HU204835B - New process for producing rifamycin compounds - Google Patents
New process for producing rifamycin compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU204835B HU204835B HU902566A HU256689A HU204835B HU 204835 B HU204835 B HU 204835B HU 902566 A HU902566 A HU 902566A HU 256689 A HU256689 A HU 256689A HU 204835 B HU204835 B HU 204835B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acetyl
- compounds
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- -1 pivaloyl halide Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YWDBSCORAARPPF-VWUMJDOOSA-N tixocortol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CS)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YWDBSCORAARPPF-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- 229960004631 tixocortol Drugs 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003504 terephthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű ritamicin-vegyületek és sóik előállítására - a képletben
Ri jelentése hidrogénatom vagy tri(rövidszénláncú alkil)-acetil-csoport, 5
R2 jelentése acetil csoport,
R3 jelentéserövidszénláncú alkilcsoport.
A gyűrűrendszer leírásunkban alkalmazott számozása megfelel annak, amit például a 4 005 077. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 10 használnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a
314 624. számon 1989. 05. 03-án nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületeknek több kialakí- 15 tási centrumuk van, ennek megfelelően találmányunk kiterjed a megfelelő optikai izomerek, például a diasztereoizomerek előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók sóik - különösen gyógyászatilag elfogadható sóik - fór- 20 májában is; mivel bázios centrumokat tartalmaznak, képezhetjük savaddíciós sóikat is, például szervetlen savakkal, úgymint ásványi savakkal, így kénsawal, foszfor- vagy halogén-hidrogénsawal, vagy szerves karbonsavakkal, például adott esetben halogénatom- 25 mai helyettesített 1 -4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, így ecetsavval, vagy adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, így oxál-, maion-, borostyánkő-, malein, fumár-, ftál- vagy tereftálsawal, vagy hidroxí-karbonsavakkal, így glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy cit- 30 romsavval, vagy aminosavakkal, így aszpargin- vagy glutaminsavval, vagy szerves szulfonsavakkal, mint adott esetben halogénatommal helyettesített 14 szénatomos alkán- vagy aril-szulfonsavakkal, így metán-, bróm-benzil- vagy toluol-szulfonsawal. Meg- 35 felelő savaddíciós sókat képezhetünk a jelenlevő további bázisos centrummal is. Képezhetünk továbbá bázisokkal is sókat a savas fenolos hidroxilcsoporton, így például alkálifém-,úgymintnátrium-vagy káliumsókat. Ezenkívül megfelelő belső sókat is képezhetünk. 40 ”Tri(rövidszénIáncú alkil)-acetíl-csoport” alatt elsősorban tri(l-7 szénatomos alkil)-acetil-csoportot, előnyösen tri(l—4 szénatomos alkil)-acetil-csoportot értünk, amelyekben „alkil” jelentése mindig az alábbiakban megadott. A trialkil-acetil-csoport elsősor- 45 bán pivaloilcsopor t lehet.
”RövidszénIáncú alkilcsoport” alatt különösen 1-7 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- t-butilcsoportot értünk, de magába foglalja a megfelelő pen- 50 tü-, hexil- és heptilcsoportokat is. Az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban azonban metilcsopor t.
A például rifamicin SV-ből levezethető származékokról ismeretes, hogy kifejezett antibiotikus hatásuk 55 van, és alkalmazhatók például a tuberkulózis kezelésére. Megállapították, hqgy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóikaszokásos farmakológiai vizsgálati modellekben nem mutatnak antibiotikus hatást. 60 <2 jelentése tri(rövidszénláncú alkil)-acetil-csoEzzel szemben meglepő módon azt találtuk, hogy ezeknek a vegyületeknek jelentős lipidszint-csökkentő hatásuk van, ami állatkísérletekben, előnyösen emlősállatokon, például patkányokon bizonyítható (vö. 314 624 számú nyilvánosságrahozott európai bejelentés).
Különösen LDL-csökkentő hatásuknak köszönhetően ezek a vegyületek például hipolipidémikumokként alkalmazhatók hiperlipidémía - különösen a Ha és Hb típusú - és atheroszklerózis kezelésére, például olyan esetekben, ha a hiperliproproteinémia rizikófaktor.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül különösen előnyösek azok, amelyeknekképletében
Rj jelentése pivaloilcsopor t és
R3 jelentése metilcsopor t.
Az G) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet a képekben
Rí port,
R2 és R3 jelentése a f enti ciklizálunk, és kívánt esetben egy kapott G) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol Rí hidrogénatom - egy Rj helyén tri(rövidszénláncú alkü)-acetil-csoportot tartalmazó G) általános képletű vegyületté vagy sójává acilezűnk, és/vagy egy kapott szabad G) általános képletű vegyületet sójává alakítunk és/vagy egy kapott sóból az G) általános képletű vegyületet felszabadítjuk, vagy azt egy másik sóvá alakítjuk.
A savas fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó G) általános képletű kiindulási anyagok sói a megfelelő bázisokkal a fent leírt módon képzett sók, míg megfelelő bázisos centrumokkal rendelkező kiindulási anyagok az G) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak analógiájára savaddíciós sókat is képezhetünk.
Az előbbiekben és a továbbiakban leírt átalakításokat önmagukban ismert módon hatjuk végre, például egy megfelelő oldó- vagy hígítószer, vagy ilyenek keverékéek jelenlétében vagy anélkül, mímellett szükség esetén zárt edényben nyomás alatt közömbös gáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.
A reakciótermék feldolgozása és elkülönítése a találmány szerint kapott reakcióelegybó'I ismert módon végezhető; például vízzel hígítva és/vagy adott esetben közömbösítéssel vagy enyhe savanyítással (körülbelül pH=3 -ig), vizes savval, így egy szervetlen vagy szerves savval, például egy ásványi savval, vagy előnyösen citromsawal, és egy vízzel nem elegyedő oldószer, mint például egy klórozottszénhidrogén, például kloroform vagy metüén-Horid hozzáadásával, mímellett a reakciótermék a szerves fázisba megy át, ahonnan szokásos módon, például szárítással, az oldószer lepárlásával és kristályosítással és/vagy á maradék kromatografálásával vagy más szokásos tisztítási módszerrel tiszta formában előállítható.
HU 204 835 Β
Rj jelentése elsősorban pivaloilcsoport.
A (Π) általános képletű vegyületek ciklizálását előnyösen melegítés közben, például körülbelül 50 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete - például körülbelül 180 ‘C-ig terjedő hőmérséklet - között, különösen körülbelül 100-170 ’C hőfokon hajtjuk végre.
A cíldizálással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében
Rj jelentése hidrogénatom, és ezeket az alábbiakban felsorolt acilezőszerek valamelyikével, különösen egy pivaloil-halogeniddel, például -kloriddal kezelve acilezzük.
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületet például Rifamycin-S-ből, vagy 3-halogén-, különösképpen
3-bróm-rifamícín-S-böl kiindulva lehet előállítani; utóbbinak (Ha) képletű vegyülettel végzett reagáltatása során előnyösen a (Ha) általános képletű amin feleslegét alkalmazva, amikoris körülbelül 0 ’C - 100 ’C hőmérséklettartományban dolgozunk. A kínon- és hidrokinon-forma keveréke képződik. Ezt a keveréket redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel, a megfelelő hidrokínonná (a Ridamycin-SV származéka, Rj - hidrogénatom) lehet alakítani. Megfelelő acilezó'szerekkel, például egy savanhidriddel, vagy -kloriddal úgymint picaloil-kloriddal, bázis, így piridin jelenlétében végzett acilezéssel olyan (Π) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben Rj jelentése trialkil-acetil-csoport.
Egy találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját önmagában ismert módon átalakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, önmagában ismert módon acilezhetjük; így például a megfelelő karbonsavval vagy annak egy reakcióképes származékával reagáltatva. Ilyen reakcióképes származékok például az anhidridek, beleértve a vegyes anhidrideket is; továbbá a savhalogenidek, például savkloridok, vagy a hangyasavészterek vagy aktivált karbonsavészterek, úgy mint ciano-metihészterek, vagy 4-nitro-fenilvagy polihalogén-feníl-észterek, például pentaklór-fenil-észterek. A karbonsavval vagy annak sójával végzett reagáltatást vízlehasító körülmények között, például a reakcióvíz azeotróp eltávolításával vagy egy megfelelő kondenzálószerrel, így például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel végzett kezeléssel haj tjük végre. A reakcióképes savszármazékkal végzett reagáltatástelőnyösenegybázis jelenlétében haj tjük végre.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módón állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit egy savval vagy egy megfelelő ioncserélő reagenssel végzett kezeléssel kapjuk. A sókat szokásos módon átalakíthatjuk a szabad vegyületekké, a savaddíciós sókat például egy megfelelőbázisasszerrel végzett kezeléssel.
Az alkalmazott eljárástól és a reakciókörülményektoMüj^oén!U»5Ókéjjző4ulajdonságokkal - különösen bázisrisjtürájdanságokkál - rendelkező találmány szer®ti®együretékefr szabad formában vagy előnyösen sók formájában állíthatjuk elő.
Mivel a szabad formában, illetve a sói formájában levő vegyületek igen szoros kapcsolat van, az előzőekben és a továbbiakban említett szabad vegyületekbe adott esetben értelem- és célszerűen beleértjük a megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületeket is.
A célvegyületek - beleértve sóképző vegyületekkel képzett sóikat is - hidrátjaik formájában is előállíthatok vagy más, kristályosításra alkalmazott oldószert is bezárhatnak.
A célvegyületek a kiindulási anyagtól és az eljárásmódtól függően a lehetséges izomerek egyikeként vagy keverékként is előállíthatók, péládul az aszimmetrikus szénatomok számától függően mint tiszta optikai izomerek, mint antipódok, vagy mint izomerkeverékek, mint racemátok, diasztereomerkeverékek vagy racemátkeverékek.
A kapott racemátkeverékeket az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon, például frakcionált kristályosítással a tiszta izomerekre vagy különválasztott racemátokra választhatjuk szét.
A kapott racemátok továbbá ismert módszerekkel szétválaszthatok az optikai antipódokra; ilyen módszer például az egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítás, királis adszorbenseken végzett kromatografálás, megfelelő mikroorganizmusok alkalmazása, specifikus immobilizált enzimekkel végzett elválasztás, zárványvegyületeken keresztül végzett elválasztás, például királis koronaéterek alkalmazásával, melynek során csak az egyik enantiomer képez komplexet, vagy diasztereomer sóvá alakítás, például egy bázisos racemát végtermék reagáltatása egy optikailag aktív savval, úgymint karbonsavval, így borkővagy almasavval, vagy szulfonsawal, például kámforszulfonsawal, és az így kapott diasztereomerkeverék szétválasztása a disztereomerekre - például különböző oldhatóságuk alapján -, melyekből a kívánt enantiomerek megfelelő szerekkel kezelve felszabadíthatok. Előnyösen a hatásosabb enantiomert különítjük el.
Találmányunk felöleli az ismertetett eljárások azon megvalósítási módjait is, amelyek során az eljárás bármelyik lépésével kapott vegyületből mint köztitermékből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot sója és/vagy racemátja, illetve antipódja formájában alkalmazunk, vagy különösen előnyösen a reakció körülményei között állítunk elő.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a korábban különösen értékesként megjelölt vegyületek képződését eredményezik.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy oltalmi körét a példákra kívánnánk korlátozni.
7. példa
Frissen előállított 8-(0-piValoíI)-3-[4-(2,4,6-trimeíil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-SV 10%-os tolüolos oldatát nyomástartó edényben 15 perc alatt 170 °C-ra hevítjük. Ezután a toluolt lepároljuk, a
HU 204835 Β visszamaradó anyag metanol és víz elegyéből kristályosodik.
A kétszeri kristályosítás után kapott kristályok olvadáspontja 175 ’C, és ez az anyag l-dezoxi-I5-dezxoi-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-pipera zinilj-rifamícin [(Γ) általános képletű vegyület, Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése acetilcsoport és R3 jelentésemetilcsoport].
A kiindulás? anyagot például a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
a) 10 g 3-[4-(2,4,6-trimetiI-benzil)-l-piperaziniI]-rifamieín-S 100 ml piridinnel készített oldatát keverés közben cseppenként elegyítjük 1,5 g (1,13 egyenérték) pivalinsav-kloriddal, és 20 ’C-on 10 percig hagyjuk reagálni Ezután a reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, és még 1 órát keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8-(0-pivaloil)-3[4-(2,4,6-trimetii-benzfl)-l-piperazinil]-rifamicin -S marad vissza, ami éterből kékesfekete kristályokat (olvadáspont' 191-193 °C, bomlik) képez (zsugorodás körülbelül 162 ’C-on, illetve 175 ’C-on ismét.
b) Akapottkinontfeloldjuk tetrahidrofuránban, és az oldathozhatékonykeverésmellettfeleslegben cinkport és cseppenként 1 n sósav-oldatot adunk addig, amíg a reakcióelegy sárgaszínű nem lesz. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a tetrahidrofurános oldatot telített konyhasó-oldattalkétszermossuk,nátriumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson alacsony hőmérsékleten gyorsan bepároljuk. A sárga maradék 8-(0-pícaIoii)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzii)-l-piperazinil]-rifamicin-SV, amely ebben a formában közvetlenül alkalmazható a gyűrűzárási reakcióhoz. Az anyag éterből narancssárga kristályok alakjában kristályosodik, amelyek körülbelül 165 ’C-on olvadnak bomlás közben,
2, példa g l-dezoxi-15-dezoxi-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin 100 ml piridinnel készített oldatát keverés közben cseppenként elegyítjük 1,65 g pivalinsav-kloriddal, és 20 ’C-on 10 percig hagyjuk reagálni. Ezután a reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk és még 1 órát keverjük,majd csökkentettnyomáson szárazra párol juk,amaradékot etil-acetátban oldjuk, az etil-acetátos oldatot vizes 1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8-(0-pívaloil)-l-dezoxi-15dezoxi-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)pÍpera zin-l-ii]-rifamicint [(I) általános képletű vegyület, Rj í jelentése piYaloilcsoport, R2 jelentése acetilcsoport, R3 jelentése metilcsoport] kapunk, amelynek olvadáspontja: 160-165 ’C.
Claims (9)
1. Eljárás (Γ) általános képletű rifamicin-vqgyületek 5 -aképletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy tri(rövidszéniáncú alkil)-acetil-csoport,
R2jelentéseacetilcsoport,
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport 10 és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy GB általánosképletű vegyületet - aképletben
Rj jelentése tri(rövidszénláncú alkil)-acetil-csoport,
R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott 15 ciklizálunk,és kívánt esetben egy kapott 0) általános képletű vegyületetvagysóját -ahoIRj jelentése hidrogénatom egy G) általános képletű, Rj helyén tri(rövidszénláncú alkilj-acetil-csoportot tartalmazó vegyületté vagy só20 jává acüezünk, vagy egy kapott 0) általános képletű vegyületet sójává alakítunk és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítunkvagy egy másiksójává alakítunk át.
25
2. Az 1. igénypontszerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy a cikiizálást körülbelül 50 ’C & a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végié.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cikiizálást körülbelül 100 ’C és körülbelül 170
30 ’Cközöttihőmérsékletenhajtjukvégre.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan G) általános képletű vegyületek előállítására, ameíyeknekképletében
Rj jelentése tri(rövidszénláncú alkil)-acetil-cso35 port, azzal jellemezve, hogy egy, ciklizálással kapott Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó kapott vegyületet egy az Rj kívánt jelentésének megfelelő acilezőszerrel kezelünk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy R j helyén hidrogénatomot tartalmazó kapott vegyületet egypivaloil-halqgeniddel, előnyösenpívaloil-ldoriddal reagáltatunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan G) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ameíyeknekképletében R j jelentése tri(l-7 szénatomos aüdl)-acetil-csoport és R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve,hogy megfddöen helyettesített kiindulási anyagokat és megfej elő reagenseket alkalmazunk. . '
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás.
olyan G) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknekképletébenRj jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-acetil-csoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogymegfdeíőenhelyettesített kiindulási anyagokat és megfelelőreagenseket alkalmazunk. í/·
8. Az 1-5. igénypontok bármely ikeszer in tieíjár ás olyan G) általánosképletű vegyület és sói élpállítfeáEíi, amelyeknek képletében Rj jelentése pivalöücsöpGrtéír
HU 204 835 B
R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-l-piperazinil]-rifamicin és sói előállítására, az zal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiin dulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH159589 | 1989-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU204835B true HU204835B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=4214097
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902566A HU204835B (en) | 1989-04-26 | 1989-04-25 | New process for producing rifamycin compounds |
| HU902566A HU902566D0 (en) | 1989-04-26 | 1990-04-25 | A new process for producing polycyclic compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU902566A HU902566D0 (en) | 1989-04-26 | 1990-04-25 | A new process for producing polycyclic compounds |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053510A (hu) |
| EP (1) | EP0395580A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02304090A (hu) |
| DD (1) | DD293828A5 (hu) |
| FI (1) | FI902025A0 (hu) |
| HU (2) | HU204835B (hu) |
| NO (1) | NO901834L (hu) |
| PT (1) | PT93858A (hu) |
| YU (1) | YU81090A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203893B (en) * | 1987-10-27 | 1991-10-28 | Ciba Geigy Ag | Process for producing substituted 3-piperazinyl-1-deoxy-15-deoxo-1,15-epoxy- -rifamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5180718A (en) * | 1989-03-02 | 1993-01-19 | Ciba-Geigy Corporation | Acyl derivatives of oxazolorifamycins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63501712A (ja) * | 1985-10-18 | 1988-07-14 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | 置換４−ベンジルピペラジニル化合物 |
| DE3545538A1 (de) * | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Audi Ag | Vorrichtung mit einem hubgestell zum bearbeiten von werkstuecken |
| HU203893B (en) * | 1987-10-27 | 1991-10-28 | Ciba Geigy Ag | Process for producing substituted 3-piperazinyl-1-deoxy-15-deoxo-1,15-epoxy- -rifamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0350445A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Azacyclohexyl-Derivate |
-
1989
- 1989-04-25 HU HU902566A patent/HU204835B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-18 EP EP19900810305 patent/EP0395580A3/de not_active Withdrawn
- 1990-04-18 US US07/510,753 patent/US5053510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-23 FI FI902025A patent/FI902025A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-23 YU YU00810/90A patent/YU81090A/xx unknown
- 1990-04-24 PT PT93858A patent/PT93858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-25 HU HU902566A patent/HU902566D0/hu unknown
- 1990-04-25 JP JP2107699A patent/JPH02304090A/ja active Pending
- 1990-04-25 DD DD90340101A patent/DD293828A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 NO NO90901834A patent/NO901834L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD293828A5 (de) | 1991-09-12 |
| JPH02304090A (ja) | 1990-12-17 |
| YU81090A (en) | 1991-10-31 |
| PT93858A (pt) | 1990-11-20 |
| NO901834L (no) | 1990-10-29 |
| HU902566D0 (en) | 1990-08-28 |
| EP0395580A3 (de) | 1991-10-23 |
| EP0395580A2 (de) | 1990-10-31 |
| FI902025A0 (fi) | 1990-04-23 |
| US5053510A (en) | 1991-10-01 |
| NO901834D0 (no) | 1990-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1238730A3 (ru) | Способ получени производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей | |
| BG60999B1 (en) | Method for the preparation of clavulanic acid | |
| JP2008545683A (ja) | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 | |
| CA2221375A1 (en) | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols | |
| NZ547354A (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| HU204835B (en) | New process for producing rifamycin compounds | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| KR20020046283A (ko) | 리노바이러스 프로테아제 억제제 및 주요 중간물질을제조하기 위한 합성방법 | |
| JPH07267931A (ja) | スルホンアミド誘導体の製造方法 | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| HU176049B (en) | Process for producing benzobicyclononene derivatives | |
| US20020091271A1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| EP1097135B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| JP4508528B2 (ja) | α−アミノ置換カルボン酸アミドの製造方法 | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| JPH01131159A (ja) | アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法 | |
| JP4014329B2 (ja) | キノリン誘導体の精製法 | |
| US5550231A (en) | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof | |
| EP0081824B1 (en) | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |