HU207798B - Process for producing pharmaceutical compositions active on the nerve system - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions active on the nerve system Download PDF

Info

Publication number
HU207798B
HU207798B HU9201695A HU9201695A HU207798B HU 207798 B HU207798 B HU 207798B HU 9201695 A HU9201695 A HU 9201695A HU 9201695 A HU9201695 A HU 9201695A HU 207798 B HU207798 B HU 207798B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
blood circulation
compound
composition
surgery
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU9201695A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61469A (en
HU9201695D0 (en
Inventor
Viela Danielisova
Rolf Kolvenbach
Hans-Peter Schubert
John Grome
Ernst-Juergen Schneider
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9201695D0 publication Critical patent/HU9201695D0/hu
Publication of HUT61469A publication Critical patent/HUT61469A/hu
Publication of HU207798B publication Critical patent/HU207798B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 207 798 Β
A találmány tárgya eljárás az idegrendszerre ható, főleg az érsebészetben alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagként 1 -(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantint (1. sz. vegyületet) tartalmaznak.
Ά 2 330 742 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásból ismert, hogy az l-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantin értágító hatásának és csekély toxicitásának köszönhetően alkalmas arteriális vérellátási zavarokban szenvedő betegek kezelésére. Az említett szabadalmi leírás a vegyület előállítását is ismerteti.
A 4 719 212 sz.'amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az l-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propilxantin alkalmazását írja le emlékezetkihagyás kezelésére.
Ismert továbbá, hogy l-(5-oxohexil)-3-metil-7-npropil-xantin a patkány agyának véredényeiben az adenozin felvételét gátolja, a véredényekben a mikrocirkulációt javítja és védelmet nyújt az agyi ödémák keletkezésével szemben (Cerebral Vascular Disease 5, Ed. J.S. Meyer és mktsai, Excerpta Medica 1985, 327-341. old.).
Az érsebészeten érbetegségek vagy -sérülések műtéti terápiáját értjük, amely főleg koszorú, perifériás vagy agyi vérellátási zavarok esetén indokolt. A vérellátási zavarok fő okai a véredények funkcionális, motorikus zavarai, például ha a véredények öszszehúzódása zavart, mint ahogy ez az elsődleges és másodlagos vasospatikus szindróma esetén áll fenn, vagy az erek tágulásának zavarai, mint például az eritromelalgia, továbbá az artériás vérkeringés obliteráló betegségei, így az arterioszklerozis, cukorbaj okozta angiopatia, gyulladásos érbetegségek, mint arteriitisz vagy endangiitisz, trombózis vagy embólia. Az artériás érbetegségek előfordulhatnak a végtagok tartományában, perifériás artéria elzáródásaként, vagy viszcerálisan, pl. a karotis elzáródásaként vagy koszorúérbetegség, veseartéria sztenózis illetve nagy aorta ágak elzáródása formájában. A vénás vérkeringésbern az obliteráló érbetegségek mély vénás trombózis, tromboflebitisz vagy flebitisz formájában is előfordulnak. További vérellátási zavarként mikrocirkulációs zavarok, a véredények torz kialakulása, kompressziók vagy sérülés okozta károk jöhetnek számításba.
Az érsebészeti terápia hátrányaihoz tartoznak a vérkeringés részbeni vagy teljes, rövid idejű megszakításai a műtét helyén, amelyek a műtét velejárói, és többé-kevésbé súlyos kiesési jelenségekhez vezetnek.
Eddig nem létezik olyan gyógyszer, amely emgengedné a vérkeringés károsodás nélküli megszakításának hosszabbítását, illetve amely a vérkeringés megszakítása okozta idegkárosodást szignifikánsan csökkentené. A vérkeringés megszakításának első következménye az érintett területek hiányos oxigénellátása, amely anyagcserezavarokhoz vezet.
Azt találtuk, hogy az 1. sz. vegyület a vérkeringés károsodás nélküli megszakításának idejét méghosszab-.
bíthatja, a vérkeringés megszakítása után fellépő idegkárosodást csökkenti és az agyi parciális oxigénnyomást növeli.
Érsebészeti beavatkozások, például trombuszok eltávolítása, vese vagy szív átültetése, vagy artériák, vénák elzáródásainak eltávolítása során a vérkeringést részben vagy teljesen megszakítani, illetve erősen csökkenteni kell. A beavatkozás időtartamától függően a központi idegrendszer súlyos vagy kevésbé súlyos kihagyásai következhetnek be, amelyek az agyi teljesítmény kisebb zavaraitól motorikus kiesésekig, pl. bénulásig terjednek. A vérkeringés részbeni vagy rövid idejű megszakításai általában csak reverzibilis károkat okoznak. Megmaradnak még intakt szövetek és idegek, amelyek energia metabolizmusa fennmaradt, sejtállományon kívüli káliumtartalmuk alacsony, a teljes regenerálás lehetősége még fennáll. Meglepő módon kísérleti állatok, amelyeknek az abdominális aortáját rövid időre elzárták, 1(5-oxohexil)-3-metiI-7-n-propil-xantinnal végzett kezelés után az energia metabolizmus gyors helyreállását, idegkárosodások regenerálódását mutatták.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás l-(5oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantint vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány értelmében a vegyületet, illetve fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és a vérkeringés megszakítása okozta idegkárosodások megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
Az l-(5-oxohexil)-3-inetil-7-n-propil-xantin fiziológiailag elfogadható sói lehetnek például az alkálifém-, alkáliföldfém- és az ammóniumsók, ahol az utóbbiakhoz a fiziológiailag elfogadható szerves ammóniumbázisokkal képzett sókat is számítjuk.
A vérkeringés megszakítása például leszorító kötéssel vagy leszorító kapoccsal valósítható meg, célja például vérmentes műtéti terület lehet, továbbá artériás vagy vénás okklúzióval, vagy az oka embólia vagy trombusz a véredényben. A vérkeringés megszakítása például érsebészeti beavatkozás, így trombuszok eltávolítása, továbbá szervek, így szív vagy vese átültetése során lehet szükséges, de fellépéhet szélhűdés, gutaütés vagy szívinfarktus után az artériák vagy vénák elzáródása következtében is. A vérkeringés megszakításának időtartamától függően az idegrendszer súlyosan vagy kevésbé súlyosan károsodik, ami az enyhe teljesítményzavartól az idegek teljes kieséséig, például bénulásig terjedhet. Az idegkárosodás szimptómái lehetnek például: az idegek membránpotenciálzavara, a beteg szellemi zavarodottsága, az orientációs képesség hiánya, a beteg oda nem figyelése, ha szólnak hozzá, emlékezetkiesés, hiányzó koncentrációképesség, motorikus zavarok, bénulás. A vérkeringés megszakítása lehet teljes vagy részbeni, és attól függően az idegek károsodása súlyos vagy kevésbé súlyos.
HU 207 798 Β
Az l-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantin előállítása ismert módon történik (DE 23 30 742). Az l-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű alkálifémsót - az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése ii-propil-csoport - vizes-szerves közegben egy (Π) általános képletben X jelentése’ halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatunk.
Az új készítményeket orálisan, helyileg, rektálisan, intravénásán vagy adott esetben parenterálisan is alkalmazhatjuk. Az alkalmazás a vérkeringés megszakítása előtt, alatt vagy után történhet ·
Az 1. sz. vegyület farmakológiai tulajdonságai alapján klinikai műtétek, járóbetegek ellátása során mind olyan esetekben alkalmazható, ahol szövetek, szervek vagy végtagok vérkeringését teljesen vagy részben megszakítják. A vegyület alkalmazható továbbá meniszkusz-műtéteknél vagy olyan diagnosztikai beavatkozások során, amelyek az érintett szövet vérkeringésének teljes vagy részbeni megszakításával járnak. A vegyület különösen alkalmas arteriális vagy vénás érelzáródás után fellépő idegkárosodások megelőzésére és csökkentésére.
A találmány szerinti eljárás során az 1. sz. vegyületet a gyógyszergyártásban ismert és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagokkal és adott esetben további alkalmas drazsé vagy kúp esetén a dózis lehet kb. legfeljebb 300 mg, előnyösen azonban 10100 mg. ;
Egy 70 kg-os ember, aki kénytelen érsebészeti beavatkozásnak alávetni magát a műtét előtt, alatt vagy után 400-1200 mg 1. sz. vegyületet vagy sóját kaphatja naponta.
A körülményektől függően a megadottnál nagyobb vagy kisebb dózisok is célszerűek lehetnek. Az adagolás történhet egy adagolási egység egyszeri beadásával, vagy több, kisebb adagolási egység adagolásával, vagy több részbe osztott dózis bizonyos intervallumokban történő beadásával.
Végül az 1. sz. vegyületet és/vagy annak sóját a gyógyászati készítmények előállításakor egyéb alkalmas hatóanyagokkal, például szabad oxigéngyököket elfogó hatóanyagokkal, mint pl. 1,5-dihidro-4H-pirrazolo(3,4-d)pirimidin-4-onnal vagy szuperoxid-diszmutáz enzimmel együtt szerelhetjük ki.
Farmakológiai vizsgálatok és eredményeik
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket házinyulakon kipróbáltuk. Az abdominális aortájukat rövid időre leszorítottuk, ezzel az érsebészeti beavatkozás olyan helyzetét szimulálva, amely a gerbil kétoldali carotis-ollúziójával vagy a patkány 4-ér okklúziójával szemben könnyebb idegi károsodáshoz vezet A találmány szerinti készítménynek az energia anyagcserének helyreállására és az idegkárosodás regenerálódására kifejtett hatását megfigyeltük.
1. példa
A) Műtéti beavatkozás felnőtt házinyulat (2,5-3 kg) pentobarbitál (5etil-5-fenil-2,4,6-trioxohexahidropirimidin, Sigma) intravénás injekcióval (30 mg/kg) elkábítottunk. A veséhez vezető artéria magasságán leszorítottuk az abdominális aortát 20 ill. 30 percig, így ischémiát idézve elő.
percnyi ischémia után 6-6 állatnak 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, illetve 20 mg/kg mennyiségben adtuk be az 1. sz. vegyületet intravénás injekció alakjában. A 30 percig ischémiát szenvedő állatoknak, szintén hatos csoportokban, 10 mg/kg, illetve 20 mg/kg 1. sz. vegyületet injektáltunk intravénásán. A vegyületet azonnal az aortakapocs kioldása után adagoltuk.
B) Az artériás vér elemzése
A fenti beavatkozás alatt (A, 20 perc megszakítás) a bal combartériában mértük a pH-értéket, valamint az oxigén- és a széndioxid parciális nyomását. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. A kontroll állatok esetén az aortát szintén leszorítottuk, de találmány szerinti készítményt nem adtunk.
C) Biokémiai elemzés
Gerinccsontvelőt ismert módszerrel (Anderson és mktsai, 1980, J. Neurosurg., 52, 387-391, old.) folyékony nitrogénnel lefagyasztottunk. Az 5. csigolya alatti csontvelőből 200 mg-os darabokat preparáltunk, és csak a csontvelő szövetet folyékony nitrogénben porítottuk. Az adenin-nukleotideket, a glükózt és a laktátot sósavas metanollal és perklórsavval extraháltuk (Folbergrova és mktsai, 1974, Brain Rés., 80,265-279), majd fluorometrikusan meghatároztuk (Lowry és Passonneau, 1972, Academic Press, New York, 291. oldaltól kezdve). A koncentrációk mmol/kg nedves szövettömegkérit értendők. Az eredményeket a 2. és 3. táblázatban foglaltuk öszsze.
1. Táblázat pH, parciális oxigénnyomás (pOJés széndioxidnyomás (pCO2) házinyúl artériás vérében
Kontroll állat 1. sz. vegyület nélkül 1. sz. vegyület (mg/kg i. v.)
5 10 20
A véráram megszakítása előtt
PH 7,38±0,03 7,47+0,07 7,36+0,06 7,41+0,03
PCO2(kPa) 4,40±0,10 4,94+0,06 4,75±0,12 5,26±0,05
pO2 (kPa) 13,70+0,2 10,17+0,4 9,41+0,15 10,98+0,0
HU 207 798 Β
a véráram megszakítása alatt
pH pCO2 (kPa) pO2 (kPa) 7,44+0,02 5,10+0,20 12,80+0,5 7,48+0,02 4,99+0,16 10,08±0,0 7,41+0,12 4,55+0,40 9,51+0,05 7,44+0,02 5,11+0,11 9,80+0,12
5 perc cirkuláció után
pH 7,43+0,01 7,51+0,03 7,46+0,01 7,43+0,02
pCO2 (kPa) 5,20+0,20 4,84+0,02 4,58+0,02 5,23+0,03
pO2 (kPa) 13,20+0,4 10,04+0,0 9,48+0,12 12,25+0,0
60 perc cirkuláció után
pH 7,42+0,03 7,47+0,04 7,50+0,01 7,45+0,01
pCO2 (kPa) 5,30+0,10 5,14+0,03 4,80+0,03 5,25+0,05
pO2 (kPa) 13,10+0,4 10,58+0,0 9,90+0,10 12,38+0,06
i. v.: intravénás átlagértékek (n=6) ± szóródás
2. Táblázat
Az 1. sz. vegyület hatása a házinyúl gerincvelő szövet helyreállására 20 perces ischémia esetén, mérve 4 nappal később
Ischémia nélküli kontroll 1. sz. vegyület (mg/kg i. v.)
0 1 5 10 20
ATP 2,334+0,104 0,523+0,038 1,434+0,239 1,798+0,152 2,344+0,097 2,362+0,106
Ad 2,635+0,084 0,828+0,031 . 1,836+0,205 2,166+0,139 2,729+0,069 2,754+0,112
Glucose 2,573+0,155 0,966+0,027 1,641+0,193 1,640+0,147 2,278+0,085 2,535+0,110
Lactat 1,553+0,049 2,521+0,094 2,740+0,237 2,389+0,328 1,610+0,170 1,690+0,014
átlagértékek mmol/kg nedvestömeg (n=6) ± szórás ATP adenozin-trifoszfát Ad adenin-nukleotide
3. Táblázat
Az 1. sz. vegyület hatása a házinyúl gerincvelő szövet helyreállására 30 perces ischémia esetén, mérve 4 nappal később
Ischémia nélküli kontroll 1. sz. vegyület (mg/kg i. v.)
0 10 20
ATP 2,334+0,104 0,539+0,105 0,677+0,106 0,993+0,106
AD 2,635+0,084 0,990+0,106 1,134+0,073 1,669+0,120
Glucose 2,573+0,155 0,685+0,086 0,629+0,087 1,240+0,210
Lactat 1,553+0,049 3,232+0,155 2,436+0,219 1,781+0,139
Az értékek egysége a 2. táblázatban megadott
D) Neurológiai megfigyelések A neurológiai funkciókat a műtét utáni gyógyulás után bíráltuk el. A neurológiai károsodást három csoportba soroltuk:
0. csoport:
Nincs neurológiai károsodás, az állatok normálisan ugrálnak, vizuális fenyegetés elől menekülnek.
1. csoport:
Az állatok hátsó lábaikat vonszolják, vizuális fenyegetésre abnormálisán reagálnak. Bél és húgyhólyag kisebb-nagyobb hibás működése.
2. csoport:
A hátsó lábak teljes bénulása, fájdalomokozásra nincs reakció. Abél- és hólyagfunkció erős károsodása.
A 20 perces ischémiát szenvedett állatok 4 nap pihenés után végzett megfigyelésének eredményeit a 4. táblázatban közöljük, az 5. táblázat a 30 perces ischémiát szenvedett állatok megfigyelésének eredményeit tartalmazza.
HU 207 798 Β
4. táblázat perc ischémia, 4 nap pihenés. A számok azoknak az állatoknak a számai, amelyeket az adott csoportba soroltunk
0. csoport 1. csoport 2. csoport
kontroll, 1. vegy. nélkül - 1 5
1 mg/kg 1. sz. 1 3 2
5 mg/kg 1. sz. 1 4 1
10 mg/kg 1. sz. 5 1
20mg/kgl.sz. . 5 1 -
5. Táblázat perces ischémia, 4 nap pihenés
0. csoport 1. csoport 2. csoport
kontroll, 1. vegy. nélkül - - 6
10 mg/kg 1. sz. - 1 5
20 mg/kg 1. sz. - 5 1
2. példa l-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantin előállító.sa (1. sz vegyület)
437,2 g 3-metil-7-propil-xantin 240 g metanol és 321 g víz elegyével készített szuszpenziójához emelt' hőmérsékleten 160 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot ’ adunk, mire az oldat kitisztul. A forró oldathoz 358 g l-bróm-hexán-5-ont adunk, és az elegyet 4, 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az el. nem reagált 3-metil-7-propil-xantint elválasztjuk, és az alkoholt ledesztilláljuk. A vizes oldat pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktum maradékát 5,2 liter diizopropiléterből átkristályosítjuk. Az elreagált 3-metil-7-propil-xantinra számítva kb. 90%-os hozammal kapjuk az l-(5-oxohexil)-3-metíl-7-n-propilxantint, op.: 69-70 °C.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás l-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantint vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületet, illetve legalább egy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és a vérkeringés megszakítása okozta idegkárosodások megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekké alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vérkeringés megszakításának idejét műtét közben meghosszabbító készítményt állítunk elő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy artéria vagy véna elzáródása okozta idegkárosodás megelőzésére és kezelésére alkalmas készítményt állítunk elő.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy érsebészeti beavatkozások után fellépő megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmas készítményt állítunk elő.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az agy parciális oxigénnyomásának növelésére alkalmas készítményt állítunk elő.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vérkeringés megszakításával járó műtét előtt, alatt vagy után alkalmazható készítményt állítunk elő.
HU9201695A 1991-05-23 1992-05-21 Process for producing pharmaceutical compositions active on the nerve system HU207798B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4116799 1991-05-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201695D0 HU9201695D0 (en) 1992-08-28
HUT61469A HUT61469A (en) 1993-01-28
HU207798B true HU207798B (en) 1993-06-28

Family

ID=6432229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201695A HU207798B (en) 1991-05-23 1992-05-21 Process for producing pharmaceutical compositions active on the nerve system

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5475002A (hu)
EP (1) EP0514789B1 (hu)
JP (1) JP3193767B2 (hu)
KR (1) KR100219011B1 (hu)
AT (1) ATE142498T1 (hu)
AU (1) AU651205B2 (hu)
CA (1) CA2069202C (hu)
DE (1) DE59207086D1 (hu)
DK (1) DK0514789T3 (hu)
ES (1) ES2093138T3 (hu)
GR (1) GR3021039T3 (hu)
HU (1) HU207798B (hu)
IE (1) IE75890B1 (hu)
IL (1) IL101953A (hu)
TW (1) TW207497B (hu)
ZA (1) ZA923747B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2109796C (en) * 1991-05-24 2004-04-27 James A. Bianco Modulation of cellular response to external stimuli
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
WO2000071128A1 (en) * 1999-04-06 2000-11-30 Trustees Of Dartmouth College Compositions and method for decreasing neuropathic pain

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2330742C2 (de) * 1973-06-16 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPH062675B2 (ja) * 1985-04-05 1994-01-12 ヘキストジヤパン株式会社 記憶障害治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
IL101953A (en) 1995-07-31
IE75890B1 (en) 1997-09-24
KR100219011B1 (ko) 1999-09-01
IL101953A0 (en) 1992-12-30
EP0514789B1 (de) 1996-09-11
DE59207086D1 (de) 1996-10-17
JPH05139976A (ja) 1993-06-08
JP3193767B2 (ja) 2001-07-30
IE921658A1 (en) 1992-12-02
GR3021039T3 (en) 1996-12-31
DK0514789T3 (hu) 1997-02-17
AU651205B2 (en) 1994-07-14
AU1706392A (en) 1992-11-26
CA2069202C (en) 2003-12-09
EP0514789A1 (de) 1992-11-25
HUT61469A (en) 1993-01-28
HU9201695D0 (en) 1992-08-28
CA2069202A1 (en) 1992-11-24
TW207497B (hu) 1993-06-11
US5475002A (en) 1995-12-12
ZA923747B (en) 1992-12-30
ATE142498T1 (de) 1996-09-15
ES2093138T3 (es) 1996-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4749707A (en) Citric acid salt of (+) vinpocetine
US4978668A (en) Treatment to reduce ischemic tissue injury
EP0682947B1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
CH683966A5 (it) Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanze attive in agenti anti-ipossici e di difesa.
JP2720348B2 (ja) 脳細胞機能障害改善剤
HU207798B (en) Process for producing pharmaceutical compositions active on the nerve system
EP0273375A2 (en) Propiophenone derivatives for treatment of pollakiuria (frequency urination)
JPS60500866A (ja) 抗「すい」臓炎症作用を有する医薬組成物
US5834489A (en) Methods and compositions for the treatment of pain utilizing ropivacaine
DE3586993T2 (de) Kontinuierliche intravenoese infusion von adenosin an menschlichen patienten, einheitsdosierungsform von adenosin und dessen verwendung bei der herstellung von arzneimitteln.
WO1994005290A1 (en) Platelet aggregation inhibitor
EP0305181A2 (en) Ethyl-(+)-apovincaminate for treating demyelinization clinical patterns of autoimmune origin
RU2313341C1 (ru) Средство, обладающее местно-анестезирующим действием
US5648341A (en) Method of treating pulmonary inflammation by continuous administration of an adenosine-containing solution
EP0115331B1 (en) Medicament for cerebral apoplexy
Bevan-Jones et al. Interactions of monoamine oxidase inhibition and sympathomimetic amines on the human iris.
JP3247763B2 (ja) キサンチン誘導体からなる血液循環の中断による神経損傷の治療用医薬
JPH05246850A (ja) 脳循環の自己調節を安定化するためのキサンチン誘導体の使用
JPH1179991A (ja) 移植皮膚又は移植組織の壊死防止剤
Botha A clinical trial of pempidine in the treatment of hypertension
JPS59134722A (ja) 出血性梗塞予防・治療剤
EP0654269A1 (en) Medicinal composition for inhibiting cancer metastasis to liver and medicinal composition for curing hepatoma
JPH04342526A (ja) 四肢の末梢循環改善剤及び血管攣縮抑制剤
Hoffmann Recent advances in cardio-pulmonary disease: 6 Hypertension
EP0600085A1 (en) Inhibitor for blood vessel hypertrophy

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE