HU207095B - Process for producing antiarthritic, geminal diphosphonic acids, their salts and esters - Google Patents
Process for producing antiarthritic, geminal diphosphonic acids, their salts and esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU207095B HU207095B HU902754A HU275490A HU207095B HU 207095 B HU207095 B HU 207095B HU 902754 A HU902754 A HU 902754A HU 275490 A HU275490 A HU 275490A HU 207095 B HU207095 B HU 207095B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diphosphonic acid
- dihydro
- ylidene
- pyrazol
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 title 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 9-anthranyl Chemical group 0.000 claims description 29
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- MLLATHOAJYDJLT-UHFFFAOYSA-N C=C1OP(=O)OP(=O)O1 Chemical compound C=C1OP(=O)OP(=O)O1 MLLATHOAJYDJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- FPKHHLJYMOHNDD-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-3-methyl-4h-1,2-oxazole Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1(P(=O)(OCC)OCC)CC(C)=NO1 FPKHHLJYMOHNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CPDHVIDLBUSJJG-UHFFFAOYSA-N (3-benzoyl-5-phosphono-1,4-dihydropyrazol-5-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(P(O)(=O)O)(P(O)(O)=O)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 CPDHVIDLBUSJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEMYGNVLSKQTER-UHFFFAOYSA-N 1-[5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C(C)(C)C)=NN1 JEMYGNVLSKQTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INNWZDNVOIAPRP-UHFFFAOYSA-N 1-[5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]propan-1-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)CC)=NN1 INNWZDNVOIAPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- PMNVVKUHKPNXNR-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-cyclohexylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C2CCCCC2)=N1 PMNVVKUHKPNXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPCWXROZCLBKCA-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-cyclopropylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C2CC2)=N1 WPCWXROZCLBKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- ZZCSNKQWJMPJOX-UHFFFAOYSA-N (3-phenyl-5-phosphono-4h-1,2-oxazol-5-yl)phosphonic acid Chemical compound O1C(P(O)(=O)O)(P(O)(O)=O)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZZCSNKQWJMPJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNDJZLMNWJYBMM-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-5-phosphono-4h-1,2-oxazol-5-yl)phosphonic acid Chemical compound CC1=NOC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)C1 MNDJZLMNWJYBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenylethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=CC=C1 ZSTBZBURMWJKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HZAIVGMHCGTTSB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-diazonioethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C1CCCCC1 HZAIVGMHCGTTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRFYCORSNQRLJ-UHFFFAOYSA-N 1-diazoniobut-1-en-2-olate Chemical compound CCC(=O)C=[N+]=[N-] PGRFYCORSNQRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAJOZOGWWMOCLF-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-3-phenyl-4h-1,2-oxazole Chemical compound O1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DAJOZOGWWMOCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- PICMRVHZVYOOBM-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 PICMRVHZVYOOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POCPLJYYIIHIEV-UHFFFAOYSA-N (5-phosphono-3-propanoyl-1,4-dihydropyrazol-5-yl)phosphonic acid Chemical compound CCC(=O)C1=NNC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)C1 POCPLJYYIIHIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLBYWZQBFIWDCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)ethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)P(=O)(OCC)OCC GLBYWZQBFIWDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZAAXPJDNXWVJS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-diazonioethenolate Chemical compound BrC1=CC=C(C(=O)C=[N+]=[N-])C=C1 MZAAXPJDNXWVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKVKKYKIPGOBL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-diazonioethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDKVKKYKIPGOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBUVEMJUKQLQA-UHFFFAOYSA-N 1-diazonio-3,3-dimethylbut-1-en-2-olate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C=[N+]=[N-] IMBUVEMJUKQLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JEQIYFJZHITJRW-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(2,4-dichlorophenyl)ethenolate Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)C=[N+]=[N-])C(Cl)=C1 JEQIYFJZHITJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLIAZBYQARRTI-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(2-fluorophenyl)ethenolate Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C=[N+]=[N-] GXLIAZBYQARRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZHVMUOSJFWRE-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(2-methylphenyl)ethenolate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C=[N+]=[N-] LOZHVMUOSJFWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVYBUWBMFMXCZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(3,5-difluorophenyl)ethenolate Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(=O)C=[N+]=[N-])=C1 GFVYBUWBMFMXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUCYYGMWQXXTKG-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(3-fluorophenyl)ethenolate Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=[N+]=[N-])=C1 NUCYYGMWQXXTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUZAYDXKLWUDJ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(3-methylphenyl)ethenolate Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=[N+]=[N-])=C1 FZUZAYDXKLWUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHXIAGUEPEVPK-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(4-methoxyphenyl)ethenolate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C=[N+]=[N-])C=C1 UEHXIAGUEPEVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXHQFDKVHPDHF-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(4-methylphenyl)ethenolate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)C=[N+]=[N-])C=C1 XJXHQFDKVHPDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTLDEVOBZFRHV-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-(4-nitrophenyl)ethenolate Chemical compound N#[N+]C=C([O-])C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WGTLDEVOBZFRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAFQKHJTPYJFT-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethenolate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=[N+]=[N-])=C1 IDAFQKHJTPYJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCKDPZMUQLLEQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-diazonio-3-oxoprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C(=O)C1CC1 DVCKDPZMUQLLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050558 Mitral valve calcification Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- HRZPYACRFOJIML-UHFFFAOYSA-N P1(=O)OC(CC(O)N)OP(O1)=O.[Na].[Na] Chemical compound P1(=O)OC(CC(O)N)OP(O1)=O.[Na].[Na] HRZPYACRFOJIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRQKYMNRIZMNA-UHFFFAOYSA-N [3-(4-nitrobenzoyl)-5-phosphono-1,4-dihydropyrazol-5-yl]phosphonic acid Chemical compound N1C(P(O)(=O)O)(P(O)(O)=O)CC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 LZRQKYMNRIZMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFZEDMIYDGMQJ-UHFFFAOYSA-N [Na].COC(C)=O Chemical compound [Na].COC(C)=O OGFZEDMIYDGMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPLKGQKLPDUDU-UHFFFAOYSA-N [PH2](=O)C1CC=NO1 Chemical class [PH2](=O)C1CC=NO1 MEPLKGQKLPDUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N ethyl (2z)-2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(\Cl)=N\O UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- UTZRQMJFOAZBOW-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-oxo-2-phenylethanimidoyl chloride Chemical compound ON=C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 UTZRQMJFOAZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan geminális foszfonsavak, észterek és sók előállítására, amelyek ízületi gyulladás elleni szerekként alkalmazhatók.
A Russian Chemical Reviews 47, 803 (1978) telítetlen szerves foszforvegyületeken 1,3-dipoláris cikloaddíciót ismertet, amelynek során az oldalláncban foszfor atomot tartalmazó tartalmazó, öttagú heterociklusok képződnek, így foszfinil-A2-pirazolinok, 5-foszfinil-2-izoxiazolinok és -izoxazolidinek.
A 4746654 sz. USA-beli szabadalmi leírás gyulladásgátló szerekként használható difoszfonátokra vonatkozik.
Az A-51534/85 sz. ausztráliai szabadalmi leírás olyan difoszfonátokat ismertet, amelyek a rendellenes kalcium- és foszfor-anyagcsere kezelésére alkalmasak, és gyógyítják az ízületi gyulladást.
A 3 683 080 sz. USA-beli szabadalmi leírásban polifoszfonátok, különösen difoszfonátok szerepelnek, amelyek gátolják a kalcium-foszfát rendellenes lerakódását és mobilizációját állati szövetekben.
A DE 3 719 513-A (Derwent 89-000580/01) tárgya a difoszfonsav olyan származékai, amelyek alkalmasak a kalcium-anyagcsere rendellenességeinek kezelésére. Habár e vegyületek általános képlete hasonlónak látszik a jelen találmányéval, annak meghatározásai kizárják a jelen találmány szerinti vegyületeket.
A találmány szerint (III) általános képletű geminális foszfonátokat - ebben a képletben X, jelentése -O- vagy -NH- csoport,
R2 jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy
-CO-R általános képletű csoport, ahol
R jelentése
1-7 szénatomos alkilcsoport,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, egy adott esetben fenilcsoporttal, 1-5 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy pedig nitrovagy trifluor-metil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1- vagy 2-naftil- vagy 9-antranil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat állítjuk elő oly módon, hogy valamely (I) általános képletű nitrogéntartalmú dipólusos vegyületet-ahol X! és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - apoláris oldószerben, előnyösen dietil-éterben, kloroformban, diklór-metában vagy metil-etil-ketonban, 20-25 °C hőmérsékleten, mintegy 18-36 óra hosszat valamely (II) általános képletű vinilidén-difoszfonáttal - ahol R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, majd
a) X, helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyület alkalmazása esetén a kikristályosodó (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátot elkülönítjük, illetőleg
b) X! helyén -0- atomot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyület alkalmazása esetén a (III) általános képletű terméket a reakcióelegyből extrakcióval kinyerjük:
és kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű telítetlen gemináis foszfonsav-észtert trimetil-szililbromiddal, majd vízzel kezelve a megfelelő szabad savvá hasítjuk, és kívánt esetben a kapott szabad savat valamely gyógyászati szempontból elfogadható bázissal reagáltatva a megfelelő sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egyik kiindulási vegyületeként alkalmazható (I) általános képletű, nitrogéntartalmú dipólusos vegyületek már ismeretesek és ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő. Az ilyen dipólusos vegyületeket és azok szintézisét Összefoglalólag az Albert Padura által szerkesztett „1,3 Dipolar Cycloaddition Chemistry” (Az 1,3 dipoláris cikloaddíció kémiája) mű (Wiley, New York, 1984) ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületek sorában előnyösek azok, amelyek X] helyén -NH- csoportot, R2 helyén pedig -COR általános képletű csoportot ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - tartalmaznak. Ezek közül is különösen előnyösek azok, amelyekben R2 helyén egy adott esetben a fentebb megadott szubsztituensekkel helyettesített fenilcsoport áll.
Az X| helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű dipólusos vegyületek előnyösen kétféle módon állíthatók elő:
a) acil-halogenidek vagy savanhidridek diazo-metán éteres oldatával való kezelése, vagy
b) metil-ketonok bázissal és etil-formiáttal, majd az így kapott aldehidnek, illetőleg ketonnak vagy sójának tozilaziddal való reagáltatása útján.
Az X, helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű, nitrogéntartalmú dipólusos vegyületek is két előnyös módszerrel állíthatók elő, éspedig:
a) valamely megfelelő nitrovegyület fenil-izocianáttal in situ történő dehidrogénezése, vagy
b) valamely klór-oxim szerves bázissal, mint trietilaminnal vagy l,8-diazo-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel való kezelése útján, amikor is in situ keletkezik a megfelelő (1) általános képletű, X, helyén oxigénatomot tartalmazó, dipólusos nitrogéntartalmú dipólusos vegyület.
A találmány szerinti eljárás másik kiindulási vegyüIeteként alkalmazott (I) általános képletű vinilidén-difoszfonát ugyancsak már ismeretes és ismert módszerekkel könnyen előállítható; vö.: Tetrahedron 30, 301 (1974) és J. Org. Chem. 5/, 3488 (1986).
A (III) általános képletű telítetlen geminális difoszfonátok közül előnyösek az 1., 3., 5., 7., 9., 12., 14. és 16-25. példákban, különösen az 1., 3., 5., 7., 9., 14. és 16-25. példákban leírt vegyületek; előnyösek továbbá a 26-34. példa szerinti vegyületek is.
Az (I) általános képletű dipólusos vegyületek és a (II) általános képletű vinilidén-difoszfonátok között végbemenő, a (III) általános képletnek megfelelő, telítetlen geminális foszfonátok képződését eredményező . kondenzációs reakció önmagában más analóg vegyületek előállítására már ismeretes volt; hasonló eljárást a
HU 207 095 B már idézett „2,3 Dipolar Cycloaddition Chemistry” című könyv is ismertet. A találmány szerinti új (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítására fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű nitrogéntartalmú vegyületeket apoláris oldószerben, például éterben, előnyösen 20-25 °C hőmérsékleten, 1836 óra hosszat keverjük a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vinilidén-difoszfonáttal. Ha kiindulási vegyületként az Xj helyén -NHcsoportot tartalmazó (I) általános képletű dipólusos vegyületet alkalmazunk, akkor a keletkező (III) általános képletű telítetlen, geminális foszfonát kikristályosodik a reakcióelegyből és szűréssel kinyerhető. Ha a kiindulási vegyületben X] helyén oxigénatom áll, akkor a kapott (III) általános képletű terméket extrakció útján nyerhetjük ki a reakcióelegyből.
A (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátok az egyéb foszfonsav-észterekhez hasonlóan ismert módszerekkel hasíthatok a megfelelő szabad savakká, vő.: Tetrahedron Letters /977,155. A találmány szerinti eljárásban a foszfonát-észtert előnyösen kloroformos oldatban trimetil-szilil bromiddal, majd utána vízzel kezeljük. Az így szabad sav alakjában kapott (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonát azután például alkálifém-hidroxidokkal könnyen átalakítható a megfelelő sókká. Hasonló módon állíthatunk elő egyéb gyógyászati szempontból elfogadható sókat más szervetlen vagy szerves kationokkal; elsősorban nátrium, kálium, kalcium, magnézium, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, cink vagy mangán kationok jönnek tekintetbe. Gyógyászati szempontból különösen a nátrium-, kálium- és kalciumsók előnyösek.
A (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok hasznos szerek az ízületi gyulladás ellen. A (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok alkalmasak emberek és alacsonyabb rendű állatok kezelésére olyan betegségek ellen, amelyek rendellenes foszfát- és kalcium-anyagcserével jellemezhetők, továbbá gyulladások kezelésére. Ilyen betegségek a csontritkulás, a Paget-kór, foggyökér betegség, a reumatikus ízületi gyulladás, az osteoartritis, a porc-kalcinózis, a fertőzéses ízületi gyulladás, az ideggyulladás, a nyálkatömlő gyulladás, az enyhe szövetmeszesedéses rendellenességek, az ízületi merevséggel járó csigolyagyulladás, az érelmeszesedés, a myeloma multiplex, az áttételes csontmegbetegedések, az idült sarjdaganatos betegségek és a mitrálisbillentyű meszesedés.
A (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok beadhatók orálisan, parenterálisan (intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután vagy intraperitoneálisan), transzdermálisan vagy intraartikulárisan, illetve végbélkúp formájában. Adagolása mintegy 0,1 és 1,0 mg/fő/nap között mozoghat.
A (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok alkalmazhatók önmagukban vagy más, a szakemberek által ismert gyógyszerekkel együtt. A bevitel pontos módja, adagolása, gyakorisága adott, (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok estén függ a kezelt betegségtől, a körülményektől, a betegség súlyosságától, a beteg állapotától, életkorától, általános fizikai kondíciójától, testsúlyától, egyéb klinikai rendelenességeitől stb. Ezek mind ismertek a jártas szakemberek előtt.
A fent körvonalazott betegségek esetén vagy időszakos, vagy naponkénti folyamatos kezeléseket javasolnak. Hogy melyikkel érhető el maximális hatékonyság, szintén a szakemberek ismeretére bízható. Lásd például az alábbi forrásokat:
- P. D. Dumas és mts.: Diklór-metilén-difoszfonát hosszútávú hatása a Paget-kór kezelésében, J. Clin. Endocrinol. Metab. 54,837 (1982);
- D. Thiebaud és mts.: Paget-kór kezelése ötnapos orális AHPrBP(APD) adagolással, J. Boné Min. Rés. 2,45 (1987);
- D. Thiebaud és mts.: AHPrBP(APD) fiboszfonát egyszeri infúziója a Paget-kór kezelésére, The Am. J. Med. 85,207 (1988);
- S. H. Ralston és mts.: APD difoszfonátos kezelés kettős vak placébó-kontrollos vizsgálata reumatikus ízületi gyulladás esetén, Calcif. Int 42, A23 (1988);
- D. Rischin és mts.: Rosszindulatú hiperkalcémia kezelése 3-amino-1 -hidroxi-propilidén-1,1 -difoszfonát (APD) időnkénti egyszeri infúziójával, Aust. NZ. J. Med. 18,736 (1988);
- A. Th. van Holtén-Verzantvoort és mts.: A csontáttételek gyakoriságának csökkenése tartós difoszfonát (APD) kezelésben részesülő, mellrákos betegek között, The Láncét 10-31-87,983;
- A. R. Morton és mts.: Sejtbomlással járó csontáttétel okozta szklerózis mellrákos dinátrium(amino-hidroxi-propilidén)-difoszfonát (APD) adagolása után, Brit. Med. J. 297,772 (1988);
- I. R. Reid és mts.: Szteroid okozta csontritkulás kétévi utókezelése APD difoszfonáttal, The Láncét 11-12-88,1144.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik; a „készítmények az (I) és (II) általános képletű kiindulási vegyületek, a „példák” a (III) általános képletű végtermékek előállítása vonatkoznak.
A példákban alkalmazott rövidítések jelölése:
TLC jelentése: vékonyréteg-kromatográfia. p-TS A p-toluol-szulfonsav-monohidrátot jelent.
TEA jelentése: trietil-amin.
DBU jelentése: l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én. Sóoldat vizes, telített nátrium-klorid oldatot jelent.
IR jelentése: infravörös spektroszkópia.
CMR jelentése: 13C-mágneses magrezonanica spektroszkópia, a kémiai eltolódásokat (δ) ppm-ben adjuk meg, aTMS-tőI csökkenő irányban.
NMR jelentése: proton mágneses rezonancia spektroszkópia, a kémiai eltolódásokat (δ) ppm-ben adjuk meg, a tetrametil-szilántól csökkenő irányban.
jelentése: fenil (C6H5) csoport.
MS jelentése: tömegspektrometria, m/e azaz tömeg/töltés egységben kifejezve. (M+H)+ az anyagmolekula plusz hidrogén alkotta pozitív iont jelöl. El elektronütközéses, Cl kémiai ionizációs, FAB gyors atom bombázásos tömegspektrometriára utal.
Éteren dietil-étert értünk.
HU 207 095 B „Gyógyszerészetileg elfogadható” olyan tulajdonságokat, illetve anyagokat jelöl, amelyek farmakológiai és toxikológiai szempontból a betegek számára elfogadhatók és gyógyszergyártó vegyészek számára fizikai és kémiai szempontból megfelelő az összetételük, formázásuk, stabilitásuk, betegek számára való beadhatóságuk és biológiai felhasználhatóságuk tekintetében.
Oldószer párok alkalmazása esetén az oldószerek arányát térfogat-hányados (v/v) formájában adjuk meg.
1. készítmény (II) általános képletű etilidén-difoszfonsav-tetraetil-észter
104,2 g para formaldehidet és 50,8 g dietil-amint együtt feloldunk 2 dm3 metanolban, addig melegítjük, amíg kitisztul, majd hozzáadunk 190,09 g metilén-difoszfonsav-tetraetil-étert, és visszafolyó hűtő alatt 18 órát forraljuk. Az elegyet betöményítjük, metanolt adunk hozzá, a metanolt csökkentett nyomáson melegítve eltávolítjuk, toluolt adunk hozzá, amelyet szintén elpárologtatunk csökkentett nyomáson melegítve. A maradékot feloldjuk 1 dm3 toluolban, hozzáadunk 0,5 g p-TSA-t, és Dean Stark csapda közbeiktatásával visszafolyóhűtő alatt forraljuk 18 órát. Az elegyet csökkentett nyomáson melegítve betöményítjük, metilén-kloridban oldjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, végül csökkentett nyomáson melegítve töményítjük. A mintát vákuumdesztillációval tisztítjuk, és megkapjuk a címbeli vegyületet, Forrpontja 140° (0,6 torr).
MS (m/e): 300, 282, 273, 255 , 245, 227, 217, 199, 192, 181, 163, 153 és 135. IR (tisztán): 2954, 2934, 2909, 1651,1580, 1479, 1444, 1392, 1254, 1166, 1098, 1042, 1025, 974, 855, 813 és 800 cm-'. NMR (CDC13): 7,1; 6,7; 4,1 és 1,3.
Ez a vegyüiet ismert, lásd a 221611 sz. európai szabadalmi leírást.
2. készítmény (I) általános képletű l-ciklohexil-2-diazo-etanon
Diazo-metán oldatot készítünk 12,5 g N-metil-N’nitro-N-nitrozo-guanidinből, 20 cm3 50%-os káliumhidroxidból és 300 cm3 éterből. A diazometán-oldathoz
7,7 cm3 65%-os TEA-t adunk, majd 0°-on, lassan
7,4 cm3 ciklohexán-karbonsav-kloridot. A reakcióelegyet 0 °-on egy órát, majd 22°-on 18 órát keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és a szűrletet betöményítjük. A kapott olajat -78°-ra hűtjük, éterrel szétmorzsoljuk, majd 22°-ra melegítve, csökkentett nyomáson betöményítjük. így a címbeli vegyülethez jutunk olaj alakjában. NMR (aceton-d6): 5,4 és 1,4-0,8.
3. készítmény (I) általános képletű 1 -diazo-3-[2-fluor-( 1,1 ’-difenil)-4-il]-butan-2-on
20,03 g fluorbiprofént és 21 cm3 tionil-kloridot visszafolyóhűtő alatt 16 órát forralunk, majd a tionilklorid fölöslegét csökkentett nyomáson melegítve eltávolítjuk. A maradékot desztilláljuk, és az így kapott sav-kloridot további jellemzés nélkül használjuk fel.
A diazo-metánt ugyanúgy készítjük, mint a 2. készítmény esetén, úgy, hogy mintegy 55 mmól legyen.
300 cm3 diazo-metán oldathoz nitrogén atmoszférában
7,7 cm3 TEA-t adunk, majd cseppenként 50 cm3 éterben oldott 14,4 g flurbiprofén-savkloridot. A reakcióelegyet -78°-on 15 percig, majd -20°-on 1 órát keverjük. Szűrés után a szűrletet 10%-os ecetsav oldattal, vízzel, telített nátrium-bikarbonát oldattal, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, végül csökkentett nyomáson melegítve betöményítjük. így a címbeli vegyületet kapjuk olaj alakjában. NMR (CDCh): 8,0-6,8; 5,1; 3,5 és 1,5.
4. készítmény (I) általános képletű l-diazo-2-butanon
Éteres diazo-metán oldatot készítünk úgy, hogy 0°-on 20 cm3 50%-os kálium-hidroxid és 200 cm3 éter keverékéhez hozzáadunk 12,5 g N-metil-N-nitro-Nnitrozo-guanidint, 1 órát keverjük, és az éteres fázist leöntjük (a várt kitermelés 65%). Ehhez az oldathoz 0°-on hozzáadunk 7,7 cm3 TEA-t, majd cseppenként 25 cm3 éterben oldott 5,2 cm3 propionil-kloridot. 19 órai keverés után az elegyet celiten átszűrjük és betöményítjük. A címbeli vegyülethez jutunk olaj alakjában.
5. készítmény (II) általános képletű 2-diazo-2-(4-nitro-fenil)-etanon
Éteres diazo-metán oldatot készítünk úgy, hogy 20 cm3 50%-os kálium-hidroxid és 200 cm3 éter keverékéhez 0°-on hozzáadunk 12,5 g N-metil-N-nitro-Nnitrozo-guanidint, 1 órát keverjük, és az éteres fázist leöntjük (a várt kitermelés 65%). Ehhez az oldathoz 0°-on hozzáadunk 7,7 cm3 TEA-t, majd cseppenként 25 cm3 éterben oldott 10,21 cm3 p-nitro-benzoil-kloridot. 19 órai keverés után az elegyet celiten átszűrjük, és betöményítve kapjuk a címbeli vegyületet.
6. készítmény (I) általános képletű 2-diazo-l-fenil-etanon
Az éteres diazo-metán oldatot 15,72 g N-metil-Nnitro-N-nitrozo-guanidinből készítjük. Becsült kitermelése 64 mmól. Ennek 400 cm3 éteres oldatához 0°on hozzáadunk 9,0 cm3 (64 mmól) trietil-amint, majd cseppenként 7,4 cm3 (64 mmól) benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 22°-ra melegítjük, 20 órát keverjük, majd celiten átszűrjük és betöményítjük. A maradékot éter/pentán elegyből átkristályosítjuk, és a címbeli vegyülethez jutunk.
7. készítmény (I) általános képletű 2-diazo-l-fenil-etanon
0,53 g 50%-os olajos nátrium-hidridet 20 cm3 éterben szuszpendálunk, lehűtjük 0°-ra, és cseppenként hozzáadjuk 1,2 cm3 acetofenon és 0,90 cm3 etilformát elegyét. A reakcióelegyet 1 órát 0°-on, majd egy éjszakán át 22°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, és éténél jól kimossuk. A kapott szilárd anyagot 10 cm3 etanolban szuszpendáljuk, lehűtjük 0°-ra, és cseppenként hozzáadunk 0,97 g tozil-azidot. A reakcióelegyet 3 órát keverjük, betöményítjük, feloldjuk I N nátrium-hidroxidban, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal vízmentesítjük; és betöményítjük. így a címbeli vegyületet kapjuk.
HU 207 095 B
8. készítmény (I) általános képletű 2-klór-2-oximino-l-fenil-etanon
15,4 g fenacil-kloridot feloldunk 100 cm3 éterben, és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül. 0,5-1 cm3-es adagokban, 30 perc alatt hozzáadunk
13,4 cm3 izoamil-nitritet. A sósavat folyamatosan tovább buborékoltatjuk még 15 percig. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így kapott olajat vákuumban tároljuk kénsav, nátrium-hidroxid és kalcium-klorid jelenlétében. Az olajat toluolból és széntetrakloridból kikristályosítjuk, és a címbeli vegyülethez jutunk.
1. példa (III) általános képletű (5-benzoil-2,4-dihidro-3Hpirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
6,00 g etenilidén-difoszfonsav-tetraetil-észtert (1. készítmény) feloldunk 20 cm3 éterben, hozzáadunk 2,92 g szilárd 2-diazo-l-feníl-etanont, és 22°-on 20 órát keverjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, éterrel mossuk, és megkapjuk a címbeli vegyületet. Egy analitikai mintát metilén-klorid/hexánból átkristályosítunk. Olvadáspontja: 133,5-134°. MS (m/e): 446, 327, 309, 281, 271, 253, 243, 215, 175. IR (ásványolaj): 3183, 1631,1600,1578,1548,1433,1260,1242, 1161, 1067, 1043, 1020, 1001, 995, 976 és 962 cm1. NMR (CDC13): 8,10; 7,50; 6,90; 4,27; 3,69 és 1,34.
2. példa (III) általános képletű (5-benzoil-2,4-dihidro-3Hpirazol-3-ilidén)-difoszfonsav dinátrium-sójának előállítása
Az 1. példában előállított, (III) általános képletű (5-benzoil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észterből 2,07 g-ot feloldunk 10 cm3 kloroformban, hozzáadunk 3,7 cm3 bróm-trimetil-szilánt, 5 órát 40°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson melegítve betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, majd 30 percig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist aktív szénnel kezeljük, celiten megszűrjük, és fagyasztva szárítjuk. A kapott szabad savat a következőképpen alakítjuk át dinátriumsóvá; 1,43 g savat feloldunk 15 cm3 metanolban, és addig melegítjük, amíg a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. Szűrés után az oldatot 2,0 cm3 25%os metanolos nátrium-metilát oldattal kezeljük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a csapadékot levegőn szárítva, megkapjuk a címbeli vegyületet, amely 170° felett bomlással olvad. MS (m/e): 379, 357, 335, 315, 297,281, 267,253 és 239. IR (ásványolaj): 3209, 1599,1572,1267,1178,1098,1029,1002 és 914 cm1. NMR (D2O): 7,9-7,45 és 3,53.
3. példa (III) általános képletű [5-(ciklohexil-karbonil)-2,4dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
Az (I) általános képletű l-ciklohexil-2-diazo-etanonból (2. készítmény) 3,1 g-ot és a (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsav-tetraetil-észterből (1. készítmény) 6,00 g-ot feloldunk 20 cm3 éterben, és 24 órát 22°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így a címbeli vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 166-165°. MS (m/e): 452,341,287,259,241,223 és 205. IR (ásványolaj): 3186,1656,1552,1449,1267,1253,1241,1162, 1041, 1019, 995 és 969 cm1. NMR (CDC13): 6,77; 4,14; 3,45; 3,24 és 1,9-1,2.
4. példa (III) általános képletű [5-(ciklohexil-karbonil)-2,4dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav dikáliumsójának előállítása
Általában a 2. példa eljárását követjük lényegtelen változtatásokkal, de 2,08 g (ΙΠ) általános képletű, a 3. példában előállított [5-(ciklohexil-karbonil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észterből indulunk ki, és kálium-hidroxid metanolos oldatát alkalmazzuk. így a címbeli vegyületet kapjuk, amely 150° felett bomlással olvad.
MS (m/e): 495, 455, 417, 379 és 341. IR (ásványolaj): 3177, 1630, 1547, 1350, 1166, 1138, 1076, 1058 és 972 cm1. NMR (CDC13, D2O): 3,31; 3,11; 1,69 és 1,30.
5. példa (III) általános képletű [5-[2-(2-fluor-/l,l’-difenil/4-il)-l-/oxo-propil/]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
11,1 g (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsav-tetraetil-észtert (1. készítmény) és 10,0 g (I) általános képletű l-diazo-3-[2-fluor-(l,l’-difenil)-4-il]-butan-2-ont (3. készítmény) 40 cm3 éterben 18 órát keverünk. Az elegyet egy előző reakcióból származó kristályszemcsével beoltjuk, aminek hatására az elegy megszilárdul. Szűrés után 45:55 arányú metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk, és megkapjuk a címbeli vegyületet. Olvadáspontja: 109-110°.
MS (m/e): 568, 431, 403, 385, 341, 313, 301 és 199. IR (ásványolaj): 3179, 1656, 1557, 1265, 1246, 1033, 1009,993,976 és 965 cm-*. NMR (CDC13): 7,4; 7,2; 6,91; 4,81; 4,4; 4,05; 3,4; 1,49; 1,34; 1,16 és 1,08. CMR (CDCI3): 195,1; 162; 158; 149; 142; 136; 130,7; 128,8; 128,5; 127,6; 123,9; 115,8; 115,6; 64,3; 63,6; 46,1; 36,4; 17,7; 16,5; 16,2 és 16,1.
6. példa (III) általános képletű [5-[2-(2-fluor-/l, 1 ’-difenil/4-il)-l-/oxo-propil/]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav etanolos dikálium-sójának előállítása
Általában a 2. példa eljárását követjük lényegtelen változtatásokkal, de 4,00 g (III) általános képletű [5-[2(2-fluor/1,1 ’-d ifenil/-4-i 1)-1 -(oxo-propiI)]-2,4-dihidro3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észterből (5. példa) indulunk ki, és etanolos kálium-hidroxid oldatot alkalmazunk. így a címbeli vegyülethez jutunk, amely 140° felett bomlással olvad.
MS (m/e): 553 , 495 , 451, 413 és 375. IR (ásvány5
HU 207 095 B olaj): 1651, 1623, 1581, 1483, 1219, 1074 és 1011 cm1. NMR (CDC13): 7,15; 3,68; 1,35 és 1,20.
7. példa (III) általános képletű (3-metil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
2,4 cm3 nitro-elánt, 6 csepp TEA-t és 9 cm3 toluolt egyszerre hozzáadunk 10,0 g (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsav-letraetil-észter (1. készítmény) és 6,6 cm3 fenil-izocianát 16 cm3 toluollal készült oldathoz. Az elegyet 20-25°-on 30 percig keverjük, majd 4 órát visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk, a szú'rletet csökkentett nyomáson melegítve, betöményítjük. Oszlopkromatográfiás tisztítás 1:1 arányú aceton/metilén-klorid eleggyel eluálva, a címbeli vegyületet adja. NMR (CDCI3): 4,2; 3,5; 2,1 és 1,3.
8. példa (III) általános képletű (3-metil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav dinátrium-sójának előállítása
3,00 g (III) általános képletű (3-metiI-5(4H)izoxazolilidénj-difoszfonsav-tetraetil-észtert (7. példa) feloldunk 20 cm3 kloroformban, hozzáadunk 6,6 cm3 bróm-trimetil-szilánt, 40°-on 4 órát melegítjük, majd csökkent nyomáson melegítve bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, 20 percig keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, végül fagyasztva szárítjuk. így (III) általános képletű (3-metil-5-(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsavat kapunk.
1,756 g (III) általános képletű, szabad (3-metil5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsavat feloldunk 20 cm3 metanolban, Darcóval kezeljük, celiten átszűrjük, a szűrletet 3,2 cm3 25:75 arányú 25%-os nátrium-metilát/metanol eleggyel kezeljük, 5 percig keverjük, majd szűrés után megkapjuk a címbeli vegyületet, amely 250° felett bomlással olvad. MS (m/e): 290, 268, 246 és 211. IR (ásványolaj): 3300, 2345, 1648, 1548, 1330, 1191,1110 és 970 cm-1. NMR (D2O): 3,45 és 1,89.
9. példa (III) általános képletű (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észtér előállítása
3,83 g benzaldehid-syn-oxmimot feloldunk 30 cm3 metilén-kloridban, 5 percig folytonos klórgáz árammal kezeljük, majd csökkentett nyomáson melegítve bepároljuk. A maradékot ismét feloldjuk 30 cm3 metilén-kloridban, hozzáadunk 8,8 cm3 TEA-t, és 5 percig keverjük. 10 cm3 metilén-kloridban oldott 9,00 g (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsavtetraetil-észtert (1. készítmény) adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órát alaposan keverjük. Az oldatot 1 N sósavval, telített nátrium-bikarbonát oldattal, végül sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson melegítve betöményítjük. Oszlopkromatográfiás eluálás 7: 3 arányú hexán/aceton eleggyel és a megfelelő frakció összegyűjtése a címbeli vegyületet eredményezi olaj alakjában. NMR (CDC13: 7,6; 7,3; 4,3; 3,9 és 1,3.
/0. példa (III) általános képletű (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-P,P’-dietil-észter dinátrium-só előállítása
4,19 g (III) általános képletű (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észtert (9. példa) feloldunk 10 cm3 metil-etil-ketonban, és 3,00 g nátrium-jodid hozzáadásával 4 órát visszafolyóhűtő alatt forraljuk. Szűrés után metanolban visszaszuszpendáljuk és újra szűrjük. így a címbeli vegyületet kapjuk. MS (m/e): 408, 386, 362, 327 és 298. IR (ásványolaj): 3415, 1679, 1601, 1572,1366, 1223, 1204, 1124, 1081, 1076 és 1051 cnr1. NMR (CDC13): 7,7; 7,4; 4,4; 4,0 és 1,3.
//. példa (III) általános képletű (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav monokálium-sójának előállítása
2,10 g (III) általános képletű (3-feniI-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észtert (9. példa) felo ldunk 10 cm3 kloroformban, hozzáadunk 4,0 cm3 bróm-trimetil-szilánt, és 50-60°-on 5 órát melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson melegítve betöményítjük, etil-acetáttal felvesszük, vízzel extraháljuk, a vizes frakciókat megszűrjük, végül fagyasztva szárítjuk. így (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsavhoz jutunk.
Ezt a szabad (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsavat feloldjuk 15 cm3 etanolban, hozzáadjuk 560 mg (10 mmól) kálium-hidroxid 10 cm3 etanollal készült oldatát, a csapadékot összegyűjtjük, és éterrel mossuk. így a címbeli vegyületet kapjuk, amely 250° felett bomlással olvad. MS (m/e): 422, 384, 346 és 308. ÍR (ásványolaj): 3054, 3029, 2317, 1609, 1572, 1497, 1206 és 1068 cnr1. NMR (D2O): 3,94.
12. példa (III) általános képletű [2,4-dihidro-5-(l-oxo-propil)-3H-pirazoI-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
3,1 g (I) általános képletű l-diazo-2-butanont (4. készítmény) feloldunk 50 cm3 éterben, hozzáadunk 9,5 g (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsav-tetraetilésztert (1. készítmény), 20-25°-on egy éjszakán át keverjük, majd betöményítjük. A koncentrátumot kétszer metilén-klorid/SSB elegyből átkristályosítjuk, és megkapjuk a címbeli vegyületet. Olvadáspontja: 96-98°. MS (m/e): 398,261,233 és 205. IR (ásványolaj): 3210,1664, 1265, 1245, 1046, 1024, 997 és 983 cnr1. NMR (CDC13) 6,92; 4,14-4,33; 3,48; 2,82; 1,30-1,36 és 1,12. CMR (CDCl3): 196, 149,66,64,36,31, 16 és 8.
13. példa (III) általános képletű [2,4-dihidro-5-(l-oxo-propil)-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav előállítása
1,56 g (III) általános képletű [2,4-dihidro-5-(l-oxopiOpil)-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetra-etil-észtert (12. példa) és 2,6 cm3 bróm-trimetil-szilánt feloldunk 20 cm3 kloroformban, 50°-on 4 órát keverjük,
HU 207 095 Β betöményítjük, a koncentrátumot vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, összerázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. így megkapjuk a címbeli vegyületet. Olvadáspontja: 148° (felhabzik). IR (ásványolaj) 3325, 1597, 1532, 1430, 1189, 1173, 1060, 1019 és 937 cm1. NMR (D2O): 3,40; 2,84 és 1,07.
14. példa (III) általános képletű [2,4-dihidro-5-(4-nitro-benzoil)-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
2,7 g (I) általános képletű 2-diazo-l-(4-nitro-fenil)etanont (5. készítmény) feloldunk 30 cm3 éterben, hozzáadunk 4,6 g (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsav-tetraetil-észtert (1. készítmény), 20-25°-on 48 órát keverjük, leszűrjük, a szilárd anyagot éterrel mossuk, majd metilén-klorid/SSB elegyből kétszer átkristályosítjuk. így a címbeli vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 111-112°. IR (ásványolaj): 3185, 1635, 1555, 1515, 1353, 1253, 1237, 1056, 1042, 1017, 994 és 603 cm-'.CMR(CDCl3): 185,150,148,141,130,123, 65,65,37 és 16.
15. példa (III) általános képletű [2,4-dihidro-5-(4-nitro-benzoil)-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav előállítása
Általában a 13. példa eljárását követjük, lényegtelen változtatással, de 2,4 g (III) általános képletű (2,4dihidro-5-(4-nitro-benzoil)-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észterből (14. példa) indulunk ki. Az így kapott, címbeli vegyület olvadáspontja 180° (bomlással). NMR (DCD13): 8,23; 7,98; s 3,64. CMR (D2O); 188,149,145, 142,130, 123,68,35.
16. példa (III) általános képletű (3-benzoil-5(4H)-iozoxa.zolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítása
0,92 g (I) általános képletű 2-klór-2-oxomino-l-feniletanont (8. készítmény) és 1,50 g (II) általános képletű etenilidén-difoszfonsav-tetraetil-észtert (1. készítmény) feloldunk 5 cm3 metilén-kloridban, hozzáadunk 1,0 cm3 trietil-amint, és 20 órát keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel, 1 N sósavval, majd telített nátrium-bikarbónát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Két azonos mennyiségű reakcióelegy mintát kromatografálunk szilikagél oszlopon, etil-acetáttal eluálva. A megfelelő frakciók összegyűjtésével és betöményítésével megkapjuk a címbeli vegyületet.
NMR (CDC13): 8,11; 8,54; 7,40; 4,23; 3,90 és 1,28.
17-25. példa
Az 1. és 3. példa általános eljárását követjük, lényegtelen változtatásokkal, de kiindulási anyagként a 17A, 18A,... 25A jelzésű, (I) általános képletű, nitrogéntartalmú dipólusokat alkalmazzuk. így rendre a megfelelő, 17B, 18B,... 25B jelzésű, (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátokhoz jutunk.
Az (I) általános képletű, nitrogéntartalmú dipólusok:
A: 1 -(4’ -klór-fenil) -2-d iazo-etanon
18A: l-(2’,4’-diklór-feniI)-2-diazo-etanon 19A: l-diazo-3,3-dimetiI-butanon 20A: 1 -(2’-fluor-fenil)-2-diazo-etanon 21A: l-(4’-metoxi-fenil)-2-diazo-etanon 22A: l-(4’-metil-fenil)-2-diazo-etanon 23A: l-(3’-metil-fenil)-2-diazo-etanon 24A: l-(3’-fluor-fenil)-2-diazo-etanon 25A: l-(2’-metil-fenil)-2-diazo-etanon.
A képződött (ΙΠ) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok:
17B: (5-(4’-klór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 101-102°
18B: (5-(2’,4’-diklór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol3-ildidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 155-156°
19B: (5-(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-2,4-dihidro-3Hpirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspont: 106-107°
20B: (5-(2’-fluor-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 185-186°
21B: (5-(4’-metoxi-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 115-116°
22B: (5-(4’-metil-benzoii)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 116-117°
23B: (5-(3’-metil-benzoií)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 91-92°
24B: (5-(3’-fluor-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 104-105°
25B: (5-(2’-metil-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 162-163°.
26-34. példa
Az 1. és 3. példa általános eljárását követjük, lényegtelen változtatásokkal, de kiindulási anyagként a 26A,...34A jelzésű, (I) általános képletű, nitrogéntartalmú dipólusokat alkalmazzuk. így rendre a megfelelő, 26B....81B jelzésű, (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátokhoz jutunk.
A26A....81A jelű, (I) képletű, nitrogéntartalmú dipólusokat az 5. vagy 6. készítménynél leírt általános eljárással állítjuk elő.
26A: l-(4’-bróm-fenil)-2-diazo-etanon
27A: l-(2’,-3’,4’-triklór-fenil)-2-diazo-etanon 28A: 2-(3’-metoxi-fenil)-2-diazo-etanon 29A: l-(2’,4’-dimetoxi-fenil)-2-diazo-etanon 30A: l-(3’-/trifluor-metil/-fenil)-2-diazo-etanon 31 A: l-(l’-naftoil)-2-diazo-etanon 32A: l-(ciklopropanoil)-2-diazo-etanon 33A: l-(9’-antrakonil)-2-diazo-etanon 34A: l-(3’,5’-difluor-fenil)-2-diazo-etanon.
HU 207 095 Β
A képződött, (III) általános képletű, telítetlen, géni inális foszfonátok:
26B; [5-(4’-bróm-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-il ídén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja:
104- 105°
27B: [5-(2’,3’,4’-triklór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, op.: 171-172°
28B: [5-(3’-metoxi-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 90-91°
29B: (5-(2’,4’-dimetoxi-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 120°
30B: [5-(3’-/trifluor-metil/-benzo>l)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3 - il idén]-difoszfonsav-tetraeti 1-észter, op.:
94-95°
31B: [5-(I ’-naftoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetíl-észter, olvadáspont: 176177°
32B: (5-ciklopropanoil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraeti 1-észter, olvadáspontja: 133-134°
33B: [5-(9’-antranoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, olvadáspontja: 201-202°
34B: [5-(3’,5’-difluor-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazoI-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, op.:
105- 106°.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (III) általános képletű telítetlen, geminális foszfonátok - ebben a képletben X! jelentése -O- vagy -NH- csoport,R2 jelentése1-6 szénatomos alkilcsoport,3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy-CO-R általános képletű csoport, aholR jelentése1-7 szénatomos alkilcsoport,3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, egy adott esetben fenilcsoporttal, 1-5 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal vagy pedig nitrovagy trifluor-metil-csoporttal 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1- vagy 2-naftíl- vagy 9-antranil-csoport,R3 jelentése hidrogénatom vagy l-ó szénatomos alkilcsoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű, nitrogéntartalmú dipólusos vegyületet ahol R2 és X] jelentése a fenti -, apoláris oldószerben, előnyösen éterben 20-25 °C hőmérsékleten mintegy 18-36 óra hosszat valamely (II) általános képletű vinilidén-difoszfonáttal - ahol R3 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - keverünk, majda) X| helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyület alkalmazása esetén a kikristályosodó (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátot elkülönítjük, illetőlegb) Xj helyén -O- atomot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyület alkalmazása esetén a (III) általános képletű terméket a reakcióelegyből extrakcióval kinyerjük;és kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonsav-észtert trimetil-szililbromiddal, majd vízzel kezelve a megfelelő szabad savvá hasítjuk, és kívánt esetben kapott szabad savat valamely gyógyászati szempontból elfogadható bázissal reagáltatva a megfelelő sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, (III) általános képletű telítetlen, geminális foszfonátok előállítására, amelyekben X( helyén -NH- csoport áll, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátok előállítására, amelyek R2 helyén -COR általános képletű csoportot - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal - tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátok előállítására, amelyek R2 helyén -COR általános képletű csoportot és ebben R helyén egy adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fen ilcsoportot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátok előállítására, amelyek R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, azz.al jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű telítetlen geminális foszfonátok előállítására, amelyek R3 helyén hidrogénatomot vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóképző fématomot vagy bázisos csoportot tartalmaznak, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket, illetőleg sóképző komponenseket alkalmazzuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek nátrium- vagy káliumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő sóképző bázisokat alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a következő, (III) általános képletű, telítetlen, geminális foszfonátok előállítására:(5-benzoil-2,4-dihidro-3H-pirazoI-3-ilidén)-difoszfonsav-tetrae ti 1-észter, [5-(ciklohexil-karbonil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-[2-(2-fluor-/l,l’-difenil/-4-i])-l-oxO-propil]-2,41HU 207 095 Β dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]~difoszfonsav-tetraetilészter, (3-metil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, (3-fenil-5(4H)-izoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetilészter, (2,4-dihidro-5-/l-oxo-propil/-3H-pirazol-3-ilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, (2,4-dihidro-5-/4-nitro-benzoil/-3H-pirazol-3-ilidén)difoszfonsav-tetraetil-észter, (3-benzoil-5(4H)-zoxazolilidén)-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(4’-klór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(2’,4’-diklór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(2,2-dimetil-l-oxo-propil)-2,4-dihidro-3H-pirazol3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(2’-fluor-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(4’-metoxi-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén] -difoszfonsav-tetraeti 1 -észté r;[5-(4’-metil-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoSzfonsav-tetraetil-észter, [5-(3’-metil-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(3’-fluor-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(2’-metil-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-Ílidén]difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(4’-bróm-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(2’,3’,4’-triklór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3ilidénj-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(3’-metoxi-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(2’,4’-dimetoxÍ-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(3’-/trifluor-metil/-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-ciklopropanoil-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(9’-antranoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(3’,5’-difluor-benzoÍl)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, [5-(l’-naftoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás [5-(3’-fluor-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás [5-(2’,3’,4’-triklór-benzoil)-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ilidén]-difoszfonsav-tetraetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33261889A | 1989-04-03 | 1989-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902754D0 HU902754D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58751A HUT58751A (en) | 1992-03-30 |
| HU207095B true HU207095B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=23299047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902754A HU207095B (en) | 1989-04-03 | 1990-03-08 | Process for producing antiarthritic, geminal diphosphonic acids, their salts and esters |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0466730B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04505011A (hu) |
| KR (1) | KR920701216A (hu) |
| AT (1) | ATE91689T1 (hu) |
| AU (1) | AU628158B2 (hu) |
| CA (1) | CA2046905A1 (hu) |
| DE (1) | DE69002328T2 (hu) |
| DK (1) | DK0466730T3 (hu) |
| HU (1) | HU207095B (hu) |
| WO (1) | WO1990012017A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8495091A (en) * | 1990-08-21 | 1992-03-17 | Upjohn Company, The | Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents |
| DK0646119T3 (da) * | 1992-05-29 | 1998-12-14 | Procter & Gamble Pharma | Phosphonatforbindelser indeholdende kvaternært nitrogen til behandling af unormalt calcium- og phosphatstofskifte samt tan |
| ATE195317T1 (de) * | 1992-05-29 | 2000-08-15 | Procter & Gamble Pharma | Schwefel-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung von abnormalem calzium- und phosphat- metabolismus |
| HUT69731A (en) * | 1992-05-29 | 1995-09-28 | Procter & Gamble Pharma | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| AU4387893A (en) * | 1992-07-16 | 1994-02-14 | Upjohn Company, The | Phosphono derivatives as antiinflammatory and antiarthritic agents |
| AU4848193A (en) * | 1992-09-23 | 1994-04-26 | Upjohn Company, The | Arylmethylphosphonates and phosphonic acids useful as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4687768A (en) * | 1984-12-21 | 1987-08-18 | The Procter & Gamble Company | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3719513A1 (de) * | 1987-06-11 | 1988-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-03-08 EP EP90905160A patent/EP0466730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 DK DK90905160.9T patent/DK0466730T3/da active
- 1990-03-08 AT AT90905160T patent/ATE91689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 AU AU53306/90A patent/AU628158B2/en not_active Ceased
- 1990-03-08 WO PCT/US1990/001106 patent/WO1990012017A1/en active IP Right Grant
- 1990-03-08 DE DE90905160T patent/DE69002328T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-08 HU HU902754A patent/HU207095B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 KR KR1019910701244A patent/KR920701216A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-08 JP JP2505037A patent/JPH04505011A/ja active Pending
- 1990-03-08 CA CA002046905A patent/CA2046905A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE91689T1 (de) | 1993-08-15 |
| DE69002328D1 (de) | 1993-08-26 |
| CA2046905A1 (en) | 1990-10-04 |
| JPH04505011A (ja) | 1992-09-03 |
| KR920701216A (ko) | 1992-08-11 |
| AU5330690A (en) | 1990-11-05 |
| EP0466730A1 (en) | 1992-01-22 |
| AU628158B2 (en) | 1992-09-10 |
| EP0466730B1 (en) | 1993-07-21 |
| WO1990012017A1 (en) | 1990-10-18 |
| DK0466730T3 (da) | 1993-10-18 |
| HUT58751A (en) | 1992-03-30 |
| HU902754D0 (en) | 1991-12-30 |
| DE69002328T2 (de) | 1993-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0544812B1 (en) | Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents | |
| US4816582A (en) | Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids | |
| HU207095B (en) | Process for producing antiarthritic, geminal diphosphonic acids, their salts and esters | |
| PL131452B1 (en) | Method of obtaining derivatives of oxyazolidino-2,4-dione | |
| EP0593575B1 (en) | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories | |
| HU179746B (en) | Process for producing new spiro-oxasolidines | |
| US4211786A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| KR20060027822A (ko) | 디플루오로-아세틸-아세트산 알킬 에스테르의 제조 방법 | |
| HU203722B (en) | Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU605340B2 (en) | A process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds | |
| US3984455A (en) | Prostaglandin E1 analogs | |
| JP2858974B2 (ja) | ２−クロロ−５−メチル−ピリジンの製造方法 | |
| US5747529A (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
| US5220021A (en) | Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents | |
| JPH07103105B2 (ja) | インドール誘導体及びその製造方法 | |
| HUT55372A (en) | Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives | |
| PL124197B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acid | |
| US4368162A (en) | Process for producing aminomethylphosphonic acid | |
| EP0576673B1 (en) | Bicyclo 4.1.0]heptane-2,4-dione derivative, intermediate for the synthesis thereof, and production thereof | |
| US4221804A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| US4283333A (en) | α-[4-Oxoazetidin-1-yl]-acetic acid compounds useful as intermediates in preparing 1-oxadethiacephalosporins | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US5643895A (en) | Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories | |
| US4879400A (en) | Process for producing alpha-(benzylidene)acetonylphosphonates | |
| HU182130B (en) | Process for preparing 1-aryl-4-methyl-penta-1,3-dienes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |