HU203470B

HU203470B - Process for producing topical cosmetical pharamceutical compositions containing benzopirane-2-carboxylic acid derivatives of antiphlogistic activity

Info

Publication number: HU203470B
Application number: HU873526A
Authority: HU
Inventors: Ann Frances Welton
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-31
Publication date: 1991-08-28
Also published as: EP0262334A2; ZW13987A1; IL83379A0; AU601458B2; AU7656687A; JPS6341474A; DK401387D0; EP0262334A3; US4885309A; NZ221269A; ZA875064B; HUT46534A; CA1303507C; PH23353A; KR880002518A; DK401387A; IL83379A

Description

Találmányunk tárgya eljárás benzopirán-2-karbonsavszármazékokat tartalmazó, gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás leukotriének által közvetített bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat vagy kis szénatomszámú alkil-észtert (a képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy enantíomerjét vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó 0) általános képletű karbonsav gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük és helyi felhasználásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények leukotriének által közvetített különböző gyulladásos bőrbetegségek (pl. psoriasis, dermatitis és ekcéma) hatékony kezelésére alkalmazhatók.

A psoriasis fokozott epidermális sejtforgalommal jellemezhető krónikus bőrállapot, amely a sérült bőr hámlásához, a neutrocitáknak a sérült dermisbe és epidermisbe való átvándorlásához, és az érintett területen a véredények fokozott permeabilitásához vezet; utóbbi gyakran rendellenes vörösödést (erithema) és vizenyős duzzadást (ödéma) okoz.

A fenti betegség gyógyítására különböző kezelési módszerek ismertek. Helyi kezelésekhez általában kortikoszteroidokat vagy kátránykészítményeket alkalmaznak, utóbbiakat gyakran ultraibolya fénnyel történő besugárzással kombinálva. Ismeretesek továbbá kortikoszteroidok és más, nem helyi alkalmazásra szolgáló anti-psoriatikus szerek (pl. methotrexate, hidroxikarbamid és etretinate) felhasználásán alapuló szisztémás kezelési eljárások.

A gyulladásos dermatózis (pl. ekcéma és atopiás deimatitis) más formáit a fentiekkel azonos vagy azokhoz hasonló sok tünet jellemzi.

Az (I) általános képletű vegyületeket, enantiomerjeiket és gyógyászatilag alkalmas sóikat más célokra az 1984. december 24-én nyilvánosságra hozott ZA 840519 sz. dél-afrikai szabadalmi bejelentésben ismertették. Az említett nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben e vegyületeknek különösen antiallergiás célokra - beleértve az asztmás kezelést - történő felhasználását írták le. További dihidro-benzopirán-vegyületeket a 0139809 sz. (1985. május 8.) és 0150447 sz. (1985. június 7.) közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésekben írtak le, mint allergiák, valamint gyulladásos állapotok (pl. reumás artritis) kezelésére alkalmas leukotrién-antagonistákat.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és gyógyászatilag alkalmas sóik bőrgyulladások helyi kezelésére alkalmazhatók és az e célra használatos más vegyületeknél erősebb hatással rendelkeznek.

A „helyi alkalmazás” kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyagot tartalmazó készítményt hatásának kifejté2 se céljából közvetlenül a betegségnek kitett bőrrésszel vagy -részekkel hozzuk érintkezésbe. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a hatóanyagot megfelelő gyógyászati hordozóanyagba bedolgozzuk és kézzel az érintett testrészre juttatjuk. A kezelés módját a leírásban részletesen ismertetjük.

A leírásban használt „leukotriének által közvetített” kifejezésen azt értjük, hogy a leukotrién nevű anyag a bőr gyulladásos állapotának kialakításában vagy a tünetek megnyilvánulásában aktívan részt vesz.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1-7 szénatomos telített szénhidrogéncsoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercierbutil-, neopentil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport stb.).

A leírásban használt „HAL” és „halogén” kifejezések mind a négy halogénatomot - azaz a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot - felölelik; előnyös a bróm-, klórés jódatom.

Az (I) általános képletű vegyületek az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatók elő. A képletekben R’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és HAL jelentése a fent megadott.

Az A-reakcióséma szerint a (II) képletű vegyület (ez ismert vegyület vagy ismert módszerekkel állítható elő) és a (III) általános képletű vegyület reakcióját vízmentes körülmények között, inért oldószerben (pl. acetonban, acetonitrilben, metil- etil-ketonban, dietilketonban, dimetil-formamidban stb.) végezhetjük el. A reakciót a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben, előnyösen kb. 70100 “C-on hajthatjuk végre. Előnyösen savmegkötő szer (pl. kálium-karbonát stb.) jelenlétében dolgozhatunk. Reakcióközegként előnyösen aceton és dimetilformamid elegyét alkalmazhatjuk. A kapott (la) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) nyerhetjük ki.

Az (la) általános képletű vegyület önmagában is felhasználható a találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagaként, azonban kívánt esetben hidrolízissel (Ib) képletű vegyületté alakítható. A hidrolízist alkálifém-hidroxidokkal (pl. lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal stb.) végezhetjük el. Víz és vízzel elegyedő oldószer (pl. metanol, etanol, tetrahidrofurán stb.) elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (pl. 20-25 ’C-on) dolgozhatunk. A kapott (Ib) képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. extrakció, kristályosítás vagy kromatografálás útján) izolálhatjuk.

Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas sói is felhasználhatók hatóanyagként a találmányunk szerinti készítményekben. A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az 0) általános képletű karbonsavat vagy enantiomerjét nem toxikus, farmakológiai és gyógyászati szempontból alkalmas kationt tartalmazó bázissal reagáltatjuk. E célra általában bármely olyan bázis felhasználható, amely karbonsavakkal sót képez és farma-21

HU 203 470 Β kológiai tulajdonságai révén melegvérű szervezetekben felszívódva nem fejt ki káros hatást Találmányunk bármely fenti bázissal képzett só hatóanyagként történő felhasználására kiterjed. Bázisként elsősorban alkálifém- és alkáltföldfém-hidroxidokat és -karbonátokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalciumhidroxidot, kálium-karbonátot stb.), ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (pl. monoalkil-aminokat, dialkil-aminokat, trialkil-aminokat), nitrogéntartalmú heterociklikusos aminokat (pl. piperidint), bázikus aminosavakat (pl. lizint stb.) alkalmazhatunk Az ily módon előállított gyógyászatilag alkalmas sók az (Ib) képletű 3,4-dihidro-2H-l-henzopiránsav és enantiomerjei funkcionális ekvivalensei és a szakember számára nyilvánvaló, hogy a sók kationjának megváltoztatását, illetve megválasztását csupán az korlátozza, hogy a szóban forgó só képzéséhez felhasznált bázisok ne legyenek toxikusak és fiziológiai szempontból alkalmasak legyenek

Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasznált (ΠΙ) általános képletű vegyületek ismertek vagy pl. a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatók elő: a képletekben HAL és R’ jelentése a fent megadott.

A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját inért szerves oldószerben (pl. dimetil-fonnamidban, acetonban, metiletil-ketonban, acetonitrilben stb.) végezhetjük el. A reakciót bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. káliumkarbonát, nátrium-karbonát stb.); vagy alkálifém-hidridek (mint pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, kb. 20150 ’C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon (kb. 20-25 ’C-on) hajthatjuk végre. A kapott (ΙΠ) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatografálás stb.) nyerhetjük ki.

A (Hl) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál felhasznált (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy a C-reakciósémában bemutatott módon állíthatók elő. A képletekben R’ jelentése a fent megadott

Az eljárás szerint (VI) általános képletű vegyületet amely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel állítható elő - előbb egy (Va) általános képletű vegyületté hidrogénezzük. A reakciót katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen szénhordozóra felvitt palládiumot alkalmazhatunk és oldószeres közegben dolgozhatunk. Reakcióközegként előnyösen kis szénatomszámú karbonsavakat (pl. ecetsavat) alkalmazhatunk és kb. 20-100 ’C-on - előnyösen 25 ’C-on - dolgozhatunk. A hidrogénezést nagyobb nyomás alatt (előnyösen 344,75 kPa) végezhetjük el. A kapott (Va) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel nyerhetjük ki.

Az (Va) általános képletű vegyületet bármely megfelelő acilezőszenel történő reagáltatással alakítjuk az (V) általános képletű vegyületté. Acilezőszerként előnyösen kis szénatomszámú acil-halogenideket vagy -anhidridet (különösen előnyösen ecetsavanhidridet) alkalmazhatunk. Az acilezést előnyösen megfelelő bázis (pl. kis szénatomszámú alkil-aminok vagy különösen piridin) jelenlétében, kb. 0-150 ’C-on- előnyösen 25 ’C-os hőmérsékleten - hajthatjuk végre. A kapott (V) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel nyerhetjük ki.

Az (I) általános képletű vegyületek aszimetriás szénatomot tartalmaznak és ezért általában racém keverékek alakjában keletkeznek. A lucernátoknak az optikailag aktív izomerekre való szétválasztását szokásos és ismert rezolválási eljárásokkal végezhetjük el. Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában csaphatók ki és utána szétválaszthatók. Előnyös azonban a kémiai rezolválás. Ennek során az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racém keverékét valamely optilailag aktív rezolválószerrel [pl. egy optikailag aktív bázissal, pL d-(+)- vagy l-(-)-a-metilbenzil-aminnal] reagáltatjuk, majd a képződő diasztereomer sókat szelektív kristályosítással szétválasztjuk és a megfelelő optikai izomerré alakítjuk.

Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak és optikailag aktív izomerjeinek (enantiomerek) felhasználására egyaránt kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának további részleteit a korábbiakban említett dél-afrikai szabadalmi bejelentés tartalmazza. ~

A találmányunk szerint helyileg felhasználható ’és hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy enantiomerjét vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények típusa a gyógyszeriparban hasznlálatos formáknak megfelelően széles körben változ®ható és pl. valamely kenőcs, krém, oldat, öblítőfolyadék, gél stb. lehet. Általában az oldatok, kenőcsök és krémek felelnek meg legjobban találmányunk követelményeinek. A találmányunk szerinti készítmények pl. felszívódó, vízoldható vagy emulzó-típusú alapúak lehetnek [pl. vazelin-, lanolin-, poli(etilén-glikol)-alapúak stb.].

Az oldatok előnyösen az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas oldószerben - pl. poli(etilén-gklikol)-ban - oldva tartalmazzák

Az öblítőfolyadékok folyékony készítmények, amelyek a valódi oldatoktól finoman eloszlatott részecskéket tartalmazó vizes vagy vizes-alkoholos kompozíciókig változhatnak. Az öblítőfolyadékok szuszpendáló- vagy diszpeigálószereket (pl. cellulóz-származékokat, mint pl. metil-cellulózt, etil-cellulózt jfo.) is tartalmazhatnak.

A gélek tipikus félszilárd készítmények, amelyek oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyag megfelelő vizes vagy vízmentes vivőanyaggal képezett oldatát vagy szuszpenzióját megfelelő gélképző szer (pl. karboxi-polimetilén stb.) segítségével géllé alakítjuk, majd alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium-hidroxiddal) vagy valamely aminnal (pl. polietilén-kókusz-aminnal) megfelelő konzisztenciára semlegesítjük.

A találmányunk szerint előállított, helyi felhasználásra alkalmas készítmények szokásos adalékanyagok (pl. tartósító-, stabilizáló- , nedvesítő-, emulgeálószerek, pufferek stb.) segítségével állíthatók elő, ar szakember számára jól ismert módszerekkel.

HU 203 470 Β

A találmányunk szerinti eljárással előállítható, helyi felhasználásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításának részleteit a példákban ismertetjük.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények általában kb. 0,1-10 tómeg% különösen előnyösen kb. 0,5-5 tömeg% - hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyag-tartomány alsó és felső határa a kezelendő beteg állapotának súlyosságától és korától, valamint az adott hatóanyag hatáserősségétől, a kezelés időtartamától és a hatóanyag koncentrációjától függ. A gyulladásgátló hatást előidéző hatóanyagmennyiség minden esetben elegendő a gyulladás tüneteinek enyhítéséhez, illetve a bőrvörósség, viszketés, hámlás, duzzadás stb. csökkentéséhez a gyulladás helyén.

A találmányunk szerint előállított készítményekkel a kezelési eljárást gyakorlatilag oly módon végezhetjük el, hogy a hatóanyag-tartalmú kenőcsöt, krémet, oldatot, öblítőfolyadékot, lemosófolyadékot, gélt stb. vékony rétegben a gyulladt bőrfelületre permetezzük vagy a gyulladt bőrfelületet ezzel a készítménnyel vékonyan bedörzsöljük; a kezelést naponta egy-négy ízben végezzük el, a hatóanyagot a kívánt dózisban alkalmazva.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények hatékonyságát melegvérű állatokon az alábbi tesztekkel igazoljuk:

I. Véredény permeabilitás teszt, (in vivő) patkányon és tengeri malacon

a) Leukotrién (LTDf) önmagában

500-600 g tömegű hím tengeri malacokat (Hartley törzs) és 250-300 g tömegű hím patkányokat (Sprague-Dawley) 50 mg/kg testtömeg piril-amin-maleát (mint hisztamin) és 50 mg/kg metil-szergid-maleát (szerotonin-antagonista) intraperitoneális befecskendezésével előkezelünk. Az állatokat 30 perc múlva metánnal érzéstelenítjük [1,6 g/kg]. Fecskendő segítségével 0,05 ml változó leukotrién (LTD^ koncentrációjú (0,2-200 pg/ml) nátrium-klorid-oldatokat fecskendezünk intradermálisan az érzéstelenített állatok négy különböző helyébe. Közvetlenül ezután minden patkány farokvénájába 1,0 ml Evans-kék színezéket és minden tengeri malac jobb fülének vénájába 1,25 ml Evanskék színezéket fecskendezünk. Az állatokat harminc perc múlva a nyak elmozdításával leöljük.

A befecskendezett leukotrién által előidézett véredény-permeabilitás fokozódást az jelzi, hogy az Evans-kék színezék láthatóan az egyes leukotrién befecskendezési területek közvetlen közelébe vándorol át. A hatás mennyiségi meghatározása céljából a kísérleti állatok hátáról a bőrt sebészeti úton eltávolítjuk az egyes kékszínezék foltok (bőrhólyagok) hoszszú és rövid tengelyét standard metrikus finombeállító tolőmérce segítségével megmérjük és a kapott mérési eredményekből az átlagos átmérőt kiszámítjuk. Az eredményeket az 1. ábrán tüntetjük fel. Az egyes pontok az átlagos átmérőt ± átlagos szórást jelentik, három- három tengeri malacon vagy patkányon kapott mérési adatok alapján, állatonként négy leukotrién befecskendezést alkalmazva (összesen 12 megfigyelés).

Az 1. ábrából látható, hogy a leukotrién befecskendezése a véredény-permeabilitás dózistól függő növekedését idézi elő, amelyet az tükröz, hogy a színezék a véredényeken keresztül a leukotrién-injekciók befecskendezésének körzetébe vándorol, tengeri malacon és patkányon egyaránt.

b) Leukotrién (LTDés inhibitorok (egyetlen koncentráció, az idő változása)

Racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav - (I) általános képletű hatóanyag - leukotrién intradermális befecskendezése által előidézett véredény-permeabilitás növekedésre kifejtett gátló hatását határozzuk meg. A tesztvegyületet az előzőekben megadott számú állatra juttatjuk be oly módon, hogy közvetlenül a bőrfelületre egy csepp (50 μΐ) 10%-os dimetil-szulfoxidos hatóanyag-oldatot cseppentünk. Ez 5 mg hatóanyag/felviteli helymennyiségnek felel meg. A tesztvegyületet a 2. és 3. ábrán feltüntetett időközökben adagoljuk, majd leukotriént (LTD4) intradermálisan fecskendezünk a helyileg előkezelt bőrfelületre, 0,05 ml nátrium-kloridos oldat segítségével, amely ml-enként 8 pg leukotriént tartalmaz és ez 0,4 pg leukotrién/fecskendezési helyértéknek felel meg. Ezután minden állatba 0,5%-os nátrium-kloridos Evans-blue színezékoldatot fecskendezünk, az a) bekezdésben ismertetett módon. Az állatokat 30 perc múlva leöljük, a háton levő bőrt eltávolítjuk és a szinezékvándorlás mértékét a fentiek szerint meghatározzuk. A tesztvegyület hatékonyságát a leukotrién által előidézett permeabilitás gátlásának százalékos nagyságával, az alábbi egyenlet segítségével fejezzük ki:

„ tesztvegyülettelkezeltÁBN-kontroll ÁBN %-os gátlás---lmntrMÁBN--¹⁰⁰

ÁBN-átlagos bőrhólyag-nagyság

A tesztvegyület által kifejtett százalékos gátlás az idő függvényében a 2. ábrán (tengeri malac) és a 3. ábrán (patkány) tüntetjük fel.

A 2. és 3. ábrából látható, hogy a tesztvegy ületek a leukotrién által előidézett véredény-permeabilitást gátolják; a gátlás maximális nagysága tengeri malacon 2-4 óra múlva, míg patkányon valamivel később következik be.

c) LTD₄ és inhibitorok (koncentrációs változása)

A b) bekezdés szerinti eljárást azzal a változtatással ismételjük meg, hogy a tesztvegyületet helyileg, a leukotrién befecskendezése előtt négy órával alkalmazzuk. A tesztvegyület koncentrációját és a kapott eredményeket az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.

Az eredményekből kitűnik, hogy a tesztvegyület a leukotrién által előidézett véredény-permeabilitás növekedést dózistól függően gátolja.

HU 203 470 Β

1. táblázat

Tesz-vegyület véredénypermeabilitásra kifejtett, dózistól függő helyi hatása, patkányon

Koncentráció (%, dimetil-szulfoxidban)	%-os gátlás (± átlagos szórás)
25	28±4
5,0	50+6
10,0	59+6
15,0	NH
25,0	67±5
NH-nem határoztuk meg.
2. táblázat
Tesztvegyület véredény-permeabilitásra kifejtett, dózistól függő helyi hatása, tengeri malacon
Koncentráció	%-os gátlás
(%, dimetil-szulfoxidban)	(± átlagos szórás)
1,0	NH
5,0	11±3
10,0	33±3
15,0	43±4
25,0	49±4

NH-nem határoztuk meg.

//. Egérfiil-ödéma teszt (in vivő)

A jelen állatmodell-teszt szerint arachidonsavat a fülre juttatva az 5-hidroperoxi-6,8,ll,14-eikozatetraénsav (5HETE), leukotrién B₄ (LTB^, leukotrién C₄ (LTQj), 12hidroperoxi-5,8,10,14-eikozatetraénsav (12-HETE) és prosztaglandin Ej (PGEj) anyagcsere-termékek (metabolitok) képződnek az adagolás helyén, majd a neutrociták ebbe a helybe áramolnak és 30-60 percen belül gyorsan ödéma alakul A [Young, Wagner és Spires: „Tachyphylaxis in 12-0-Tetracecanoylphorbol Acetate And Arachidonic Acid - Induced Ear Edema”. J. Invest. Dermatol. <Sft48 (1983) és Humes, Opas and Bonney: „Arachidonic Acid Metabolites in Mouse Ear Edema”. Advances in Inflammation Research, 11:57 (1986)]. A fenti metabolitok és metabolikus pályák inhibitorai az ödémaképződést is gátolják.

15-25 g tömegű CD-I hím egereket alkalmazunk és ezeket az alábbi csoportokba osztjuk be:

(1) Kontrollcsoport, amelynek állatai arachidonsavat vagy tesztvegyületet nem kapnak.

(2) Arachídonsawal kezelt csoport, amelynek állatai tesztvegyületet nem kapnak (3) Kezelt csoport, amelynek állatai előbb tesztvegyületet, majd arachidonsavat kapnak.

Tesztvegyületként ez esetben is racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat alkalmazunk

A (3) csoport esetében a tesztvegyület acetonos oldatát 25 μΐ-es pipetta segítségével az egerek jobb fülének hátoldali felületére cseppentjük, a tesztvegyület dózisát a 3.

táblázatban megadott módon változtatjuk Egyes esetekben fél óra és más esetekben négy óra elteltével az arachidonsavat ugyanilyen módon helyileg az előkezelt fülfelületekre juttatjuk Minden esetben 0,5 mg arachidonsav 25 pl acetonnal képezett oldatát alkalmazzuk Az oldatot 25 pl-es pipetta segítségével helyileg a jobb fül hátsó oldalára juttatjuk Az egereket egy óra múlva szén-dioxid belélegeztetésével megöljük Minden kezelt egér füléből 6 mm átmérőjű standard lyukasztásos próbakimetsző segít10 ségével egységes szövetmintákat veszünk és ezek súlyát 0,1 mg pontossággal megmérjük A fülödéma-képződés százalékos gátlását az alábbi egyenlet segítségével számítjuk A:

arachidonsavas csoport tömetge - tesztcsoport tömege * arachidonsavas csoport tömege-kontrollcsoporttömege

Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. Az eredményekből látható, hogy a tesztvegyület 2 mg-ig terjedő dózisban 0,5 és 4 órával az arachidonsavas kezelés előtt beadva szignifikáns ödémagátló hatást fejt A.

3. táblázat

Helyileg alkalmazott benzopiránnak savval előidézett egérfül-ödémára Afejtett gátló hatása

Tesztvegyület tömege, mg^b	%-os gátlás (± átlagos szórás)· félórás előkezelés	— ' ----- Négy órás i - előkezelés
0,1	19±10	26±9 ΐ
0,2	21±12	3i±i2
0,5	42±12	28±9
1,0	63±4	37±7
2,0	65±1	68±7 -

•-minden meghatározáshoz 8-8 egeret alkalmazunk.

^b-a tesztvegyület fenti mennyiségét 25 pl acetonban oldjuk és ezt az oldatot alkalmazzuk.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk

1. példa

Helyi alkalmazásra szolgáló készítmény (oldat)

Komponenes Mennyiség, g/100 ml lg 2,5 g 5 g racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav lg 2,5 g 5 g Poli(etilén-glikol) 400-zal

Aegészítve(PEG)_lOOml lOOml lOOml *a PEG 400 helyett izopropil-mirisztát, neobee olaj vagy Capmul MCM 90 (Stokely — Van Camp Inc., Cg_iomono- és digliceridek keveréke) is alkalmazható.

HU 203 470 Β

A racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat a poli(etilén-glikol)-ban szobahőmérsékleten megfelelő tartályban oldjuk.

2. példa

Helyi alkalmazásra szolgáló készítmény (kenőcs, nem emulziós típus)

Komponens	Mennyiség g/g
0,1 g	05 g	lg
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l· -benzopirán-2-karbonsav	0,1 g	0,5 g	lg
Fehér vazelinnel kiegészítve q.s.	100 g	100 g	100 g

A racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-petiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat levegőárammal 1-10 μ részecskenagyságra mikronizáljuk, majd a fehér vazelinnel összeporlasztjuk vágj' összeőröljük.

3. példa

Helyi adagolásra szolgáló készítmény (krém)

Komponens Mennyiség g/g

	0,1 g	05 g	lg
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-
-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-
-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-
-benzopirán-2-karbonsav	0,1 g	05 g	lg
Fehér vazelin	30,0 g	30,0 g	30,0 g
Ásványolaj	20,0 g	20,0 g	20,0 g
Felületaktív anyag
(Arlacel 83)	6,0 g	6,0 g	6,0 g
Felületaktív anyag (Myrg 52)	2,0 g	2,0 g	2,0 g
Poli(etilén-glikol) 400	25,0 g	25,0 g	25,0 g
Vízzel kiegészítve ]	100,0 g	100,0 g	100,0 g

A komponenseket fizikai és kémiai tulajdonságaik alapján két különböző fázisra választjuk szét, az 1. fázist keverés közben szobahőmérséklet feletti hőfokon megfelelő tartályban a 2. fázisba bedolgozzuk és lassan szobahőmérsékletre hűtjük.

A találmányunk szerinti készítményeket helyi alkalmazásra szolgáló más formákban is előállíthatjuk a gyógyszergyártás ismert módszereivel, így pl. emulzió típusú kenőcsöket, öblítőfolyadékokat, géleket stb. ál10 Irthatunk elő.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános kép15 letű vegyületet (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy enantiomerjét vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját tartalmazó gyógyászati készít20 mények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és helyi alkalmazásra szolgáló, bőrgyógyászati, gyulladásgátló hatású készítménnyé alakítjuk

25
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopiián-2-karbonsavat alkalmazunk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,

30 azzal jellemezve, hogy oldatot, kenőcsöt, krémet, öblítőfolyadékot vagy gélt állítunk elő.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,1-10 tömeg% gyulladásgátló ha35 tású hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 05-5 tömeg% gyulladásgátló hatású hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő.