HU207444B

HU207444B - Method for producing therapeutical preparation suitable for treating alzheimer-disease

Info

Publication number: HU207444B
Application number: HU904191A
Authority: HU
Inventors: E Szilveszter Vizi; Jenoe Szilbereky; Nagy Peter Literati
Original assignee: Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date: 1990-07-12
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1993-04-28
Also published as: EP0607125A1; HUT58519A; AU645826B2; CS216591A3; HU904191D0; JPH05508843A; AU8205391A; WO1992000737A1; CZ280474B6; ZA915462B; IE912431A1

Description

A találmány tárgya eljárás Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, mely hatóanyagként fizosztigmin és 4-amino-piridin (4-AP) szinergetikus elegyét tartalmazza.

A kognitív funkciók, a mindennapi életben a helyzetek felismeréséhez való alkalmazkodás károsodása, a dementia, az öregkor gyakori diagnózisa. A 65 éven felüli lakosság 15,5%-a, a 80 éven felüliek 20%-a szenved a dementia valamelyik formájától. A dementia Alzheimer típusa az utóbbi években a szakmai érdeklődés középpontjába került, amely jelenség valahol összefüggésben van az átlagos életkor kitolódásával és a nagyközönségnek a betegség iránt megnyilvánuló fokozott érdeklődésével. Ez utóbbi érthető, hiszen alig van család, ahol egy-egy dementálódó beteg ne fordulna elő. Ez azonban mind szociális (anyagi), mind emocionális szempontból komoly terhet jelent a családokra. Az Egyesült Államokban 1982-ben 10 (Terry és Katzman, 1983), 1985-ben pedig már 34 milliárd dollárt költöttek dementia valamilyen formájában szenvedő betegek ápolására. 1985-ben 2,5 millió embert érintett e megbetegedés. Az arányokat tekintve - Szilágyi (1985) szerint - Magyarországon is hasonló a helyzet.

Az Alzheimer-kórt először 1906-ban Alois Alzheimer német ideggyógyász írta le, mint a dementia preszenilis típusát. Az általa vizsgált beteg, bár csak 51 éves volt, a szenilis dementia legsúlyosabb tüneteit mutatta. A beteg állapota rohamosan romlott, és rövidesen meghalt. Az agyat felboncolva Alzheimer azt találta, hogy a neurofibrillumok, amelyek normálisan az idegsejtek rendezett, fonalszerű képződményei, itt összegabalyodott csomókként tűnnek fel. Ezeket a neurofibrilláris csomókat, a betegségjellegzetes tüneteként írta le, és a betegséget pedig preszenilis dementiának nevezte el. Magyarországon Tariska István (1965) írta le a kórkép neuropatológiai jellemzőit, és nemzetközileg is korán hívta fel egyes tüneteire a figyelmet, a Pick-kórtól való elkülönítés diagnosztikai fontosságára.

A hatvanas években azonban nyilvánvalóvá vált, hogy az immár Alzheimer-kómak nevezett betegség korántsem csak a preseninmban, hanem a késői öregkorban is előfordul, és általában a szenilis dementiák nagy része idetartozik. Ezért is terjedt el az Alzheimertípusú szenilis dementia kifejezés. (Senile dementia of Alzheimer type, SDAT). Ennek megfelelően a legmodernebb felfogás szerint, nem teszünk különbséget, az Alzheimer-kór és a szenilis dementiák között, bár ezzel a felfogással többen nem értenek egyet. Az utóbbi években kiderült továbbá az is, hogy a kórkép nemhogy ritka, hanem éppenséggel a leggyakoribbak egyike. A betegség megítélésének eme fordulata természetesen összefügg nemcsak a neurológiai, illetve pszichiátriai diagnosztika fejlődésével, hanem az egészségügyi ellátás századunkban tapasztalható ugrásszerű javulásával is. Ez utóbbi ugyanis, míg egyfelől az átlagéletkor kitolódását hozta létre, másfelöl viszont megteremtette az alapot az öregkor szociális és orvosi gondjainak megszaporodására is.

Ma már tudjuk, hogy a preszenilis és szenilis dementia klinikailag és patológiailag hasonlóak. Az Alzheimer-kór bármely életkorban kialakulhat, de leggyakrabban 50 év felett jelentkezik. Biztos diagnózis esetén a várható átlagos élettartam 7 év (McGeer és McGeer, 1976).

A kór morfológiai tünetei a neurocortex területén, a temporális, parietalis és az occipitalis kéreg területén jelentkeznek, de a tünetek az amygdalában és hippócampusban is fellelhetők.

1. Intraneuronális elhelyezkedésű neurofibrilláris „tangle”-ok, amelyek tulajdonképpen a sejttest neurofilamentjeinek felszaporodásai. Tariska (1965) szerint ezek diffúzán helyezkednek el az agy egyes területein.

2. Intraneuronális granulovakuolás degeneráció és

3. extraneuronális szenilis (neuritiszes) argentofil plakkok,

4. agyi térfogat és a neuronszám csökkenése (kb.

18%-kal). Itt meg kell azonban jegyezni, hogy az idegsejtek számának csökkenése 80 év felett egyébként is olyan mértékű, hogy az már nem jellemző az Alzheimer-kórban szenvedőkre.

A kór funkcionális tünetei az alábbiak:

7. De ment ia

Az emlékezés zavarára jellemző, amely egyébként sohasem funkcionális, mint például a neurotikusok vagy a pszichopaták esetében, hogy a memória minden összetevőjére kiterjed. Organikus eredetű, súlyos neurofiziológiai károsodással magyarázható ez a zavar. Jellemző a presbiofrenia, a megjegyezőképesség teljes leépülése: a beteg már másnap nem emlékezik az előző nap eseményeire, és akárhányszor olvas is el egy szöveget, az mindig újként tűnik fel előtte. Az emléknyomok megőrzése, rövidtávú memóriából hosszútávú memóriává válása, konszolidációja nem történik meg, ily módon a tanulás, az új ismeretek szerzése lehetetlen. Ugyanakkor zavart a felidézési művelete is, a betegek például nem tudják megmondani rokonaik, ismerőseik nevét. A cselekvéshez szükséges emlékmunkák kiesése apraxiát eredményez: megoldhatatlan feladatot jelent például egy gomb felvarrása, vagy a nyakkendő megkötése. A korai dementiát az EEG képen az alfaritmus eltűnése jellemzi. A késői dementia viszont már CT - „scan”-nel is kimutatható. Emocionális zavarok, a félelem és a depresszió viszont részben a feledékenység okozta frusztrációra vezethető vissza.

2. intelligencia hanyatlása

A betegség másik fő tünetcsoportja az intelligencia, vagyis a helyes gondolkodás és az ennek megfelelő célszerű cselekvés nívójának rohamos hanyatlása. A beteg szellemi látótere beszűkül, nagyobb gondolati összefüggéseket nem tud áttekinteni, részletekhez tapad, nem tudja a lényegest a lényegtelentől megkülönböztetni. Romlik az ítélő-, absztraháló-, kombinálóképessége, valamint az intuíció. Egyre lehetetlenebbé válik a szellemi munka végzése, előrehaladott stádiumban· pedig már a háztartással kapcsolatos egyszerű feladatok megoldása, például egy reggeli elkészítése is. Súlyos cselekvészavarok jelentkeznek, a beteg

HU 207 444 Β például éjjel felkel és céltalan tevékenységek sorozatát hajtja végre: beveti, majd újra megveti az ágyát, söprögetni kezd. Leépül az orientáció, a téridő rendszerben való tájékozódás, illetve saját énjének abban való elhelyezésének képessége.

A beteg alkalmatlanná válik a napi események követésére, verbális kifejező készsége zavart lesz, végül diszfáziássá válik (Schneck és munkatársai, 1982), azaz az intellektuális funkciók elvesztése lesz a legjellemzőbb tünet. Később a beteg dezorientálttá válik, apátia, mások érzései iránti teljes érzéketlenség, depresszió, paranoid reakciók, hallucinációk lépnek fel. A betegek összekeverik, hogy nyár van-e vagy tél, nem tudják használni a naptárt. Előfordul, hogy házastársukról nem tudják, hogy kicsoda. A beteg szociálisan ellehetetlenül. A betegséget „kettős halál”-nak is elnevezték, utalva a teljes testi leromlás mellett fellépő intellektuális leépítésre.

Az említett kórtünetek valódi pszichotikus történésekkel is szövődhetnek, hallucinációk, paranoid reakciók léphetnek fel. Zavarok jelentkeznek az affektív (érzelmi, hangulati) szférában is: a kezdeti emocionális labilitást fokozódó depresszió váltja fel, míg végül a beteg a teljes közönybe és apátiába süllyed. Mindezek együtt a személyiség lassú lebomlását eredményezik, s bár az egyén szomatikusán még nemegyszer elfogadható állapotban van, pszichésen viszont már halott csonk csupán. Ezen pszichiátriai tüneteket neurológiai tünetek megjelenése követi: inkotinencia, motoros gyengeség, extrapiramidális tünetek és görcsök. Végül a beteg teljesen elveszti érzékelő, gondolkodó és kommunikáló képességét, később mozgásképtelenné válik. Általában intefkurrens fertőzés vagy más krónikus megbetegedés lesz a halál kiváltó oka (Schneck és munkatársai, 1982).

Nagyon nehéz az Alzheimer-kór elkülönítése a szenilis dementiák egyéb fajtáitól. Dementiát ugyanis az idős korban egész sor megbetegedés okozhat, így arterioszklerózis, agyvérzés, tumor, alkoholizmus, vérszegénység, alultápláltság, pajzsmirigy-funkciózavar stb. Ezekben az esetekben az elbutulás szekunder folyamat: egy másik fő betegség talaján alakul ki, ennélfogva kezelése egyet jelent az erdeti megbetegedés gyógyításával. Hasonló a helyzet a Parkinson-kór, aparalízis progresszíva és a szenilis pszichózisok dementációs tüneteivel is. Az említett kórképek kizárását követően a preseniumban jelentkező Pickatrophiától és a Kraepelin-kórtól kell az Alzheimer-kórt elkülöníteni, amelyek maguk is primer dementiák. Mindkét megbetegedés differenciált diagnózisa ma már az elektroenkefalográfia többé-kevésbé módot nyújthat Amennyiben az összes eddig felsorolt betegség fennállása kizárható, az Alzheimer-kór diagnózisa a valószínű. A statisztikai adatok azt mutatják, hogy a szenilis dementiáknak körülbelül az 50%-a Alzheimer-típusú.

A betegséget kiváltó okokról többféle elmélet létezik:

1. Kolinerg-elmélet

Az emberi szervezet egyik legismertebb és legfontosabb kémiai ingerület-átvivő anyaga az acetil-kolin, amely a kolinerg neuronokról szabadul fel.

A kolinerg rendszer normálistól eltérő működése számtalan kórkép kiváltó oka. így például az agykéreg kolinerg neuronjainak deficites működésére vezetik vissza az Alzheimer-kórt és a motoros véglemez csökkent kolinerg transzmissziójáról van valószínűleg old összefüggésben a myasthenia gravis is.

Neurokémiai bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az Alzheimer-kór összefüggésben van a kolinerg rendszer csökkent működésével. Biopsziás anyagban az agykéregben és autopsziás anyagban a nucleus basalisban (Meynert mag) az acetilkolin szintézisért felelős enzim, a kolinacetil-transzferáz (CAT) aktivitása szignifikánsan alacsonyabb volt (Bowen és munkatársai, 1976). Alacsony értékeket találtak a hippocampusban is. Ezenkívül fordított összefüggést találtak a frontális - de nem a parientális - CAT aktivitás és a kór között (Bowen és munkatársai, 1976; Rossor és munkatársai, 1984). így jogosan lehet feltételezni, hogy kevesebb acetilkolin termelődik ezeken az agyterületeken. Alzheimer-kórban a kolin neuronális „uptake”-je, felvétele is alacsonyabb. Érdekes, hogy a CAT aktivitás fordított arányban van a szenilis plakkok megjelenésével (Perry és munkatársai, 1979).

Akolinészteráz (ChE) aktivitás is lecsökkent. Érdekes az a megállapítás, hogy a dementia mértéke és a kolinerg rendszer hiányos működése között szoros korreláció van (Perry és munkatársai, 1978). Feltételezik, hogy a basalis mag Nissl-festésű sejtjeinek pusztulása, valamint a plakkok száma szoros korrelációban van a kórkép súlyosságával (Whitehouse és munkatársai, 1982). A hisztológiai vizsgálatokban a magok 70%-a is degenerálódottnak mutatkozott. Bár Perry és munkatársai (1982) szerint a sejttest pusztulása csak másodlagos. Hogy ezek a sejtek kolinergek, immuncitokémiailag is igazolták (Nagai és munkatársai, 1983).

A kérgi kolinerg rendszer (körülbelül 50-60%-os a nucleus basalis eredetű, 20-40%-a intemeuronalis) és az Alzheimer-kór közötti összefüggést igazolja az a megfigyelés, hogy Huntington-kórban, ahol a dementia kardinális klinikai tünet, nem csökken le a CAT aktivitás. Érdekes, hogy az agyszövet muscarin receptorok kötési képessége nem változik: ³H-QNB (quinuclidinyl benzilat) kötésszámban és affinitásban nincs különbség normál egyénektől és Alzheimer-kórban elhunytaktól vett agyszövetben. Meg kell azonban jegyezni, hogy ettől a méréstől nem is lehetett sokat várni, mivel az agykéreg neuronjainak csak körülbelül 10%-a kolinerg, kés muscarin receptor más típusú neuronokon is van, így az agykéreg neuronjainak 10%-ában bekövetkező változás tehát a kolinerg rendszerben csak minimális változást hozhat létre, ha azt az összes kötési hely vonatkozásában vesszük figyelembe. Ezért lehet nehezen elfogadni azokat az adatokat (például glikolízis, CO₂ termelés stb.), amelyeket agykérgen kapnak, de úgy interpretálják, hogy a kolinerg rostok megváltozott működésének az eredménye. Természetesen megfordítva is igaz, ha nem kapnak elváltozást, az még nem jelenti, hogy a kolinerg neuronok működése változatlan.

A kolinerg elméletet erősítik azok az adatok, hogy ChE-bénító fizosztigmin javítja, scopolamin viszont

HU 207 444 Β rontja az Alzheimer-kórban szenvedők tüneteit, valamint hogy a kérgi CAT aktivitás (posztmortem mérések) és a dementia súlyossága között szoros korreláció van (Mountjoy és munkatársai, 1984).

2. Noradrenerg elmélet

Az Alzheimer-kórban a dopaminerg és noradrenerg pályák is sérültek. A dopa-dekarboxiláz (DOPA-DC) enzim aktivitása például több mint 80%-kal alacsonyabb, mint Parkinsonos betegen (Bowen és Davison, 1976), és ezzel párhuzamosan természetesen az NA és dopamin tartalom is alacsonyabb (Gershon és Hermán, 1982; Gottfries, 1985). A hipotalamuszban 60%-kal alacsonyabb DA tartalom. DA metabolizmus gátoltságát jelzi, hogy ezen betegek homovanilinsav (HVA) tartalma is alacsonyabb (Gottfries 1985). Klinikailag észlelt Parkinson-kóros tünetek, amely eetek 50%-ban jelentkeznek, valószínűleg ezzel magyarázhatók.

3. Gamma-aminovajsav (GABA)

Mountjoy és munkatársai (1984) azt találták, hogy az emberben, ellentétben a patkányokon észleltekkel, posztmortem nem változik az agy GABA szintje. Nem találtak lényeges összefüggést az agy különböző területein mért GABA szint és a neuropatológiai változások között sem,

4. Egyéb neurokémiai elváltozások között a szomatosztatin és egyéb neuropeptidek tartalmának változásai is jellemzik e kórképet.

A betegség kezelésére eddig többféle módszert alkalmaztak:

1. Acetilkolin prekurzor terápia

Hogy a kolinerg rendszer hiányos működését csökkentsék, az ACh előanyagát, kolint adtak nagy mennyiségben (16 g/nap). Hasonló céllal adnak foszfatidilkolint (25-100 g/nap). Kettős vak kísérletben az esetek többségében e kezelések hatástalannak bizonyultak (Johns és munkatársai, 1983).

Hasonló eredményt kaptak (Fishman és munkatársai, 1981) deanollal, amely a májban alakul át kolinná. E kezelés hatástalanságát valószínűsíti az a tény is, hogy kolin óriási mennyiségben van feleslegben az idegsejtben, tehát valószínűtlen, hogy hiány lenne benne.

2. Kolineszteráz bénítás

E kezelés lényege, hogy az ACh elbomlását akadályozzák meg a szinaptikus résben, így a csökkent menynyiségben felszabadult ACh hatását fokoznák. Kolineszteráz bénítással Davis és munkatársai (1982,1983) átmeneti javulást észleltek Alzheimer-kórban szenvedő betegeken; a hatékonyságot igazoló memória-teszt vizsgálatokkal. Fizosztigmin (Eserine) 6x2-2,5 mg/nap tűnik az optimális dózisnak. Sajnos, adásánál jelentős mellékhatások jelentkeztek (nausea, hányás). Mások véleménye szerint is a kolinészteráz bénítás főleg a memória-zavart javítja (Mesulam és munkatársai, 1987).

A fizosztigmint mások is alkalmazták, és javulást észleltek (Mohs és munkatársai, 1985; Hollanderés munkatársai, 1986). Azonban az az általános vélemény, hogy csak részleges javulást okoz, és az is csalt átmeneti (Johns és munkatársai, 1985). Sokan hatástalanságáról is meg vannak győződve. Ezt arra vezetik vissza, hogy az Alzheimer-kórban a kolinerg elváltozásain kívül valószínűleg más neurokémiai elváltozások is szerepet kell hogy játsszanak (Hardy és munkatársai 1985). Valószínűleg a memória-zavarok kialakulásához más neurotranszmitter rendszerek is hozzájárulnak.

Fizosztigmint orálisan adták (1-1,5 mg/nap) az Alzheimer-kóros betegeknek (Davis és munkatársai, 1976; Goddnic és Gershon, 1984), és a kognitív funkciók javulását észlelték. így a centrális noradreneig, serotoninerg pályák csökkent működését írták le. így valószínűleg a memória-zavarok kialakulásához más neurotranszmitter rendszerek is hozzájárulnak. Véleményünk szerint is a fizosztigmin, bár megemeli a szinaptikus résben az ACh koncentrációját, az ACh felszabadulás negatív feedback mechanizmus fokozása révén viszont ez a hatása meggátlódik (Vízi és munkatársai, 1985). E negatív feedback gátlás muszkarin receptoron keresztül érvényesül, tehát atropinnal felfüggeszthető. Sajnos, az atropin posztszinaptikusan is gátolja a muszkarin receptorokat, így a kolinerg transzmissziót preszinaptikus hatása révén bár fokozza, posztszinaptikus hatása miatt ezt az előnyös hatását viszont gátolja. Ezt az elképzelést erősíti az a tény is, hogy irodalmi adatok alapján az atropin adása a tanulást és a memóriát csökkenti (Watts és munkatársai, 1981), fizosztigmin adása viszont javítja (Murray és Fibiger, 1985).

Az orálisan adott tetrahidro-amino-acidin (Tacrin) (THA) hatásossága is valószínűleg a kolineszteráz bénító hatással van összefüggésben [Koopmans Summers és munkatársai, Engl. J. Med., 315, 1241-1245 (1986)]. Nilsson és munkatársai érdekes adatot közöltek [J. Neural Transm., 70, 357-368 (1987)]: postmortem tanulmányukban Alzheimer-kórban elhunyt betegekről nyert agykéreg szeleten mind a Tacrin, mind a fizosztigmin emelte az ACh felszabadulását. A Tacrin kezelés kritikai értékelését adja a British Medical Journal 1989. április szerkesztőségi közleménye [Láncét, 298, 845-846 (1989)]. A Tacrin amerikai multicentrikus kipróbálását [Jarvik, L. E, Alzheimer’s Disease and Associated Diserders, /, 123-127 (1987)] viszont leállították a vegyület hepatotoxikus hatása miatt [Wilcock és munkatársai, Láncét 1305 (1988); Ames és munkatársai, 887 (1988)].

Figyelembe véve azonban azokat az adatokat, amelyeket az Alzheimer-kórban szenvedőktől vett biopsiás vizsgálatokból kaptak, megállapítható, hogy:

1. Az ACh szintézise gáltolt [Sims és munkatársai (1980)),

2. M₂ muszkarin receptorok száma [Mash és munkatársai (1985)] csökkent;

3. a choline-acetyltransferase aktivitása alacsonyabb.

4. Az Alzheimer-kórban elhunytak postmortem vizsgálata kiderítette, hogy a nucleus basalis (Meynert-f. mag) szelektíven károsodott [Whitehouse és munkatársai (1981); Bowen és munkatársai (1976)].·

Ezekből az adatokból arra lehet következtetni, hogy az Alzheimer-kór egyes tünetei (kognitív zavarok) és a

HU kolinerg rendszer deficitje között oki összefüggés áll fenn [Láncét p. 139-141 (1987); Cholinergic treatment in Alzheimers Diseases: Encouraging results].

Kimutattuk, hogy a 4-aminopiridin (4-AP) fokozza az ingerlésre felszabaduló acetilkolin mennyiségét [Vizi és munkatársai (1977); Földes és munkatársai (1988)]. Később ezt mások is megerősítették.

1984-ben Wessling és munkatársai a New England Med. J.-ben leírták, hogy 4-amino-piridint adtak Alzheimer-kórban és részben hatásos volt. Hatása klinikailag részben már ismert volt. Humán botulizmus intoxikációban [Ball és munkatársai (1979)] és sclerosis multiplex terápiájában [Jones és munkatársai (1983); Stefoski és munkatársai (1987)] és Ketamin-diazepin anesthesia antagonizálására [Ágoston és munkatársai (1980)] már alkalmazták. Davidson és munkatársai [Bioi. Psychiatry. 23, 485-490 (1988)] viszont 66 ±10,6 éves betegeken a 2,5-10 mg/nap dózisban adót 4-AP-t hatástalannak találták.

A találmány célkitűzése a fenti kezelési módszerek hátrányainak kiküszöbölése, és olyan gyógyszerkészítmény nyújtása, mely alacsony hatóanyagkoncentráció mellett hatásos kezelést eredményez.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, melynek hatóanyaga a fizosztigmin és 4-amino-piridin. A találmány szerinti készítmény nem rendelkezik a fizosztigmin negatív feedback-gátlása által okozott hátrányokkal, ugyanakkor a hatóanyagok együttes mennyisége lényegesen alacsonyabb lehet, mint akár a fizosztigmin, akár a 4-amino-piridin külön-külön hatékony mennyisége.

Neurokémiai vizsgálatokban igazoltuk, hogy a 4amino-piridin, amely K csatorna gátló, fokozza az ACh felszabadulását agykéregben [Földes és munkatársai (1988)], felfüggeszti a negatív feedback mechanizmust, így fokozza az ACh felszabadulását.

Az Atropin fokozza az ACh felszabadulását, mivel a negatív feedbacket felfüggeszti (1. táblázat). 4-AP jelenlétében, mely önmagában is fokozza az ACh felszabadulását, az atropin nem emelte tovább az ACh felszabadulását, S2/S1 érték nem emelkedett. Ez azt jelenti, hogy 4-AP jelenlétében a negatív feedback nem működik. Hasonló volt a tapasztalat, amikor a preszinaptikus muszkarin receptorokat izgató oxotremorin, amely egyébként gátolja az ACh felszabadulását, gátló hatása függesztődött fel 4-AP jelenlétében (2. táblázat). Az ábrán látható, hogy 4-AP jobban emeli az ACh felszabadulását a kolinészteráz bénító (Physostigmin) jelenlétében. Ennek az oka viszont valószínűleg az, hogy a negatív feedback, amely kifejezettebben működik ChE-bénítás jelenlétében [Vízi és munkatársai, J. Pharmac. Exp. Ther., 230, 493-499 (1984)], a 4-AP jelenlétében kikapcsolódik, és így az ACh felszabadulás tovább fokozódik.

Tehát a találmány szerinti készítményben a fizosztigmin, amely eddig a fokozott negatív feedback gátlás miatt hatástalan volt, azaz a saját előnyös hatását lerontotta az általa kiváltott negatív feedback működése révén, 4AP jelenlétében egy fokozott ACh felszabadulást és tartósabb hatást eredményez. A fizosztigminnek és a 4-ami444 B no-piridinnek lényegesen kisebb koncentrációja is elegendő a hatás, a kolinerg transzmisszió normalizálódásához, helyreállításához, tehát a kognitív zavarok javulásához. így az Alzheimer-kór legnehezebb problémáját, a beteg szociális ellehetetlenülését legalább is részben elviselhetővé lehet e kezeléssel tenni.

Davidson és munkatársai (1988) 66,1 év átlagélétkorú alzheimeres betegnek adtak négy napig 4-aminopiridint 5-20 mg/nap dózisban, Wesseling és munkatársai (1984) is 20 mg-ot adtak naponta orálisan 84,6 év átlagéletkorú betegeknek. Fizosztigmint 3x0,5 mg [Davis és munkatársai (1978)] dózisban adtak.

A találmány szerint olyan készítményt állítunk elő, melyben a fizosztigmin és 4-amino-piridin szinergetikus keveréke a hatóanyag. A két vegyület egymáshoz viszonyított aránya tág határok között változhat, célszerűen 1:1 és 1:20 tömeg/tömeg. Természetesen ezen határtól felfelé és lefelé egyaránt el lehet térni. Ez az arány célszerűen 1:2 és 1:10 közötti, előnyösen 1:5.

Az előnyös orális dózisegység például 0,2 mg fízosztigmint és 1 mg 4-amino-pÍridint tartalmaz, a napi szükséges mennyiség célszerűen három dózisegység.

Az Alzheimer-kór kezelésére a betegnek fizosztigmint és 4-amino-piridint adunk. Az alkalmazott gyógyszerek és dózisok az alábbiak lehetnek:

1. Fizosztigmin szalicilikum (VH. Magyar Gyógyszerkönyv). Javasolt dózis 3x0,2 mg p. os.

2. 4-amino-piridin (Pymadin, Pharmachim., Bulgária), 3x1 mg p. os. együtt adva. Ha szükséges, akkor emelnénk a kombinációban a 4-amino-piridin dózist 2 mg-ra.

Kísérleti adataink szerint a K csatorna részleges gátlása kis dózisú 4-AP-vel a transzmitter felszabadulás negatív feedback modulációját felfüggeszti, és ez fokozott ACh és noradrenalin felszabaduláshoz vezet anélkül, hogy az egyébként jellegzetes mellékhatások jelentkeznének. Alacsony dózisú fizosztigmin egy részleges kolinészteráz bénítást okoz, de éppen a Kcsatoma részleges gátlása miatt a negatív feedback, tehát az ACh saját felszabadulását gátló hatása ki van zárva. Az első diagram mutatja ezt a jelenséget. A második diagram sematikusan mutatja a találmány szerinti kezelési eljárás elméleti hátterét. Az ábra két diagramja patkány frontális kortex ³H-ACh felszabadítását mutatja fizosztigmin jelenlétében.

Az 1. táblázat a fizosztigmin negatív-feedback-gátló hatását mutatja. Itt a negatív feedbacket a ³H-ACh saját felszabadulása váltja ki.

A 2. táblázat oxotremorin által kiváltott negatív, feedback gátlását mutatja.

7. táblázat

Patkány frontális kortex, ³H-ACh felszabadítás fizosztigmin jelenlétében

ADDITÍV S₂/Sj nincs - 0,83 ±0,05

Atropin 0,5 μΜ 1,64 ±0,07

4-amino-piridin, 40 μΜ 2,36 ±0,13

4-amino-piridin, 40 μΜ+Atropin,

0,05 μΜ 2,52 ±0,16

HU 207 444 B

2, táblázat

Patkány frontális kortex, ³H-ACh felszabadítás

ADDITÍV S₂ISj nincs 0,85 ±0,07 oxotremorin, 0,3 μΜ 0,48 ±0,03 oxotremorin, 3,0 μΜ 0,22 ±0,02

4-amino-piridin, 40 μΜ 1,53 ±0,10

4-amino-piridin, 40 μΜ + oxotremorin,

0,3 μΜ 1,47 ±0,12

4-amino-piridin, 40 μΜ + oxotremorin,

3,0 μΜ 1,42 ±0,11 (A 4-amino-piridin megakadályozta az oxotremorin ³H-ACh felszabadítást gátló hatását).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás Alzheimer-kór kezelésére alkalmas szinergetikus hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,3,3a-8-tetrahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il-metil-karbamátot (fizosztigmint) és 4amino-piridint legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal szokásos dózisformává alakítunk, és a fizosztigmint és 4-amino-piridint 1:1 és 1:20 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fizosztigmint és 4-amino-piridint 1:5 tömegarányban alkalmazzuk.