HU206199B - New process for producing beta-lactams in presence of metal catalysts - Google Patents
New process for producing beta-lactams in presence of metal catalysts Download PDFInfo
- Publication number
- HU206199B HU206199B HU893955A HU395589A HU206199B HU 206199 B HU206199 B HU 206199B HU 893955 A HU893955 A HU 893955A HU 395589 A HU395589 A HU 395589A HU 206199 B HU206199 B HU 206199B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- formula
- group
- same
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- -1 hydroxy, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 16
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical group [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052719 titanium Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000010936 titanium Chemical group 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000010985 leather Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011135 tin Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- NTAZFMGCNVXERO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1[Si](C)(C)CC[Si]1(C)C NTAZFMGCNVXERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AWPDXPQDCAHSLM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-3-(2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidin-1-yl)azetidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C(C=2C=CC=CC=2)C1N1[Si](C)(C)CC[Si]1(C)C AWPDXPQDCAHSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXGDFDCNAYKFX-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)-1-methyl-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound CN1C(=O)C(N(CC)CC)C1C1=CC=CC=C1 KXXGDFDCNAYKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229910008045 Si-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006411 Si—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- HACCVLBYBQLWMC-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butylethane-1,2-diimine Chemical compound CC(C)(C)N=CC=NC(C)(C)C HACCVLBYBQLWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTGGPKOEKKUQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanimine Chemical compound CN=CC1=CC=CC=C1 HXTGGPKOEKKUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás penicillenek és cefalosporinok intermedierjeként alkalmazható transz-B-laktámok előállítására, ami abban áll, hogy egy, az aminocsoportján kétszeresen védett glicin-észtert egy megfelelő iminnel, alkalmas fémvegyületek mint katalizátorok jelenlétében reagáltatunk.
Jelentős erőfeszítések történtek már eddig, de jelenleg is kiterjedt kutatómunka folyik annak érdekében, hogy ismert vagy új antibiotikumok előállítására új szintetikus eljárásokat fejlesszenek ki a gyógyszergyártók. Az utóbbi években legtöbb figyelmet az azetidinonok vagy β-laktámok vonták magukra, mivel ezeket a hatóanyagokat az emberi szervezet általában jól elviseli. A vegyületek hatásmódjának molekuláris szinten történt tisztázása, vagyis annak felismerése, hogy a baktériumok sejtfalának felépítését gátolják, további ösztönzést adott a kutatóknak, hogy figyelmüket új szintézisutak kimunkálására fordítsák.
Az EP-A-0281 177 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben eljárást ismertetnek olyan 1,3,4-helyzetben triszubsztituált transz-2-azetidinonok előállítására, amelyek képletében a 3-he!yzetű szénatomhoz nitrogénatom kapcsolódik. A leírás szerint az (I) általános képletű transz-B-laktámokat - a képletben
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, adott esetben alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal szubsztituált alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot, azzal a megszorítással, hogy ha azonos jelentőségűek, akkor csak metil- vagy benzilcsoporttól különböző jelentésük lehet; (a) általános képletű csoportot, amely általános képletben R6, R7 és R8 azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált alkil-, aril- vagy aralkilcsoportokat jelentenek; vagy R2 és R3 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy legfeljebb 8-tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű bármely atomja adott esetben alkil-, aril- vagy aralkil-csoportot viselhet helyettesítőként;
R, jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkoxi-. aril- vagy aralkilcsoport, illetve egy (b) általános képletű csoport, ahol R9, R,o és R,j jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül, adott esetben helyettesített alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent;
R4 jelentése halogénatom, hidroxil- vagy szulfonilcsoport vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport, illetve egy Rj-O-CO- általános képletű csoport, ahol R5 alkilcsoportot jelent úgy állítják elő, hogy egy (e) általános képletű fémenolátot - a képletben
R12 jelentése adott esetben alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal helyettesített alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
M jelentése cink-, alumínium-, cirkónium-, bór-, ónvagy titánatom;
P jelentése alkálifématom;
W, X. Y és Z jelentése azonos vagy különböző alkilvagy arilcsoport, ionos kötéssel kapcsolódó halogenid-, alkanolát, alkántiolát-, trifluor-metánszulfonát- vagy más helyettesített szulfonátion, illetve bármilyen más, megfelelő anionos csoport;
a, b, c, és mértéke 0 vagy 1;
ti értéke egész szám 1-től 6-ig;
R2’és R3'jelentése azonos R2 és R3 jelentésével, azzal a feltétellel, hogy ha az R2 és R3 szimbólumok hidrogénatomokat jelentenek, akkor R2’ és R3’ együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (III) általános képletű gyűrűt képez, ahol R13, R]4, Ru, Rié, Rj7, Rjg, R19 és R2q egymástól függetlenül azonos vagy különböző alkil-, aril- vagy aralkilcsoportokat jelentenek egy (IV) általános képletű iminnel - a képletben R4 jelentése a fenti;
Rf jelentése megegyezik R, jelentésével, azzal a feltétellel, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, akkor Rj’ egy (a) általános képletű csoportot jelent, ahol R6, R7 és R8 jelentése a fenti, és amely csoportot a reagáltatást követően savas vagy bázikus körülmények között, hidrolízissel távolítják el a molekulábólreagáltatnak, és ha mind R2, mind R3 jelentése hidrogénatom, akkor a reagáltatás befejeztével a (III) általános képletű gyűrűt sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel alakítják aminocsoporttá.
Az EP-A-0281 177 számú leírásban ugyancsak megtaláljuk az eljárás egyetlen reakcióedényben kivitelezett változatát, egy úgynevezett „one-pot” eljárást, amelynél egy (V) általános képletű, R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észterből, egy (IV’) általános képletű iminből, egy (VI’) általános képletű alkálifém-bázisból és egy (VII’) általános képletű fémvegyületből indulnak ki. Mindkét eljárás, azaz a (II’) általános képletű fém-enolátból kiinduló, valamint az (V) általános képletű, R2’ és R3’ csoportokkal N.N-diszubsztituált glicin-észterből és egy (VII’) általános képletű fémvegyülétből kiinduló eljárás menetét az [A] reakciósémán tanulmányozhatjuk, ahol az általános képletekben előforduló szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek. A feltételezett (VIII’) és (IX’) általános képletű köztitermékeket nem izolálták.
Összefoglalva; az EP-A-0281 177 számú leírásból ismerjük az utóbb tárgyalt, úgynevezett „one-pot” eljárást, valamint egy kétlépéses szintézist, amelynek lényege, hogy előbb a (II) általános képletű cink-enolátot állítják elő, ezt elkülönítik, majd egy (IV) általános képletű iminnel reagáltatják, aminek eredményeképpen a megfelelő (Γ) általános képletű transz-B-laktám keletkezik. A reakció menetéből következik, hogy a kiindulási vegyületekre számolva az MW(X)„(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület molárisán egyenértékű mennyiségét reagáltatják.
Meglepő módon azt találtuk, hogy akkor is lényegében azonos hozammal keletkeznek a B-laktámok, ha a fentiekben részletezett reakciót az ekvimolárisnál kisebb mennyiségű, megfelelő, MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület jelenlétében hajtjuk végre.
HU 206 199 Β
A fentiek alapján tehát a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű transz-B-laktámok - a képletben R2ésR3 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált Ϊ-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (618 szénatomos aril)-( 1—8 szénatomos alkil)-csoportot; egy (a) általános képletű csoportot, ahol Rg, R7 és Rg jelentése azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport; vagy R2 és R3 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy legfeljebb 8-tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű bármely atomja adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot viselhet helyettesítőként;
R* jelentése hidrogénatom, illetve 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport; egy (b) általános képletű csoport, ahol R9, R10 és R1( egymástól függetlenül azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportokat jelentenek; egy (c) általános képletű csoport, ahol R2I, R22 és R23 azonos vagy különböző jelentésű lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril-, 6-18 szénatomos aril-oxi-, (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkoxi)- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot, illetve egy 5- vagy
6-tagú kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heteroxiklusos csoportot;
R4 jelentése halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxil-, szulfonil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil- vagy 618 szénatomos arilcsoport, melyek szubsztituálva lehetnek, vagy -CO-OR5 általános képletű-csoport, ahol R5 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 jelentése formilcsoport, vagy egy R5-N=CH- általános képletű csoport, ahol Rs jelenthet adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot, illetve 5- vagy 6-tagú kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heteroxiklusos csoportot; egy (d) általános képletű csoportot, amely általános képletben R24, R25 és R26 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril-,
6-18 szénatomos aril-oxi-, (6-18 szénatomos aril)(1-8 szénatomos alkil)- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkoxi)-csoportot valamint heterociklusos csoportot; vagy R4 jelentése egy adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportelőállítására,,egy (V) általános képletű, R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észter - a képletben
R12 jelentése adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 618 szénatomos aril-, 4-10 szénatomos cikloalkilvagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril-, 4-10 szénatomos cikloalkilvagy (6—18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport;
R2’ és R3'jelentése az R2 és R3 szimbólumok jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2’ és R3’ együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (III) általános képletű gyűrűt képez, ahol R13, R14, R15, Ri6, R17, R18, Ri9 és R20 egymástól függetlénül azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportokat jelentenek és egy (IV) általános képletű imin - a képletben R4’jelentése R4 jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy ha R4 formilcsoportot jelent, akkor R4’ jelentése egy R5-N=N- általános képletű csoport, amelyet a reakció végbemenetele után savas körülmények között hidrolizálunk;
Rf jelentése megegyezik Rj jelentésével azzal a feltétellel, hogy ha R, jelentése hidrogénatom , akkor R,’ egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol R9, Rio és Rn az előzőekben megadott jelentésűek, és amely csoportot a reagáltatás befejeztével savas vagy bázikus körülmények között lehidrolizálunk; és a hivatkozott szimbólumok, azaz
R,,R4ésR5 az (I) általános képlet meghatározásánál megadott jelentésűek valamilyen alkálifém-bázis és egy MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület - a képletben M jelentése cink-, alumínium-, cirkónium-, bór-, ónvagy titánatom;
X, Y és Z jelentése azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos arilcsoport, valamint ionos kötéssel kapcsolódó alkanolát-, tiolát-, trifluor-metánszulfonát-, illetve bármely más, szubsztituált szulfonátion, vagy bármilyen más, megfelelő anionos csoport lehet;
W jelentése halogenid-, tiolát-, trifluor-metánszulfonát- vagy más helyettesített szulfonátion, illetve bármilyen más, megfelelő anionos csoport;
a, b, és c értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy a, bésc szimbólumok valamelyikének értéke 1 jelenlétében történő reagáltatása, továbbá, ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomokat jelentenek, akkor a (ΙΠ) általános képletű gyűrű sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel aminocsoporttá történő alakítása által oly módon, hogy az MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületet az R2’ és R3’ csoportokkal N,N-di3
HU 206 199 Β szubsztituált glicin-észterre számítva, az ekvimolárisnál kisebb, 0,1-0,5 mólegyenérték mennyiségben alkalmazzuk.
A reagáltatást célszerűen valamilyen inért, gyengén poláris oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Az MW(X)s(Y)b(Z)c általános képletben M jelentése előnyösen cinkatom, és mint fémvegyület a cink-klorid előnyös. Az indexként szereplő betűk, a, b és c értéke az M fématom vegyértékétől függ.
Az MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületnek az R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észterhez viszonyított mennyisége 0,1-0,5 mólegyenérték, előnyösen 0,2-0,3 mólegyenérték.
A leírásban használt kifejezésekkel - így: „adott esetben szubsztituált”, illetve egy vagy több „a szerves vegyületekben általános előforduló csoporttal szubsztituált” vagy szubsztituálatlan - meghatározott csoportok értelmezésünk szerint az alábbiak lehetnek: az 1-8 szénatomos alkilcsoport elsősorban metil-, etil-, propilvagy butilcsoport; a 6-18 szénatomos arilcsoport elsősorban fenil- vagy naftilcsoport; a (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport elsősorban benzilvagy xililcsoport; az 1-8 szénatomos alkoxi-csoport elsősorban metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport; a 6-18 szénatomos aril-oxi-csoport elsősorban fenoxi- vagy naftil-oxi-csoport; a (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkoxi)-csoport elsősorban benzil-oxi vagy xilil-oxi-csoport; a heterociklusos csoport elsősorban piridil-, furil- vagy tienilcsoport; továbbá halogénatom, nitro-, védett hidroxil- vagy cianocsoport.
Heterociklusos csoport alatt a leírásban 5- vagy 6-tagú, heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó csoportot értünk.
A megfelelő anionos csoportként meghatározott csoportok körébe tartozik minden olyan anionos csoport, amely ligandumként egy a (II) általános képlettel kifejezett komplex vegyületet képezhet, cink-, alumínium-, cirkónium-, bór-, ón- vagy titánatommal, illetve alkálifémekkel sót képez, amely sók lehetnek például halogenidek, tiolátok, trifluor-metánszulfonát vagy hasonlók.
Ha a kiindulási vegyületekre vonatkoztatva az ekvimolárisnál kisebb mennyiségű fémvegyület jelenlétében megy végbe a reakció, azon túlmenően, hogy a kitermelés változatlanul csaknem kvantitatív marad, még a sztereoszelektivitása is fokozódik, az izomerek aránya a transz-vegyület javára változik. Látható tehát, hogy a fémvegyület katalizátorként viselkedik, aminek eredményeképpen a reakció ugyanolyan jó kitermeléssel, azonfelül jobb szelektivitással megy végbe, mint akkor, ha az EP-A-0281177 számú leírása szerint, a fémvegyületet sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk.
További előny az imént említett szabadalmi bejelentésben leírt eljárással szemben, hogy kevesebb MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület szükséges egységnyi termék előállításához.
Nagyon lényeges szempont, hogy az MW(X)a(Y)b(Z)c ó
általános képletű fémvegyület tökéletesen vízmentes legyen. A legkisebb mennyiségű víz jelenléte is alacsonyabb kitermelést, és a sztereoszelektivitás rosszabbodását eredményezi.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy azok korlátozó érvényűek lennének.
Minden reakciólépést száraz nitrogéngáz atmoszférában, az úgynevezett Schienk-technikát alkalmazva hajtottuk végre [„Manipulations of air-sensitive compounds”, szerkesztő: D. F. Shriver, Mc. Graw Hill, New York, 1969], Az oldószereket felhasználás előtt ledesztilláltuk. Az etil-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5diszila-ciklopentán-l-acetát)-ot ismert eljárással [Tetrahedron Lett. 22, 1787 (1981)] állítottuk elő. A hexános butil-Iítium-oldatot, illetve a hexános dietil-cink oldatot a kereskedelemből szereztük be.
Nagyon fontos, hogy a fémenolát készítéséhez száraz fémvegyületet használjunk, ezért például a cinkkloridot vagy dietil-éterben, fémcinkből és száraz sósavgázból állítottuk elő, vagy a kereskedelemben kapható cink-kloridot víztelenítettük szulfinil-kloriddal visszacsepegő hűtő alatt forralva.
/. példa
4-Fenil-1-meti 1-3-(2.2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disziIa-ciklopentil)-2-azetidinon előállítása különböző mennyiségű cink-klorid alkalmazásával
1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin és 25 ml dietiléter clegychez -70 °C-on, keverés közben 6,67 ml (10 mmól) 1,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 2,45 g (10 mmól) etil-(2,2,5.5-tetrametil- 1-aza2,5-diszila-ciklopcntán-l-acetát)-ot, és folytatjuk a keverést -70 °C-on még 15 percig. Ezután 2,5 ml (2,5 mmól) 1.0 M dietil-éteres cink-klorid-oldatot, majd további 15 percig -70 °C-on folytatott keverés után, 1,19 (10 mmól) N-benzilidén-N-metil-amint adunk az elegyhez. Még 5 percen át -70 °C-on folytatjuk a keverést, azután lassan hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd 8 óra múlva 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, A vizes részt dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,19 g (100%) tiszta 2-azetidinon terméket kapunk halványsárga szilárd anyagként. Az ’H-NMRspektrum azt mutatja, hogy a termék cisz- és transzizomerek keveréke, ahol a cisz-transz arány 2:98. A különböző mennyiségű cink-kloriddal végzett kísérletek eredményeit az 1. táblázatban láthatjuk.
1. táblázat
| Λ cink-klorid mennyisége | Kitermelés | Cisz | Transz |
| 2 mólegyenérték | , : 65% | 10% | 90% |
| 1 mólegyenérték | 98% | ; 8% | 92% |
| 0,5 mólegyenérték | 95% | 4% | 96% |
HU 206 199 Β
| A cink-klorid mennyisége | Kitermelés | Cisz | Transz |
| 0,25 mólegyenérték | 100% | 2% | 98% |
| 0,1 mólegyenérték | 80% | 2% | 98% |
| 0,00 mólegyenérték | 0% | - | - |
2. példa l-Benzil-4-metil-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5diszila-ciklopentil)-2-azetidion előállítása katalitikus mennyiségű cink-klorid alkalmazásával
1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin 25 ml dietiléterrel készült oldatához keverés közben -70 °C-on
6,67 ml (10 mmól) 1,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 2,45 g (10 mmól) etil-(2,2,5,5-tetrametill-aza-2,5-diszila-ciklopentán-acetát)-ot, és folytatjuk a keverést -70 °C-on további 15 percig. Beadagolunk 2,5 ml (2,5 mmól) 1,0 M dietil-éteres cink-klorid-oldatot, újabb 15 percen át keverjük az elegyet -70 °C-on, és végül 1,33 g N-benzil-N-etilidén-amint adunk hozzá. -70 °C-on keverjük a reakcióelegyet még 5 percig, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 8 óra múlva 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal a reakciót leállítjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen halványsárga olaj formájában 3,00 g (90%) tiszta 2-azetidinon terméket kapunk. Az 'H-NMR-spektrum szerint a termék kizárólag transzizomer.
3. példa
3-(Dietil-amino)-4-fenil-l-metil-2-azetidinon előállítása katalitikus mennyiségű cink-klorid alkalmazásával
1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 6,67 ml (10 mmól) 1,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, 1,59 g (10 mmól) Ν,Ν-dietil-glicin-etil-észtert adunk hozzá, majd a kapott halványsárga szuszpenziót további 15 percen át hagyjuk keveredni. Beadagolunk 2,5 ml (2,5 mmól) 1,0 M dietil-éteres cink-klorid-oldatot, aminek eredményeképpen egy tiszta, sárga oldat keletkezik, majd folytatjuk a keverést 30 percig, mialatt kevés lítium-klorid válik ki az oldatból. Ezután 1,19 g (10 mmól) N-benzilidén-N-metil-amint adunk az elegyhez, 16 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot hozzáadva elbontjuk a reagenseket. A vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen halványsárga szilárd anyagként 2,09 g (90%) 2-azetidinon terméket kapunk. Az Ή-NMR-spektmm bizonysága szerint a termék cisz- és transz-izomerek keveréke, ahol a cisztransz arány 27:73.
A kísérletet 1 mólekvivalens tetrahidrofurános cinkklorid-oldattal megismételve, a cisz- és transz-izomerek aránya 58:42, a kitermelés 90%.
4. példa transz-l-(terc-Butil)-4-(terc-butil-imino)-3-(2,2,5,5tetrametil-1 -aza-2,5-diszila-ciklopentil)-2-azetidinon előállítása
1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin 25 ml dietiléterrel készült oldatához keverés közben, -70 °C-on
6,67 ml (10 mmól) 1,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyhez 10 percnyi kevertetés után 2,45 g (10 mmól) etil-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5diszila-ciklopentán-l-acetát)-ot adunk, folytatjuk a keverést -70 °C-on még 15 percig, majd beadagolunk 2,5 ml (2,5 mmól) 1,0 M dietil-éteres cink-klorid-oldatot. 5 perc múlva a -70 °C-os oldatból fehér csapadék kiválása indul meg, ekkor hozzáadunk 1,68 g (10 mmól) l,4-di(terc-butil)-l,4-diaza-l,3-butadiént. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük -70 °Con, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 20 ml telített, vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A vizes réteget extraháljuk dietil-éterrel, az éteres extraktumot mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen halványsárga szilárd anyag formájában 2,87 g (78%) tiszta 2-azetidinon terméket kapunk. Ugyanezzel az eljárással, azonos reakciókörülmények között állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt, 3-helyzetben 2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszila-ciklopentilcsoporttal szubsztituált transz-B-laktámokat.
Az Ή-NMR- és 13C-NMR-spektrumok azt mutatják, hogy lényegében a megfelelő transz-izomerek keletkeznek.
2. táblázat
| R. | R„ | Kiterme- lés | Cisz | Transz |
| terc-butil | terc-butil-imino | 78% | 0% | 100% |
| terc-butil | 2-piridil | 97% | 0% | 100% |
Az 1-4. példák szerint előállított vegyületek fizikai állandói az alábbiak:
1. példa op.: 90,5-91,5 °C, Ή NMR (CDC13): δ 7,17-7,44 (m, 5H, Ar//), 4,10 (d, J= 1,8 Hz, IH, N-C//-CH-Ph), 4,05 (m, IH, N-CH-C//-Ph), 2,75 (széles s, 3H, N-C//3), 0,63-0,85 (m, 4H, Si-C/Zj-CZ/z-Si), 0,12 (s, 6H, Si/CH/z), 0,04 (s, 6H, SÍ/C/Z/z).
l3C NMR (CDC13): δ 170,23 (C-O), 137,03, 128,83, 128,25,126,18 (ArC), 72,92 (N-CH-CH-Ph), 68,63 (N-CH-CH-Ph), 26,58 (N-CH3), 7,94 (Si-CHyCHz-Si), 0,59 (Si/CH3/2), 0,10 (SiCCH^.
2. példa halványsárga olaj; 'H NMR (CDC13): δ 7,28 (s, 5H, ΑτΗ), 4,62 (d, J= 15 Hz, IH, N-C//2-Ph), 4,01 (d, J=15 Hz, IH, N-C//2-Ph), 3,79 (d, J=l,9 Hz,
HU 206 199 Β
N-C7/-CH-CH3), 3,21 (dq, J-1,9 Hz és J=6,l Hz,
IH, N-CH-C77-CH3), 1,19 (d, J=6,l Hz, 3H,
N-CH-CH-C773), 0,68 (m, 4H, Si-C/Y2-C/Y2-Si),
0,07 (s, 6H, Si7CH3/2), 0,02 (s, 6H, Si/C773/2).
,3C NMR (CDC13): δ 168,79 (X=O), 138,87, 128,40,
128,01, 127,38 (ArC), 68,46 (N-CH-CH-CH3),
58,67 (N-CH-CH-CH3), 43,73 (N-CH2-Ph), 16,40 (N-CH-CH-CH3), 7,80 (Si-CH2-CH2-Si), 0,32 (Si/CH3/2), 0,05 (Si/CH3/2).
3. példa op.: 70-71 °C, Ή NMR (60 MHz, CDC13): δ 7,30 (m,
5H, aromás), 4,60 (d, J= 1,6 Hz, IH, NCHCHPh),
4,10 (d, J-1,6 Hz, NCHCTTPh), 2,90 (s, 3H, NCtf3),
2,90 (q, 4H, HC//2CH3), 1,15 (t,6H, NCH2C7/3).
4. példa
Ή NMR (CDC13): δ 7,46 (db, IH, J = 7,8 Hz, 77C=N),
4,00 (db, IH, 1,8 Hz, O=C=CH), 3,82 (ddb, IH, .1=7,8 és J=l,8 Hz, -C77-C=N), 1,31 (s, 9H,
C/CH3/3), 1,21 (s, 9H, C/CH3/3), 0,78-0,61 (mp, 4H,
2xSiCH2), 0,12 (s, 6H, 2xSiCH3), 0,09 (s, 6H,
2xSiCH3).
13C NMR (CDC13): δ 168,57 (C=O), 158,12 (C=N),
66,62 (O-C-CH), 64,44 (CH-C-N), 57,35 (C/CHA), 54,13 (C/CHA). 29,34 (C/CHA), 28,62 (C/CHA), 7,98 (SiCH2), 0,81 (SiCH3), 0,15 (SiCH,).’
A példákban leírtakkal analóg módon állíthatók elő a következő közleményekben ismertetett B-laktámok, amelyek az (I) általános képlet keretébe tartoznak:
J. Org. Chem. 1980, 45.3413;
Synthesis 1982, 407;
J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1698;
Tetrahedron 1989, 45, 2751;
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4707;
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3849;
Synthesis 1985,609;
J. Org. Chem. 1986,51, 1929;
Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4347;
Tetrahedron Lett. 1987, 28,5369;
Tetrahedron Lett. 1986,21, 1695;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. 1 1988, 945;
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2467;
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 765;
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 503; Tetrahedron Lett. 1990, 31,6317;
Tetrahedron Lett. 7990,31,4289;
Pure Appl. Chem. 1990,62,605;
Chem. Bér. 1966,99,1957;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. 1 7 972, 2332;
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 319;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. 1 1975, 2525;
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974, 12;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. 1 1974, 1184;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. 1 1980, 2228;
Tetrahedron 1979,35,323;
J. Am. Chem. Soc. 1974,96,7582;
J. Am. Chem. Soc. 1968,90,4506;
J. Am. Chem. Soc. 7957,73, 4373;
J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4376;
J. Am. Chem. Soc. 7957, 73, 4367;
J. Org. Chem. 1974, 39, 2877;
Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1424;
J. Org. Chem./974,39, 3384;
J.Chem. Soc. (C) 7966, 1241;
J. Org. Chem. 7 975, 38, 3437;
Tetrahedron 1967, 23, 4769;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. 1 1976, 2343;
J. Org. Chem. 1984, 49, 1427;
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3365;
Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4359;
Tetrahedron Lett. 7 990, 31, 451;
Can.J. Chem. 1987, 65, 88;
Tetrahedron Lett. 1987,28, 1945;
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3129;
Tetrahedron Lett. 1987, 19, 4587;
Tetrahedron Lett. 1981, 37, 2321;
Chem. Bér. 7966, 99, 1431;
Synthesis 1982,989;
Tetrahedron Lett. 1978, 19, 5119;
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1561;
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 33;
Can.J. Chem. 1980, 58, 1605;
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6707;
J. Chem. Soc., Perkin Tr. I 7990, 3211;
Synthesis 1986,962;
J. Org. Chem. 7988, 53,4227;
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5065;
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3783;
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 625;
Tetrahedron 1988, 44, 5307;
J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 278;
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1101;
J.Org. Chem. 1988, 53,3113;
.1. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1109;
Pure & Appl. Chem. 1990, 62, 691.
Az (I) általános képlet helyettesítőinek jelentéseiben szereplő meghatározások természetesen csak olyan terjedelemben tekinthetők általánosíthatónak, amennyiben az ismert vegyületek körébe tartoznak.
Claims (14)
1. Eljárás az (I) általános képletű transz-B-laktámok a képletben
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (618 szénatomos aril)-( 1-8 szénatomos alkil)-csoportot; egy (a) általános képletű csoportot, ahol R<„ R7 és R?) jelentése azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6—18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport; vagy R2 és R3 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
HU 206 199 Β egy legfeljebb 8-tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű bármely atomja adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot viselhet helyettesítőként;
R1 jelentése hidrogénatom, illetve 1-8 szénatomos alkil-, 2—8 szénatomos alkenil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport; egy (b) általános képletű csoport, ahol R9, R,o és Rn egymástól függetlenül azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportokat jelentenek; egy (c) általános képletű csoport, ahol R21, R22 és R23 azonos vagy különböző jelentésű lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, illetve adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril-, 6-18 szénatomos aril-oxi-, (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkoxi)- vagy (6-18 szénatomos aril)(1-8 szénatomos alkil)-csoportot, valamint egy 5vagy 6-tagú, heteroatomként nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot;
R4 jelentése halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxil-, szulfonil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 28 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinilvagy 6-18 szénatomos arilcsoport, melyek szubsztituálva lehetnek, vagy R5O-CO- általános képletű csoport, ahol R5 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 jelentése formilcsoport vagy egy RS-N=CH- általános képletű csoport, ahol R5 jelenthet adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoportot, illetve egy 5- vagy 6-tagú heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot; egy (d) általános képletű csoportot, amely általános képletben R24, R^ és R26 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül a jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril-, 6-18 szénatomos aril-oxi-, (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkoxi)-csoport, valamint egy 5- vagy 6-tagú heteroatomként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; vagy R4 egy adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú kén-, oxigénvágy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelentelőállítására, egy (V) általános képletű, R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észter - a képletben
Ri2 jelentése adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 618 szénatomos aril-, 4-10 szénatomos cikloalkilvagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-,
6-18 szénatomos aril-, 4-10 szénatomos cikloalkilvagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport;
R2’ és R3’ jelentése az R2 és R3 szimbólumok jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2’ és R3’ együttesen nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (III) általános képletű gyűrűt képez, ahol R13; R14, R,5, Ri6, R,7, R,8, R,g és R20 egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil-, 618 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)(1-8 szénatomos alkil)-csoportokat jelentenekés egy (IV) általános képletű imin - a képletben R4’jelentése R4 jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy ha R4 formilcsoportot jelent, akkor R4’jelentése egy Ry-N=CH- általános képletű csoport, amelyet a reakció végbemenetele után savas körülmények között hidrolizálunk;
Rf jelentése megegyezik R, jelentésével, azzal a feltétellel, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, akkor Rí’ egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol R9, Rio és Rh az előzőekben megadott jelentésűek, és amely csoportot a reagáltatás befejeztével savas vagy bázikus körülmények között lehidrolizálunk; a hivatkozott szimbólumok pedig, vagyis
Rj, R4 és R5 az (I) általános képlet meghatározásánál megadott jelentésűek valamilyen alkálifém-bázikus és egy MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület - a képletben M jelentése cink-, alumínium-, cirkónium-, bőr-, ónvagy titánatom;
X, Y és Z jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet 1-8 szénatomos alkil- vagy 6-18 szénatomos arilcsoportot, valamint ionos kötéssel kapcsolódó alkanolát-, tiolát-, trifluor-metánszulfonátvagy más szubsztituált szulfonátiont, illetve bármilyen más, megfelelő anionos csoportot;
W jelentése halogenid-, tiolát-, trifluor-metánszulfonát- vagy más helyettesített szulfonátion, illetve bármilyen más, megfelelő anionos csoport;
a, b és c értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy az a, b és c szimbólumok valamelyikének értéke 1; jelenlétében történő reagáltatása, továbbá, ha R2 és
R3 egyaránt hidrogénatomot jelentenek, akkor a (III) általános képletű gyűrű sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel aminocsoporttá alakítása által, azzal jellemezve, hogy az MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületet az R2’ és R3’ csoportokkal N,N-diszubsztituált glicin-észterre számítva, 0,1-0,5 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.08.03.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű transz-B-laktámok előállítására, amelyek képletében
R2 és R3 együttesen hidrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszila-ciklopentil-csoportot képez, vagy
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R! metilcsoportot, R4 pedig fenilcsoportot jelent, vagy Rj benzilcsoportot és R4 metilcsoportot jelent, vagy
HU 206 199 Β
Rj butilcsoportot és R4 2-piridil-csoportot jelent, - vagy
Rj butilcsoportot és R4 terc-butil-imino-csoportot jelent;
R2 és R3 jelentése etilcsoport és R, metilcsoport,
R4 pedig fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 08.03.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris, előnyösen gyengén poláris oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1989. 08. 03.)
4. A. 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.08.03.)
5. Az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben M jelentése cinkatom. (Elsőbbsége: 1989.08.03.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ZnW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületként cink-kloridot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 08. 03.)
7. Az 5. vagy' 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy' a ZnW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületet az R2’ és R3’ csoportokkal N,N-diszubsztituált glicin-észterre számítva 0,2-0,3 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 08. 03.)
8. Eljárás az (I) általános képletű transz-P-laktámok a képletben
R2 és R^elentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot; egy (a) általános képletű csoportot, ahol R6, R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoport; vagy R2 és R3 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy legfeljebb 8-tagú gyűrűt képez, ahol a gyűrű bármely tagja adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot viselhet helyettesítőként;
R, jelentése hidrogénatom, illetve 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril-, vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoport; egy (b) általános képletű csoport, ahol R9, Rj0 és R,, egymástól függetlenül azonos vagy különböző, adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-( 1-8 szénatomos alkil)-csoportokat jelentenek; egy (c) általános képletű csoport, ahol R2j, R22 és R23 azonos vagy különböző jelentésű lehet, és egy8 mástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, illetve adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-18 szénatomos aril-, 6-18 szénatomos aril-oxi-, (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkoxi)- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l—8 szénatomos alkil)-csoportot, valamint egy 5- vagy 6-tagú nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot;
R4 jelentése halogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxil-szulfonil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil- vagy 618 szénatomos arilcsoport, melyek szubsztituálva lehetnek, vagy -CO-OR5 általános képletű csoport, ahol R5 1-8 szénatomos alkilcsoport előállítására, egy (V) általános képletű R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észter - a képletben
Ri2 jelentése adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, (618 szénatomos aril)-, (4-10 szénatomos cikloalkil)vagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 6-18 szénatomos aril-, 4—10 szénatomos cikloalkilvagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoport:
R2’és R3’ jelentése az R2 cs R3 szimbólumok jelentésével azonos, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2’ és R3’ együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (III) általános kcpletű gyűrűt képez, ahol R)3, Rj4, Ri5. Rlfl, R,7. Rlg, Rj9 és R20 egymástól függetlenül azonos vagy különböző 1-8 szénatomos alkil-. 6—18 szénatomos aril- vagy (6-18 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkil)-csoportokat jelentenek és egy (IV) általános képletű imin - a képletben R4’jelentése R4 jelentésével azonos,
Rj’jclentése megegyezik R, jelentésével, azzal a feltétellel, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, akkor Rj’ egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol Ro. Rio és 12,, az előzőekben megadott jelentésűek, és amely csoportot a reagáltatás befejeztével savas vagy bázikus körülmények között leli id ro 1 izá lu nk: a hivatkozott szimbólumok pedig, vagyis
Rj,R4ésR5 az (I) általános képlet meghatározásánál megadott jelentésűek valamilyen alkálifém-bázis és egy MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület - a képletben M jelentése cink-, alumínium-, cirkónium-, bór-, ónvagy titánatom;
X, Yés Z jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet 1-8 szénatomos alkil- vagy 6-18 szénatomos arilcsoportot, valamint ionos kötéssel kapcsolódó alkanolát-, tiolát-, trifluor-metánszulfonátvagy más szubsztituált szulfonátiont, illetve bármilyen más, megfelelő anionos csoportot;
W jelentése halogenid-, tiolát-, trifluor-metánszulfonát- vagy más helyettesített szulfonátion, illetve bármilyen más, megfelelő anionos csoport;
HU 206 199 Β a, b és c értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy az a, b és c szimbólumok valamelyikének értéke 1; jelenlétében történő reagáltatása, továbbá, ha R2 és R3 egyaránt hidrogénatomokat jelentenek, akkor a (ΠΙ) általános képletű gyűrű sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel aminocsoporttá alakítása által, azzal jellemezve, hogy az MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületet az R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észterre számítva, 0,1-0,5 egyenérték mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 04.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű transz-B-laktámok előállítására, amelyek képletében
R2 és R3egyűttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszila-ciklopentil-csoportot képez, vagy
R2 és R^jelentése hidrogénatom és R] metilcsoportot, R4 pedig fenilcsoportot jelent, vagy R, benzilcsoportot és R4 metilcsoportot jelent, vagy R, butilcsoportot és R4 2-piridil-csoportot jelent, vagy R, butilcsoportot és R4 terc-butil-imino-csoportot jelent; R2 és Rjjelentése etilcsoport és R! metilcsoportot,
R4 pedig fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 08.04.)
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez^ ve, hogy a reakciót poláris, előnyösen gyengén poláris oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1988. 08.04.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.08.04.)
12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben M jelentése cinkatom. (Elsőbbsége: 1988.08.04.)
13. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ZnW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületként cink-kloridot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 08. 04.)
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ZnW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületet az R2’ és R3’ csoportokkal Ν,Ν-diszubsztituált glicin-észterre számítva 0,2-0,3 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.08.04.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88201692 | 1988-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51253A HUT51253A (en) | 1990-04-28 |
| HU206199B true HU206199B (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=8199831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893955A HU206199B (en) | 1988-08-04 | 1989-08-03 | New process for producing beta-lactams in presence of metal catalysts |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0357118B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02174756A (hu) |
| KR (1) | KR900003119A (hu) |
| CN (1) | CN1025190C (hu) |
| AU (1) | AU625296B2 (hu) |
| DE (1) | DE68907157T2 (hu) |
| DK (1) | DK380389A (hu) |
| ES (1) | ES2058478T3 (hu) |
| FI (1) | FI893631A (hu) |
| HU (1) | HU206199B (hu) |
| IE (1) | IE880319L (hu) |
| NO (1) | NO893132L (hu) |
| NZ (1) | NZ230073A (hu) |
| PT (1) | PT91352B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU637109B2 (en) * | 1989-06-22 | 1993-05-20 | Rijksuniversiteit Utrecht | Improved synthesis of beta-lactams using a metal compound |
| FI910651A (fi) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Univ Utrecht | Foerfarande foer framstaellning av cis-b -laktamer. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0180398A1 (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-07 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of beta-lactam |
| FI880497A (fi) * | 1987-02-06 | 1988-08-07 | Univ Utrecht | Foerfarande foer framstaellning av -laktamer. |
-
1988
- 1988-02-05 IE IE880319A patent/IE880319L/xx unknown
-
1989
- 1989-07-25 NZ NZ230073A patent/NZ230073A/en unknown
- 1989-07-31 FI FI893631A patent/FI893631A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-02 KR KR1019890011044A patent/KR900003119A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-02 PT PT91352A patent/PT91352B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 EP EP89202044A patent/EP0357118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 HU HU893955A patent/HU206199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 ES ES89202044T patent/ES2058478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 DE DE89202044T patent/DE68907157T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 DK DK380389A patent/DK380389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-03 NO NO89893132A patent/NO893132L/no unknown
- 1989-08-03 CN CN89106180A patent/CN1025190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-04 AU AU39315/89A patent/AU625296B2/en not_active Ceased
- 1989-08-04 JP JP1202734A patent/JPH02174756A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU625296B2 (en) | 1992-07-09 |
| JPH02174756A (ja) | 1990-07-06 |
| CN1025190C (zh) | 1994-06-29 |
| NO893132D0 (no) | 1989-08-03 |
| HUT51253A (en) | 1990-04-28 |
| ES2058478T3 (es) | 1994-11-01 |
| DK380389A (da) | 1990-02-05 |
| DE68907157D1 (de) | 1993-07-22 |
| NO893132L (no) | 1990-02-05 |
| DK380389D0 (da) | 1989-08-03 |
| FI893631A (fi) | 1990-02-05 |
| DE68907157T2 (de) | 1993-11-04 |
| KR900003119A (ko) | 1990-03-23 |
| PT91352B (pt) | 1995-05-04 |
| FI893631A0 (fi) | 1989-07-31 |
| EP0357118A1 (en) | 1990-03-07 |
| AU3931589A (en) | 1990-02-15 |
| IE880319L (en) | 1988-08-06 |
| NZ230073A (en) | 1992-06-25 |
| EP0357118B1 (en) | 1993-06-16 |
| PT91352A (pt) | 1990-03-08 |
| CN1039806A (zh) | 1990-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mukaiyama et al. | Enantioface-differentiating (asymmetric) addition of alkyllithium and dialkylmagnesium to aldehydes by using (2S, 2'S)-2-hydroxymethyl-1-[(1-alkylpyrrolidin-2-yl) methyl] pyrrolidines as chiral ligands | |
| US6072094A (en) | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene | |
| DE19645361A1 (de) | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II | |
| DE19645362A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten | |
| HU221295B1 (en) | 4-aryl-piperidine-derivatives and process for producing them | |
| AU612449B2 (en) | New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates | |
| HU206199B (en) | New process for producing beta-lactams in presence of metal catalysts | |
| US5496848A (en) | Process for the preparation of substituted difluorobenzo-1,3-dioxoles | |
| US5281718A (en) | Process for the preparation of substituted difluorobenzo-1,3-dioxoles | |
| Schneider et al. | Highly stereoselectively cope rearrangements of enantiomerically pure, silylated syn-aldols | |
| JPH1036353A (ja) | アゼピン類の製造方法及び中間体 | |
| Kozikowski et al. | Synthesis of optically active thiadecalins and thiahydrindans by a proline-catalyzed intramolecular Michael reaction | |
| JPS6328423B2 (hu) | ||
| AU2016245315B2 (en) | Method for synthesizing a precursor of a single dairy-lactone isomer | |
| US5262566A (en) | Process for the preparation of optically active a-hydroxycarboxylic acids | |
| CA2063326A1 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| Gil et al. | A Flexible Stereocontrolled Synthesis of β-Hydroxy-α-methyl Esters: Application to the Synthesis of Stegobiol and Serricorole | |
| DD300543A5 (de) | Verbesserte Synthese von Beta-Laktamen mit Hilfe einer Metallverbindung | |
| JPH07107072B2 (ja) | ３‐ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造法 | |
| IL154109A (en) | Process for making discodermolide and its analogues | |
| US7501519B2 (en) | Method for producing biperiden IV | |
| HU209474B (en) | New process for synthesizing cis-beta-lactames by alkali metal compounds | |
| US6150540A (en) | Versatile intermediate for annonaceous acetogenins | |
| JP2737214B2 (ja) | ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| JP2705194B2 (ja) | β―ラクタム化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |