the preparation thereof | |
| CA1206965A (en) | Modulators of the complement system | |
| Bindschädler et al. | Synthesis of a potential 10E4 tetrasaccharide antigen involved in scrapie pathogenesis | |
| US4374831A (en) | Modulators of the complement system comprising bis-glucopyranosyl arylene sulfate derivatives | |
| US2541717A (en) | Pterine imines | |
| JPH07179490A (ja) | エスクレチン誘導体、その製造方法及び軟骨保護剤 | |
| US4515782A (en) | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides | |
| US20060286149A1 (en) | Low molecular weight polyglucosamines and polygalactosamines | |
| ES2236906T3 (es) | Nuevos hidratos de carbono y su uso. | |
| US4404195A (en) | Poly cation salts of monohexosethio (or oxy) alkyl diamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): INNOPATENT IPARJOGVEDELMI KFT., HU Representative=s name: EMRI-PATENT IPARJOGVEDELMI KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: INNOPATENT IPARJOGVEDELMI KFT., HU |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU |