HU208136B - Process for producing new indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU208136B
HU208136B HU9201550A HU9201550A HU208136B HU 208136 B HU208136 B HU 208136B HU 9201550 A HU9201550 A HU 9201550A HU 9201550 A HU9201550 A HU 9201550A HU 208136 B HU208136 B HU 208136B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
ind
carboxylic acid
compounds
Prior art date
Application number
HU9201550A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201550D0 (en
HUT61541A (en
Inventor
Henning Boettcher
Christoph Seyfried
Gerd Bartoszyk
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9201550D0 publication Critical patent/HU9201550D0/hu
Publication of HUT61541A publication Critical patent/HUT61541A/hu
Publication of HU208136B publication Critical patent/HU208136B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány új (I) általános képletű indolszármazékok, valamint sóik előállítására vonatkozik. A találmány tárgyához a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is tartozik.
Az (I) általános képletben
Ind-C-NHR (I)
Ind jelentése szubsztituálatlan vagy (1-4 szénatomos)alkilcsoporttal, (1-4 szénatomos)-alkoxicsoporttal, fenil-(l-5 szénatomos)-alkoxicsoporttal, fluorvagy klóratommal vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-indolil-csoport és
R jelentése 3-kinuklidinilcsoport.
A találmány feladata olyan új vegyületek felkutatása volt, amelyek gyógyszerkészítmények előállításában használhatók fel.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó fiziológiai elviselhetőség mellett értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. Ezen hatások alapján a vegyületek cirkuláló szerotonin feleslegen vagy szerotonerg túltengésen alapuló betegségek ellen alkalmazhatók. Ide tartoznak főleg a pszichózisok, émelygés, hányás (például a rák elleni sugár- és kemoterápia során kialakuló émelygés, hányás),dementia vagy egyéb kognitív megbetegedések, migrén és függőségek. Alkalmazható továbbá anxiolitiumként, agresszivitás és depresszió ellen, valamint fájdalomcsillapítóként. Részletesebben kifejtve: a vegyületek a szerotoninnak az 5-HT3-receptorokra gyakorolt hatását (pl. a von Bezold-Jarisch-reflexet) antagonizálják [módszertant lásd J. Pharmacol. 40 (1980), 301-301 és Natúré 316 (1985), 126-131], A vegyületek továbbá a szelektív 5-HT3-ligandumként ismert 3H-GR65630 jelű vegyületet kiszorítják a patkány endorinális kérgéből készített homogenizált szövetből [Europ. J. Pharmacol. 159 (1989), 157— 167].
Ennek alapján az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói gyógyszerhatóanyagként vagy további hatóanyagok előállításában közbenső termékként alkalmazhatók.
Hasonló vegyületek ismertek az alábbi irodalomban: J. Org. Chem. 40, 2525-2529 (1975); J. Org. Chem. 38, 3004-3011 (1973) és J. Org. Chem. 33, 487-490 (1968), farmakológiai hatást azonban egyik esetben sem írtak le.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
Ind-CO-X (II)
- a (II) általános képletben Ind jelentése a fent megadott és X kilépő csoportot jelent - adott esetben katalizátor jelenlétében 3-amino-kinuklidinnel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik; ezek az ismert standard művekben találhatók (pl. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley and Sons, New York; F. M. Finn és mtsai The Proteins 3rd ed. Vol. II Chap. 2 és Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), az ilyen reagáltatások szempontjából optimális reakciókörülmények úgyszintén. Ismert, itt közelebbről nem említett eljárási változatok is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a reakcióelegyből nem nyerjük ki, hanem az elegyét azonnal tovább reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő, amelyek a peptidkémiában általában használatosak aminok előállításában. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet 3-amino-kinuklidinnel vagy annak sójával alkalmas oldószerben 10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben aktivátor vagy katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy pivalinsavklorid adagolása mellett 0,5-72 órán keresztül reagáltatunk. Oldószerként előnyösen az alábbiakat alkalmazzuk: tetrahidrofurán, dimetil-formamid, 1,4-dioxán, alkoholok, pl. metanol vagy etanol, éterek, pl. dietiléter, továbbá diklór-metán vagy a felsoroltak elegyei.
A (II) általános képletű vegyületek részben ismertek; a még nem ismert vegyületek az ismertekhez analóg módon állíthatók elő. Az N- és O-acilezett vegyületeket például nemacilezett előtermékekből, savanhidriddel történő reagáltatással állíthatjuk elő bázikus szerves oldószerben, például piridinben.
A (II) általános képletű vegyületeket továbbá a karbonsavak deriválására ismert módszerek segítségével is előállíthatjuk.
Az olyan vegyületekről, amelyek máskülönben az (I) általános képletnek megfelelnek, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több lehasítható, előnyösen hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportot, pl. benziloxicsoportot tartalmaz, katalitikus hidrogénezéssel lehasíthatjuk a védőcsoportot (I) általános képletű vegyület keletkezése közben. Az olyan vegyületeket, amelyek máskülönben megfelelnek az (I) általános képletnek, de egy vagy több hidrogénatom helyett szolvolitikusan lehasítható védőcsoportot, így acilcsoportot (pl. acetilcsoportot) vagy szulfonilcsoportot (például metánszulfonil- vagy etánszulfonil-csoportot) tartalmaznak, szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A szolvolízis kiindulási anyagait például úgy állíthatjuk elő, hogy 1-Z-Ind-COX képletű vegyületeket - e képletben Ind jelentése a fenti és Z jelentése szolvolitikusan lehasítható csoport - 3-amino-kinuklidinnel vagy annak sójával reagáltatunk. így például az indolgyűrű 1-es helyén acilcsoportot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoil-, alkilszulfonilvagy arilszulfonilcsoportot, például metán-, benzolvagy p-toluolszulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szubsztituálatlan vegyületté hidrolizálhatunk, például savas, de inkább sem2
HU 208 136 Β leges vagy bázikus közegben 0-20 °C-on. Bázisként előnyösen az alábbiakat alkalmazzuk: nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát vagy ammónia, olyan körülmények között, amelyeknél a savamidkötés még nem hasad, Az oldószer előnyösen víz, rövid szénláncú alkoholok, pl. metanol, etanol, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, szulfonok, például tetrametilénszulfon vagy a felsoroltak elegyei, főleg a víztartalmú elegyek. A hidrolízis beindulhat már a víz hatására is, főleg forráskor.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületben meglévő Ind-csoportot másmilyen Ind-csoporttá átalakíthatunk, csak arra kell ügyelnünk, hogy a választott reakció ne bontsa a savamidkötést. így például étert hasíthatunk a megfelelő hidroxiszármazék képződése közben, és/vagy karboxilcsoportot észterezünk és/vagy észtercsoportot elszappanosítunk és/vagy egy karboxilcsoportot dekarboxilezéssel lehasítunk. Az éterhasításhoz pl. dimetilszulfid-bórtribromid komplexet használhatunk toluolban, éterekben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban; a hasítani kívánt vegyületet összeolvaszthatjuk piridinvagy anilin-hidrohalogeniddel, előnyösen piridin-hidrokloriddal is, mintegy 150-250 °C-on; vagy diizobutil-alumíniumhidriddel kezeljük toluolban, mintegy 0-110 °C-on; vagy katalitikusán hidrogénezzük, például palládium csontszén jelenlétében, metanolban. 0-50 °C-on és pl. 1-10 bar nyomáson. Eszterezés esetén a karbonsavat alkohollal kezeljük SOC12 vagy vízelvonó szer jelenlétében, oldószerként előnyösen az alkohol feleslegét alkalmazva. A karbonsavészterek hidrolízise pl. savas vagy bázikus katalízissel történik vizes oldatban, amely járulékosan közömbös, vízzel elegyedő szerves oldószert, pl. dioxánt tartalmazhat. Adekarboxilezés előnyösen bázikus közegben, például Ν,Ν-dimetil-aniIinben történik, 40190 °C-on, előnyösen 160-190 °C-on.
Egy kapott (I) általános képletű bázisból savaddíciós sót képezhetünk. Előnyösen olyan savat alkalmazunk, amely fiziológiailag elfogadható sókat képez. Példaként az alábbi savakat soroljuk fel: szervetlen savak, pl. kénsav, hidrogén-halogenid-savak, így hidrogénklorid vagy hidrogénbromid, foszforsavak, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, pl. alifás, altciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy többértékű karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- és etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmonoés -diszulfonsavak, laurilkénsav. Fiziológiailag el nem fogadható savaddíciós sók, például a pikrátok alkalmasak lehetnek az (I) általános képletű bázisok elkülönítésére és tisztítására.
Egy (I) általános képletű bázist kívánt esetben sójából erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal felszabadíthatunk.
Az (I) általános képletű új vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók úgy, hogy azokat legalább egy vivő- és segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal alkalmas adagolási formává alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény előállítására, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza. A készítmény mind a humán, mind az állatgyógyászatban alkalmazható.
Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális (pl. orális) vagy parenterális vagy topikus beadásra, ugyanakkor az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olaj, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra főleg tabletta, drazsé, kapszula, szörp, ivóié, csepp vagy kúp felel meg, míg parenterális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek oldatok, előnyösen vizes vagy olajos oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Helyi alkalmazásra kenőcs, krém vagy púder alakjában szereljük ki a vegyületeket. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a liofilizátumból pl. injekciós oldatot készíthetünk.
A készítmények sterilezettek lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztatószert, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagot, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szolgáló sókat, pufferanyagot, színezéket, íz- és/vagy aromaanyagot, valamint kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az (1) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sói az emberi és állati test terápiás kezelésére és betegségek megelőzésére alkalmazhatók, főleg cirkuláló szerotonin feleslegen vagy szerotonerg túltengésen alapuló betegségek ellen. Ide tartoznak főleg a pszichózisok, émelygés, hányás (például a rák elleni sugár- és kemoterápia során kialakuló émelygés, hányás), dementia vagy egyéb kognitív megbetegedések, migrén és függőségek. Alkalmazhatók továbbá anxiolitikumként, agresszivitás és depresszió ellen, valamint fájdalomcsillapítóként.
Ennek során a találmány szerinti vegyületek, általában a kereskedelmi forgalomban lévő hasonló hatású készítményekhez (pl. tioridazin, haloperidol) analóg módon előnyösen 0,2 és 1000 mg közötti, különösen előnyösen 0,2 mg és 100 mg közötti egyszeri dózisban adagolhatok. A napi dózis előnyösen mintegy 0,003 mg/kg és 20 mg/kg között van. Az adott beteg konkrét dózisa azonban sok tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségügyi állapotától, nemétől, továbbá a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módanyagok kombinációjától, a megbetegedés súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.
HU 208 136 B
Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” az alábbi műveleteket jelenti: szükség esetén vizet adagolunk, a kétfázisú elegyét diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a kapott terméket kovasavgélen végzett kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, az olvadáspontok, ha mást nem jegyzünk meg, a szabad bázis olvadáspontjai.
1. példa
2,4 g indol-2-karbonsav 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához ekvimoláris mennyiségű pivalinsav-kloridot és 2 ml piridint adunk. Ezt követően szobahőmérsékleten 3,1 g 3-amino-kinuklidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagolunk és az elegyet 3 órán keresztül forraljuk. A szokásos feldolgozás után indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amidot kapunk, amely 178-180 ’C-on olvad.
Analóg módon 3-amino-kinuklidin és 5-metil-indol-2-karbonsav reakciójából 5-metil-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 163-165 ’C;
5-metoxi-indol-2-karbonsav reakciójából 5-metoxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 250252 ’C;
4- fluor-indol-2-karbonsav reakciójából 4-fluor-indol2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 255—
257 ’C;
5- fluor-indol-2-karbonsav reakciójából 5-fluor-indol2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 316—
318 ’C;
4- klór-indol-2-karbonsav reakciójából 4-klór-indol-2karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 240-242 °C;
5- benziloxi-indol-2-karbonsav reakciójából 5-benziloxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 283-284 ’C;
1- metil-indol-2-karbonsav reakciójából l-metil-indol2- karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 182—
184 ’C;
7-benziloxi-indol-2-karbonsav reakciójából 7-benziloxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid op.: 268-269 ’C;
2. példa
0,5 g 7-benziloxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin3- il)-amid (op.: 268-269 ’C) 40 ml metanollal készített oldatához 0,2 g 5%-os palládium csontszén katalizátort adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezett oldatot betöményítjük és a szokásos módon feldolgozzuk. 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amidot kapunk.
Analóg módon 5-benziloxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid (op.: 283-284 ’C) hidrogénezésével 5-hidroxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amidot.
3. példa
2,7 g 5-metil-indol-2-karbonsav és 3,0 g diciklohexil-karbodiimid 100 ml tetrahidrofuránnal szobahőmérsékleten készített oldatához 3,2 g 3-amino-kinuklidin 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 40 °C-on 6 órán át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 5-metil-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amidot kapunk.
Az alábbiakban példákat adunk meg gyógyászati készítmények előállítására.
A) példa
Tabletták előállítása kg 4-klór-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)amid, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnéziumsztearát keverékét egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
B) példa
Drazsék előállítása
Az A) példában leírt eljáráshoz hasonlóan tablettákat állítunk elő, majd azokat a szokásos módon szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragakantából és színezékből álló bevonattal látjuk el.
C) példa
Kapszulák előállítása kg 5-metoxi-indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3il)-amidot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D) példa
Injekciós készítmény előállítása kg indol-2-karbonsav-N-(kinuklidin-3-il)-amid 60 liter kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szűrjük, és injekciós ampullákba töltjük, ezeket steril körülmények között liofilizáljuk, majd steril körülmények között zárjuk. Minden egyes injekciós ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonlóképpen készíthetünk tablettát, drazsét, kapszulát és ampullát, amely más (I) általános képletű hatóanyagot vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazza.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű indolszármazékok, valamint savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    Ind-CO-NHR (I)
    Ind jelentése szubsztituálatlan vagy (Ci~C4)-alkil-csoporttal,(C1-C4)-alkoxicsoporttal, fenil-(C C5)alkoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-indolil- csoport és
    R jelentése 3-kinuklidinilcsoportazzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
    Ind-CO-X (II)
    HU 208 136 Β
    - a (II) általános képletben Ind jelentése a fent megadott és X kilépő csoportot jelent - 3-amino-kinuklidinnel reagáltatunk adott esetben katalizátor jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. 5
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Ind és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU9201550A 1991-05-10 1992-05-08 Process for producing new indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU208136B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4115215A DE4115215A1 (de) 1991-05-10 1991-05-10 Indolderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201550D0 HU9201550D0 (en) 1992-07-28
HUT61541A HUT61541A (en) 1993-01-28
HU208136B true HU208136B (en) 1993-08-30

Family

ID=6431344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201550A HU208136B (en) 1991-05-10 1992-05-08 Process for producing new indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0512350A3 (hu)
JP (1) JPH05155886A (hu)
KR (1) KR920021507A (hu)
AU (1) AU1604492A (hu)
CA (1) CA2068238A1 (hu)
CS (1) CS130592A3 (hu)
DE (1) DE4115215A1 (hu)
HU (1) HU208136B (hu)
IE (1) IE921488A1 (hu)
MX (1) MX9202152A (hu)
NO (1) NO921831L (hu)
PL (1) PL294457A2 (hu)
TW (1) TW221807B (hu)
ZA (1) ZA923351B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8405891A (en) * 1990-08-31 1992-03-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivative and medicine
IT1255467B (it) * 1992-07-29 1995-11-02 Dompe Farmaceutici Spa Ammidi acriliche farmacologicamente attive
AU2001282874A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
WO2002016357A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
DE10045112A1 (de) * 2000-09-11 2002-03-21 Merck Patent Gmbh Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
DK1432707T3 (da) 2001-10-02 2012-06-11 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyklisk-substituerede kondenserede heteroarylforbindelser til behandling af sygdomme
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US6894042B2 (en) 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
CA2476681A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
US20100035862A1 (en) * 2008-06-25 2010-02-11 Abbott Laboratories Novel aza-cyclic indole-2-carboxamides and methods of use thereof
MY159826A (en) 2008-11-19 2017-02-15 Forum Pharmaceuticals Inc Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
DE3881950T2 (de) * 1987-04-25 1993-09-30 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05155886A (ja) 1993-06-22
AU1604492A (en) 1992-11-12
KR920021507A (ko) 1992-12-18
ZA923351B (en) 1993-01-27
EP0512350A2 (de) 1992-11-11
EP0512350A3 (en) 1992-12-16
NO921831D0 (no) 1992-05-08
HU9201550D0 (en) 1992-07-28
HUT61541A (en) 1993-01-28
TW221807B (hu) 1994-03-21
CA2068238A1 (en) 1992-11-11
DE4115215A1 (de) 1992-11-12
MX9202152A (es) 1992-11-01
CS130592A3 (en) 1992-11-18
IE921488A1 (en) 1992-11-18
NO921831L (no) 1992-11-11
PL294457A2 (en) 1992-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208136B (en) Process for producing new indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP4065034B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
JP3327473B2 (ja) インドール誘導体
CZ404291A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
HU198685B (en) Process for production of new derivatives of indoline
JPH05155858A (ja) トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
CZ150596A3 (en) Tetrahydrocarbazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH0291068A (ja) 化合物
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
CA2184049C (en) Thermally stable storable crystalline modification of n-methyl-n-[(1s)-1-phenyl-2-((3s)-3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide and a process for its preparation
US4330472A (en) Meta-sulfonamido-benzamide derivatives
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
JPS60163861A (ja) 抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピロリジノール類およびピペリジノール類
JPH0352859A (ja) インドール誘導体
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
AU631303B2 (en) Indole derivatives
HUT70174A (en) New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same
JP2004509106A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体
US4260628A (en) 2-Guanidinomethyl-indolines
IE50006B1 (en) Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole
JPS5965087A (ja) 置換１−ピリジルオキシ−３−インドリルアルキルアミノ−２−プロパノ−ルおよびその製法と使用法
US3780101A (en) Bicyclic compounds
JPS62500591A (ja) 二環式ベンゼノイドアルキレンアミノチエノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾ−ルエ−テルおよびチオエ−テル並びにその製剤使用
HU191290B (en) Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee