HU203328B - Process for producing substituted 1,3,5-triazine-trione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing substituted 1,3,5-triazine-trione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203328B
HU203328B HU895241A HU524189A HU203328B HU 203328 B HU203328 B HU 203328B HU 895241 A HU895241 A HU 895241A HU 524189 A HU524189 A HU 524189A HU 203328 B HU203328 B HU 203328B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
phenyl
active ingredient
Prior art date
Application number
HU895241A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT54358A (en
HU895241D0 (en
Inventor
Werner Lindner
Axel Haberkorn
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP19890117614 priority Critical patent/EP0364765A3/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Priority to HU644989D priority patent/HU206081B/hu
Publication of HU895241D0 publication Critical patent/HU895241D0/hu
Publication of HUT54358A publication Critical patent/HUT54358A/hu
Publication of HU203328B publication Critical patent/HU203328B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített 1,3,5-triazin-trion-származékok és a vegyületeket tartalmazó parazita protozoák ellen hatásos gyógyászati készítmények előállítására.
Ismert, hogy helyettesített 1,3,5-triazin-trionszármazékokat kokcidiák leküzdésére alkalmaznak. Ezeknek a vegyületeknek a hatása azonban nem minden esetben kielégítő.
Találmányunk tárgyát képezi tehát eljárás az (I) általános képletű helyettesített 1,3,5-triazin-trion10 származékok — a képletben
R1 jelentése egy vagy két halogénatommal, vagy egy 1-4 szénatomos polihalogénezett halogén-alkilvagy egy 1-4 szénatomos polihalogénezett halogénalkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R3’ jelentése halogénatom,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, amely szerint
a) egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R3’, R4 jelentése a megadott — egy (El) általános képletű helyettesített karbonilizocianát-származékkal — a képletben Rö jelentése halogénatom—reagáltatunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet egy (IV) képletű vegyülettel reagáltatunk adott esetben savakceptor jelenlétében, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3, R3’, R4 jelentése a megadott — egy (VI) általános képletű vegyülettel—a képletben R8 ésR9 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport — reagáltatunk adott esetben bázis jelenlétében.
A (Π) általános képletű vegyületeket — a képletben R*, R2, R , R3’, R4 jelentése a megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (VIH) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3, R3’ jelentése a megadott — egy (IX) általános képletű izocianáttal — a képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk, vagy
b) egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3, R3’ jelentése az (I) általános kép15 létnél megadott—egy ÖÍI) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése a megadott — reagáltatunk.
Az új (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet foszgénnel és ammóniával reagáltatunk.
Az új (VEI) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 jelentése polihalogénezett halogénalkil-tio-csoporttal helyettesített fenücsoport és R2, R3, R3’ jelentése az (I) általános képletnél megadott —úgy állíthatjuk elő, hogy egy fXE) áltqlán^s képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3, R3’ jelentése a megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VEI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R3’ jelentése a megadott — foszgénnel reagáltatunk.
Az új (XE) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R , R3, R3’ jelentése megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 jelentése a megadott — egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R , R3’ jelentése a megadott és A jelentése halogénatom — reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint savakkal vagy bázisokkal képzett sóik kiválóan alkalmazhatók parazita protozoák leküzdésére.
Rendkívül előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
Rr jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal, különösen klór-, bróm-vagy fluoratommal, polihalogénezett Ci-4halogén-alkil-csoporttal, különösen trifluor-metil-csoporttal, polihalogénezett Ci-4halogén-alkil-tio-csoporttal, különösen trifluor-metil-tio-csoporttal van helyettesítve,
R2 jelentése hidrogénatom, Ct-4alkilcsoport, különösen metilcsoport,
R3 jelentése halogénatom, különösen bróm-, klór- vagy fluoratom,
R3’ jelentése halogénatom,
R4 jelentése Ci-4alkilcsoport, különösen metilcsoport.
Külön megemlítjük a következő (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4- CHj.
(I) általános képletű vegyületek
R1 R2 R3ésR3,
4-Cl-fenil H 3,5 Cl2
4-SCF3-fenil H 3,5 Cl2
4-CF3-fenil H 3,5 Cl2
Megemlítjük még a következő vegyületeket:
(I) általános képletű vegyületek
R1 R2 R3ésR3, R4
4-Cl-fenil H 3-Cl CH3
4-Cl-fenil H 3,5-Br2 CH3
4-Cl-fenil H 3,5 Cl2 C2H5
4-CF3-fenil H 3-C1 CH3
-2HU 203328Β (I) általános képletű vegyületek
R1 R2 R3ésR3, R4
4-CF3-fenil H 3,5-Br2 CH3
4-CF3-fenil H 2.5-C12 C2H5
3,4-Cl2-fenil H 3-C1 CH3
3,4-Cl2-fenil H 3,5-Br2 ch3
3,4-Cl2-fenil H 3.5-C12 C2H5
2,4-Cl2-fenil- H 3-C1 CH3
2,4-Cl2-fenü H 3,5-Br2 ch3
2,4-Cl2-fenü H 3.5-C12 C2H5
3-Cl-fenil H 3-C1 ch3
3-Cl-fenil H 3.5-ΒΓ2 ch3
3-Cl-fenil H 3.5-C12 C2H5
4-SCF3-fenil H 3-C1 CH3
4-SCF3-fenil H 3.5-ΒΓ2 ch3
4-SCF3-fenil H 3.5-C12 C2H5
Ha az a) eljárásban (Π) általános képletű vegyületként 2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-fenil)4’-metilureido-fenilacetonitrilt és (ΙΠ) általános képletű vegyületként klór-karbonil-izocianátot használunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A (Π) általános képletű vegyületek újak. Előnyösek azok a (Π) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R , R1, R3, R3’ jelentése a z(I) 25 álalános képletnél megadott előnyös jelentés.
Külön megemlítjük a következő (Π) általános képletű vegyületeket:
(Π) általános képletű vegyületek
R1 R2 R3ésR3, R4
4-Cl-fenil H 3.5-C12 ch3
4-Cl-fenil Η 3-C1 ch3
A (ΙΠ) általános képletű helyettesített karbonilizocianát-származékok ismertek.
A reakciót előnyösen hígítószerben folytatjuk le.
Hígítószerként gyakorlatilag minden inért szerves oldószer alkalmazható.
Ilyen előnyösen az alif ás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így a benzin, a ligroin, a benzol, a toluol, a xilol, a metilén-klorid, az etilénklorid, a kloroform, a széntetraklorid, a klór-benzol és az o-diklór-benzol, az éterek, így a dietil- és dibutil-éter, a glikol-dimetil-éter és a diglikol-dimetiléter, a tetrahidrofurán és a dioxán, a ketonok, így az aceton, a metil-etil-, a metil-izopropil- és a metilizobutil-keton, az észterek, így a metil-acetát és az etil-acetát, a nitrilek, így az acetonitril és a propionitril, a dimetil-acetamid és az N-metil-pirrolidon, valamint a dimetil-szulfoxid, a tetrametilén-szulfon és a hexametil-foszforsav-triamid.
A reakciót általában 20 és 150 ’C, előnyöse 50 és 120 ’C közötti hőmérsékleten f olytatjuk le.
Az eljárásban ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk (Π) és (EH) általános képletű vegyületeket a megadott hígítószerben és a reakcióelegyet melegítjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, mossuk és szárítjuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló b) eljárásban (Π) általános képletű vegyületként 2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluonnetiltio-fenil)-4’-metilureido-fenilacetonitrilt és (IV) képletű vegyületként bisz-klórkarbonil-ammóniát alkalmazunk, a reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A (IV) képletű vegyület ismert.
Az eljárást az a) pont alatt leírtak szerint folytat45 juk le. Hígítószerként az a) pont alatt felsorolt oldószereket alkalmazhatjuk.
Ha a c) eljárásban (V) általános képletű vegyületként 2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-feniI)-4’(metil-bisz-ureido)-fenilacetonitrilt és (VI) általá50 nos képletű vegyületként dietil-karbonátot alkalmazunk, a reakció a c) reakcióvázlat szerint megy végbe.
Az (V) általános képletű vegyületek újak. Külön megemlítjük a következő (V) általános képletű ve55 gyületeket:
(V) általános kpletü vegyületek
R1 R2 R3,R3,
3,4-Cl2-fenil B 3-C1
4-CF3-fenil H 3.5-C12
4-Cl-fenil H 3.5-C12
-3HU 203328Β
Az eljárást bázis jelenlétében folytatjuk le. Előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-hidroxid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-etilát és a szerves bázisok, így az 1,8 -diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU).
Az eljárást 10 és 80 °Ck, előnyösen 20 és 50 ’C hőmérsékleten normál vagy megemelt nyomáson folytatjuk le. Előnyösen normál nyomáson dolgozunk. Dolgozhatunk csak a reakciókomponensekkel vagy hígítószer jelenlétében. Hígítószerként minden inért szerves oldószert alkalmazhatunk, amelyeket az a) eljárásnál is felsoroltunk.
A reakciót úgy folytatjuk le, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel keverünk bázis jelenlétében a megadott hőmérsékleten. A (VI) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségtől többszörös feleslegig terjedő mennyiségben alkalmazzuk; a (VI) általános képletű vegyület feleslege oldószerként szolgál.
Ha a (Π) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban (VIII) általános képletű vegyületként 4’-amino-2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-fenil)-fenilacetonitrilt és (IX) általános képletű vegyületként metil-izocianátot alkalmazunk, a reakció az (e) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A (VIII) általános képletű vegyületek részben ismertek. A (IX) általános képletű vegyületek ismertek.
Új (VIH) általános képletü vegyületként felsoroljuk a következőket:
(VIII) általános képletű vegyületek
R1 R2 R3
4-SCF3-fenü H 3-C1
4-SCF3-fenU H 3,5-02
Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy egy VIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk inért oldószerben. Oldószerként minden inért szerves oldószer alkalmazható, amilyeneket az a) eljárásnál már felsoroltunk. Ezeken felül megemlítjük még a piridint. Az eljárást lefolytathatjuk normál vagy megemelt nyomáson, előnyösen normál nyomáson, 20 és 120 ’C közötti hőmérsékleten.
A reakciót úgy folytatjuk le, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy adott esetben feleslegben alkalmazott mennyiségű (IX) általános képletű vegyülettel oldószerben melegítjük.
Ha a (Π) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban (X) általános képletű vegyületként 4’-izocianáto-2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltío-fenil)-fenilacetonitrilt (és (XI) általános képletű vegyületként propil-amint alkalmazunk, a reakció az (f) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A (X) általános képletű vegyületek példáiként megemlítjük a következőket:
(X) általános képletű vegyületek
R1 r2 R3,R3,
4-Cl-fenil H 3-0
4-Cl-fenil H 3,5-02
Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy egy (X) általános képletű vegyületet és egy (XI) általános képletű vegyületet adott esetben hígítószer jelenlétében melegítünk. Hígítószerként az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek alkalmazhatók. Megemlítjük még a piridint.
A reakciót lefolytathatjuk normál vagy megemelt nyomáson, 50 és 150 ’C, előnyösen 70 és 110 'C közötti hőmérsékleten.
A vegyületeket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakció befejeződése után a szilárd anyagként kiváló terméket szűrjük.
Ha az (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban (Π) általános képletű ve gyületként 2’,6’-diklór-alfa-(4-klór-fenil)-4’-(metil-ureido)-fenilacetonitrilt alkalmazunk, a reakció a g) reakcióvázlat szerint megy végbe.
Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy egy (Π) általános képletű karbamidszármazékot adott esetben oldószer jelenlétében először foszgénnel, majd ammóniával az (V) általános képletű vegyületté alakítunk.
Oldószerként az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek alkalmazhatók.
A foszgént adhatjuk a (H) általános képletű vegyülethez gázként vagy oldat formájában ekvimoláristól kétszer moláris feleslegig terjedő mennyiségben. Az ammóniát gáz formájában addig vezetjük át a reakcióelegyen, míg a reakció befejeződik. A reakcióhőmérséklet 10 és 80 ’C, előnyösen 20 és 60 ’C közötti. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló terméket szűrjük.
A (H) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást és az (V) általános képletű vegyületek előálítására szolgáló eljárást előnyösen egy edényben folytatjuk le.
A (Π) általános képletü vegyületként megemlítjük a következőt:
(Π) általános képletű vegyületek
R1 R2 R3,R3,
4-SCF3-fenil ’ H 3,5-02
Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy a (ΧΠ) általános képletű vegyületet nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezést adott esetben hígítószer jelenlétében folytatjuk le normál vagy megemelt nyomáson.
Oldószerek lehetnek előnyösen a szénhidrogének, az alkoholok így az etanol és az éterek, így a tetrahidrofurán. A katalizátor lehet platina, palládium, ruténium, tódium és előnyösen platinát alkal-4HU 203328Β mázunk. A reakcióhőmérséklet 20 és 130 ’C, előnyösen 20 és 50 ’C közötti. A katalizátorokat 0,01 %-os és 5%-os közötti arányban alkalmazzuk.
A (VIH) általános képletű amuroknak foszgénnel való átalakítását hígítószer nélkül vagy hígítószerrel folytatjuk le.
A bígítószer lehet például különösen alifás vagy aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogén, így pentán, hexán, heptán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, Ugróin, benzol, toluol, metilklorid, metüén-klorid, kloroform, széntetraklorid, klór-benzol, o-diklór-benzol.
A reakciót -20 és +80 ’C, előnyösen -10 és +100 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Dolgozhatunk normál vagy megemelt nyomáson.
A kiindulási vegyületeket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen a foszgént 1 mól (VHI) általános képletű aminra számítva 2-3 mól feleslegben használjuk.
A reakciót lefolytathatjuk savmegkötőszer nélkül vagy megkötőszer jelenlétében. A savmegkötőszer előnyösen tercier-amin, így piridin, dimetilamin.
A (VHI) általános képletű vegyületet a foszgén oldatához adjuk és adott esetben további foszgént vezetünk be. A reakciót lefolytathatjuk oldószer nélkül is.
A (ΧΙΠ) és (XIV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Reakciójukat úgy folytatjuk le, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet adott esetben hígítószer jelenlétében a (XIV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk.
Hígítószerként gyakorlatilag minden inért szerves oldószert alkalmazhatunk. Ilyenek előnyösen az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így a benzin, a Ugróin, benzol, a toluol, a xilol, a metilén-klorid, az etilén-klorid, a kloroform, a széntetraklorid, a klór-benzol, és az o-diklór-benzol, az éterek, így a dietil- és dibutil-éter, a glikol-dimetil-éter és a diglikol-dimetil-éter, a tetrahidrofurán és a dioxán, a ketonok, így az aceton, a metiletil-, a metil-izopropil- és a metil-izobutil-keton, az észterek, így a metil-acetát és az etil-acetát, a nitrilek, így az acetonitril és a propionitril, az amidok, így a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid és azNmetil-pirrolidon, valamint a dimetil-szulfoxid, a tetrametilén-szulfon és a hexametil-foszforsav-triamid.
A reakciót szervetlen vagy szerves savakceptor jelenlétében folytatjuk le. Ilyenek például a következők: alkálifém-hidroxidok, így például nátriumvagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így például kálcium-hidroxid, alkálifém-karbonátok és -alkoholátok, így nátrium- és kálium-karbonát, nátrium- és kálium-metilát és -etilát, fém-hidridek, így nátrium-hidrid, továbbá alifás, aromás vagy aüciklusos aminok, például trietii-amin, pirídin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én (DBN), 1,8diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) és 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán (DABCO).
Katalizátorként koronaétereket, így 18 korone6-t vagy kvaterner ammóniumvegyületeket, így benzil-trietil-ammónium-kloridot alkalmazhatunk.
A reakciót 50 és 200 ’C, előnyösen 80 és 160 ’C közötti hőmérsékleten normál vagy megemelt nyomáson folytatjuk le.
Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy ekvimoláris mennyiségű (ΧΠΙ) és (XTV) általános képletű vegyületet a megadott oldószerek egyikében melegítünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet híg szervetlen savval (például sósavval) megsavanyítjuk, és a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk.
A hatóanyagoknak kedvező a melegvérűekre kifejtett toxieitásuk és így alkalmasak a parazita protozoák leküzdésére, amelyek az állattartásban és az állattenyésztésben lépnek fel haszonállatoknál, tenyésztett állatoknál, állatkerti állatoknál, laboratóriumi, kísérleti és hobbi állatoknál. A hatóanyagok hatásosak a kártevők minden fejlődési stádiumában, valamint hatásosak a rezisztens és a normális mértékben érzékeny törzsekkel szemben. A parazita protozoák leküzdése révén csökkenthetők a betegségek, a pusztulások és a teljesítménycsökkenések (például hús, tej, gyapjú, bőr, tojás, méz termelésénél), így a hatóanyagok alkalmazásával gazdaságosabb és egyszerűbb állattartás válik lehetségessé.
A parazita protozoák közé tartoznak a következők:
Mastigophora-félék (Flagellata), így például Trypanosmatidák, például Trypanosmoa b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmanía brasiliensis, L. donovani, L. tropica, Trichomonadidák, például Giardia lamblia, G. Canis.
Sarcomastigophora-félék (Rhizopoda), ígyEntamoebidák, például Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, például Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.
Apicomplexa-félék (porozoa), így Eimeridák, például Eimeria acerivulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anathis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. aubumensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. Clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. dabliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E, iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. Media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuemii, Globídium spec., Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spec., I. suis, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec. így Toxoplasmadidák, például toxoplasma gondii, Sarcocystidák, például Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spec, S. suihominis, Leucozoidák például Leucozytozoon simondi, így Plasmodiidák, például Píasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spec, így Piroplasmea, például Babesia argentina, B, bocis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theilcria spec., így Adelenia, például Hepatozoon canis, H. spec. Továbbá Myxospora és Microspora-félék, például Glugea spec. Nosema spec.
-5HU 203328Β
Továbbá Pneumocystis carinii, így Ciliphora (Ciliata) így például Balantidíum coli, Ichtiophthirius spec. Trichodina spec., Epistylis spec.
A találmány szerinti vegyületek hatásosak a halparaziták közé tartozó különböző férgekkel szemben is.
A haszonállatok illetve tenyésztett állatok közé tartoznak az emlősök, így például a szarvasmarhák, lovak, birkák, sertések, kecskék, tevék, vízilovak, szamarak, nyulak, dámvada, rénszarvasok, szőrmeállatok, így például a nercek, csincsillák, mosómedvék, a szárnyasok, így például a tyúkok, libák, pulykák, kacsák, galambok, a különböző madárfajták, így alakásban illetve állatkertben tartott állatok. Ide tartoznak még a haszonhalak és a díszhalak is.
A laboratóriumi és kísérleti állatok közé tartoznak az egerek, a patkányok, a tengerimalacok, az aranyhörcsögök, a kutyák és a macskák.
A hobbiállatok közé tartoznak a kutyák és a macskák.
A halak közé tartoznak a haszonhalak, a tenyésztett halak, az akváriumi és díszhalak mindenf éle korukban, ezek az édes- illetve a sósvizekben élnek. A haszon- és tenyésztett halak közé tartoznak például a pontyok, angolnák, pisztrángok, lazacok, dévérkeszegek, kelék, kárászkeszegek, domolykók, nyelvhalak, lepényhalak, laposhalak, japán édesfarkú halak (Seriola quinqueradiata), japán angolnák (Anguilla japonica), vörös keszegek (Pagurus major), szürke pérkák (Mugilus cephalus), makrélák, harcsák. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak halivadékok kezelésére, például 2-4 cm testhosszúságú pontyok kezelésére, valamint jól alkalmazhatók a készítmények az angolnahizlalásban is.
A készítményeket alkalmazhatjuk megelőzés vagy gyógyítás céljából.
A hatóanyagokat alkalmazhatjuk közvetlenül vagy megfelelő készítmények formájában enterálisan, parenterálisan, dermálisan, nazálisán.
A hatóanyagok enterális alkalmazása például történhet orálisan, porok, kúpok, tabletták, kapszulák, paszták, italok, granulátumok, bóluszok, gyógyszerrel kevert takarmányok illetve ivóvíz formájában. A dermális alkalmazás például mártással (dippen), szórással (sprayen), fürdéssel, mosással, felhintéssel (pour-on és spot-on) és beporzással történik. A parenterális alkalmazás történhet például injekcióval (intramuszkuláris, szubkután, intravénás, intraperitoneális) vagy implantátum formájában.
Megfelelő készítmények a következők: oldatok, így injekciós oldatok, orális oldatok, orális adagolással hígítás után alkalmazásra kerülő koncentrátumok, bőrön vagy testüregben alkalmazásra kerülő oldatok, felöntési készítmények, zselék;
emulziók és szuszpenziók orális vagy dermális alkalmazással, valamint injekciós célra szolgáló emulziók és szuszpenziók, félszilárd készítmények;
olyan készítmények, amelyeknél a hatóanyag kenőcs-alapanyagban, vagy „olaj a vízben” vagy „viz az olajban”-típusú emulziós alapanyagba van bedolgozva;
szilárd készítmények, így porok, premixek vagy koncentrátumok, granulátumok, pelletek, tabletták, bóluszok, kapszulák, aeroszolok és inhalátu6 mok, hatóanyagtartalmú formatestek.
Az injekciós oldatokat intravénásán, intramuszkulárisan és szubkután adagoljuk.
Az injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk és hozzáadjuk a szükséges adalékanyagokat, így oldást közvetítőket, savakat, bázisokat, puffersókat, antioxidánsokat, konzerválószereket. Az oldatokat sterilen szűrjük és töltjük.
Oldószerként a következők alkalmazhatók: fiziológiailag elviselhető oldószerek, így víz, alkoholok, így etanol, butanol, benzilalkohol, glicerin, szénhidrogének, propilén-glikol, polietilén-glikolok, N-metil-pirrolidon valamint ezek elegyei.
A hatóanyagok adott esetben fiziológiailag elfogadható növényi vagy szintetikus olajokban is oldhatók, ha ezek injekciós célra megfelelők.
Az oldást közvetítők a következők lehetnek: oldószerek, amelyek a hatóanyagnak a fő oldószerben való oldódását elősegítik, vagy ezeknek kiválását megakadályozzák, ilyenek például a polivínil-pirrolidon, a polietoxilezett ricinusolaj, a polietoxilezett szorbitán-észter.
A konzerválószerek a következők: benzilalkohol, triklór-butanol, p-hidroxi-benzoesav-észter, n-butanol.
Az orális oldatokat közvetlenül alkalmazzuk. A koncentrátumokat előzetesen hígítás után az alkalmazási koncentrációban orálisan alkalmazzuk. Az orális oldatokat és koncentrátumokat az injekciós oldatoknál leírt módon állítjuk elő, ennek során azonban nem dolgozunk steril körülmények között.
A bőrön alkalmazott oldatokat felvihetjük felcsepegtetéssel, bekenéssel, bedörzsöléssel, beszórással vagy mártással (dippen), fürdéssel vagy mosással. Az oldatokat az injekciós oldatoknál leírt módon állítjuk elő.
Az előállítás során előnyösen sűrítőszert is alkalmazunk. A sűrítőszer lehet például szervetlen sűrító'szer, így bentonit, kolloid kovasav, alumíniummonosztearát, szerves sűrítőszer, így cellulózszármazékok, polivinil-alkoholok és ezek kopolimerjei, akrilátok és metakrílátok.
A zseléket a bőrre visszük fel vagy kenjük be vele a bőrt, vagy pedig a testüregekbe visszük be. A zseléket úgy állítjuk elő, hogy az injekciós oldatoknál előállított oldatokat annyi sűrítőszerrel elegyítjük, hogy kenőcs-konzisztenciájú masszát kapjunk. A sűrítőszerek az előzőekben felsorolt anyagok lehetnek.
A felöntéssel alkalmazott készítményeket a bőr korlátozott felületeire visszük fel felöntéssel vagy felszórással, a hatóanyag vagy behatol a bőrbe, vagy szisztemikusan hat, vagy pedig a test felületén eloszlik.
A felöntéssel alkalmazott készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a bőr számára elviselhető oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Adott esetben további segédanyagokat, így színezékeket, adszerobeiót elősegítő anyagokat, antioxidánsokat, fényvédő anyagokat, tapadószereket adagolunk.
Oldószerként a következőket említjük meg: víz, alkanolok, glikolok, polietilén-glikolok, polipropilén-glikolok, glicerin, aromás alkoholok, így benzíl-6HU 203328Β alkohol, fenil-etanol, fenoxi-etanol, észterek, így etil-acetát, butil-acetát, benzoil-benzoát, éterek, így alkilén-glikol-alkil-éterek, így dipropilén-glikol-monometil-éter, dimetilén-glikol-monobutiléter, ketonok, metil-etil-keton, aromás és/vagy alifás szénhidrogének, növényi vagy szintetikus olajok, dimetil-fonnainid, dimetil-acetamíd, N-metilpirrolidon, 2,2-dimetil-4-(oxi-metilén)-1,3-dioxolán.
A színezékek az állatoknál történő alkalmazásra engedélyezett színezékek lehetnek, ezeket alkalmazhatjuk oldott vagy szuszpendált állapotban.
A reszorpciót elősegítő anyagok például a dimetil-formamid, bizonyos olajok, így izopropil-mirisztát, dipropilén-glikol-pelargonát, szilikonolajok, zsírsav-észterek, trigliceridek, zsíralkoholok. Az antioxídánsok szulfitok vagy metabiszulfitok, így kálium-metabiszulfit, aszkorbinsav, butil-hidroxitoluol, butil-hidroxi-anizol, tokof erői.
A fényvédő anyagok például benzofenon vagy novantizolsav-típusú vegyületek.
A tapadószer lehet például cellulózszármazék, keményítőszármazék, poliakrilát, természetes polimer, így alginát, zselatin.
Az emulziókat orálisan, dermálisan vagy injekcióformájában alkalmazhatjuk.
Az emulziók lehetnek „víz az olajban” vagy „olaj a vízben-típusú emulziók.
Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vagy hidrofób vagy hidrofil fázisban oldjuk és azt megfelelő emulgeátorok és adott esetben további segédanyagok, így színezékek, reszorpciót elősegítő anyagok, konzerválószerek, antioxídánsok, fényvédőszerek, viszkozitást növelő szerek alkalmazásával egyidejűleg a másik fázis oldószerével homogenizáljuk.
Hidrofób fázisként (olajok) megemlítjük a következőket: parraffinolajok, szilikonolajok, természetes növényi olajok, így szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj, szintetikus trigliceridek, így kaprilés/vagy kaprínsav-triglicerid, 8-12 szénatomos növényi zsírsavakkal vagy más speciálisan kiválasztott természetes zsírsavval képzett trigliceridelegyek, telített vagy telítetlen, adott esetben hidroxilcsoportot tartalmazó zsírsavak perciális gliceridelegyei, Cs/Ci o-zsírsavak mono- és digliceridjei.
Zsírsavészterek, így etil-sztearát, di-n-butiriladipát, laurinsav-hexil-észter, dipropilén-glikolpelargonát, közepes lánchosszúságú elágazó szénláncú zsírsavaknak Ci6-Ci8-lánchosszúságú telített zsíralkoholokkal képzett észterei, izopropilsztearát, olajsav-oleil-észter, olajsav-decil-észter, etil-oleát, tejsav-etil-észter, biaszszerű zsírsavszterek, így dibutil-ftalát, adipinsav-diizopropüészter, ez utóbbiakhoz hasonló észterelegyek, többek között zsíralkoholok, így izotridecil-alkohol, 2oktil-dodekanol, cetil-sztearil-alkohol, oleil-alkohol.
Zsírsavak, így például olajsavak és ezek elegyei.
A hidrofil fázis például a következő lehet: víz, alkoholok, így például propilén-glikol, glicerin, szorbit és ezek elegyei.
Emulgeátorokként megemlítjük a következőket: nemionos tenzidek, például polietoxilezett ricinusolaj, polietoxilezett szorbitán-monooleát, szorbi12 tán-monosztearát, glicerin-monosztearát, polietoxi-sztearát, alkil-fenol-poliglikol-éter;amfolotikus tenzidek, így di-nátrium-N-lauril-béta-imino-diproionát vagy lecitin;
anionaktív tenzidek, így nátrium-lauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfátok, mono7dialkii-poliglikol-éter-ortofoszforsav-észter-monoetanol-amin só;
kationaktív tenzidek, így cetil-trimetil-ammóni10 um-klorid.
további segédanyagok lehetnek a következők: viszkozitást növelő adalékanyagok, emulziót stabilizáló anyagok, így karboxi-metil-cellulóz, metilcellulóz és egyéb cellulóz- és keményítő-származé15 kok, poliakrilátok, alginátok, zselatin, gumiarábikum, polivinil-pirrolidon, polivinil-alkohol, metilvinil-éterből és maleinsav-anhidridből álló kopolimerek, polietilén-glikolok, viaszok, kolloid kovasavak vagy ezek elegyei.
A szuszpenziókat alkalmazhatjuk orálisan, dermálisan vagy injekció formájában. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hordozóanyagban adott esetben további segédanyagok, így nedvesítőszerek, színezékek, reszorpciót elősegítő anyagok, konzerv25 álószerek, antioxídánsok, fényvédő anyagok felhasználásával szuszpendáljuk.
A hordozófolyadék lehet minden homogén oldószer- vagy oldószerelegy.
A nedvesítőszerek (diszpergálószerek) az előző30 ekben megadott tenzidek lehetnek.
További segédanyagok lehetnek az előzőekben felsoroltak.
A félszilárd készítményeket orálisan vagy dermálisan adagoljuk. Ezek az előzőekben ismertetett szuszpenzióktól és emulzióktól csak nagyobb viszkozitásukban különböznek.
A szilárd készítmények előállítása során a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagokkal, adott esetben segédanyagok alkalmazásával Összekeverjük és a kívánt alakra hozzuk.
Hordozóanyagok lehetnek a fiziológiailag elfogadható szilárd inért anyagok. Ilyenek lehetnek a szervetlen vagy szerves anyagok. Szervetlen anyag például a konyhasó, karbonátok, így kalcium-kar45 bonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxidok, kovasavak, agyagok, kicsapott és kolloid szilíciumdioxid, foszfátok.
A szerves anyag lehet például cukor, cellulóz, élelmiszer vagy takarmány, így tejpor, állati liszt, gabonaliszt, gabonaőrlemény, keményítő.
A segédanyagok a konzerválószerek, antioxidánsok, színezékek, ezeket az előzőekben már ismertettük.
További megfelelő segédanyagok a kenő- és síko55 sítóanyagok, így például a magnézium-sztearát, a sztearinsav, a talkum, a bentonit, a szétesést elősegítő anyagok, így a keményítő vagy a kereszttérhálósított polivinil-pirrolidon, a kötőanyagok, így például a keményítő, a zselatin és a lineáris polivinil-pirroli60 dón, valamint a száraz kötőanyagok, így a mikrokristályos cellulóz.
A hatóanyagokat a készítményekben szinergetikus hatású, vagy más hatóanyagokkal is kombinálhatjuk.
Az alkalmazásra kész készítmények a hatóanya7
-7HU 203328Β got 10 ppm és 20 tömeg% közötti, előnyösen 0,1-10 tömeg% mennyiségben tartalmazzák. A készítményeket alkalmazás előtt hígítjuk, az így kapott készítmények hatóanyagtartalma 0,5-90 tömeg%, előnyösen 1 -50 tömeg%.
A kívánt eredmény eléréséhez általában előnyösnek bizonyult a mintegy 0,5-50 mg, előnyösen 120 mg hatóanyag/kg testtömegúiap mennyiség.
A hatóanyagokat adagolhatjuk az állatok takarmányával vagy ivóvizével együtt is.
A takarmányok és az élelmiszerek 0,01100 ppm, előnyösen 0,5-50 ppm hatóanyagot tartalmaznak megfelelő étkezésre alkalmas anyaggal együtt.
Egy ilyen takarmány vagy élelmiszer szolgálhat gyógyítás vagy megelőzés céljából is.
Az ilyen takarmányokat és élelmiszereket úgy állítjuk elő, hogy egy előkeverék-koncentrátumot, amely 0,5-30%, előnyösen 1 -20 tömeg% hatóanyagot tartalmaz étkezésre alkalmas szerves és szervetlen hordozóanyagokkal, összekeverünk a szokásos takarmányokkal. Az étkezésre alkalmas hordozóanyag például kukoricaliszt vagy kukorica- és szójabab-liszt vagy ásványi só, amelyek előnyösen kismennyiségű étkezésre alkalmas porozódást megakadályozó olajat, például kukoricaolajat vagy szójaolajat tartalmaznak. Az így kapott előkeveréket ezután az állat takarmányozása előtt a takarmányhoz keverjük.
Példaként megmutatjuk a kokcidiózisnal történő alkalmazást.
Szárnyasoknál, különösen tyúkoknál, kacsáknál, libáknál és pulykáknál fellépő kokcidiózisok gyógyítására és megelőzésére 0,1-100 ppm, előnyösen 0,5-100 ppm hatóanyagot megfelelő étkezésre alkalmas anyaggal, például étkezésre alkalmas takarmánnyal keverünk. Kívánt esetben a mennyiség növelhető, különösen akkor, ha a kezelt egyén a hatóanyagot jól elviseli. Az adagolás történhet az ivóvízben is.
Az egyes állatok kezelésére, például emlősök kokcidiózisának a kezelésénél vagy toxoplazmózisnál a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,5100 mg/kg testtömeg naponta és így a kívánt eredményt érjük el. Ettől eltekintve szükséges lehet a megadott mennyiségektől eltérni, különösen a kísérleti állat testtömegétől, az adagolás módjától, az állattartástól, az állatnak a hatóanyaggal szembeni viselkedésétől, a készítmény fajtájától, az adagolás idejétől és az adagolás intervallumától függően. így bizonyos esetekben az előzőekben megadott menynyiségeknél kisebb mennyiség is elegendő, míg más esetben a felső határt is át kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazása esetén ezt célszerűen napi több egységnyi adagra osztjuk.
Ahalaknál előforduló paraziták közé tartoznak a Protozoa alcsalád Ciliata törzsének fajai, például Ichthyophthirius multifiliis, Chilodeneüa cyprini, Trichodina spp., Glossatella spp., Epistylis spp., a Myxosporidia törzs fajai, például Myxosoma cerebralis, Myxidium spp.k Myxobolus spp., Heneguya spp., Hoferellus spp., a Mikrosporidia törzs fajai, például Glugea spp., Thelohania spp., Pleistophora spp., a Plathelminthen: a Trematoda és Monogenea törzsek fajai, például Dactylogyrus spp., Gyro8 dactylus spp., Pseudodactylogyrus spp., Diplozoon spp., A cestodák, például a Caryphyllidea (például Caryophyllaeus laticeps), Pseudophyllidea (például Diphyllobothrium spp.), Tetraphyllidea (például Phyllobothrium spp.) és Protocephalida csoportok és az Arthropoda törzsből különböző paraziták Crustaceen, különösen Branchiura (haltetvek) és a Copepoda (evezőlábú rák) alosztályokból, valamint azlsopoda (pincebogár) és az Amphipoda (bolharákok) rendjéből való fajok.
A halakat vagy orálisan kezeljük, például a takarmány útján, vagy pedig rövid idejű kezeléssel, orvosi fürdővel, amelybe behelyezzük a halat és amelyben az egy darabig (percektől több óráig terjedő ideig) tartózkodik, például a tenyésztési edényből egy másik edénybe való áthelyezés során.
Kezelhetjük a halaknak az életterét, amelyben ezeket tartjuk, folyamatosan vagy tartósan (így például az egész tavat, akváriumot, tartályt vagy tálat).
A hatóanyagot az alkalmazásnak megfelelő készítmény formájában adagoljuk. A hatóanyag koncentrációja a készítményben 1 ppm és 10 tömeg% közötti.
A rövid ideig tartó kezelések során, az orvosi fürdőként való alkalmazás esetén, például a halaknak áthelyezésnél való kezelése során vagy a halak életterének a kezelése esetén (tavak kezelése) előnyös készítmények a hatóanyagnak egy vagy több poláros oldószerben készített oldatai, amelyek vízzel való hígítás során alkálikusan reagálnak.
Ezeknek az oldatoknak az előállításához a hatóanyagot poláros, vízben oldható oldószerben oldjuk, amely vagy alkálikusan reagál vagy pedig egy vízoldható alkálikus anyagot adagolunk. Ez utóbbit előnyösen szintén az oldószerben oldjuk, szuszpendálhatjuk is azonban az oldószerben, majd ezután oldjuk vízben. E célból a hatóanyag-oldat hozzáadagolása után a víz pH-értékét 7-10, előnyösen 810 értékre kell beállítani.
A hatóanyag koncentrációja 0,5-50 tömeg%, előnyösen 1-25 tömeg%.
Az oldószerek lehetnek vízoldható oldószerek, amelyekben a hatóanyag megfelelő koncentrációban oldódik és fiziológiailag elfogadható. Ilyenek a következők: etil-alkohol, izopropil-alkohol, benzilalkohol, glicerin, propilén-glikol, polietilén-glikolok, poii-(oxo-etiién)-poli-(oxi-propilén)-polimerek, bázikus alkoholok, így mono- di- és trietanolamin, ketonok, így aceton vagy metil-etil-keton, észterek, így tejsav-etil-észter, továbbá N-metilpirrolidon, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, továbbá diszpergáló- és emulgeálószerek, így polietoxilezett ricinusolaj, polietilén-glikol-szorbitánmonooleát, polietilén-glikol-sztearát, polietilénglikol-éterek, polietilén-glikol-alkil-aminok.
Az alkálikus pH-érték beállítására alkalmas bázisok a szeives bázisok, így a bázikus aminosavak, így a zL-arginin illetve D,L-arginin, L- illetve D,Llizin, a metil-glükóz-amin, glükóz-amin, 2-amino2-hidroximetil-propán-diol-(l,3), továbbá az N,N,N’,N’-tetrakisz-(2-hÍdroxi-propil)-etilén-dÍa min vagy az etilén-diamin-alapú poliéter-tetrolok (molekulatömeg 480-420), a szervetlen bázisok, így az ammónia, a nátrium-karbonát — adott esetben víz adagolásával.
-8HU 203328Β
A készítmények 0,1 -20 tömeg%, előnyösen 0,110 tömeg% egyéb formálási segédanyagot, így antioxidánst, tenzidet, szuszpenzióstabilizátort és sűrítőszert, így például metil-cellulózt, alginátokat, poliszacharidokat, galakto-mannátokat és kolloid kovasavat tartalmazhatnak. Színezékeket, aromákat és az állati takarmány felépítéséhez szükséges anyagokat is adagolhatunk. Használhatunk olyan savakat is, amelyekkel a bevitt bázisok puff érrendszert alkotnak vagy pedig az oldat pH-értékét csökkentik.
A hatóanyagoknak az alkalmazás során felhasznált koncentrációja függ a kezelés fajtájától és időtartamától, valamint a kezelt halak korától és állapotától. Rövid ideig tartó kezelés esetén például 250 mg hatóanyag/1 víz, előnyösen 5—10 mg/1, 3-4 óráig tartó kezelés esetén. Fiatal pontyok kezelésénél például 5-10 mg/1 a koncentráció mintegy 1-4 óra kezelési időtartam.
12,5 g tejsavban 100 ml trietanol-aminban keverés és melegítés közben oldva.
e) 10,0 g (K) általános képletű hatóanyag 100 ml monoetanol-aminban oldva.
f) (I) általános képletű hatóanyag propilén-glikol nátrium-karbonát víz
g) (I) általános képletű hatóanyag monoetanol-amin N-metil-pirrolidon
h) (I) általános képletű hatóanyag nátrium-karbonát polietilén-glikol-200
Az angolnákat mintegy 5 mg/1 mennyiségű hatóanyaggal kezeljük mintegy 4 órán át.
Hosszabb kezelési idők vagy tartós kezelés esetén a koncentráció megfelelően alacsonyabb lehet.
A tavak kezelése esetén 0,1-5 mg hatóanyagot alkalmazhatunk 1 vizenként.
A takarmányadalékként alkalmazásra kerülő készítmények összetétele például a következő: a) (I) általános
1-10 tömegrész 49-90 tömegrész
0,5-10 tömegrész 0,08-1,4 tömegrész képletű hatóanyag szójabab-protein b) (I) általános képletű hatóanyag benzil-alkohol hidroxi-propil-metil-cellulóz 0-3,5 tömegrész víz 100
Orvosi fürdő alkalmazása illetve a tavak kezelése esetén például a következő összetételű készítmények alkalmazhatók:
c) 2,5 g (I) általános képletű hatóanyag 100 ml trietanol-aminban melegítés közben oldva.
d) 2,5 g (I) általános képletű hatóanyag és
5,0 g 50,0 g
5,0 g
100 ml térfogatig
5,0 g 10g
100 ml térfogatig
2,5g 5,0 g
100 ml térfogatig A hatóanyagokat melegítés közben polietilénglikolban oldjuk és az oldatban nátrium-karbonátot szuszpendálunk.
A példa
Tyúkoknál fellépő kokcidiózis
9-11 naposcsibéket 4000 spórázott, erősen vírusos Eiveria acervulina, E. maxima és E, tenella törzsekből származó oocisztákkal, a bélkokcidiózis kórokozójával fertőzünk meg.
nappal a fertőzés előtt és 8 nappal a fertőzés után (a kísérlet vége) a hatóanyagot a megadott mennyiségben az állatok takarmányába keverjük és így adagoljuk.
Az ürülékben lévő oociszták számát a McMaster-kamra segítségével [Engelbrecbt és tsai „Parasitologische Arbeitsmethoden in Nedizin uns Veterinármedizin”, 172. oldal, Akademie-Verlag, Berlin (1965)] határozzuk meg.
Azokat a dózisokat tekintjük hatásosnak, amelyek az oociszták és/vagy a kokcidiózis klinikai szimptómáit, valamint az elpusztulást teljesen vagy nagymértékben megakadályozzák. A hatásos adagokat a következő táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Kokcidiózis tyúkoknál
A példa száma Az adagolás ppm Halálozási arány elpusztult/ /vizsgált Oociszta-kiválás %-ban a fertőzött kezeletlen kontrolihoz viszonyítva Súlynövekedés %-ban a nem-fertőzött kezeletlen kontrolihoz viszonyítva Vérkiválás az ürülékben
Kezeletlen
fertőzött
kontroll 2/6 100 35 erősen
1 50 0/3 0 100 nincsen
Előállítási példák 60
I. példák az a) eljárásra 1. példa
a) reakcióvázlat g (0,027 mól) 2’,6’-diklór-alfa-(4-trÍfluormetiltio-fenil)-4’-(metil-ureÍdo)-fenilacetonitrilt 65
130 ml száraz toluolban szuszpendálunk és a 3,6 g (0,035 mól) klór-karbonil-izocianáttal elegyítünk A reakcióelegyet 3 órán át 60 ”C hőmérsékleten keverjük, hagyjuk lehűlni, a kiváló terméket leszívatjuk és alaposan mossuk ciklohexánnal. így 8,5 g (91%) triazin-trion-származékot kapunk, op.:
-9HU 203328Β
231 ’C.
Analóg módon állítjuk elő a 2. és 3. példa szerinti vegyületet.
2. példa
2’,6’-Diklór-aIfa-(4-klór-fenil)-4’-(3-metll-2,4 5 ,6-trioxo-1,3,5-triazinil)-fenilacetonitril, op.:
303 ’C.
3. példa
2’,6’-Diklór-alfa-(3,4-diklór-fenil)-4’-(3-metil -2,4,6-trioxo-l,3,5-triazinil)-fenilacetonitril, op.: 264’C.
Analóg módn állítjuk elő a következő (I) álalános képletű vegyületeket (R4- CH3) is.
(I) általános képletű vegyületek
A példa száma R1 R3ésR3, R2 Op,’C
2a 4-Cl-fenil 2’-Cl,H CH3 236
2b 2,4-Cl2-fenil 2’-Cl,H CH3 263
2c 4-CF3-fenil 2’-Cl,H CH3 267
4 4-CF3-fenil 2·,6’-α2 H 233
Π. példa a b) eljárásra
5. példa
b) reakcióvázlat
7.4 g (0,017 mól) 2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-fenil)-4’-(metil-ureido)-fenilacetonitrilt 100 ml klór-benzolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 2,8 g (0,018 mól) bisz-klór-karbonil-ammóniát 20 ml klór-benzolbap. A reakcióelegyet 110 ’C hőmérsékletre melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, a szilárd anyagot leszivatjuk és ciklohexánnal mossuk. így 5,9 g (67%) triazin-triont kapunk.
ΙΠ. példa a c) eljárásra
6. példa ci) reakcióvázlat
6,3 g (0,014 mól) 2’,6’-diklór-alfa-(4-trifluormetiltio-fenil)-4’-(metil-bisz-ureÍdo)-fenilacetonitrilt 20 ml dietil-karbonátban szuszpendálunk és 4 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk és híg sósav-oldattal semlegesítjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk. így 5,8 g (85%) triazin-triont kapunk.
A kiindulási anyagok előállítása
e) reakcióvázlat g 0,027 mól 4’-amino-2’,6’k-diklór-alfa-(4trifluormetiltio-fenil)-fenílacetonitrilt 120 ml száraz piridinben oldunk. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 2 g (0,035 mól) metil-izocianátot és a reakcióelegyet 15 órán át 30 ’C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lassan vízzel elegyítjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. így 10,2 g (88%) metil-karbamid-származékot kapunk.
Analóg módon állítjuk elő a
2’,6’-Diklór-alfa-(4-klór-fenil)-4’-(metil-ureido)-fenilacetonitrllt.
f) reakcióvázlat
3.5 g (8,1 mmól) 4’-izocianáto-2’,6’-diklór-alfa(4-trifluormetiltio-fenil)-acetonitrilt 30 ml abszolút toluolban oldunk argonlégkörben és szobahőmérsékleten 0,6 g (10 mmól) propil-aminnal 20 ml toluolban készített oldatával elegyít jük. A reakcióelegyet 1 órán át 60 ’C hőmérsékleten, ma jd 2 órán át 90 ’C hőmérsékleten melegítjük. Az illékony kom10 ponenseknek vákuumban való eltávolítása és a visszamaradó anyagnak etanolból való átkristályosítása után 2,4 g (64%) propil-karbamid-származékot kapunk.
g) reakcióvázlat g (0,014 mól) 2’,6’-diklór-alfa-(4-klór-feníl)4’-(metil-ureÍdo)-fenilacetonitrilt 70 ml száraz toluolban szobahőmérsékleten 12 g 20%-os (0,025 mól) toluolos foszgén-oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyen szobahőmérsékleten a foszgén-adduktum teljes átalakulásáig ammóniát vezetünk át. A reakció befejeződése után a kivált szilárd anyagot szűrjük. így 4,1 g (72%) biuret-származékot kapunk.
Analóg módon állítjuk elő a 2 ’,6’-Diklór-alfa -(4-trifluonnetiltio-fenil)-4 ’(metil-bisz-ureido)-fenilacetonitrilt.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített 1,3,5-triazin-trion-származékok — a képletben
    R1 jelentése egy vagy két halogénatommal, vagy egy 1-4 szénatomos polihalogénezett halogén-alkil-vagy egy 1-4 szénatomos polihalogénezett halogén-alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R3, jelentése halogénatom,
    R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport—előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3, R , R4 jelentése a megadott — egy (ΙΠ) általános képletű helyettesített^karbonilizocianát-származékkal—a képletben R° jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet egy (TV) képletű vegyülettel reagáltatunk adott esetben savakceptor jelenlétében, vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R , R , R3, R , R4 jelentése a megadott —
    -10HU 203328Β ejgr (VI) általános képletű vegyülettel—a képletben R8 és R9 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport — reagáltatunk adott esetben bázis jelenlétében.
  2. 2. Eljárás parazita protozoák ellen hatásos gyógyászati készítmények előállítására azzal jelle- 5 mezve, hogy valamilyen az 1. igénypont a), b) vagy c) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R , R3, R3’ és R4 jelentése az 1, igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítunk.
HU895241A 1988-10-08 1989-10-06 Process for producing substituted 1,3,5-triazine-trione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU203328B (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19890117614 EP0364765A3 (de) 1988-10-08 1989-09-23 Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
HU644989D HU206081B (en) 1988-10-08 1989-10-16 Process for producing phenyl group-substituted phenyl acetonitrile derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3834272 1988-10-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895241D0 HU895241D0 (en) 1990-01-28
HUT54358A HUT54358A (en) 1991-02-28
HU203328B true HU203328B (en) 1991-07-29

Family

ID=6364663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895241A HU203328B (en) 1988-10-08 1989-10-06 Process for producing substituted 1,3,5-triazine-trione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4933341A (hu)
JP (1) JPH02164873A (hu)
KR (1) KR900006304A (hu)
AU (1) AU617537B2 (hu)
BR (1) BR8905104A (hu)
CA (1) CA2000234A1 (hu)
CS (1) CS274505B2 (hu)
DD (1) DD288380A5 (hu)
DK (1) DK494589A (hu)
HU (1) HU203328B (hu)
IL (1) IL91898A0 (hu)
NZ (1) NZ230925A (hu)
ZA (1) ZA897614B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
WO1998007322A1 (fr) * 1996-08-21 1998-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur du depot d'organismes aquatiques
US6254824B1 (en) * 1998-08-27 2001-07-03 Scott Fly Rod Company Method for controlling myxobolus cerebralis
EP1119255A4 (en) 1998-10-08 2009-04-15 New Ace Res Company NEW COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF PROTOCOL DISEASES
US6194408B1 (en) * 1998-12-22 2001-02-27 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to Sarcocystis, Neospora and Toxoplasma
US6150361A (en) * 1998-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma
DE19958388A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten
EP1110957A1 (en) * 1999-12-24 2001-06-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
US6429211B1 (en) 2000-05-23 2002-08-06 Bayer Corporation Praziquantel compounds for treating diseases due to Sarcocystis Neospora Toxoplasma and Isospora
KR20200126988A (ko) 2018-02-26 2020-11-09 알제큐어 파마 에이비 뉴로트로핀과 관련된 질병을 치료하기 위한 트리아진 유도체
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA732905B (en) * 1972-05-24 1974-05-29 Du Pont Herbicides
JPS5517368A (en) * 1978-05-13 1980-02-06 Huels Chemische Werke Ag Manufacture of 2*4*66triketohexahydrotriazine

Also Published As

Publication number Publication date
CS567989A2 (en) 1990-09-12
AU4246289A (en) 1990-06-21
BR8905104A (pt) 1990-05-15
IL91898A0 (en) 1990-06-10
NZ230925A (en) 1991-07-26
KR900006304A (ko) 1990-05-07
DD288380A5 (de) 1991-03-28
AU617537B2 (en) 1991-11-28
DK494589D0 (da) 1989-10-06
ZA897614B (en) 1991-12-24
US4933341A (en) 1990-06-12
HUT54358A (en) 1991-02-28
DK494589A (da) 1990-04-09
HU895241D0 (en) 1990-01-28
CS274505B2 (en) 1991-04-11
JPH02164873A (ja) 1990-06-25
CA2000234A1 (en) 1990-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU634657B2 (en) Use of substituted 1,2,4-triazinediones
EP0330041B1 (de) Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5256631A (en) Substituted 1,2,4-triazinediones, and their use
HU203328B (en) Process for producing substituted 1,3,5-triazine-trione derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0377903A2 (de) Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
EP0476439A1 (de) Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
US5196562A (en) Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5023260A (en) Substituted uracils, processes for their preparation and their use against parasitic protozoa
DE4412492A1 (de) Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen
MX2007002471A (es) Combinacion de bencimidazoles sustituidos y derivados de triacina con efecto antiparasitario.
EP0364765A2 (de) Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
AU709882B2 (en) Use of substituted aryl imidazoles
CA2111146A1 (en) Use of cn-substituted benzimidazoles
DE4029534A1 (de) Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee