HU204840B - Process for producing 5-disubstituted-2'-deoxyuridines - Google Patents

Description

A találmány tárgya javított eljárás a (ΪΠ) általános képletű 5-szubsztituált-2’-dezoxi-uridinek előállítására (I) általános képletű 5-szubsztituált uridinekbői kiindulva - a képletekben R1-8 szénatomos alkilcsoportotjelent 5

A (ΠΙ) általános képletű 2’-dezoxiuridinek előállítását célzó számos eljárás között újabban gyakran alkalmazott módszer a megfelelő uridinek átalakítása a kívánt 2*-dezoxiuridiné. Az ismert eljárások közös törekvése a 2’C atom hidroxil csoportjának cseréje el- 10 őbb egykönnyen, kíméletesen redukálható szubsztituensre, ph halogénre, tíokarbinilre. Ezt követően katalitikus hidrogénezést végeznek vagy speciális fémhidridekkel (preferáltan tributil-ón-hidriddel) redukálnak.

Az éljárások nagy részének kulcsvegyiilete a 2’-ha- 15 logénvegyület. Michelson, Brown, valamint Fox és munkatársainak az anhidronukleozidok és halogénnukleozidok körében végzett kutatásai (AM. Michelson, AR. Todd, J.Chem JSoc. 816, /1975/, JJ. Fox, I. Wempen, Adv&.Carbohydrate Chem. 14, 283, 20 /1959/, DM Brown, AR. Todd, S. Varadarajan, J.Chem.Soc. 2388, /1956/) irányították a figyelmet e vegyiiletcsoport felé, és sok későbbi eljárás alapjául szolgáltak.

így Brown és munkatársai 2’-halogénnukleozidok 25 ill. a széntizéshen intermediernek - de önálló terméknek is - tekinthető 2,2-anhidronukleozidok készítését írják le 5-0-acetil-2’-toziloxinukleozidokhóI különböző reagensekkel (NaI ill. Na-acetát acetonilacetonhan, vagyNa-azid acetonitrilben) 100 ’C-on, 4-15 órás re- 30 agáltatással (J.Chem.Soc. 3035ill. 4242, /1958/). Ezen elméleti jelentőségű eljárással azonban uridínekből 2,2’-anhidrovegyület csak sok lépésben, kis mennyiségben és alacsony nyeredékkel állítható elő.

Főtermékként állít elő 2,2’-anhidrouridin szánna- 35 zékot A. Holy (Coll.Chech.Chem.Comm. 37, 4072, /1972/) 5-metíl-uridinből difenil-karhonáttal, NaHCO₃ jelenlétében DMF-ban 150 ’C-on, kromatográfiás izolálás és tisztítás után 56%-os hozammal.

Más szerzők is (A. Hampton, A.W. Nichol, Bio- 40 chem. 5, 2076 /19661, Kjí. Ogilvie, DJwacha,

Can J.Chem. 47,495, /19691) az uridin 2’,3’-ciklikus karbonátjánkeresztüljutottak2,2’-anhidrouridinhez. max. 60%-os kitermeléssel. A fenti reakciókörülmények alkalmazása homolók5-alkil-nukleozidok eseté- 45 ben azN-glukozidos kötés hasadásával jár, és drasztikus termelés csökkenést okoz.

A 2,2’-anhidrovegyüIetből JH.Cordington, I.L.D0err, JJ. Dox, J.Oig.Chem. 29,558, (1964) HQ gázzal telített dioxánban, 80 ’C-on, 18 órás reakcióval állít elő2’-halogénnukleozidokat, míg más szerző (A.Holy, Coll.Chech.Chem.Comm. 37, 4022, /1972/) 6 mólos sósavasDMF-ban 100 ’C-on, 90 perc alatt.

MM. Ponpipon, S. Hanessian, CarbohydRes. 17,

248, (1971), 2’,3’-0-benziIidén-uridinbó'I N-brómszukcinimiddel végzett brómozás, majd katalitikus hidrogénezés és dezacetilezés útján állít elő 2’-dezoxiuridint Uridinből kiinduló szintézis esetén 30%-nál nagyobb végkitermelés ezzel a módszerrel nem érhető eL JRJHT. Verheyden, J.G. Moffatt, J.Org.Chem. 37 60

2289 (1972), 5’-acetil-uridinből készít 2'-klórvegyületet széntetraklorid és trifenil-foszfin segítségével DMF-ban, vékonyrétegkromatográfiás izolálás után 38%-os termeléssel. Csak kis mennyiségű anyag (1-2 g) előállítására alkalmazható.

Jelentős felfedezés volt a 2-acetoxi-izovajsav-klorid reakciója vicinális diótokkal (AR. Mattocks, J.Chem.Soc. 1918,4840/1964/), és ennek alkalmazása 2’-klór,2’-dezoxiuridin előállítására (S.Greenbeig, J.G. Moffatt, JAm.Chem.Soc. 95, 4016, /1973/). A szintézis során a 2-acetoxi-izovajsav-kloridot uridinnelreagáltatják, majd az így kialakuló 3’,5’-diacil-dezoxi-uridint adott esetben elkülönítik, és az anhidrogyűrűt sósavval hasítják. A képződött 2’-kIór-3’,5 diacil-dezxoi-uridint ezután dezacilezik. Az eljárás hátránya, hogy az 5’-hidroxil csoport kedvezőtlenül szubsztituálódik, felszabadítása nem minden nukleozidnál valósítható meg szelektíven. Hasonló reakcióban, de 2-acetoxi-benzoil-kIoriddal, acetonitrilben állítelő U. Reichman, C.K. Chu, D.H. Hollenberg, KA. Watanabe, JJ. Fox, Snythesis, 533, (1976), uridinből 2’-ldór, 2’-dezoxiuridint 67%-os termeléssel. Az él járás hátránya, hogynégyszeresfeleslegbenhasználjaaz acetiLszalicilsav reagenst, melynek a termék mellől való eltávolítása komoly nehézséget okoz.

MJ. Robins, J.S. Wilson, F. Hansske, JAm.Chem.Soc. 105,4059, (1983), fenoxi-ttokarbonil-származékon keresztül, tributil-ón-hidriddel redukálva készítenek uridinből 2’dezoxiuridint négy lépésben, imponálóan magas, 68%-os végkitenndésseL Azonban az alkalmazott reagensek (1,3-dikIór1,1,2,3-tetraizopropihdisziloxán és fenoxi-tiokarbonil-klorid) tulajdonságai és igen bonyolult előállítási módszere, valamint a szintézisben használt izolálási és tisztítási megoldások kizárólag kis mennyiségű (1 g alatti) anyag előállítására teszik alkalmassá.

Az irodalmi áttekintést összegezve; mindegyik felsorolt eljárással előállíthatok 2’-dezoxxuridinek, de erősen laboratóriumi léptékre korlátozva, és a redukciós lépést kivéve általában meglehetősen alacsony hozamú reakciók eredményeképpen. Az eljárások hátránya tehát, hogy a sok lépéses szintézisekben hasznát reagensek természete, esetleges nagy feleslege, vagy a végtermék alacsony nyeredéke, illetve nehézkes tisztíthatósága miatt nem alkalmasak a 2’-dezoxiuridinek nagy mennyiségben történő, gazdaságos előállítására.

Nagyobb gyakorlati jelentőséggel bír Szabolcs Ottóné és munkatársai (196.222 Isz. megadott magyar szabadalom) eljárása. Ebben 5-szubsztituált-2’-klór2’-dezoxiuridinek előállítására írják le uridínekből 2acetoxi-benzoil-kloriddal acetonitrilben, 100 ’C-on, sósav gáz bevezetéssel, dezacetilezéssel. Ezt követően az ismert, tributii-ón-hidrides reduktív dehaíogénezéssel 2’-dezoxiuridineket kapnak. Másik leírt módszerük a hasonlóan redukálható 5-szubsztituált-3’-5’di-0-acil-2’-ldór-2’-dezoxiuridinek előállítása az izolált 3-acetil-2,2’-anhidrovegyület dezacitelezése, újraacilezése, majd ldórozása útján. Ajánlott eljárásaik az irodalomból ismert módszerek több hátrányát ki2

HU 204 840 Β küszöbölik, azonban az egy lépésnek nevezett reakciók többnyire tisztítás nélküli izolálást és újabb reakciólépést fednek, hiszen bizonyos reakciók egy lépésben nem is végezhetők el. Azonkívül nem mentesek a méretnagyítás okozta nehézségektől sem. így például a klórvegyület 100 g-os léptékben elérhető 60-65% os kihozatala 1 kg-on felüli léptékben 20-25%-ra zuhan. (Ennek oka vélhetőleg a nagyobb volumen hőátadás! viszonyainak /hűthetőség-fűthetőség/ kedvezőtlen alakulása.)

Az eddig ismert eljárások bemutatásánál meg kell említetnünk ég egy mellékesnek tűnő, ám nem elhanyagolható tényezőt; amennyiben redukciós módszerként a legjobb nyeredéket hozó tributil-ón-hidrides eljárást választjuk, az esetek többségében nagyon nehézkesen valósítható meg a célvegyületek ónmentesítése. (Pl. extrém híg vizes oldatok bepárlása, többszörösen ismételt extrakciók stb.)

Jelen találmány célkitűzése olyan eljárás-változat kidolgozása, amely az eddig ismertetett hátrányoktól mentesen lehetőséget nyújt 5-szubsztituált-2’-dezoxiuridinek nagy volumenű, iparszerű előállítására racionális gazdaságosság mellett, valamint a gyógyszeraónmentességének racionális megoldására is módot ad.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű yegyuletekből közvetlenül - tehát a megfelelő anhidrovegyület előzetes kialakítása és. szükség szerinti izolálása nékül - alakíthatunk ki nagy tisztaságú (Π) általános képletű 2’-haIogén-3’,5’-diacetoxi5-szubsztítuált-2’-dezoxi-uridmeket - a képletben R jelentése a fenti és X klór- vagy brómatomot jelent úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket ecesavas közegben 2-acetoxi-benzoil-kloriddal vagy 2-acetoxi-benzoil-bromiddal reagáltatjuk, és a reakció során felszabaduló sósavat vagy hidrogén-bromidot visszavezetjük a reakcióközegbe. Ilyen körülmények között az (I) általános képletű vegyiiíetekből elsődlegesen kialakuló gyűrűs anhidro-származék gyors reakcióban, képződésének ütemében közvetlenül a kívánt (Π) általános képletű vegyületté alakul. Az (í) általános képletű vegyületek 3’-helyzetű hidroxilcsoportját a 2-acetoxi-benzoil-halogenidbői lehasadó acetilcsoport, míg az 5’-helyzetű hidroxilcsoportot az oldószerként felhasznált ecetsavból származó acetilcsoport észterezi. Ezáltal a reakcióban egységes szerkezetű termék képződik, és biztonsággal megakadályozható, hogy az (Π) általános képletű vegyület 5’helyzetű hidroxilcsoportjára nehezen lehasítható 2acetoxi-benzoilcsoport lépjen be.

Az így képződött (Π) általános képletű vegyületeket ismert módon, tributil-ón-hidrid felhasználásával, azo-bisz-izobutironitril katalizátor jelenlétében reduktívon dehalogénezhetjük, majd a képződött 3’,5’diacetoxi-2’-dezoxi-5-szubsztituált-uridin acetoxi csoportjait ismert módon, lúgos kezeléssel lehasítva alakíthatjuk ki a kívánt (ΠΙ) általános képletű végterméket.

Ismert, hogy a (Π) általános képletű vegyületek reduktív dehalogénezése viszonylag nagy mennyiségű (1 mól (Π) általános képletű vegyületre vonatkoztatva

1,3 mól) tri-butil-ón-hidridet igényel. Az ónvegyület a képződött 3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-5-szubsztituált uridinből, illetve a dezacetilezett származékból csak igen nehezen, és jelentős anyagveszteséggel távolítható el. Figyelembe véve, hogy a (Hl) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények alapanyagai, a mérgező ónvegyiiletek eltávolítása alapkövetelmény.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk továbbá, hogy a végterméket rendkívül egyszerűen és nagy hatásfokkal ónvegyület-mentesíthetjük, ha a reduktív dehalogénezés után kapott 3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-5szubsztituált uridin dezacetilezését kétfázisúreakcióelegyben végezzük, amelynek egyik fázisát vizes ammónium-hidroxid oldat, másik fázisát legalább 100 ’C forráspontú, vízzel nem elegyedő, a szerves őnvegyületet oldó apoláros szerves oldószer alkotja. Az eddigi gyakorlat szerint a S’^’-diacetoxi^’-dezoxi-Sszubsztituált uridinek dezacetilezését poláros szerves oldószerek, elsősorban alkoholok jelenlétében végezték, ugyanis ezek a vegyületek mind vízben, mind pedig apoláros szerves oldószerekben gyakorlatilag oldhatatlanok. Tapasztalataink szerint a kétfázisú, vízből és vízzel nem elegyedő apoláros szerves oldószerből álló reakcióelegyben a két fázis közptt szuszpenzióként elhelyezkedő 3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-5szubsztituált uridinek dezacetilezése ebben a heterogén rendszerben is végbemegy, a képződő, vízben oldható de apoláros szerves,oldószerekben oldhatatlan 2’-dezoxi-szubsztituált uridinek képződésük ütemében átoldódnak a vizes fázisba, míg a kiindulási anyagban levő szennyező ónvegyiiletek változatlanul a szerves fázisban maradnak. A vizes fázisban felhalmozódott (ΙΠ) általános képletű vegyületeket a hidrolízis lezajlása után a reakcióelegy részleges bepárlásával és a termék kristályosításával egyszerűen és gyakorlatilag őnmentes állapotban különíthetjük el. Ezzel az eljárással a 3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-5-szubsztituált uridinek hidrolízisét gyakorlatilag mennyiségi hozammal végezhetjük, ugyanakkor teljes mértékben ónmentes, gyógyszeripari célokra közbetleniil felhasználható (ΠΙ) általános képletű termékeket kapunk.

A találmány tárgya tehát eljárás (EH) általános képletű 5-szubsztituált-2’-dezoxi-uridinek előállítására (I) általános képletű 5-szubsztituált uridinek 2-acetoxi-benzoil-kloriddal vagy 2-acetoxi-benzoií-bromiddal végzett reakciója, majd a képződött (H) általános képletű vegyület tributil-ón-hidriddel végzett reduktív dehalogénezése és dezacetilezése útján - a felsorolt képletekben R és X jelentése a fenti. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületek és 2-acetoxi-benzoil-klirid vagy 2-acetoxibenzoil-bromid reakcióját ecetsavas közegben hajtjuk végre, és a reakcióban felszabaduló hidrogén-halogenidet visszavezetjük a reakcióközegbe.

Egy előnyős megoldás szerint a (Π) általános képletű vegyületek reduktív dehalogénezésekor kapott 5szubsztituált3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-uridinek dezacetilezését vizes ammónium-hdiroxid oldat és legalább 100 ’C forráspontú, vízzel nem elegyedő, a szer3

HCJ 204840 Β vés ónvegyületet oldó apoláros szerves oldószer kétfázisú keverékében végezzük.

Az (I) általános képletű vegyület ésa 2-acetoxi-benzoil-klorid vagy 2-acetoxi-benzoil-bromid reakcióját célszerűen a szakirodalomban közeiteknél alacsonyabb hőmérsékleten, 65-75 ’C-on végezzük. A felszabaduló hidrqgén-halogenidet ecetsavban elnyeletve vezetjük vissza a reakcióba. Reagensként különösen előnyösen használhatunk 2-acetoxi-benzoil-ldoridot.

Az 5-szubsztituált 3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-uridinek dezacetilezését előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy ahhoz közei eső hőmérsékleteken végezzük. Legalább 100 ’C forráspontú, vízzel nem elegyedő, a szerves ónvegyületet oldó apoláros szerves oldószerként például n-hexánt, toluolt, ciklohexán vagy különösen előnyösen -100-200 ’CforráspontúpetroIéter-frakciót használunk. Az ónmentesítés hatásfokát növelhetjük, ha a reakció végrehajtása során és/vagy után a szerves oldószeres közeget friss szerves oldószerre cseréljük, és így folytatjuk az elegy melegítését, illetve forralását.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük.

1. példa:

5-etil-2’-dezoxiuridin (Hl) előállítása (R=C^H₅) a.) lépés: 5-etil-3’,5’-di-0-acetil-2’-Cl-2’dezoxiuridin

251-es, hűtővel és keverővei felszerelt körtébe 3 kg (15 mól) 2-acetoxi-benzoesavat (acetilszalicilsav) szórunk, majd 1500 ml benzolt és 1290 ml (17,7 mól) SOCl₂-ot öntünk és melegíteni kezdjük. Kevés piridin hozzáadására megindul a savklorid képződés. 60 ’C, majd 80 ’C-on vezetjük a reakciót. 1-1,5 óra múlva már nincs gázfejlődés. Ekkor a reakcióedényt a melegítőfürdőből kiemelve beadagolunk 1650 g (6 mól) 5etíluridint és visszahelyezzük az edényt a fürdőbe. (80 ’C). A heves reakció során fejlődő HCl-gázt a hűtő tetejéről elvezetve 3 1, jeges-vízzel hűtött ecetsavban elnyeletjük 10-15 perc alatt opálos oldatot kapunk és a gázfejlődés megszűnik. Ekkor a 31 sósavas ecetsavat a reakcióelegyhez öntjük és 80-90 ’C-on 3 órát reagáltatjuk.

Másnap a reakcióelegyet 201 hideg vízbe öntjük, intenzíven kevertetjük A kivált szilárd anyagot szűr- jük, vízzel alaposan mossuk A nedves anyagot 151 etilacetátban oldjuk, kétháromszor telített KHCO3tal (semlegesre), majd kétszer vízzel mossuk, majd MgSO₄-on vízmentesítjük A szárítószerről leszűrve bepároljuk, 21 metanolt ledesztillálunk róla. 1700 ml i 2:1 metanol-éter elegyben hidegen állni hagyjuk 1 napig, majd szűrjük mossuk, szárítjuk

Termelés: 1660g <73,8%) op: 136-138 ’C b.) lépés: 5-etil-3 ’,5’-di-0-acetil-2’-dezoxiuridin

Az irodalomból ismert eljárás az alábbi módosítás- £ sál végeztük 1 kg (2,66 mól) 5-etiI-3’,5’-di-0-acetil-2’Q-2*-dezoxiuridint bemérünk egy keverővei, visszafolyóhűtővel és hecsepegtető tölcsérrel ellátott 61-es lombikba, majd 2 g aza-izobutironitril katalizátort és 873 g (3 mól) tributil-ón-hídridet tartalmazó 2,51 dió- 6 xánt csepegtetünk hozzá 90 ’C-on, 30-40 perc alatt és további 1 órán át refluxáljuk Vékonyrétegkromatográfiával (VRK) kontrolláljuk a reakció lefutását (eluens: etilacetát-petroléter 4:1). A redukció végeztével λ i reakcióelegyet bepároljuk a kapott sziruphoz 400 ml ahsz. etanolt és keverés közben 1000-1000ml étert ül. petrolétert adunk A kristályosodás beindulása után egy éjjel állni hagyjuk, majd szűrjük, éterrel mossuk Termelés: 820g (90%) op: 102-103 ’C ) c.) lépés: 5-etil-2’-dezoxiuridin Dezacetilezés és ón-mentesítés:

501-es, keverővei és fűthető fürdővel ellátott körtébe bemérünk 5 kg 5-etil-3’,5’-di-0-acetil-2’-dezoxiuridint, 141 desztillált vizet és 221,120 ’C-os forrpon) tű petroléter, majd hozzáadunk 51 vizes (25%-os) ammóniát és keverés közben reflux hőmérsékletre melegítjük Akezdetiszuszpenziókb. 1,5 óra alatt kitisztul, két fázisú oldat lesz. Összesen 3 órán át refluxáljuk A vizes fázisban levő 5-etil-2’-dezoxiuridin egységessé¹ gét VRK-val kontrolláljuk (a „félig” hidrolizált „mono” intermedier jól elkülönül metanol-etilacetát eluensben). A 35-40 ’C-ra lehűlt két fázisú elegy felső fázisát (petroléter) leszívatjuk, majd újabb 10 lpetroléterrel, egy órás redluxálást alkalmazva a fenti extrakciót kétszer megismételjük Végül a vizes fázist elválasztjuk, 45-50 ’C-on csontszénnel derítjük szűrjük és a mintegy 18-201 térfogatot vákuumbepárlón 8-9 1-re szűkítjük Keverés közben a kristályosodás már 30-35 ’C-on erőteljesen beindul. Egy éjjel 810 ’C-on állni hagyjuk, majd szűrjük

Termelés: 3510 g, illetve az anyaglúg töményítése után kapott további200g-mal együtt: 3710 g (98,5%) op: 153-154 ’C, VRK alapján egységes.

2. példa

5-Izopropil-2’-dezoxiuridin előállítása a) lépés: 5-Izopropil-3’,5’-di-0-acetil-2’-kIór-2’-dezoxi-uridin előállítása

A reakciót az 1. példa a) lépésében leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy 5-etil-uridin helyett ekvivalens mennyiségű 5-izopropiI-uridint használunk.

Areakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:

Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk A maradékhoz metanolt adunk, és a kapott elegyet bepároljuk Ezt a műveletet megismételjük Ezután a maradékot 15 liter etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk, vízzel kétszer mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk A szárítószert kiszűrjük a szűrletet bepároljuk, és a maradékról 2 liter metanolt desztillálunkle. Amaradékhoz 1700 ml 2:1 térfogatarányú etanol - petroléter elegyet adunk, az elegyet 1 napig hidegen állni hagyjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk Termelés: 69,5%; op.: 110-111’C.

b) lépés: 5-Izopropil-3’,5’-di-0-acetil~2’-dezoxi-uridin előállítása

A reakciót az 1. példa b) lépésben leírtak szerint végezzük azzal a különbséggel, hogy 5-izopropil-3 ’,5’4

HU 204 840 Β di-0-acetil-2’-klór-2’dezoxi-uridinből indulunk ki. A kívánt tennéket 92%-os hozammal kapjuk; op.: 9697’C.

c) lépés: 5-Izopropil-2’-dezoxi-uridin előállítása

A reakciót az 1. példa c) lépésében leírtak szerint végezzük azzal a különbséggel, hogy 5-izopropü-3’,5’di-0-acetií-2’-dezoxi-uridinből indulunk ki, és apoláros oldószerként petroléter helyett toluolt (fp.: 1108 ’C) használunk. A kívánt terméket 96%-os hozammal kapjuk; op.: 183-185 ’C.

3. példa

5-Oktil-2’-dezoxi-uridm előállítása

a) lépés: 5-Oktil-3’,5’-di-0-acetil-2’-klór-2’-dezoxiuridin előállítása

A 2. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 5-izopropil-uridín helyett 5-oktil-uridint használunk. A kívánt terméket 66%-os hozammal kapjuk; op.: 9495’C.

b) lépés: 5-Oktil-3’,5’-di-0-acetil-2’-dezoxi-uridín előállítása

A reakciót az 1. példa b) lépésében leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy 5-oktü-3’,5’-di0-acetil-2’-klór-2’-dezoyi-uridinből indulunk ki. A kívánt terméket 90%-os hozammal kapjuk; op.: 7577’C.

c) lépés: 5-Oktil-2’-dezoxi-uridin előállítása

A reakciót az 1. példa c) lépesében leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy 5-oktil-3’,5’-di0-acetil-2’dezoxi-uridinből indulunk ki. A kívánt termket 95%-os hozammal kapjuk; op.: 128-129 ’C.

Claims (2)

1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (EH) általános képletű 5-szubsztituált 2’dezoxi-uridinek előállítására (I) általános képletű 5szubsztituált-uridinek 2-acetoxi-benzoil-kloriddal vagy 2-acetoxi-benzoil-bromiddal végzett reakciója, majd a képződött (Π) általános képletű vegyületek tributil-ón-hidriddel végzett reduktív dehalogénezése és a kapott 5-szubsztituált-3’,5’-di-acetoxi-2’-dezoxiuridinek dezacetilezése útján - felsorolt képletekben R 1-8 szénatomos alkilcsoportot, X pedig klóratomot vagy brómatomot jelent -, azzal jeliemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek és 2-acetoxi-benzoíl-klorid vagy 2-acetoxi-benzoil-bromid reakcióját ecetsavas közegben hajtjuk végre, és a rewakcióban felszabaduló hidrogén-halogenidet visszavezetjük a reakcióközegbe, majd az így kapott (Π) általános képletű vegyület reduktív dehalogénezésével nyert 5-szubsztituált3’,5’-diacetoxi-2’-dezoxi-uridinek dezacetilezését vizes ammónium-hidroxid oldat és legalább 100 ’C forrásponté, vízzel nem elegyedő, a szerves ónvegyületet oldó apoláros szerves oldószer kétfázisú keverékében végezzük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dezacetüezési reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük, és apoláros szerves oldószerként petrolétert vagy toluolt alkalmazunk.