HU203741B

HU203741B - New process for producing halogeno-1,5-benzothiazepine derivatives

Info

Publication number: HU203741B
Application number: HU584688A
Authority: HU
Inventors: Hirozumi Inoue; Tsunehiro Harada; Masaaki Nagasawa
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-11
Publication date: 1991-09-30
Also published as: HUT47924A; HU201917B; HU905846D0

Abstract

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, a vérre és az érrendszerre ható 1,5-benzotiazepinszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható savaddfciós sóik előállítására, a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidróénláncú al- kanoilcsoport, R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése halogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, olymódon, hogy egy (II) általános képletű vegyüle- tet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és X1 jelentése reaktív csoport, egy (ΙΠ) általános képletű aminnal vagy sójával re- agáltatnak, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti, vagy egy (VJ) általános képletű vegyületet, a kép- letben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű amino-etanol-szárma- zékkal kodenzáltatnak, a képletben R5 és R6 jelentése a fenti és Z jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilszulfonil-csopOTt, aril-szulfonil-csoport vagy szulfocsoport, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítják. HU 203 741 A leírás terjedelme: 6 oldal, 2 ábra -1-

Description

A találmány tárgya új eljárás halogénnel szubsztituált 1,5-benzotiazepinek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

A vegyületek ismertek például a 198031., 191933., 193865. és a 193834. sz. magyar szabadalmi leírásokból.

Az első három dokumentum a 8-C1-, az utolsó a 9Cl-származékokat ismerteti. A 198031. sz. szabadalmi leírás szerint a vegyületeket egy több lépésből álló reakciósorozattal állítják elő, amelynek utoldó lépése egy 0-alkilezés.

A másik három dokumentumban a kívánt vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy 5-helyzetben helyettesítetlen benzotiazepint di(rövidszénláncú alkil)amino-etil-halogeniddel reagáltatnak és így a benzotiazepin-gyűrú 5-helyzetében N-alkilezést végeznek. Az alkilezőszer higroszkópos, nehezen tárolható és kezelhető.

Találmányunk célja új, egyszerűbb eljárások kidolgozása, amelyek nem rendelkeznek az említett hátrányokkal.

A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű, gyógyhatású 1,5-benzotiazepinek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a képeltben

Rl jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,

R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése halogén-atom, a másik jelentése hidrogénatom,

R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

A (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-szánnazékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat gyógyszerhatóanyagként lehet felhasználni, mivel kitűnő vérnyomáscsökkentő, agyi és koszorúér-értágító és/vagy trombocita-aggregációt gátló hatásuk van. A (I) általános képletű vegyületek közül azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, intermedierként is felhasználhatók a gyógyszerhatóanyagok előállításához.

A találmány szempontjából rövidszénláncú alkilcsoporton 1-6 szénatomos alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoporton 1-6 szénatomos alkoxicsoportot és rövidszénláncú alkanoilcsoporton 2-6 szénatomos alkanoilcsoportot értünk.

Az ilyen csoportok közül előnyös csoportok az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a 2-5 szénatomos alkanoilcsoportok.

A találmány szerint az eljárást (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

XI jelentése reaktív csoport és

Rl, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű aminnal vagy annak sójával, a képletben

R5 és R6 jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk.

A (II) vegyületet és a (ΙΠ) amin vagy sója reakcióját megfelelő oldószerben végezhetjük, bázis jelenlétében vagy anélkül. A (II) általános képletű vegyületben az XI-gyei jelölt reaktív csoport lehet például halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- és jódatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport, így metil-szulfonil-oxi-csoport és szubsztitált vagy szubsztituálatlan fenil-szulfonil-oxicsoport, így tozil-oxi-csoport. A (III) általános képletű amint használhatjuk a reakcióban szabad aminként vagy sóként is. Ilyen sóra példaként említjük a hagyományos savaddíciós sókat, például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat és hasonlókat Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat alkálifém-hidrogén-karbonátokat, tercier aminokat és hasonlókat valamint a (III) általános képletű amin is alkalmas erre a célra. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (például ilyen a dimetil-formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, N-formil-morfolin, N-acetil-morfolin, dimetil-szulfoxid, a diglime, a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán, piridin, alkanol, acetonitrü, aceton, metil-etil-keton, dietü-éter, etil-acetát, metilacetát, metü-propionát, etü-propionát, benzol, xilol, toluol és hasonlók), 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten.

A reakciót a b) eljárás szerint úgy végezhetjük, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet a képletben

Rl, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű amino-etanol-származékkal, a képletben

R5 és R6 jelentése a fenti,

Z jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, aril-szulfonü-csoport vagy szulfocsoport kondenzáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet hagyományos módon sójává alakítjuk.

Ezt a kondenzációs reakciót, amikor olyan (VII) általános képletú kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek képletében

Z jelentése hidrogénatom, előnyösen dehidratáló ágens jelenlétében végezhetjük. Ilyen dehidratáló ágens például a trifenil-foszfin és a dietil-azo-dikarboxüát keveréke, a trifenü-foszfin és a dimetü-azo-karboxilát keveréke, a szulfuril-diimidazol és a nátrium-hidrid keveréke. A kondenzációs reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (ilyen például a kloroform, diklóretán, diklórmetán, aceton, dietü-keton, metü-etü-keton, etil-acetát, metil-acetát, etü-propionát, metü-propionát, dimetilformamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, N-formü-morfolin, N-acetil-morfolin, dioxán, tetrahidrofurán, éter, dimetoxi-etán, diglime, toluol, benzol, xilol és hasonlók) 0-150 ’C közötti hőmérsékleten.

Amikor olyan (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

Z jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonü-csoport (például metü-etü-szulfonil-csoport), aril-szulfonilcsoport (például benzol-szulfonü-csoport, tozücsoport), szulfocsopoit, akkor a (VII) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület kondenzációs reakcióját előnyösen alkálireagens jelenlétében végezzük. Ilyen alkálireagensek lehetnek például alkálifém-hidroxidok

HU 203 741 Β (így kálium-hidroxid és hasonlók), alkálifém-karbonátok (így kálium-karbonát és hasonlók), alkálifémhidrogén-karbonátok (így kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók), alkálifém-hidridek (így nátrium-hidrid és hasonlók). Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (ilyen például a metiletil-keton, dietil-keton, aceton, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, etil-acetát, metil-propionát, etilpropionát, tetrahidrofurán, dioxán, éter, dimetoxietán, diglime, toluol, benzol, xilol, acetonitril, dimetilacetamid, dimetil-formamid, N-foimil-morfolin, Nacetil-morfolin és hasonlók), 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten.

Az így kapott (I) általános képletű vegyületet könynyen átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává, például savval reagáltatva, ha szükséges. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaként megemlítjük a szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, perklorátokat, szulfátokat, foszfátokat és hasonlókat, valamint a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így oxalátokat, maleátokat, tartarátokat, metán-szulfonátokat és hasonlókat.

Mivel a találmány szerinti eljárásban alkalmazott reakció nem jár racemizációval, ha kiindulási anyagként optikailag aktív (II) vagy (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a kapott (I) általános képletű vegyület is optikailag aktív vegyület

A találmány szerint előállított (I) általános képletű 1,5-benzotiazepín-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kitűnő vérnyomáscsökkentő hatássa, agyi és korona-értágító hatással és/vagy trombocita-aggregációgátló hatással rendelkeznek, és ezért agyi megbetegedések, például agyi érszűkület, agyi iszkémia, agyi infarktus és hasonlók vagy szívbetegségek, így angina pektorisz, szívinfarktus és hasonlók kezelésére és megelőzésére használhatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek pedig, amelyek képletében

R2 jelentése hidrogénatom, hasznos szintézis-közbenső termékként használhatók, mivel ezek a vegyületek acilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyek képletében

R2 jelentése rővidszénláncú alkanoilcsoport.

Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (II) átalános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben

RÍ, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel, a képletben

X2 és XI jelentése reaktív csoport, alkalmas oldószerben (például dimetil-szulfoxidban) bázis jelenlétében (például alkálifém-hidroxid, hidrid) reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (Π) általános képletű vegyületet valamely rővidszénláncú alifás sav reaktív származékával (például sav-anhidrid, sav-halogenid) kondenzáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületet például a 22 51 74/1984 számú japán ideiglenes közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. (Ez az eljárás megfelel a 4 567 165 számú USA-beli szabadalmi leírás eljárásának).

A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű vegyületet szintén a 22 51 74/1984 számú japán ideiglenes közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

Mivel az (I), (H) és (VI) általános képletű vegyiiletekben két aszimmetriás szénatom van, a találmány vonatkozik a kétféle sztereoizomerre (vagyis a cisz- és transz-izomerekre) vagy a négyféle optikai izomerre (vagyis a (+)-cisz-, (-)-cisz-, (+)-transz- és (-)-transzizomerre), valamint ezek keverékére is.

A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt.

Példák az a) eljárásváltozatra:

1. példa (1) 590 mg kálium-hidroxidot tartalmazó 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 3,36 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxí-8-klőr-2,3-díhidro-l^-benzoti azepin-4(5H)-ont, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ekkor 1,75 g l-klór-2-(metánszulfonil-oxi)-etánt adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten továbbkevertetjüL A reakció befejezése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztillákjuk. A maradékot éterben oldjuk, és pihentetjük. Az oldhatatlan kiindulási anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szikiéiből az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etil-acetát 20:1 arányú keverékét alkalmazzuk), majd etanolból átkristályosítjuk.

Ögy 1,05 g terméket kapunk, amely a (+) cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(2klór-etil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on és a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5[2-(metán-szulfonil-oxi)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,

5-benzotiazepin-4(5H)-on 9:1 arányú keveréke.

Tömegspektrum (m/e); 381,379 (M+ -CH3SO2).

(2) az 1/1) példában kapott 1,03 g terméket 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 900 mg 51%-os dimetil-amin-toluol oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 62 órán keresztül kevertetjük. Ekkor további 180 mg 51%-os dimetil-amintoluol oldatot adunk a reakcióelegyhez és továbbkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etanol 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk), majd etil-acetát és n-hexán keverék oldószerből átkristályosítjuk.

így 687 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l,5benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Op.: 122-124 ’C.

HU 203 741 Β

2. példa (1) 1,77 g kálium-hidroxidot tartalmazó 150 ml dimetil-szulfoxidban 10,08 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin -4(5H)-ont oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ekkor 4,70 g l-bróm-2-klóretánt adunk a reakcióelegyhez, és azt továbbkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékot éterben oldjuk és pihentetjük. A kicsapódó kiindulási anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az oldószer legnagyobb részét ledesztillájuk. A maradékot pihentetjük, és a kicsapódó kristályokat szűréssel eltávolítjuk, így 5,74 g nyersterméket kapunk. A szűrletet szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etil-acetát 20:1 arányú keverékét alkalmazzuk), majd a kapott nyersterméket egyesítjük a fentebb kapott nyerstermékkel és etanolból átkristályosítjuk.

így 7,94 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5(2-klór-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-ont kapunk. Op.: 128-131 ’C. IR vNujolmax (cm-1): 3460,1660,1590. MS (m/e): 399,397 (M+).

(2) A 2/1) példában kapott terméket egy 1/2) példában leírt módon 51%-os dimetil-amin-toluol oldattal és dimetil-formamíddal reagáltatjuk, és így (+)-cisz2- (4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)etil]-8-klőr-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepín-4(5H)-ont kapunk.

Op.: 122-124’C (bomlik).

3. példa (1) 3 ml ecetsavanhidrid és 2 ml ecetsav keverékéhez hozzáadunk 484 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)3- hidroxi-5-(2-klór-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-ben zotiazepin-4(5H)-ont, és az elegyet 110 ’C-on kevertetjük. A reakció befejezések után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot toluolban oldjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.

így 535 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi5-(2-klőr-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin -4(5H)-ont kapunk, amely olajos termék. IRvll9.max (cm-1): 1740, 1680, 1660, 1580. MS (m/e): 439, 441 (M+).

(2) A 3/1) példában kapott terméket, 51%-os dimetil-amin-toluol-oldatot és dimetil-formamidot az 1/2) példában leírt módon reagáltatunk, és így (+)-cisz-2(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil ]-8-klór-2,3 -dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. A termékből maleátot készítünk, és etanolból átkristályosítjuk.

Op.: 158-160'C.

4-5. példa

Az 1-3. példában leírt módon, megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő:

4. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-perklorát-hidrát.

Op.: 190-192 ’C,

5. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid-monohidrát.

Op.: 140-143 ’C.

Példák a b) eljárásváltozathoz:

6. példa g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór2,3<lihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on és 2,3 g trifenil-foszfin 80 ml diklórmetánnal készített oldatához 20 perc alatt hozzáadjuk 779 mg 2-dimetilamino-etanol 15 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd újabb 20 perc alatt dietil-azo-dikarboxilát 15 ml diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10%os sósavval extraháljuk, majd a vizes fázist káliumkarbonáttal lúgosítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot maleáttá alakítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. Ögy 3,55 g (+)-cisz2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-e til]-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on -maleátot kapunk. Kitermelés: 79,2%.

Op.: 158-160’C.

7. példa

354 mg 2-(dimetil-amino)-etanol és 159 mg 60%-os nátrium-hidrid elegyét 14 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Ezután 40 ’C-on hozzáadunk 787 mg szulfuril-diimidazolt, és a reakcióelegyet ugyanazon hőmérsékleten további egy órán keresztül kevertetjük. Ekkor -40 ’C-on 1,0 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8-klór-2,3-dih idro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd fokozatos felmelegítés után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül. A reakció befejeződése után metanolt és kloroformot adunk a reakcióelegyhez, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Először kloroform/etanol 20:1 arányú keverékével eluálva eltávolítjuk a kiindulási laktámot, majd az olajos terméket maleáttá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 777 mg (+)cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-ami no)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-maleátot kapunk. Op.: 158-160 ’C.

HU 203 741 Β

8. példa

1,86 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-8klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 30 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 2,4 g poralakú kálium-karbonátot, és 1,1 g [2-(dimetil-amino)etil]-metán-szulfonát-hidrokloridot, és az elegyet 10 órán keresztül reflux-hőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a maradékhoz 10%-os sósavat és etil-acetátot adunk, és 10%-os sósavval extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk, és aceton/etanol keverékéből átkristályosítjuk. így 2,1 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotíazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 86,5%.

Op.: 127-131’C (bomlik).

9. példa

3,36 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadunk 1,35 g kálium-hidroxidot jeges hűtés közben, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 244 mg [2-(dimetil-amino)-etil]-metán-szulfonát-hidroklorídot adunk az egylehez, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az elegyet kloroform/etanol 1:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 3,48 g maradékot etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk, és 3,06 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3 -dihidro-1,5- l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.

Kitermelés: 75,2%. Op.: 122-124 ’C.

10. példa

1,68 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-8klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 30 ml acetonnal és 0,5 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 2,40 g kálium-karbonátot, és 1,09 g [2-(dimetilamino)-etil]-metán-szulfonát-hidrokloridot. A reakcióelegyet ezután 20 órán keresztül refluxáltatjuk. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, a maradékhoz 10%-os sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves fázist 10%-os sósavval extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, és kálium-karbonáttal lúgosítuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/nhexán keverékéből átkristályosítjuk, és így 1,40 g (+)cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-ami no)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H )-ont kapunk.

Kitermelés: 68,6%. Op.: 123-125 ’C.

11. példa

A 8. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a [2-(dimetil-amino)-etil]-metán-szulfonát-hidroklorid helyett [2-(dimeúl-amino)-etil]-benzol-szulfonát-hidrokloridot alkalmazunk. így (+)-cisz2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-e til]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on -hidrokloridot kapunk. A terméknek azonosak a fizikai tulajdonságai a 8. példában kapott termékével.

12. példa

A 8. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy [2-(dimetil-amino)-etil]-metán-szulfonát-hidroklorid helyett [2-(dimetil-amino)-etil]-toluol-szulfonát-hidrokloridot alkalmazunk. (+)-cisz-2(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil ]-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hi drokloridot kapunk.

A tennék fizikai tulajdonságai megegyeznek a 8. példa termékének fizikai tulajdonságaival.

13. példa

A 9. példában leírt módon [2-(dimetil-amino)-etil]metán-szulfonát-hidroklorid helyett [2-(dimetil-amino)-etil]-etán-szulfonátot alkalmazva a 3-acetoxi kiindulási anyagokhoz (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-dihid ro-1,5-benzotíazepin-4(5H)-on-hidrokIoridot kapunk. A tennék fizikai állandói megegyeznek a 8. példában kapott termék fizikai állandóival.

14-15. példa

A 6-10. példában leírt módon, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő:

14. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-9-klór-2,3 -dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-perklorát-hidrát. Op.: 190-192 *C.

15. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid-rnonohidrát. Op.: 140143 ’C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 1,5-benzotiazepinszármazékok, a képletben

R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,

R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése halogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom,

R5 és Ró jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, a képletben

R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és

XI jelentése reaktív csoport,

HU 203 741 Β egy (III) általános képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk, a képletben

R5 ésR6 jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
2. Eljárás (I) általános képletű 15-benzotiazepinszármazékok, a képletben

R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,

R3 és R4 közül az egyik szubsztituens jelentése halogénatom, és a másik jelentése hidrogénatom,

R5 ésR6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben

R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű amino-etanol-származékkal kondenzáltatunk, a képletben

R5 ésR6 jelentésea tárgyi körben megadott, és

Z jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy szulfocsoport, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savadíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.08.21.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy alkálifém-hidroxidot, alkálifémkarbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy egy ztercier amint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében

XI reaktívcsoport jelentése halogénatom vagy alkilszulfonil-oxi-csoport. (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminsóként hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot vagy nitrátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet egy (TV) általános képletű vegyület, a képletben

R1, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, és egy (V) általános képletű vegyület, a képletben X2 és XI jelentése reaktívcsoport,

5 reakciójával állítottunk elő, oldószerben, bázis jelenlétében, és amelyet kívánt esetben egy rövidszénláncú alifás karbonsav reaktív származékával kondenzáltattunk (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

10 hogy rövidszénláncú alifás karbonsav reaktív származékaként savanhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.12.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót oldószerben, 0 és 150 ’C

15 közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987.0821.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amikor a (VII) általános képletű vegyületben Z jelentése hidrogénatom, a kodenzációs reakciót dehid20 ratáló ágens jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987.0821.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratáló ágensként trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát keverékét, trifenil-foszfin és di25 metil-azo-dikarboxilát keverékét vagy szulfuril-diimidazol és nátrium-hidrid keverékét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.08 21.)
12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amikor a (VII) általános képletű vegyületben Z

30 jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, arilszulfonil-csoport vagy szulfocsoport, a reakciót alkálifém-vegyület jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1987.0821.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez35 ve, hogy alkáhfém-vegyületként alkálifém-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy alkálifém-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.0821.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás,azzaljellemezve,

40 hogy a bázisként kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltam gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.0821.)
15. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a bázisként kapott (I) általános képletű vegyületet

45 savval reagáltam gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.0821.)