HU207443B - Method for producing medicine preparations serving for decreasing eye pressure containing imidazole derivatives - Google Patents
Method for producing medicine preparations serving for decreasing eye pressure containing imidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU207443B HU207443B HU907099A HU709990A HU207443B HU 207443 B HU207443 B HU 207443B HU 907099 A HU907099 A HU 907099A HU 709990 A HU709990 A HU 709990A HU 207443 B HU207443 B HU 207443B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- imidazole
- priority
- process according
- dimethylphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szemnyomás csökkentésére, így például a glaukóma gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként 4-helyzetben helyettesített imidazolokat tartalmaznak.
A glaukóma azon betegségek csoportjába tartozik, amelyek a szemnyomás emelkedésével járnak, és így elváltozásokat okoznak a látólemezen és hiányokat a látómezőben. Glaukóma ellen használatos ismert gyógyszerek például a timolol és az apraklodin (p-aminoklodin).
Megfigyeltük, hogy az (I) általános képletű imidazol-származékok - ahol X jelentése -CH2-, -CH(CH3)-, -CHR3-CH2- vagy -CR3 = CH- képletű csoport, míg R,, R2 és R3, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözők, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelölnek, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R2 közül legalább az egyik metilcsoport illetve ezeknek a sói és sztereoizomerjei hatékonyak a szemnyomás csökkentésében.
Az (I) általános képletű vegyületek és előállításuk ismert például a 24829, 34473, 34474 és a 72615 számon közrebocsátott európai szabadalmi leírásból. Ezeket a vegyületeket magas vérnyomás elleni, valamint nyugtató és fájdalomgátló hatóanyagként ismertetik a fenti publikációkban és a 187 471 számú európai szabadalmi leírásban.
A fenti hatásokból nem lehetett a szemnyomás elleni hatásra következtetni. A timolol hatásmechanizmusáról ismeretes például, hogy szemnyomáscsökkentő hatása nem vérnyomáscsökkentő hatásából adódik, hanem abból, hogy csökkenti a vizes testnedvek képződését, ami a szaruhártya-epitéliumban bekövetkező ciklikus AMP-szintézis gátlásának következménye. Másrészt viszont vannak olyan vegyületek, például a pilokarpin és különböző kolinészteráz inhibitorok, melyek hatásosn csökkentik a szemnyomást, de nem csökkentik a vérnyomást.
Az (I) általános képletű vegyületek glaukóma elleni hatását úgy határoztuk meg, hogy nyulaknál a szemnyomás (IOP) csökkenését mértük. A vizsgálatokat a következőképpen hajtottuk végre:
Mindkét nemből való felnőtt nyulakat (3-4 kg-os testtömeg) használtunk minden vizsgálatnál. Digilab Modular One Pneuma Tonométerrel mértük a szemnyomást, miután a szaruhártyát egy csepp 0,4%-os oxibuprokainnal (Oftan ObucainR, Star, Finnország) értéstelenítettük. Mindkét szem esetén meghatároztuk az alap IOP-t 120, 60, 30 perccel és közvetlenül a tanulmányozott vegyületek helyi alkalmazása, illetve a hordozóanyag (kontrollállatok) használata előtt a jobb vagy a bal szemen. A vegyületeket 6,5 pH-jú foszfátpufferben feloldva vagy szuszpendálva adtuk be az 1. táblázatban feltüntetett koncentrációban. Az alkalmazás után 30, 60, 120, 180,240 és 300 perccel állapítottuk meg az IOP-t.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be, ahol az egyes vegyületeknél válaszként kapott maximális szemnyomás csökkenést (Pa) adjuk meg. Paraaminoklodint és timololt alkalmaztunk pozitív referenciaként. .
A következő (I) általános képletű vegyületeket vizsgáltuk:
Sorszám Név
1. 4-(2,6-dimetil-benzil)-1 H-imidazol
2. 4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-lH-imidazol
3. 4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etenil]-lH-imidazol
4. 4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-l-metil-etil]-lHimidazol
5. 4-[2-(2,6-dimetil-fenil)-1 -metil-etenil]1 H-imidazol
6. 4-[(ct-metil)-2-metil-benzil]-lH-imidazol
7. 4-[(cc-metil)-2,3-dimetil-benzil]-lHimidazol (dextro izomer)
8. 4-[(a-metil-2,3-dimetiI-benzil]-lHimidazol
1. táblázat
Maximális szemnyomáscsökkenés [Pa] | A használt hatóanyag-oldat koncentrációja és mennyisége | ||
A vegyület sorszáma | Kezelt szem | Ellentétes oldali szem | |
Kontroll | +159,6 | -66,5 | 0 (50 μΐ) |
1. | -279,3 | -186,2 | 1 mg/ml (25 μΐ) |
2. | -186,2 | -186,2 | 5 mg/ml (50 μΐ) |
3. | - 79,8 | -372,4 | 12,5 mg/ml (100 μΐ) |
4. | -252,7 | -279,3 | 2,5 mg/ml (25 μΐ) |
5. | -279,3 | -159,6 | 0,6 mg/ml (100 μΐ) |
6. | -319,2 | -385,7 | 5 mg/ml (50 μΐ) |
7. | -252,7 | -226,1 | 0,5 mg/ml (25 μΐ) |
8. | -784,7 | -784,7 | 0,2 mg/ml (50 μΐ) |
p-amino- klodin | -279,3 | -159,6 | 0,5 mg/ml (25 μΐ) |
Timolol | inaktív | inaktív | 5 mg/ml (25 μΐ) |
Mint látható, a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagát képező vegyületek potenciális szemnyomáscsökkenést idéznek elő nyulaknál. A hatás látható a kezelt és a kezeletlen (ellentétes oldali) szemen. A kezeletlen szemen kapott eredmény természetesen egy általános hatást tükröz, amit a hatóanyag kezelés utáni abszorpciója következtében fellépő szisztémás hatás okoz.
A találmány tárgya tehát eljárás szemnyomás csökkentésére szolgáló, helyileg a szemre alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sztereoizomerjeit vagy farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozó vagy hígítóanyaggal együtt. Az (I) általános képletben X jelentése -CH2- -CH(CH3)-, -CH3-CH2- vagy CR3=CH- képletű csoport, míg R,, R2 és R3, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözők, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelölnek, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R2 legalább egyike metilcso2
HU 207 443 Β port. Az „ismert módon előállított” kifejezésen a technika állásából megismerhető eljárásokat értjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sztereoizomerjeiket, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható sóikat helyileg alkalmazzuk oldat vagy szuszpenzió formájában közvetlenül a szembe cseppentve. Ezek a termékek általában sterilizált vizes oldatok (pl. szemcseppek), amelyek 0,001% és 10% közti, legelőnyösebben 0,005% és 1% közti hatóanyagot, és általában megfelelő puffért, stabilizátort és tartósítószert tartalmaznak. Tipikus tartósító, illetve csírátlanító szerek: fenil-merkuri-acetát, timerozál, klór-butanol és benzalkónium-klorid. Tipikus puffer rendszerek pl. cifrát, borát vagy foszfát alapú pufferek, alkalmas stabilizátorok pl. a glicerin és a poliszorbát 80.
A vizes oldatot egyszerűen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas mennyiségű vízben oldjuk, a pH-t 6 és 8 közötti értékre állítjuk be, a végső térfogatot víz hozzáadásával kialakítjuk és a készítményt ismert módon sterilizáljuk.
A kapott kompozíciónak a kúra során adagolt alkalmas dózisa függ a cseppek koncentrációjától, a kezelt személy állapotától és a kezelésre adott egyéni válasz mértékétől. így egy felnőtt tipikus dózisa naponta 2 és 10 csepp között van a 0,1% hatóanyagot tartalmazó oldatból.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése -CH2-, -CH(CH3)-, -CHR3-CH2- vagy -CR3=CH- képletű csoport, míg Rj, R2 és R3, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelölnek, azzal a megkötéssel, hogy Rí és R2 legalább egyike metilcsoport - és/vagy ezek sztereoizomerjeit és/vagy farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot farmakológiailag elfogadható hordozó, hígító- és adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverve szemre helyileg alkalmazható, a szemnyomás csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2,6-dÍmetil-benzil)-lH-imidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-lHimidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2-(2,6-dimetil-fenil)-etenil]lH-imidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2-(2,6-dimetil-fenil)-l-metiletil]-lH-imidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2-(2,6-dimetil-fenil)-l-metiletenil]-lH-imidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-[(a-metil)-2-metil-benzil]-lHimidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.11.13.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-[(a-metil)-2,3-dimetil-benzil]lH-imidazolt alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989.12.14.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag dextroizomerjeit alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898925618A GB8925618D0 (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | Compositions and their use in lowering intraocular pressur |
GB898928288A GB8928288D0 (en) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | Compositions and their use in lowering intraocular pressure |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU907099D0 HU907099D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT56351A HUT56351A (en) | 1991-08-28 |
HU207443B true HU207443B (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=26296200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU907099A HU207443B (en) | 1989-11-13 | 1990-11-12 | Method for producing medicine preparations serving for decreasing eye pressure containing imidazole derivatives |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5304569A (hu) |
EP (1) | EP0437030B1 (hu) |
JP (1) | JP3005035B2 (hu) |
AT (1) | ATE104145T1 (hu) |
AU (1) | AU624031B2 (hu) |
CA (1) | CA2029657C (hu) |
DE (1) | DE69008142T2 (hu) |
DK (1) | DK0437030T3 (hu) |
ES (1) | ES2051479T3 (hu) |
HU (1) | HU207443B (hu) |
IE (1) | IE64064B1 (hu) |
NZ (1) | NZ236034A (hu) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
GB2256135B (en) * | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
US8952011B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-02-10 | Eye Therapies Llc | Compositions and methods for the treatment of nasal conditions |
PL2320911T3 (pl) | 2008-08-01 | 2015-01-30 | Eye Therapies Llc | Leki obkurczające naczynia krwionośne i sposoby ich wykorzystania |
US20100203165A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-08-12 | Gerald Horn | Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye |
US8987270B2 (en) | 2009-07-27 | 2015-03-24 | Eye Therapies Llc | Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof |
CA2782872A1 (en) * | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Alpha Synergy Development, Inc. | Compositions and methods for ophthalmic delivery of nasal decongestants |
US20120202863A1 (en) * | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Gerald Horn | Compositions and methods for treatment of glaucoma |
US8445526B2 (en) | 2011-02-03 | 2013-05-21 | Glaucoma & Nasal Therapies Llc | Compositions and methods for treatment of glaucoma |
US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
EP2809300A1 (en) | 2012-02-02 | 2014-12-10 | Glaucoma & Nasal Therapies LLC | Compositions and methods for treatment of glaucoma |
US8999938B2 (en) | 2013-06-21 | 2015-04-07 | Gnt Llc | Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations |
BR112016006848A2 (pt) | 2013-10-07 | 2017-08-01 | Teikoku Pharma Usa Inc | métodos e composições para distribuição transdérmica de uma quantidade não sedativa de dexmedetomidina |
ES2856189T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-09-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina |
KR101948779B1 (ko) | 2013-10-07 | 2019-05-21 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
CA1201066A (en) * | 1981-11-20 | 1986-02-25 | Alcon Laboratories, Inc. | N-¬3,5-dichloro-4-(2-imidazolidinylideneamino)- phenyl|-acetamide solutions for lowering intraocular pressure |
FR2549049B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1986-06-20 | Chauvin Blache Lab | Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1990
- 1990-10-31 US US07/607,398 patent/US5304569A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-09 AU AU66523/90A patent/AU624031B2/en not_active Ceased
- 1990-11-09 JP JP2305890A patent/JP3005035B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-09 CA CA002029657A patent/CA2029657C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-12 IE IE406990A patent/IE64064B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 NZ NZ236034A patent/NZ236034A/xx unknown
- 1990-11-12 DK DK90312327.1T patent/DK0437030T3/da active
- 1990-11-12 EP EP90312327A patent/EP0437030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-12 ES ES90312327T patent/ES2051479T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-12 HU HU907099A patent/HU207443B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 DE DE69008142T patent/DE69008142T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-12 AT AT90312327T patent/ATE104145T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0437030B1 (en) | 1994-04-13 |
HU907099D0 (en) | 1991-05-28 |
ATE104145T1 (de) | 1994-04-15 |
US5304569A (en) | 1994-04-19 |
DE69008142T2 (de) | 1994-07-21 |
AU624031B2 (en) | 1992-05-28 |
JPH03170423A (ja) | 1991-07-24 |
EP0437030A2 (en) | 1991-07-17 |
DK0437030T3 (da) | 1994-05-16 |
DE69008142D1 (de) | 1994-05-19 |
JP3005035B2 (ja) | 2000-01-31 |
AU6652390A (en) | 1991-05-16 |
HUT56351A (en) | 1991-08-28 |
ES2051479T3 (es) | 1994-06-16 |
NZ236034A (en) | 1993-03-26 |
IE64064B1 (en) | 1995-07-12 |
CA2029657A1 (en) | 1991-05-14 |
IE904069A1 (en) | 1991-05-22 |
EP0437030A3 (en) | 1991-10-30 |
CA2029657C (en) | 2002-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU207443B (en) | Method for producing medicine preparations serving for decreasing eye pressure containing imidazole derivatives | |
US5061714A (en) | Isoquinoline composition for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
US4127674A (en) | Method of treatment for glaucoma | |
US4906467A (en) | Novel, long-duration treatment for glaucoma | |
US4826879A (en) | Intraocular pressure lowering composition for topical use | |
DE69502539T2 (de) | Sarpogrelat enthaltende opthalmologische Zubereitungen zur Senkung des intraokularen Druckes | |
JPS6322021A (ja) | 眼圧制御剤 | |
US4822819A (en) | Use of trimoprostil and derivatives in glaucoma therapy | |
US5837723A (en) | Pharmaceutical composition useful for treating ophthalmological diseases | |
AU616748B2 (en) | Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment | |
US3885047A (en) | Ocular hypotensive process employing dextrorotatory phenethanolamines | |
US4197301A (en) | Topical ophthalmic use of Prazosin | |
US4309432A (en) | Compositions for treating glaucoma containing a carbostyril | |
US20040171681A1 (en) | Medicines and medicinal kits | |
JP3527256B2 (ja) | 抗アレルギー点眼剤 | |
US20050009902A1 (en) | Remedies for pruritus | |
US5565434A (en) | Hexose and pentose prodrugs of ethacrynic acid | |
US4094983A (en) | Method for reducing intraocular pressure in warm-blooded animals | |
US5196449A (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic diseases | |
DE68903064T2 (de) | Mischung eines calciumchannel-blockers mit einem thromboxan-a2-rezeptoren-anatgonisten oder einem synthetase-inhibitor und verfahren zur behandlung von ischaemie unter verwendung einer solchen mischung. | |
US3985897A (en) | Ocular hypotensive process employing dextrorotatory sulfonamidophenethanolamines | |
US4415564A (en) | Pharmaceutical preparation for treating glaucoma and ocular hypertension | |
US5041450A (en) | Treatment of ocular inflammation | |
US5225424A (en) | Methazolamide-derived carbonic anhydrase inhibitors | |
US4902696A (en) | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |