HU208106B - Process for producing 4-substituted anthracyclinones - Google Patents
Process for producing 4-substituted anthracyclinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU208106B HU208106B HU894607A HU460789A HU208106B HU 208106 B HU208106 B HU 208106B HU 894607 A HU894607 A HU 894607A HU 460789 A HU460789 A HU 460789A HU 208106 B HU208106 B HU 208106B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- daunomycinone
- compound
- demethoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Chemical group 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 16
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract description 16
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 4
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 241001530105 Anax Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új antraciklinon köztitermékek előállítására.
A találmány szerint az (I) általános képletű új, 4szubsztituált-antraciklinonokat állítjuk elő, amelyek képletében
R hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 17 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkenilcsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek a 4-demetoxi-4-metoxi-karbonil-daunomicinon és a 4-demetoxi4-(but-3 ’-én-1 ’ -oxi)-karbonil-daunomicinon.
Az (I) általános képletű vegyületek fontos köztitermékek tumorellenes glikozidok, elsősorban a (IX) általános képletű antraciklin-glikozidok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállításához, amelyek képletében
R a fenti jelentésű, és
Rí hidrogénatom vagy hidroxicsoport.
Az előnyös savaddíciós sók a hidroklorid sók.
Előnyös (IX) általános képletű vegyület a 4-demetoxi-4-metoxi-karbonil-daunomicin és hidrokloridja.
Az (I) általános képletű 4-szubsztituált-antraciklinonokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű 4-demetil-4-szulfonil-13-dioxolanil-daunomiciont - a képletben R’ 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált vagy adott esetben halogén-, alkil-, alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált arilcsoport - egy R-OH általános képletű nukleofil vegyület (R a fenti jelentésű), szerves vagy szervetlen bázis és katalizátorként egy átmenetifém vagy származéka jelenlétében szénmonoxiddal karbonilezünk, s így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R a fenti jelentésű - és a 13-oxo-védőcsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk.
A (IX) általános képletű antraciklin-glikozidok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik úgy állíthatók elő, hogy
i) egy (I) általános képletű 4-szubsztituált-antraciklinont egy (X) általános képletű halogén-cukorral - a képletben Hal = halogénatom, a 3”-aminocsoport adott esetben védett és a 4”-hidroxicsoport adott esetben védett - reagáltatunk, és az így kapott vegyületbó'l kívánt esetben eltávolítjuk a jelenlevő védőcsoportot vagy védőcsoportokat, s így olyan (IX) általános képletű antraciklin-glikozidot állítunk elő, amelynek képletében R) hidrogénatom;
ii) kívánt esetben az így előállított (IX) általános képletű glikozidot gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk;
iii) kívánt esetben a fenti (IX) általános képletű glikozidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját brómozzuk, az így kapott 14-bróm-származékot hidrolizáljuk, és így olyan megfelelő (IX) általános képletű glikozidot állítunk elő, amelynek képletében R, hidroxicsoport; és iv) kívánt esetben egy fenti (IX) általános képletű glikozidot, amelynek képletében R| hidroxicsoport, gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (Π) általános képletű 4-szulfonil-antraciklinonokból - a képletben R’ 1-10 szénatomos alkilcsoport, halogénezett vagy polihalogénezett ilyen alkilcsoport, például egy perfluor-alkilcsoport vagy egy arilcsoport, így fenilcsoport, amely adott esetben legalább egy, például 1-3 halogénatommal vagy alkil-, alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva van - állítjuk elő. A képletben a halogénatomok klór- vagy fluoratomok lehetnek. Az alkil- és alkoxicsoportok 1-10, például 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. Az előnyös R’ csoportok például a trifluor-metánszulfonil-, 4-fluor-fenil- és 4-tolilcsoport.
A (Π) általános képletű vegyületek előállíthatok a természetben előforduló (IV) általános képletű daunomicinonból, ahogyan azt az EP-A-328399 és EP-A337664 számú európai szabadalmi leírások ismertetik.
Közelebbről, egy (II) általános képletű vegyület az [A] reakcióvázlat szerint a (IV) képletű (+)-daunomicinonból állítható elő. Ez a vegyület a daunorubicin megfelelő hidrozízisével állítható elő, a daunorubicint viszont a 4 012 284 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint fermentációval kapjuk. A daunomicinont alumínium(III)-kloriddal kezelve demetilezzük inért szerves oldószerben, így nitrobenzolban, a visszafolyatás hőmérsékletén, így kapjuk a 4-demetil-daunomicinont, amit karminomicionnak (VI képlet) is neveznek. Ezt az eljárást a 4 188 377 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A 4-demetil-daunomicinon 13-oxocsoportját p-toluol-szulfonsav jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén etilén-glikollal kezelve védjük meg. Az így kapott (VII) képletű vegyületet a C4 hidroxicsoporton szulfonáljuk, így (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a megmaradt hidroxilcsoportok nincsenek megvédve. A szulfonáló szer egy (VIII) általános képletű szulfonil-klorid, amelyben R’ a fenti jelentésű. A reakciót előnyösen piridinben végezzük. Hangsúlyoznunk kell, hogy ez a szelektív szulfonálás nem érinti sem a C6 hidroxicsoportot, sem a Cll hidroxicsoportot vagy a C7 benziles hidroxicsoportot, csak specifikus körülmények között, vagyis akkor, ha a 4-demetil-daunomicinon-származékot (VI) szulfonil-kloriddal Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk.
A találmány szerint eljárás lehetővé teszi a szénszén kötés létrejöttét a C4-helyzetben, enyhe körülmények között, ami az (I) általános képletű vegyületeket eredményezi, amelyek másképpen csak teljes kémiai szintézissel lennének előállíthatok. Ezenkívül meg kell jegyeznünk, hogy a reakció nem érinti egyik visszamaradó funkciós csoportot sem, és a C7 és C9 szénatomok sztereokémiája is teljes mértékben megmarad.
Közelebbről az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő, nukleofil ROH általános képletű vegyületet - a képletben R a fenti jelentésű - tartalmazó oldószerben, egy (ΙΠ) általános képletű vegyület (a továbbiakban katalizátor) - a képletben M palládium vagy nikkelatom L és L’ azonosak vagy különbözőek, jelentésük anion, így Cl' vagy CH3COO' vagy egy
HU 208 106 B semleges molekula, így egy oldószermolekula, egy mono- vagy difoszfin, egy foszfit- vagy egy diamin és n és m összege 1, 2, 3 vagy 4 - jelenlétében szénmonoxiddal reagáltatunk. A képletben m+n tipikusan legalább 1, például 1, 2, 3 vagy 4. Az előnyös L és/vagy L’ csoportok kelátképző difoszfinok, így 1,3-difenil-foszfino-propán vagy l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén. A (Π) általános képletű vegyületet tehát egy átmeneti fém-komplexszel karbonilezzük, amelyben az átmeneti fém előnyösen palládium vagy nikkel és a kelátképző ligandum a fenti. Az átmeneti fém és a kelátképző ligandum mólaránya 1:1-1:4.
A (II) általános képletű vegyületet célszerűen feloldjuk egy megfelelő poláris oldószerben, és az oldatot szénmonoxid atmoszférában a katalizátor oldatához adjuk. A katalizátort előre elkészítjük vagy „in situ” állítjuk elő a megfelelő prekurzorokból, egy nukleofil, ROH általános képletű vegyület és bázis jelenlétében. Erre a célra megfelelő bázisok a trialkil-aminok és az alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy hidroxidok. A reakció hőmérséklete tipikusan 0-150 °C, előnyösen 30-100 °C, és a katalizátort a (II) általános képletű vegyületre általában 1:1-1:10 000, előnyösen 1:20-1:1000 mólarányban alkalmazzuk. A szénmonoxid nyomása 101—lOlxlO2 kPa (kb. 1-100 bar), előnyösen 101-101x10 kPa (1-10 bar).
Az így előállított (V) általános képletű vegyületek a képletben R a fenti jelentésű - a 03 karbonilcsoport védőcsoportjának savas hidrolízissel való eltávolításával könnyen átalakítható az (I) általános képletű végtermékké, amelyeket izolálunk.
Egy előnyös kiviteli mód szerint a (II) képletű 4-demetil-4-szulfonil-13-dioxolanil-daunomicinont dioxánban vagy dimetil-formamidban oldva reagáltatjuk 0-150 °C-on, egy nukleofil R-OH általános képletű vegyület - a képletben R a fenti jelentésű -, szerves vagy szervetlen bázis és a (III) általános képletű katalizátor - a képletben M palládium vagy nikkel, L és L’ egymástól függetlenül Cl’, CH3COO, egy oldószermolekula, egy mono- vagy difoszfin, egy foszfit vagy egy diamin és m+n = 1, 2, 3 vagy 4 jelenlétében, s így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet 0 °C-on 15 percig trifluor-ecetsavval kezelünk, s így egy (I) általános képletű 4-alkoxi-karbonil-antraciklinont kapunk, amit kovasavgél-oszlopon kromatográfiával tisztítunk, eluensként kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú keverékét használva.
Az aril-szulfonátok karbonilezését már ismertették egyszerű molekulákra [Tetrahedron Letters, 27, 3931 (1986); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 904 (1987); J. Am. Chem. Soc. 110, 1557 (1988)], de soha nem említették az antraciklinek kémiájában, valószínűleg más, zavaró funkciós csoportok jelenléte miatt. A fenti csoportok jelenlétéből adódó problémák, így az A gyűrű aromatizálása, 7-de^oxi-származékok képződése, a 4szulfonil-származék hidrolízise és/vagy a kinonrész módosítása, a találmány szerinti eljárással kiküszöbölhetők. Sőt, az (I) általános képletű észter-vegyületek könnyen átalakíthatok más származékokká a szokásos módszerekkel, például a megfelelő amidok előállíthatok egy alkalmas aminnal végzett kezeléssel.
Egy (IX) általános képletű antraciklin-glikozidot, amelynek képletében Rj hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű antraciklinont egy (X) általános képletű halogén-cukorral reagáltatunk. A (X) képletben Hal tipikusan klóratom. Ha a 3”-aminocsoport védett, akkor a védőcsoport lehet trifluor-acetilcsoport. Ha a 4”-hidroxicsoport védett, akkor a védőcsoport ugyancsak trifluor-acetilcsoport lehet. Az (I) általános képletű antraciklinon és a (X) általános képletű halogén-cukor kondenzálását általában ezüst-trifluor-metánszulfonát jelenlétében végezzük.
Az antraciklinont feloldjuk egy inért szerves oldószerben, így metilén-dikloridban. A reakciót inért, így argonatmoszférában, 5-30 °C-on, tipikusan szobahőmérsékleten végezzük. A jelenlévő védőcsoportok eltávolíthatók enyhe lúgos hidrolízissel, például 0,ln vizes nátrium-hidroxiddal végzett kezeléssel. Az antraciklin-glikozidot előnyösen mint hidrokloridot izoláljuk, a szabad bázist metanolos sósavval kezelve.
A (IX) általános képletű antraciklin-glikozid amelynek képletében Rj hidrogénatom - vagy valamely sója átalakítható a megfelelő doxorubicin-származékká, amelynek képletében R] hidroxicsoport, oly módon, hogy a glikozidot a 14-helyzetben brómozzuk, és a 14-bróm-származékot vizes nátrium-formiáttal hidrolizáljuk. A brómozás és a hidrolízis reakciókörülményei tipikusan a 4 122 076 számú amerikai egyesült államokbeli és a 1 217 133 számú brit szabadalmi leírásokban leírtak.
Közelebbről, egy (IX) általános képletű glikozidot - a képletben Rj hidrogénatom - vagy valamely sóját reagáltathatjuk brómmal kloroformban, s így egy 14bróm-származékot kapunk, s ezt szobahőmérsékleten, 48 órán át nitrogénatmoszférában vizes nátrium-formiát-oldattal hidrolizálva kapunk egy olyan (IX) általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában, amelynek képletében R, hidroxicsoport, és ezt vízmentes metanolos sósavval kezelve izoláljuk a vegyület hidrokloridját.
Olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként (IX) általános képletű antraciklin-glikozidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmaznak, egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverve állíthatók elő. A szokásos hordozóanyagok és hígítók használhatók. A készítményeket hagyományos módon állítjuk elő és a szokásos módokon adjuk be.
Az antraciklin-glikozidok emberi és állati szervezetek gyógykezelésére használhatók. A vegyületek mint tumorellenes szerek alkalmazhatók. A betegnek egy terápiásán hatásos dózist adunk be, olyan mennyiséget, amely elegendő a tumor növekedésének meggátlására. A tumor lehet vastagbél-adenokarcinóma vagy Grossféle leukémia tumor.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
HU 208 106 B
1. példa
4-Demetil~13-dioxolanil-daunomicinon (VII)
15,04 g (37,8 mmol) (IV) képletű daunomicinon
1,4 liter metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában részletekben, 1,5 óra alatt 52,8 g (396,4 mmol) vízmentes alumínium (III)kloridot adunk. A reakciókeveréket 1 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml vízben oldott 22,8 g (25,4 mmol) oxálsavat adunk 0 °C-ra lehűtve elővigyázatosan, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és 400 ml benzolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 30 ml etilénglikolt és 0,3 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatással forraljuk, a vizet azeotrop eltávolítva, körülbelül 6 órán át. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, a szilárd anyagot kiszűrjük,és vízzel és etanollal mossuk és szárítjuk, így 11,3 g (VII) képletű vegyületet kapunk. A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint 98% tisztaságúNagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis: Oszlop: Merck RP 18 (7 fim) (250x4,2 mm)
Mozgó fázis:
A- 0,01M nátrium-heptánszulfonát /
0,02M foszforsav 6 acetonitril 4
B- metanol 7 acetonitril 3
Grádiens: 20% B-ből 70% B-be, perc
Áramlási sebesség: 1,5 ml/perc Detektor: UV, 254 nm-en ’H-NMR-spektrum 300 MHz (CDC13): δ = 1,42 (3H, s), 1,94 (1H, dd), 2,42 (1H, dt), 2,75 (1H, d), 3,18 (1H, dd), 4,04 (4H, s), 5,20 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,84 (1H, d), 12,18 (1H, s), 12,92 (1H, s), 13,52 (1H, s).
Tömegspektrum: m/z = 428 (M+, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, oldószer: kloroform/aceton 8:2 térfogatarányú keveréke,
Rf = 0,52.
2. példa
4-Demetil-4-trifluor-metánszulfonil-13-dioxolanildaunomicinon (II; R’ = CF3)
1,1 liter piridinben feloldunk 11 g (25,7 mmol) (VII) képletű vegyületet, 22 ml (128,5 mmol) diizopropil-etil-amint és 3,8 g (25,7 mmol) 4-dimetil-aminopiridint, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 12,7 ml (75,5 mmol) trifluor-metánszulfonilanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és 5 liter metiléndikloridot és 3 liter 10%-os sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentesen nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 13,75 g szilárd anyag marad vissza, amit 15 percig 350 ml etanolban visszafolyatással melegítünk, majd megszűrjük. így 8,25 g terméket kapunk (II, R’=CF3). A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfia 1. példa szerinti körülményei alapján 91% tisztaságú.
’H-NMR-spektrum 300 MHz (CDC13) : δ = 1,47 (3H, s), 1,98 (1H, dd), 2,45 (1H, d), 2,79 (1H, d), 3,21 (2H, m), 3,82 (1H, bs), 4,09 (4H, s), 5,27 (1H, bs), 7,63 (1H, d), 7,88 (1H, t), 8,48 (1H, d), 13,26 (1H, s), 13,48 (1H, s).
Tömegspektrum: m/z = 560 (M+, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, oldószer: kloroform/aceton 8:2 térfogatarányú keveréke,
Rf = 0,56
3. példa
4-Demetoxi-4-metoxi-karbonil-daunomicinon (I; R=CH3) g (1,78 mmol) 4-demetil-4-trifluor-metánszulfonil-13-dioxolanil-daunomicinon (II; R’=CF3) 50 ml dioxánnal készített oldatához 60 °C megfelelő légköri nyomású szénmonoxid atmoszférában egymás után 0,85 ml tri-n-butil-amint, 3 ml metanolt, 37 mg (0,089 mmol) 1,3-difenil-foszfino-propánt és 20 mg (0,089 mmol) palládium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 60 °C-on keverjük, amíg a szénmonoxid-abszorpció befejeződik, majd 0 °C-ra lehűtjük, 10%-os sósavval megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, így 0,82 g nyers 4-demetoxi-4-metoxi-karbonil-13-dioxolanil-daunomicinon marad vissza (V; R=CH3). A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 95% tisztaságú'H-NMR-spektrum 300 MHz (CDC13) : δ = 1,98 (1H, dd), J=14,5; 4,7 Hz), 2,47 (1H, d, J=14,5 Hz), 2,79 (1H, d, J=19 Hz), 3,1-3,32 (2H, m), 3,87 (1H, bs), 4,02 (3H, s), 4,1 (4H, s), 5,26 (1H, bs), 7,72 (1H, dd, J=7,7; 1,2 Hz), 7,85 (1H, t, J=7,7), 8,42 (1H, dd, J=7,7; 1,2 Hz), 13,18 (1H, s), 13,26 (1H, s).
U. V. (etanolban): 523,490,462, 286, 254,206 nm;
a maximum 254 nm-en van.
IR-spektrum (kBr pasztilla): 3510, 3390, 1736,
1623, 1575 cm'1.
[α]β=+133° (c=0,l dioxán).
Tömegspektrum: m/z = 470 (M+, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keverékével,
Rf = 0,28.
A nyers 4-demetoxi-4-metoxi-karbonil-13-dioxolanil-daunomicinont 15 ml trifluor-ecetsav és 0,25 ml víz keverékében 0 °C-on 15 percig keverjük. A reakciókeveréket 150 ml vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú keverékével eluáljuk, így 0,542 g [71,5%, (D)-ből; R’=CF3] 4-demetoxi4-metoxi-karbonil-daunomicinont (I; R=CH3) kapunk.
HU 208 106 B
A nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint a termék 98% tisztaságú.
'H-NMR-spektrum 300 MHz (CDC13) : δ = 2,04 (1H, dd, J=14,5; 4,7 Hz), 2,32 (1H, d, J=14,5 Hz), 2,45 (3H, s), 2,87 (1H, d, J=19 Hz), 3,08 (1H, dd, J= 19; 1,8 Hz), 4,02 (3H, s), 4,21 (1H, bs), 4,76 (1H, s), 5,21 (1H, bs), 7,71 (1H, dd, J=7,7; 1,2 Hz), 7,87 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,38 (1H, dd, J=7,7; 1,2 Hz), 12,88 (1H, s), 12,98 (1H, s).
U. V. (etanolban): λ = 522, 489, 461, 285, 253,
206 nm; Xmax = 253 nm.
IR-spektrum (KBr pasztilla): v = 3440, 1735, 1713,
1622, 1576 cm-'.
[a]o=+145° (c=0,l, dioxán).
Tömegspektrum: m/z = 426 (M+, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keverékével,
Rf=0,40.
4. példa (I) vegyület, R = CH3
A reakciót a 3. példa szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 50 ml dimetil-formamidot és a palládiumhoz ligandumként 49 mg (0,089 mmol) l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocént használunk. így 0,456 g 4-demetoxi-4-metoxi-karbonil-daunomicinont (I; R=CH3) kapunk. A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 97,6% úsztaságú. Akitermelés a (II) képletű vegyületre 60%.
5. példa (1) vegyület, R-CHi,
A reakciót a 3. példában leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 50 ml dimetilformamidot és a palládiumhoz ligandumként 57 mg (0,089 mmol) l,2-bisz[N-/l-fenil-etil/-N-/difenil-foszfino/-amino]-etánt használunk. így 0,500 g 4-demetoxi-4-metoxi-karbonil-daunomicinont (I; R=CH3) kapunk. A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 98,2% tisztaságú. A kitermelés a (II) vegyületre 66%.
6. példa (I) vegyület, R=CH2-CH2-CH=CH2 g (1,78 mmol) 4-demetil-4-trifluor-metánszulfonil-13-dioxolanil-daunomicinon (II, R’ = CF3) 50 ml dioxánnal készített oldatához 60 °C-nak megfelelő légköri nyomású szénmonoxid atmoszférában egymás után 0,5 ml trietil-amint, 3 ml 3-buten-l-olt, 37 mg (0,089 mmol) 1,3-difenil-foszfino-propánt és 20 mg (0,089 mmol) palládium-acetátot adunk.
A reakcióelegyet 60 °C-on keverjük, amíg a szénmonoxid-adszorpció befejeződik, majd 0 °C-ra lehűtjük, 10%-os sósavval megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú keverékével eluálva. így 0,568 g (62,3%) 4-demetoxi-4-(3’-butén-l’-oxi)karbonil-13-dioxolanil-daunomicinont kapunk. A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 98% tisztaságú.
'H-NMR-spektrum 300 MHz (CDC13): δ = 1,97 (1H, dd, J=4,9; 14,6 Hz), 2,46 (1H, dt, J=14,6; 1,8 Hz), 2,55 (2H, g J=6,8 Hz), 2,78 (1H, d, J=19 Hz), 3,2 (1H, s), 3,24 (1H, dd, J=19; 1,8 Hz), 3,86 (1H, bs), 4,1 (4H, s), 4,5 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,1 (1H, d, J=10,2), 5,17 (1H, d, J=17,3 Hz), 5,25 (1H, bs), 5,77-5,93 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J=7,7; 1,3), 7,85 (1H, t, J=7,7 Hz), 8,42 (1H, dd, J=7,7; 1,3), 13,18 (1H, s), 13,26 (1H, s).
U. V. (etanolban): λ = 523, 489, 462, 288, 254,
205 nm; 7max = 254 nm.
IR-spektrum (KBr pasztilla): v = 3440,1723, 1624,
1575 cm-1.
Tömegspektrum: m/z = 510 (M+, alapcsúcs). Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keverékével,
Rf = 0,45
A fenti terméket (V, R=-CH2-CH2-CH=CH2) a
3. példában leírt módon trifluor-ecetsavval kezeljük, így 0,467 g 4-demetoxi-4-(3’-butén-l’-oxi)-karbonil-daunomicinont (I, R=-CH2-CH2-CH=CH2) kapunk.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék 96% tisztaságú. A kitermelés a (ΙΠ) vegyületből (R’=CF3) 56,1%.
'H-NMR-spektrum 300 MHz (CDC13) : δ = 2,10 (1H, dd, J=4,8; 14,7), 2,34 (1H, dt, J=14,7; 1,8), 2,44 (3H, s), 2,56 (2H, tq, J=6,7; 1,2), 2,91 (1H, d, J=18,8), 3,15 (1H, dd, 1=18,8; 1,9), 4,06 (1H, d, J=5,7), 4,42-4,59 (2H, m), 4,68 (1H, s), 5,11 (1H, d, J=10,2), 5,18 (1H, d, J=17,2), 5,23-5,32 (1H, m), 5,77-5,93 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J=7,7; 1,2), 7,88 (1H, t, J=7,7), 8,41 (1H, dd, J=7,7; 1,2), 13,03 (1H, s), 13,09 (1H, s).
U. V. (etanolban): λ = 524, 489, 462, 287, 253,
206 nm; Xmax = 253 nm.
IR-spektrum (KBr pasztilla): v = 3440, 1732, 1715,
1624, 1577 cm-1.
Tömegspektrum: m/z = 466 (M+, alapcsúcs).
[ex]ε?=+120° (c=0,l, dioxán). Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú keverékével,
Rf = 0,50.
7. példa
4-(Metoxi-karbonil)-4-(demetoxi)-daunomicin-hidroklorid
0,549 g (1,28 mmol) 4-(metoxi-karbonil)-4-(demetoxi)-daunomicinon 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 10 ml metilén-dikloridban oldott 0,599 g (1,67 mmol) klór-daunózamint adunk, és egyidejűleg hozzáadjuk 0,431 g (1,67 mmol) AgCF3SO3 éterrel (14 ml) készített oldatát 10 perc alatt. 30 perc múlva 0,135 ml piridint adunk a reakciókeverékhez és dikaliton megszűrjük. Az oldatot 1%5
HU 208 106 B os sósavval, majd vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonnal felvesszük, 0 °C-ra lehűtjük és 10 ml 0,75M nátrium-hidroxiddal kezeljük. Egy óra múlva metilén-dikloridot és vizet adunk a reakciókeverékhez, és a pH-értékét 3%-os sósavval 4-re beállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 1%-os ammóniumhidroxid-oldattal 8 pH-értékre beállítjuk és 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid/metanol/ecetsav/víz 180:25:2:3 arányú keveréke. Az egyesített frakciókat vízzel hígítjuk és a pH-értékét 1%-os ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 0,302 g szabad bázist kapunk.
A szabad bázis minimális mennyiségű kloroformmal készített oldatához 0,255 ml 2,1 M metanolos sósavat adunk és a reakciókeveréket körülbelül 10 °C-ra lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 0,237 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék a nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint 96,95% tisztaságú.
’H-NMR-spektrum 200 MHz (DMSO-d6): δ (ppm) =
1,16 (3H, d; J=6,9 Hz), 1,71 (1H, m), 1,91 (1H, m),
2,12 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,97 (2H, bs), 3,37 (1H, m), 3,57 (1H, bs), 3,93 (3H, s), 4,21 (1H, q; J=6,9 Hz), 4,94 (1H, bs), 5,30 (1H, bs), 5,49 (1H, d; J=6,1 Hz), 5,59 (1H, s), 7,90 (2H, m), 7,93 (1H, bd; J=7,7 Hz), 8,02 (1H, t; J=7,6 Hz), 8,40 (1H, dd; J=7,7 Hz, J=l,3 Hz), 13,1 (2H, bs).
U. V. (etanolban): λ = 487,6, 252,4, 205,2, nm; λ^. = 252,4 nm.
Vékonyréteg-kromatogram F 254 Merck kovasavgél-lemezen, metilén-diklorid/metanol/ecetsav/víz 8:2:0,7:0,3 térfogatarányú keverékével,
Rf = 0,73.
8. példa
4-(Metoxi-karboml)-4-(demetoxi)-doxorubicin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 4-(metoxi-karbonil)4-(dezmetoxi)-daunomicin-hidrokloridból, s a 4 122 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
0,2 g 4-(metoxi-karbonil)-4-(demetoxi)-daunomicin-hidrokloridot feloldunk vízmentes metanol és dioxán keverékében. Az oldathoz 10 ml metilén-dikloridban oldott 1 g brómot adunk, ahogyan azt a 4 122 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás leírja, s így a 14-bróm-származékot kapjuk. A 14-bróm-származékot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, vizes nátrium-formiát-oldattal 48 órán át hidrolizáljuk. így kapjuk a 4-(metoxi-karbonil)-4-(demetoxi)-doxorubicint. Ezt a vegyületet vízmentes metanolos sósavval kezelve a hidrokloridját izoláljuk.
9. példa
4-Demetoxi-daunomicinon-4-karbonsav (R^H) ’H-NMR-spektrum 200 MHz (DMSO-d6) delta: 1,90—
2,08 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,96 (1H, d, J=18,7 Hz), 3,08 (1H, d, J=18,7 Hz), 5,10 (1H, bs), 5,38 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,17 (1H, bs), 7,94 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,07 (1H, t, J=7,6 Hz), 8,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 13,15 (1H, s), 13,25 (1H, s), 13,40 (1H, bs).
UV-spektrum (EtOH): λ = 486,287, 251 nm;
Ánax. — 251 nm.
IR-spektrum (nujol): v = 3340, 1695, 1610, 1565 cm'1.
[0<Id=(c=0,1, dioxán) = + 146°.
MS: m/z = 412 (M+, alapcsúcs).
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 4-szubsztituáltantraciklinonok előállítására - a képletbenR hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 17 szénatomos alkil- vagy 2-7 szénatomos alkenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 4-demetil-4-szulfonil-13-dioxolanil-daunomicinont - a képletben R’ 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált vagy adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált arilcsoport - egy R-OH általános képletű nukleofil vegyület - a képletben R a tárgyi kör szerinti jelentésű -, egy szerves vagy szervetlen bázis és katalizátorként egy átmenetifém vagy származéka jelenlétében szénmonoxiddal karbonilezünk, és az így kapott (V) általános képletű vegyület - R a fenti jelentésű - 13-oxocsoportja védőcsoportját savas hidrolízissel eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 4-demetil-4-szulfonil-13-dioxoIaniI-daunomicinont dioxánban vagy dimetil-formamidban oldva 0-150 °C-on, egy R-OH általános képletű nukleofil vegyület - a képletben R az 1. igénypont szerinti jelentésű -, szerves vagy szervetlen bázis és egy (III) általános képletű katalizátor - a képletben M palládium- vagy nikkelatom, L és L’ egymástól függetlenül Cl', CH3COO'. oldószermolekula, mono- vagy difoszfin, egy foszfit vagy egy diamin és m+n = 1, 2, 3 vagy 4 - jelenlétében reagáltatjuk, s így egy (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, amit 0 °C-on 15 percig trifluor-ecetsavval kezelve (I) általános képletű 4-szubsztituált-antraciklinont kapunk, s ezt kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, kloroform/aceton 95:5 térfogatarányú keverékével eluálva.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezéshez 101—lOlxlO2 kPa (kb. 1100 bar) nyomású szénmonoxidot használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezéshez bázisként egy trialkil-amint vagy egy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagyHU 208 106 B hidroxidot használunk, és a katalizátort a (II) általános képletú kiindulási anyagra 1:1-1:10 000 mólarányban alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogén- 5 atom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reá gáltatunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4-demetoxi-4 metoxi-karbonil-daunomicinon vagy a 4-demetoxi-4 (but-3’-én-l’-oxi)-karbonil-daunomicinon előállí tására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási ve gyületeket reagál tatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888818167A GB8818167D0 (en) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU894607D0 HU894607D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT56847A HUT56847A (en) | 1991-10-28 |
| HU208106B true HU208106B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=10641362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894607A HU208106B (en) | 1988-07-29 | 1989-07-24 | Process for producing 4-substituted anthracyclinones |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5218130A (hu) |
| EP (1) | EP0354995B1 (hu) |
| JP (1) | JP2749923B2 (hu) |
| KR (1) | KR900701811A (hu) |
| AT (1) | ATE71105T1 (hu) |
| AU (1) | AU619331B2 (hu) |
| CA (1) | CA1337985C (hu) |
| DE (1) | DE68900638D1 (hu) |
| DK (1) | DK14691A (hu) |
| ES (1) | ES2045282T3 (hu) |
| FI (1) | FI91762C (hu) |
| GB (1) | GB8818167D0 (hu) |
| GR (1) | GR3003511T3 (hu) |
| HU (1) | HU208106B (hu) |
| IE (1) | IE62000B1 (hu) |
| IL (1) | IL91100A (hu) |
| NZ (1) | NZ230051A (hu) |
| PT (1) | PT91323B (hu) |
| RU (1) | RU2071463C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990001490A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA895729B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9028105D0 (en) * | 1990-12-27 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| CN100379749C (zh) * | 2003-05-21 | 2008-04-09 | 獀洛克斯股份有限公司 | 4-r-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法 |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB2212154B (en) * | 1987-11-10 | 1991-03-27 | Erba Carlo Spa | New 4-demethoxy anthracycline derivatives |
| GB8803076D0 (en) * | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
-
1988
- 1988-07-29 GB GB888818167A patent/GB8818167D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-15 AT AT89113023T patent/ATE71105T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-15 EP EP89113023A patent/EP0354995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-15 ES ES89113023T patent/ES2045282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-15 DE DE8989113023T patent/DE68900638D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-24 JP JP1508175A patent/JP2749923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-24 RU SU894894638A patent/RU2071463C1/ru active
- 1989-07-24 NZ NZ230051A patent/NZ230051A/en unknown
- 1989-07-24 US US07/646,594 patent/US5218130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-24 HU HU894607A patent/HU208106B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 KR KR1019900700662A patent/KR900701811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-07-24 AU AU39836/89A patent/AU619331B2/en not_active Ceased
- 1989-07-24 WO PCT/EP1989/000869 patent/WO1990001490A1/en active IP Right Grant
- 1989-07-25 IL IL9110089A patent/IL91100A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 ZA ZA895729A patent/ZA895729B/xx unknown
- 1989-07-28 IE IE245889A patent/IE62000B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-28 CA CA000606902A patent/CA1337985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-31 PT PT91323A patent/PT91323B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-28 FI FI910412A patent/FI91762C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-01-28 DK DK014691A patent/DK14691A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-03 GR GR910402092T patent/GR3003511T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8818167D0 (en) | 1988-09-01 |
| ATE71105T1 (de) | 1992-01-15 |
| AU619331B2 (en) | 1992-01-23 |
| WO1990001490A1 (en) | 1990-02-22 |
| EP0354995A1 (en) | 1990-02-21 |
| FI91762C (fi) | 1994-08-10 |
| HUT56847A (en) | 1991-10-28 |
| IE62000B1 (en) | 1994-12-14 |
| DK14691A (da) | 1991-03-26 |
| US5218130A (en) | 1993-06-08 |
| JPH04500956A (ja) | 1992-02-20 |
| HU894607D0 (en) | 1991-08-28 |
| PT91323A (pt) | 1990-02-08 |
| ES2045282T3 (es) | 1994-01-16 |
| IL91100A (en) | 1994-06-24 |
| GR3003511T3 (hu) | 1993-03-16 |
| IE892458L (en) | 1990-01-29 |
| RU2071463C1 (ru) | 1997-01-10 |
| FI91762B (fi) | 1994-04-29 |
| ZA895729B (en) | 1990-05-30 |
| IL91100A0 (en) | 1990-03-19 |
| KR900701811A (ko) | 1990-12-04 |
| FI910412A0 (fi) | 1991-01-28 |
| PT91323B (pt) | 1995-03-01 |
| AU3983689A (en) | 1990-03-05 |
| EP0354995B1 (en) | 1992-01-02 |
| DK14691D0 (da) | 1991-01-28 |
| CA1337985C (en) | 1996-01-23 |
| DE68900638D1 (de) | 1992-02-13 |
| JP2749923B2 (ja) | 1998-05-13 |
| NZ230051A (en) | 1990-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288268B1 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| AU636429B2 (en) | Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin | |
| US5103029A (en) | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone | |
| HU208106B (en) | Process for producing 4-substituted anthracyclinones | |
| US5587495A (en) | 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and the process for preparing them | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| HU207705B (en) | Process for producing antaryclinones | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| IL104975A (en) | 4-Dimethoxydoxorubicin- and deonomycin-4-carboxylic acids their esters, their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
| RU2024483C1 (ru) | 4-замещенные антрациклиноны и гликозид антрациклина | |
| IL104974A (en) | 4-Demethoxy-4-Transformed-anthracycline glycosides and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |