HU203341B - Process for producing unsqturated n-benzopyranyl lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing unsqturated n-benzopyranyl lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203341B
HU203341B HU891576A HU157689A HU203341B HU 203341 B HU203341 B HU 203341B HU 891576 A HU891576 A HU 891576A HU 157689 A HU157689 A HU 157689A HU 203341 B HU203341 B HU 203341B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkoxy
phenylsulfonyl
group
Prior art date
Application number
HU891576A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich Christian Englert
Dieter Mania
Bernhard Schoelkens
Roland Utz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU203341B publication Critical patent/HU203341B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A bejelentés tárgya eljárás (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzo(b)pirán vegyületek - a képletben R1 jelentése fenil-szulfonil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatonunal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve vagy cianocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6R7
X jelentése egy -C-C~(CH-CH)n- általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy nitrocsoport m-0 vagy 1, n=0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m és n mindig egymástól különböző értékűek, ha pedig m értéke 0, akkor R1 jelentése nem lehet cianocsoport előállítására.
Az (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán rendszer (amelyet a következőkben röviden Jcrománrendszemek” nevezünk) 3-as és 4-es szénatomja aszimmetriásan helyettesített. A találmány csak azokra a vegyületekre vonatkozik, amelyek ezeken a centrumokon ellentétes konfiguráciőjúak, tehát a szubsztituensek ezeken a szénatomokon „transz” orientációjúak.
Ha az R1, R2, R3, R4 és X helyettesítők aszimmetriacentrumot tartalmaznak, vagy R3 és R4 különböző (és ezzel egy szénatom aszimmetriássá válik), a találmány mind az S-, mind az R-konfigurációjú vegyületeket magában foglalja.
A vegyületek tehát optikai izomerek, így diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában létezhetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* cianocsoport vagy helyettesítetlen vagy a fent meghatározott módon helyettesített benzoil- vagy fenil-szulfonil-csoport, R2 hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkoxiesoport, R3, R4, X és m jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 cianocsoport vagy helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenil-szulfoníl-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 1, n értéke 0, és X jelentésében az RÉ és R7 helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek és hidrogénatomot és 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé sorolhatók azok a vegyületek is, amelyekben R1 helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített benzoil- vagy fenil-szulfonil-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 0, n értéke 1, az X jelentésében az R* és R7 helyettesítők egyike metilcsoport vagy klóratom és a másik hidrogénatom.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 cianocsoport vagy fenil-szulfonil-csoport, amely helyettesítetlen vagy 12 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 1, n értéke 0, és X jelentésében R6 és R7 azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Még azok az (I) általános képletű vegyületek is nagyon előnyösek, amelyekben R* fenil-szulfonil-csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített, R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, R3 és R4 jelentése a fenti, m értéke 0, n értéke 1, X jelentésében R6 és R7 helyettesítők egyike metilcsoport vagy klóratom, a másik hidrogénatom.
A 273 262 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben olyan krománszármazékokat ismertetnek, amelyekben a fenilgyűrű 1,2-dihidro-2oxo-pirid-l-ilcsoporttal helyettesített.
A JJvíed.Chem. 1986, 29, 2194-2201 irodalmi helyen olyan vegyületeket írnak le, amelyek a találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közel állnak. Ezeket az A-D általános képletekkel foglalták össze, amelyekben R1, R2, R3, Z, n, m és R az ott megadott jelentésű. Ezen vegyületek nagy része különböző más szabadalmi bejelentéseknek szintén tárgya, amelyek közül a 107 423,120 427,076075 és a 120 428 számú európai szabadalmi bejelentéseket említjük.
A fentebb idézett irodalmi helyeken különösen hatásosként azokat a vegyületeket írják le, amelyek a
3.4- dihidro-2H-benzopiránrendszer 6-helyzetében cianocsoportot tartalmaznak, ezek közül is a (±)-6-ciano3.4- dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2-oxo-l-pinolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol bír különös jelentőséggel.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a krománrendszer 4-es helyzetében telítetlen gyűrűs amidot vezetünk be, értékes farmakológiai tulajdonságú új, hatásos vegyületekhez jutunk. Ezek vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy olyan szervekre, mint a hólyag, bél, epe, méh, légcső, uréter, emyesztő hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületeket is magas vérnyomás elleni szerként, koronária gyógyszerként vagy szívelégtelenség kezelésére alkalmas szerként használhatjuk. A fentebb említett szervek esetében spasmolyticumként is alkalmazásra kerülhetnek. A vegyületek mind a humán-, mind az állatgyógyászatban felhasználhatók.
Az 1. példa szerinti vegyűlet narkotizált patkányoknak i.v. beadva 0,1-1 mg/kg napi adagban fejt ki vérnyomáscsökkentő hatást; az 5. példa szerinti vegyűlet hatásos napi adagja 0,3-3 mg/kg.
Az új vegyületek a szokásos módon előállított gyógyszerkészítmények, mint tabletták, drazsék, kapszulák, porok, végbélkúpok vagy oldatok alakjában alkalmazhatók a gyógyászatban, orális, rektális vagy parenterális beadással. 75 kg testtömegű embereknél a napi adag 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,3-5 mg/kg lehet. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy
HU 203 341 Β
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R‘-R4 jelentése a fenti - egy (ΙΠ) általános képletű laktánunal - ahol X és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és a nitrogénatom hidrogénatom helyett védócsoportot is hordozhat - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R‘-R4 jelentése a fenti - egy (Hl) általános képletű laktámmal - ahol X és m a fenti jelentésűek reagáltatunk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R*-R4 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű N-sziUl-laktámmal reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek a) vagy b) eljárása szerint való előállítása úgy történik, hogy a (Π) vagy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő, előnyösen dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban oldva a (III) általános képletű vegyülettel, előnyösen bázis, így nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálium-terc-butilát, nátrium-(2-metil-2-butilát), litium-bisz(trimetil-szilil)amid vagy hasonló, a laktám N-alkilezéséhez ismerten megfelelő bázis jelenlétében reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat; előnyösen 0 és szobahőmérséklet közötti, vagy kevéssé a szobahőmérséklet felett levő hőmérsékleten dolgozunk.
Azok a vegyületek, amelyeket az a) vagy b) eljárással nehéz előállítani, a c) eljárással könnyen megkaphatok. Ezeknek megfelelően úgy járunk el, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket deszililezőszer, például kálium-terc-butilát vagy tetrabutil-ammónium-fluorid jelenlétében egy dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban keverjük. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük, akkor általában a folyékony (V) általános képletű szililvegyületet olyan feleslegben alkalmazzuk, hogy az elegy keverhető legyen. A reakció-hőmérséklet széles határok között változhat, így sok esetben már szobahőmérsékleten megkaphatjuk az (I) általános képletű vegyületet, más esetekben viszont csak 120 ’C-on vagy még magasabb hőmérsékletre való melegítés közben képződnek.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek általában ismertek, vagy az irodalomban ismertetett módszerekkel könnyen előállíthatók.
Az (V) általános képletű szililvegyületeket a (Hl) általános képletű laktámokból kiindulva az irodalomból ismert eljárásokkal, így például 1,1,1,3,33-hexametil-diszilazánnal végzett reakcióban kaphatjuk.
A (II) és (IV) általános képletű vegyületek újak. Ezeket például a következő szintézissel állíthatjuk elő:
Egy (X) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, fenil-szulfonil-kloriddal önmagában ismert módon, Friedel-Crafts körülmények között acilezünk, igy (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A (X) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, nátrium-nitrittel vagy n-brómszukcinimiddel tömény kénsavban, önmagában ismert módon reagáltatva (ΧΠ) és (XIH) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (XII) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a megfelelő (XIV) általános képletű halogenidekké alakíthatók.
A (ΧΠΙ) általános képletű vegyületekből Önmagában ismert módon könnyen előállíthatjuk a (XV) általános képletű megfelelő nitrileket.
A (XI), (ΧΠ), (ΧΠΙ) és (XV) általános képletű vegyületek a szokásos körülmények között, így például nátrium-bór-hidriddel metanolban vagy etanolban (XVI) általános képletű vegyületekké redukálhatok, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A (XVI) általános képletű vegyületekből végül vízlehasitással, például piridin(foszfor-oxi-klorid- vagy ptoluolszulfonsav) toluol rendszerrel reagáltatava (XVH) általános képletű vegyületeket kaphatunk.
Az R1 csoportnak a (Π) és (IV) általános képletű vegyületekbe való bevezetésére szolgáló különösen előnyös eljárás abban áll, hogy a (XVH) általános képletű vegyületet, amelyben R1 brómatom, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, -78 *C-on tetrahidrofuránban, 2 ekvivalens terc-butil-lítiummal reagáltatunk, és a keletkezett, a 6-os helyzetben fématomot tartalmazó arillítium-vegyületet önmagában ismert módon különböző elektrofil ágensekkel reagáltatjuk.
Azokat a (XVH) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 brómatom, R2, R3 és R4 jelentése a' fenti, nagyon könnyen előállíthatjuk, mégpedig oly; módon, hog egy Qí) általános képletű vegyületek? amelyben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, a (XVI) álta-?? lános képletű vegyületek előállításához hasonlóan redukálunk. Ekkor olyan (XVI) általános képletű vegyü.-,' letet kapunk, amelyben R1 hidrogénatom, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Az R1 helyén hidrogénatomot, R2, R3 és R4 helyén a fentebb megadott csoportokat tártál; mazó (XVI) általános képletű vegyületekből R1 helyén brómatomot tartalmazókat n-bróm- szukcinimiddel, jégecetben állítunk elő.
A fenti módon tehát olyan (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R1 brómatom és R2,
R3 és R4 jelentése a fenti, ezeket a vegyületeket a fentebb leírt módon olyan (XVII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben R1 brómatom és R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A (XVH) általános képletű vegyületekből most már standard módszerekkel a (IV) általános képletű epoxidokat vagy a (II) általános képletű brómhidrinaket állíthatjuk elő.
Amennyiben a fenti reakciósorban R2 jelentése hidroxicsoport, adott esetben védőcsoporttal, például acetil- vagy metücsoporttal való megvédése szükséges. Ezeket a védőicsoportokat egy megfelelő lépésben, előnyösen az a), b), illetőleg c) előállítási eljárások elvégzése után a szokásos módon eltávolítjuk.
A (XVH) általános képletű kroméneket néhány esetben önmagában ismert módon a megfelelő (XVIH) általános képletű propaigil- éterek gyűrűzárásával állíthatjuk elő. Ezeket önmagában ismert módon a (XIX) általános képletű fenolokból és a (XX) általános képletű propargil-kloridokböl kaphatjuk.
HU 203 341 Β
Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, de a szintézis során racém alakban kapott (I) általános képletű vegyületekből kívánt esetben a szokásos rezolválási módszerekkel állíthatunk elő optikailag tiszta enantiomeieket. A racém vegyületek rezolválhatók például királis fázis alkalmazásával végzett kromatográfiás elválasztással, vagy a racém termékből optikailag egységes savszármazékkal való átalakítással, például a krománrendszer 3-hidroxicsoportjának észterezésével vagy optikailag egységes izocianáttal a 3hidroxi-csoport karbamáttá alakításával. A fenti reakciók során kapott diaszteieomer izocianát vagy észter ismert módon, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton elválasztható, és a 3-hidroxi-csoportról az optikailag aktív segédcsoport lehasításával optikailag egységes végtermékhez jutunk. Különösen előnyösnek bizonyult a 3-metoxi-acetát diasztereomer elválasztása.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
I. Példa:
transz-3,4-Dihidro-4-(l ,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol
3,16 g (10 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán és 3,35 g (20mmól) 2-trimetil-szilil-oxi-piridin 4 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatához hűtés közben és argon alatt 3,16 g (10 mmól) tetrabutil-ammőniumfluorid-trihidrátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen etil-acetát és ciklohexán 9:1 térfogataiányú elegyével kromatografáljuk. Az amorf, fehér anyagot nagyvákuumban szárítjuk.
Elemi analízis a CaHaiNOjS’HzO (429,47) összegképletre:
számított: C: 61,52 %; H: 5,40 %; N: 3,26 %; talált: C: 61,8 %; H: 5,1 %; N: 3,2 %.
A kiindulási anyagok előállítása:
A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olból dimetíl-szulfoxidban, nátrium-hidriddel végzett redukcióval kapjuk Op. 103-105 ’C.
A transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olt 2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-kroménből és N-bróm-szukcinimidbőI állítjuk elő dimetil-szulfoxid és víz 9:1 térfogatarányú elegyében. Op: 126 ’C.
A 2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-kromént (op. 7071 ’C) ismert módon, 4-fenil-szuIfonil-fenil-l,l-dimetil-propargil-éterből kapjuk. Ez az éter szintén ismert módon, 4-fenil-szulfonil-fenolból és 3-metil-3-klórbutinból állítható elő.
2. Példa:
transz-4-(5-klór-1,2-dihidro-2-oxo-pirid-1 -il)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piιύη-3-ol
3,16 g (10 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt 4 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és argon alatt 4,00 g (20 mmól) 5-klór-2-trimetil-szilil-oxi-piridint adunk hozzá. Ezután hűtés közben 3,16 g (20 mmól) szilárd tetrabutil-ammónium-fluoriddal elegyítjük és 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Víz hozzáadása után az elegyet három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és tömény vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás, szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk; a maradékként kapott fehér hab butil-acetátból kristályosodik. így 218-220 ’C-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk.
Elemi analízis a C22H20CINO5S (445,90) összegképletre:
számított C: 59,26 %; H: 4,52 %; N: 3,14 %; talált C: 59,1 %; H: 4,5 %; N: 3,1 %.
A kiindulási anyagok előállítása:
A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt az 1. példában leírtak szerint kapjuk.
Az 5-klör-2-trimetil-szilil-oxi-piridin előállítására az 5-klór-2-hidroxi-piridint 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilaszánnal 100-110 ’C-on reagáltatjuk, majd vákuumban desztilláljuk.
3. Példa:
transz-3,4-dihidro-4-(l,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b] pirán-3-ol
3,5 g (0,0082 mól) transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán -4-olt 0,6 g (0,0246 mól) 80 %-os olajos nátrium-hidrid és 3,1 g 2-hidroxi-piridin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziőjához adunk. Az elegyet 60 ’Cra melegítjük és 3 órán át keverjük, majd jeges vízre Öntjük. A fehér csapadékot szívatással szűrjük és levegőn szárítjuk. Kovasavgélen metanol és etil-acetát 1:10 térfogatarányú elegyével kromatografálva a terméket fehér amorf port kapunk.
Elemi analízis a C23H23NO6S (441,49) összegképletre:
számított C: 62,57 %; H: 5(25 %: N: 3,17 %; talált C: 61,8 %; H: 5,3 %; N: 2,9 %.
A kiindulási anyagok előállítása:
A transz-3-bröm-3,4-dihi<lro-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olt az 1. példában leírtak szerint kapjuk.
4. Példa:
transz-3,4-dihidro-4-(l ,2-dihidro-2-oxo-pirid-1 -i 1)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b] pirán-3-ol
Az előállítás a 3. példában leírtak szerint történik. A tisztítást kovasavgélen, toluol és etil-acetát 4:1 térfo-41
HU 203 341 Β gatarányú elegyével eluálva, kromatográfiásan végezzük Fehér kristályokat kapunk, amelyek 228- 229 ’Con olvadnak
A kiindulási anyagok előállítása:
A transz-3-bróm-3,4-dihidro-22-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán-4-olt 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-krománból dimetil-szulfoxid és víz 9:1 térfogatarányú elegyében N-bróm-szukcinimiddel kapjuk. Olvadáspontja 202203 ’C.
A 22-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-kromént 22-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kroménből piridin/foszfor-oxi-klorid eleggyel, benzolban állítjuk elő.
A 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromén előállítása 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromán-4-on metanolban, nátrium-bórhidriddel végzett redukciójával történik. Op. 146-147 ’C.
2,2-dimetil-7-metoxi-kromán-4-ont metilén-kloridban, aluminium-kloriddal és fenil-szulfonil-kloriddal reagáltatva 22-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromán-4-ont kapunk, amely 223-225 ’C-on olvad.
5. Példa:
transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-il-(6-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b] pirán-3-ol
3,80 g (12,02 mmól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt és 1,50 g (12,02 mmól) 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolint 5 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, és argon alatt 12,02 ml 1 mólos tetrahidrofurános lltium-bisz(trimetil-szilil)-amidot fecskendezünk hozzá. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kiváló sűrű olajat két alkalommal butil-acetátban kristályosítjuk így 128-135 ’C-on olvadó fehér kristályokat kapunk
Elemi analízis a C24H27NO5S (441 ^52) összegképletre:
számított C: 63,98 %; H: 626 %; N: 3,11 %; talált C: 63,8 %; H: 62 %; N: 3,1 %.
A kiindulási anyagok előállítása:
A 3,4-dihidro-22-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A 3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin az irodalomból ismert.
6. Példa:
transz-3,4-dihidro-22-dimetil-4-(3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin-l-il)-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol
A vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő. Etil- acetát és ciklohexán elegyéből végzett kristályosítás után fehér, 191-193 ’C-on olvadó kristályokat kapunk.
Elemi analízis a CbHbNOsS'HiO (436,50) összegképletre:
számított: C: 63,28 %; H: 5,87 %; N: 3,21 %; talált C: 63,3 %; H: 6,0 %; N: 3,2 %.
A kiindulási anyagok előállítása:
A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
A 3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin az irodalomból ismert.
7. Példa:
transz-6-ciano-3,4-dihidro-22-dimetil-4-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-il)-2H-benzo[b]pirán-3-ol
14,4 g (0,072 mól) transz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-22-dimetil-2H-benzo[b]pirán-4-il 200 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 2,4 g (0,08 mól) 80 %os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 20 ’C-on egy órán át keverjük. Ezután 3,6 g (0,12 mól) 80 %-os nátrium-hidridet és 15 g (0,12 mól) 3-etil-4-metil-2-oxo-3pinolint adunk hozzá és három órán át 40 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, szívatással szűrjük, szárítjuk, és kovasavgélen metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A kapott terméket kevés etanolból átkristályositjuk. A kristályok 207-208 ’C-on olvadnak.
Elemi analízis a C19H22N2O3 (326,41) összegképletre:
számított C: 69,92 %; H: 6,80 %; N: 8,58 %; talált C: 70,0 %; H: 6,7 %; N: 8,6 %. ~
A kiindulási anyagok előállítása:
A transz-3-bróm-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetiÍ2H-benzo[b]pirán-4-ol és 3-etil-4 metil-2-oxo-3-pirro^ lin az irodalomból ismert.
8. Példa:
transz-6-ciano-3,4-dihidro-22-dimetil-4-(3,4-dimetil-2-oxo-3-pirrolin-l-il)-2H-benzo[b]pirán-3-ol
A vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő. Víz és etanol elegyéből való átkristályosítás után 217-219 ’C-on olvadó kristályokat kapunk.
Elemi analízis a C18H20N2O3 (312,35) összegképletre:
számított C: 6921 %; H: 6,45 %; N: 8,92 %; talált C: 68,9 %; H: 6,2 %; N: 8,9 %.
A kiindulási anyagok előállítása:
A 6-ciano-3,4-dihidro-22-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzo[b]pirán és a 2-trimetil-szilil-oxi-piridin az irodalomból ismert
9. Példa:
transz-3,4-dihidro-4-(12-dihidro-5-nitro-2-oxo-pirid-l-il)-22-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b] pirán-3-ol
4,00 g (12,6 mmól) 3,4-dihidro-22-dimetil-3,4-epoxi-€-(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt és 1,77 g (12,6mmól) 2-hidroxi-5-nitro-piridint kevés abszolút tetrahidrofuránnal elegyítünk és aztán argon alatt 16,7 ml (12,6 mmól) 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot csepegtetünk hozzá keverés és jeges hűtés közben. Szobahőmérsékleten még 72 órán át keverjük az elegyet, majd hidrolizáljuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extrak5
HU 203 341 Β tumokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A vegyület etil-acetátban 5 kristályosodik, olvadáspontja 212-214 ’C.
Elemi analízis a C22H20N2O7S (456,48) összegképletre:
számított C: 57,8 %; H: 4,4 %; N: 6,1 %;
talált C: 57,7 %; H: 4,2 %; N: 6,2 %. 10
A kiindulási anyagok előállítása az 1. példában leírtak szerint történik.
10. Példa:
transz-3,4-dihidro-4-(l,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)- 15 -2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-benzo[b] pirán-3-ol
5,15 g (12 mmól) transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-benzo[b]pirán-4-olt argon alatt 6,02 g (36 mmól) 2-trimetil-szilil-oxi- 20 piridinben szuszpendálunk, és keverés közben, 9,46 g (30 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet kb. 15 órán át 55 'C-on keverjük, majd hidrolizáljuk és három alkalommal etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extrák- 25 tumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A habos maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük és szívatással szűrjük. A kristályokat nagyvákuumban szárítjuk. Op. 184-186 ’C. 30
Elemi analízis a C24H2OF3NO4 (443,43) összegképletre:
számított: C: 65,0 %; H: 4,54 %; N: 3,16 %; talált: C: 65,3 %; H: 4,6 %; N: 3,1 %.
A kiindulási anyagok előállítása: 35
2-hidroxi-acetofenont acetonnal pirrolidin jelenlétében a Synthesis 886, 1978 irodalmi helyen leírt módon reagáltatva 2,2-dimetil-4-kromanont kapunk, amely 80-85 ’C-on olvad. A 2,2-dimetil-4-kromanonból nátrium-bór-hidriddel etanolban végzett redukcióval 2,2-di- 40 metil-4-hidroxi-krománt kapunk olaj alakjában. A 2,2-dimetil-4-hidroxi-krománt jégecetben N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, így 97-99 ’C-on olvadó 6-bróm2,2-dimetil-4-hidroxi-kromán képződik.
Toluolban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfon- 45 sav jelenlétében végzett azeotrop vizlehasítás eredményeként a 6-bróm-2,2-dimetil-4-hidroxi-krománból az olajos 6-bróm-2,2-dimetil-2H-krománt kapjuk.
A 6-bróm-2,2-dimetil-2H-krománt 2 ekvivalens terc-butil-lítiummal -78 ’C-on lítiáljuk, majd 2-triflu- 50 or-metil-benzaldehiddel reagáltatjuk. így a 2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-hidroxi-benzil)-2H-kromént olaj formájában kapjuk.
A 2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-hidroxi-benzil)-2H-kromént piridinium-klór-kromáttal metilén-klo- 55 ridban oxidálva 2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-krománt állítunk elő, amelyet aztán az előzőekben leírt módon transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-trifluor-metil-benzoil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol Iá alakítunk. A terméket olaj foimájában kapjuk. 60
77. Példa:
A 10. példában leírt módon állítjuk elő a transz-3,4-dihidro-4-(l,2-dihidro-2-oxo-pirid-l-il)-2,2-dimetil-6-(2-fluor-benzoil)-2H-benzo[b]pirán-3-olt, amely 241243 ’C-on olvad.
Elemi analízis a C23H20FNO4 (393,93) összegképletre:
számított: C: 70,21 %; H: 5,12 %; N: 3,56 %; talált: C: 70,1 %; H: 5,2 %; N: 3,5 %.

Claims (7)

1. Eljárás telítetlen 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán származékok - ebben a képletben
R1 jelentése fenil-szulfonil- vagy benzoilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyetesítve vagy cianocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkolcsoport,
R® R7
X jelentése egy -C»C-(CH-CH)„- általános képletű csoport, amelyben R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy nitrocsoport m-0 vagy 1, n-0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy m és n mindig egymástól különböző értékűek, ha pedig m értéke 0, akkor R1 jelentése nem lehet cianocsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R’-R4 jelentése a fenti - egy (ΙΠ) általános képletű laktámmal - ahol X és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, és ahol az oxocsoport trimetil-szililezett formában is lehet - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R4 jelentése a fenti - egy (ΠΙ) általános képletű laktámmal - ahol X és m a fenti jelentésűek reagáltatunk, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R'-R4 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű N-szilil-laktámmal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése cianocsoport, vagy pedig helyettesítetlen vagy az 1. igénypontban megadott módon helyettesített fenil, fenil- szulfonil-csoport;
R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport; R3, R4, X és m jelentése az 1. igénypontban megadott
- előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 cianocsoport vagy pedig fenil-szulfonil-csoport, amelyben a benzolgyűrű helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-61
HU 203 341 Β csoporttal, fluoratommal, klőratommal, brómatommal vagy jódatommal egyszeresen helyettesített,
R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport,
R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, m értéke 1, 5
X jelentése az 1. igénypontban megadott általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, R6 és R7 azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1-4 szálatomos alkilcsoportot jelent előállitásásra, azzal jellemezve, hogy megfelelően 10 helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 fenil-szulfonil-csoport vagy benzoilcsoport,
R2 jelentése a 3. igénypontban megadott, 15
R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, m értéke 0,
X jelentése az 1. igénypontban megadott általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és az R6 és R7 helyettesítők egyike metilcsoport vagy klór- 20 atom, a másik hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben 25
R1 helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenil-szulfonilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport,
R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, 30 m értéke 1 és
X jelentése az 1. igénypontban megadott általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, és R6 és R7 azonos vagy különböző és hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 fenil-szulfonil-csoport vagy benzoilcsoport, amelyekben a benzolgyűrű helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített,
R2 hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, m értéke 0,
X jelentése az 1. igénypontban megadott általános képletű csoport, amelyben az R6 és R7 helyettesítők egyike klóratomot vagy metilcsoportot, a másik hidrogénatomot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőek helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Eljárás vérnyomás csökkentésére vagy a hólyag, bél, epe, méh, légcső vagy uréter emyesztésére alkal·*·' más gyógyászati készítmény előállítására, azzal jelle-mezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előáll!-* tott vegyület hatásos mennyiségét a gyógyszerészeiben' szokásos adalékanyagokkal keverjük és adagolási for-s* mába hozzuk.
HU891576A 1988-03-31 1989-08-08 Process for producing unsqturated n-benzopyranyl lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU203341B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3811017A DE3811017A1 (de) 1988-03-31 1988-03-31 Ungesaettigte n-benzopyranyllactame

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU203341B true HU203341B (en) 1991-07-29

Family

ID=6351175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891576A HU203341B (en) 1988-03-31 1989-08-08 Process for producing unsqturated n-benzopyranyl lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5043344A (hu)
EP (1) EP0337179A1 (hu)
JP (1) JPH01287083A (hu)
KR (1) KR890014526A (hu)
AU (1) AU615275B2 (hu)
DE (1) DE3811017A1 (hu)
DK (1) DK155489A (hu)
FI (1) FI891491A (hu)
HU (1) HU203341B (hu)
IL (1) IL89778A (hu)
NO (1) NO891346L (hu)
NZ (1) NZ228511A (hu)
PH (1) PH25959A (hu)
PT (1) PT90172A (hu)
ZA (1) ZA892307B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
EP0373204A1 (en) * 1988-05-09 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds and treatment
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8916683D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3936616A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten
EP0430621A3 (en) * 1989-11-29 1992-03-04 Beecham Group P.L.C. Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans
WO1991009031A1 (en) * 1989-12-11 1991-06-27 Beecham Group Plc Trifluoromethyl substituted compounds and a pharmaceutical composition
TW257762B (hu) * 1991-06-14 1995-09-21 Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd
JPH0673061A (ja) * 1992-01-18 1994-03-15 Hoechst Ag ６−置換クロメン類のエナンチオ選択的エポキシ化方法
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL108841A0 (en) * 1993-03-10 1994-06-24 Pfizer Res & Dev Benzopyrans
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
DE3364145D1 (de) * 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU618007B2 (en) * 1987-06-23 1991-12-12 Sanofi 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US4997846A (en) * 1988-12-09 1991-03-05 Researche Syntex France, S.A. Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH25959A (en) 1992-01-13
ZA892307B (en) 1989-11-29
IL89778A0 (en) 1989-09-28
PT90172A (pt) 1989-11-10
NZ228511A (en) 1991-09-25
DE3811017A1 (de) 1989-10-19
KR890014526A (ko) 1989-10-24
NO891346L (no) 1989-10-02
NO891346D0 (no) 1989-03-30
FI891491A (fi) 1989-10-01
AU615275B2 (en) 1991-09-26
AU3224489A (en) 1989-10-05
DK155489A (da) 1989-10-01
US5043344A (en) 1991-08-27
EP0337179A1 (de) 1989-10-18
JPH01287083A (ja) 1989-11-17
DK155489D0 (da) 1989-03-30
FI891491A0 (fi) 1989-03-29
IL89778A (en) 1993-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203341B (en) Process for producing unsqturated n-benzopyranyl lactams and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4446113A (en) Benzopyrans
EP0093535B1 (en) Novel chromenes and chromans
EP0107423B1 (en) Novel chromans and chromenes
EP0120427B1 (en) 3,4-Dihydro-thiaoxo-1-pyrrolidinyl-or piperidinyl-ZH-benzo[b]pyrons
US4251537A (en) Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols
JPH0786094B2 (ja) 複素環式化合物
HU211339A9 (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
JPH07173149A (ja) 中間化合物
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0120426B1 (en) Antihypertensive benzopyrons
NL8001771A (nl) Nieuwe chinolonverbindingen en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.
HU205107B (en) Process for producing substituted 3,4-dihydro-2b-benzopyrans and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2944474B2 (ja) Ｎ−９置換グアニン化合物の調製
HU193480B (en) Process for producing benzopyrane derivatives
US4629734A (en) Benzopyrans
JPH0320275A (ja) クロマン誘導体
HU207729B (en) Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them
RU2041223C1 (ru) Способ получения (±)6-циано-3,4-дигидро-2,2- диметил-транс-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -2н-1-бензопиран-3-ола
US4677116A (en) Antihypertensive chroman derivatives
HUT61997A (en) Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5254578A (en) Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use
JPH0114224B2 (hu)
CN115785104A (zh) 一种一价金催化的螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]衍生物的合成方法
JPS63112576A (ja) ２−フエニル−１−ベンズオキセピン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee