HU205055B

HU205055B - Process for racemization of (halogen phenyl) alkyl amines

Info

Publication number: HU205055B
Application number: HU33089A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Toeroek; Karoly Mozsolits; Eva Szinnyei; Kalman Takacs; Gyulane Dr Ajzert Ilona Kiss
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1989-01-26
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1992-03-30
Also published as: HUT53853A

Description

Ismeretes, hogy számos optikailag aktív halogénszubsztituált fenil-alkil-amint egyfelől gyógyszerként, másfelől egyes szintézisek intermediereként használják. Ezeknek az alkalmazásoknak közös jellemzője, hogy a kívánt célra az egyes vegyüíetek optikai izomerjei közül csak az egyik antipód használható fel, míg a rezolválás útján elkülönített másik antipód a gyakorlati felhasználás szempontjából értéktelen melléktermék.

Az elmondottakra jó példa a 2171694 sz. angol szabadalmi leírásban az R-(-)-N-metil-N-propinil-2(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amín hidroklorid is, ahol csak az R-(-)-antipódnak van gyógyászatilag értékes hatása. Az optikailag aktív termék szintézisénél ezért eleve a megfelelő optikailag aktív intermediert, R-(-)N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metiI-etil-amint használják fel. Ez utóbbi vegyületet diasztereomer sópár képzéssel állítják elő a 4340/86. sz. magyar szabadalmi bejelentés szerint, ahol a kívánt antipóddal azonos mennyiségű, a szintézis szempontjából értéktelen sztereoizomer további hasznosítás nélkül megmarad.

Annak ellenére, hogy hasonló esetekben az értéktelen sztereoizomer felhasználására történt néhány kísérlet, ezek felhasználhatósága csak részben megoldott.

A 2455914 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint az értéktelen sztereoizomert a szintézissor egy olyan korábbi intermedierjére (a megfelelő ketonra) bontják le, mely kiralitáscentrumot már nem tartalmaz, majd ezt kiindulási anyagként a racém termék előállítására ismét felhasználják.

Az értéktelen sztereoizomer felhasználásával foglalkozik a 2608583 sz. USA-beli szabadalmi leírás is. Ennek hátránya, hogy csak hosszú reakcióidővel és erélyes reakciókörülmények között hajtható végre, melynek következtében a Raney-nikkel jelenlétében fellépő nem kívánt mellékreakciók is lejátszódnak.

Azt találtuk, hogy (I) általános képletű vegyület ahol R jelentése halogénatom, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport lehet - optikai antipódjait a megfelelő racém vegyületté alakíthatjuk, ha valamely optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel (II) általános képletű - ahol X jelentése klór- vagy brómatom, R, R¹és R² jelentése a fenti - N-halogén-vegyületekké alakítunk, majd ezeket dehidrohalogénezzük és az így kapott (dl) általános képletű - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti - Schiff-bázisokat redukcióval racém (I) általános képletű - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti alakítjuk. Bár a reakció több elemi lépésből áll, kívánt esetben ezek egy szintézislépésben, az intermedierek izolálása nélkül is kivitelezhetők, és a felhasznált optikailag aktív (I) általános képletű vegyülettel azonos kémiai összetételű terméket szolgáltat. Az eljárás hatásfoka nagy, megközelíti, egyes esetekben eléri a teljes racemizációt.

Ez biztosítja az eddig értéktelennek és környezetszennyezőnek tekintett enantiomer racém vegyületté alakítását és újrahasznosítását. Az eljárással gazdasági és környezetvédelmi szempontból is teljesen kielégítő módon oldottuk meg az (I) általános képletű racém vegyüíetek teljes hasznosítását. Ez az első ilyen jellegű megoldás az (I) általános képletű vegyüíetek vonatkozásában az irodalom tanúsága szerint.

Az N-halogén vegyüíetek előállítására hipohalogénessav sóit vagy észtereit (például alkáli- vagy alkáliföldfém hipokloritokat, illetve tercier-butil-hipokloritot), N-halo-acil-amidokat és -imideket (például Nklór-acetamidot, N-bróm-szukcinimidet), N-halo-szulfonamídokat (például Chloramin T-t) használunk. Az eljárás szerint előnyösen alkáli-hipokloritot használunk, és a reakciót vizes közegben hajtjuk végre.

Oldószerként kívánt esetben alkoholok, éterek vagy egyéb szerves oldószerek (benzol, kloroform) is felhasználhatók. Bár (II) általános képletű vegyüíetek kívántesetben elkülöníthetők, előnyösen járunk el akkor, ha ezeket közvetlenül (IH) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A dehidrohalogénezéshez szerves bázisokat (például trietil-amint, N-etil-piperidint) vagy szervetlen bázisokat (alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, alkálifém-alkoholátokat) használhatunk. Ezt a reakciót szerves oldószerekben vagy ezek elegyében, előnyösen alkoholokban vagy alkohol-benzol elegyében valósítjuk meg.

Ezután a (III) általános képletű Schiff-bázisokat önmagában ismert módon (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk vissza. A redukciót katalitikusán normál nyomáson vagy nyomás alatt, naszcensz hidrogénnel (például aktivált alumíniummal), illetve komplex fémhidridekkel egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként szerves oldószerek és elegyeik (alkoholok, alkoholos benzol, esetenként éterek) alkalmazhatók.

Az eljárás mindhárom elemi lépésére jellemző, hogy igen enyhe körülmények között (20-50 °C-on) és jó termeléssel mennek végbe. Az eljárás további részleteit az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.

A) Példák (II) általános képletű N-halogén-vegyületek előállítására

1. példa

41,78 g (0,25 mól) S-(+)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)1-metil-etil-amint [o.]q=+2,83° (absz. alkohol, c=5) (594 ml 9%-os nátrium-hipoklorit oldatba csepegtetünk jeges vízzel hűtés közben. 2 óra kevertetés után az elegyet benzollal extraháljuk, megszárítjuk és 50 °C alatt vákuumban bepároljuk. Sárgás színű folyadékot kapunk az elméletinek megfelelő termeléssel.

2. példa

41,78 g (0,25 mól) S-(+)-N-metil-2-(4-fIuor-feniI)l-metil-etil-amint 792 ml metanol és 584 ml 9%-os nátrium-hipoklorit oldat keverékéhez adjuk. 1 óra kevertetés után az elegyet vákuumban metanolmentesítjük 50 °C alatt, az elváló olajat benzolos extrakcióval összegyűjtjük, szárítjuk, szűrjük. A B) pont szerinti bármelyik példa szerint ezt az oldatot használjuk dehidrohalogénezéshez.

HU 205 055 Β

3. példa

41,78 g (0,25 mól) S-(+)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)1-metil-etil-amint 594 ml vízben 70,67 g (0,25 mól) Chloramin T trihidráttal reagáltatjuk 4 órát 25 °C-on. Ezután az elegyet benzollal kirázzuk, szárítjuk és 50 ’C alatt vákuumban bepároljuk. Az elméleti tömegnek megfelelő mennyiségű sárga olajat kapunk.

4. példa

41,78 g (0,25 mól) S-(+)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)1-metil-etil-amint 910 ml éterben oldunk nitrogéngáz atmoszférában, majd 33,9 g (0,25 mól) N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. 1 órát 25 °C-on kevertetjük. Az elegyhez 192 ml vizet adunk, a szerves fázis leválasztása után a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist megszárítjuk, szűrjük és 50 °C alatt vákuumban bepároljuk.

5. példa

41,78 g (0,25 mól) S-(+)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)1-metil-etil-amint 750 ml benzolban oldunk, és 46,75 g (0,26 mól) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá 20 ’Con. 2 óra kevertetés után az elváló szukcinímidet kiszűrjük. A B) pont szerinti bármelyik dehidrohalogénezéshez az így kapott szűrletet használjuk fel.

B) Példák (III) általános képletű Schiff-bázisok előállításáradehidrohalogénezéssel

6. példa

Az A) pont szerint előállított N-halogén vegyületet vagy annak oldatát 5,75 g (0,25 mól) nátriumból 395 ml metanollal készített nátrium-metilát oldathoz öntjük. Az elegyet 35 °C-ra melegítjük. 4 óra kevertetés után az elegyből kivált nátriumhalogenidet szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott Schiff-bázis oldatot a C) pont szerinti példák bármelyike szerint redukáljuk.

7. példa

Az A) pont szerint előállított N-halogén-vegyületet vagy annak oldatát 15,4 g (0,275 mól) kálium-hidroxidot tartalmazó 13%-os metanolos kálium-hidroxid oldathoz öntjük. 4 órát 25 °C-on kevertetjük. Az így nyert oldatot visszük a C) pont szerinti bármelyik redukciós példába.

8. példa

Azl., 3. és 4. példa szerint előállított N-halogén-vegyületeket 300 ml metanolban oldjuk, illetve a 2. és 5. példák szerint kapott N-halogén vegyület oldatot használjuk fel. Az oldatokhoz 50,5 g (0,5 mól) trietil-amint adunk, és 35 °C-ra melegítjük. További 2 órát kevertetjük. Az így nyert oldatot a C) pont bármelyik eljárása szerint redukáljuk.

C) Példák (I) általános képletű racém vegyületek előállítására redukcióval

9. példa

A B) pont szerint kapott (III) általános képletű

Schiff-bázis oldatához 20 g (0,528 mól nátrium-bórhidridet adunk jeges vízzel hűtés közben. Egy éjszakán át állni hagyjuk 25 ’C-on. Ezután 10%-os sósavra Öntve megbontjuk. Az elegyet benzollal kirázzuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, az elkülönülő olajat benzolos extrakcióval összegyűjtjük. A benzolos fázist megszárítjuk, megszűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A kapott termék tömege 31,3-33,4 g, forráspontja = 100-105 °C 2 kPa nyomáson, n^=l,4930,[a]o=+0,992° (absz. alkohol, c=5).

10. példa

A B) pont szerint kapott (III) általános képletű Schiff-bázis oldatához 17 g csontszenes palládiumot adunk, és 104 MPa nyomáson 25 °C-on 4 órát hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml 10%-os sósavval elegyítjük, benzollal kirázzuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, az elváló olajat benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot vákuumban desztilláljuk. A termék tömege 31-33 g, forráspontja 86-90 ’C 1 kPa nyomáson, ηρ=1,4920 [α]^=0,891° (absz. alkohol, c=5).

11. példa

A B) pont szerint kapott (III) általános képletű Schiff-bázis oldatához 8,66 g higany(H)kloriddal aktivált alumíniumfóliát adunk. Az elegyet 3 órát 25 ’Con, majd 45 ’C-on további 5 órát kevertetjük. A reak30 cióelegyet megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot desztilláljuk. A termék tömege 28,4-31 g, forráspontja 86-90 ’C 1 kPa nyomáson, n^= 1,4923, [a]§=+0,960° (absz. alkohol, c=5).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás optikailag aktív (I) általános képletű ahol

R jelentése halogénatom,

40 R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vegyületek racemizálására, azzal jellemezve, hogy valamely optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet

45 halogénezőszerrel (II) általános képletű - ahol X jelentése klór- vagy brómatom,

R, R¹ és R² jelentése a fenti N-halogén-vegyületté alakítunk, majd ezt dehidrohalogénezzük és az így kapott (III) általános képletű - ahol

50 R, R¹ és R² jelentése a fenti - Schiff-bázist redukcióval racém (I) általános képletű vegyületté - aholR, R¹ és R² jelentése a fenti - alakítjuk.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezést nátrium-hipoklorit oldattal végez55 zük.
3. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidrohalogénezéshez bázisként szerves vagy szervetlen bázisokat - előnyösen trietil-amint, N-etilpiperidint, illetve alkáli- vagy alkáli-földfém-hidroxi60 dókat, alkálifém-alkoholátokat használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-metilátot használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΠΙ) általános képletű Schiff-bázist naszcensz hidrogénnel - előnyösen aktivált alumíniummal -, ka- 5 talitikus hidrogénezéssel - előnyösen Raney-nikkel vagy csontszenes palládium jelenlétében -, illetve komplex fémhidrídekkel - előnyösen nátrium-bórhidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel - redukáljuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy lépésben, a közbenső termékek elkülönítése nélkül hajtjuk végre, vagy a kívánt közbenső terméket elkülönítés után visszük a következő reakciólépésbe.