CS274505B2 - Method of substituted 1,3,5-triazintriones production - Google Patents

Method of substituted 1,3,5-triazintriones production Download PDF

Info

Publication number
CS274505B2
CS274505B2 CS567989A CS567989A CS274505B2 CS 274505 B2 CS274505 B2 CS 274505B2 CS 567989 A CS567989 A CS 567989A CS 567989 A CS567989 A CS 567989A CS 274505 B2 CS274505 B2 CS 274505B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
phenyl
eimaria
compound
Prior art date
Application number
CS567989A
Other languages
English (en)
Other versions
CS567989A2 (en
Inventor
Werner Dr Lindner
Axel Prof Dr Haberkorn
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CS567989A2 publication Critical patent/CS567989A2/cs
Publication of CS274505B2 publication Critical patent/CS274505B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu Výroby nových substituovaných 1,3,5-triazintrionů, jakož i meziproduktů potřebných k jejich výrobě, a použiti vyráběných sloučenin proti parasitickým prvákům.
Používání substituovaných 1,3,5-triazintrionů k boji proti kokcidiílh je známé. Účinek těchto sloučenin není však v každém připadě'dostačujicí.
Nyní bylo zjištěno, že nové substituované 1,3,5-triazintriony obecného vzorce I
ve kterém
R·* znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem; alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhliku, která Je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu; nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu;
R znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku;
R představuje stejné nebo rozdílné substituenty zvolené ze skupiny, kterou tvoři atom vodiku, atom halogenu a alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhliku,
5
R a R znamenají atom vodiku nabo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku a ri znamená čislo 1 až 4, jsou účinné proti parasitickým prvokům.
Předmětem vynálezu Je způsob výroby substituovaných
1,3,5-triazintrionů obecného vzorce I
db ve kterém
R^ znamená fenylovou skupinu, která Je popřípadě substituována halogenem; alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhliku, která Je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu; nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhliku, která Je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu;
R znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku;
R představuje stejné nebo rozdílné substituenty zvolené ze skupiny, kterou tvoři atom vodiku, atom halogenu a alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
5
R a R znamenají atom vodiku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku a ri znamená čislo 1 až 4,
CS 274 505 B2 který spočívá v tom, že ee nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém r\ R2, R3, R4 a £ máji ehora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Cl - C - Z
O ve kterém
Z znamená skupinu -NCO nebo -N-COCl kde
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
/Postup podle vynálezu bude dále označován Jako postup 2a) nebo 2b)/.
Sloučeniny obecného vzorce I lze dále vyrábět tim, že se 2c) sloučeniny obecného vzorce V (III),
O
(V), ve kterém
R3, R2, R3 a R4 a n máji shora uvedené významy, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce
VI ,8
(VI), ve kterém 8 9
R a R znamenají alkoxyskupinu, popřípadě v přítomnosti bázi, nebo se
2d) sloučeniny obecného vzorce la
CS 274 505 B2
ve kterém r\ R^, R3 a R^ a n máji shora uvedené významy, nechaji reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII
R5 - A (VII), ve kterém 5
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená atom halogenu, skupinu OSO^, alkylovou skupinu, OSO2-arylovou skupinu,
OSO2-halogsnalkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II
(11), ve kterém 12 3 4
R , R , R a R a ri máji shora uvedené významy, jsou nové.
Sloučeniny obecného vzorce II, definované shora, sa mohou vyrábět tim, že sa
4a) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII
ve kterém 12 3
R , R a R a n máji shora uvedený význam, s isokyanátsm obecného vzorce IX
O - C - N - R4 (VIII), (IX).
ve kterém
R^ má významy uvedené u sloučenin obecného vzorce I, nebo ss
CS 274 505 B2
4b) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce X
(X), ve kterém 12 3
R , R a R a _n máji významy uvedené u sloučenin obecného vzorce I, se sloučeninami obecného vzorce XX
R4 - NH2 ve kterém
R4 má shora uvedené významy.
Sloučeniny obecného vzorce V (XI).
(V), ve kterém
R1, R2, R3 a R4 a £ máji shora uvedené významy, jsou nové.
Nové sloučeniny obecného vzorca V, definované shora, se mohou vyrábět tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II s fosgenem a amoniakem. Tento postup bude dále označován jako postup 6).
Sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém 12 3
R , R a R máji významy uvedené pod vzorcem I,
Jsou nové.
Nové sloučeniny obecného vzorce VIII, definované shora, se mohou vyrábět tím, že se hydrogenují sloučeniny obecného vzorce XII
CS 274 505 B2
no2 (XII), ve kterém 12 3
R , R a R a £ máji shora uvedené významy.
Tento postup bude dále označován jako postup 8). Sloučeniny obecného vzorce X
(X), ve kterém 12 3
R , R a R a £ máji významy uvedené shora, jsou nové.
ji
Nové sloučeniny obecného vzorce X, definované shora, se mohou vyrábět tim, že se nechareagovat sloučeniny obecného vzorce VIII
CH | y
R1 - C- 1 X 2 NH2
2 / R /
(P: >n
ve kterém
12 3 R , R a R a £ máji shora uvedené významy.
s fosgenem. Tento postup bude dále označován jako postup 10)
Sloučeniny obecného vzorce XII (VIII),
(XII), ve kterém 12 3
R , R a R a £ máji významy uvedené shora, jsou nové.
Nové sloučeniny obecného vzorce XII, definované shora, se vyrábějí tim, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XIII
CS 274 505 B2
CN
- CH (XIII).
ve kterém 1 2
R a R máji významy uvedené v odstavci 7, 3e sloučeninami obecného vzorce XIV •-NO.
(XIV), ve kterém
R má význam uvedený shora a
A znamená atam halogenu.
Tento postup bude dále označován jako postup 12).
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli s kyselinami nebo s bázemi se vynikajicim způsobem hodi k potírání paraeitických prvoků (Protozoa).
Výhodné Jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R3 znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě subetituována atomem halogenu, zejmé na atomem chloru, bromu, fluoru, halogenalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména trifluormethylthioskupinou, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhliku, zejména trifluormethoxyskupinou,
R znamená atom Vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, zejména methylovou skupinu,
R znamená atom halogenu, zejména atom bromu, fluoru, chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, zejména methylovou skupinu,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku.
Oako výhodné jednotlivé sloučeniny vzorce I lze jmenovat:
R1 R2 (R3)n
4-Cl-fenyl H 3,5 Cl2
4-SCFg-fenyl H 3,5 Cl2
4-OCFg-fenyl H 3,5 Cl2
3,4-Cl-fenyl H 3,5 Cl2
CS 274 505 B2
Dále lze jmenovat následujíc! sloučeniny vzorce I
R1 R2 <*3>η R4 r!
4-Cl-fenyl H 3-CH3 ch3 H
4-Cl-fenyl H 3,5-CHg ch3 H
4-Cl-fenyl H 3-Cl ch3 H
4-Cl-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
4-Cl-fenyl H 3,5-Br2 ch3 H
4-Cl-fenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
4-Cl-fenyl H 3-CH3 C2H5 H
3,4-Clg-fenyl H 3-CH3 ch3 H
3,4-Cl2-fenyl H 3-Cl ch3 H
3,4-Cl2-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
3,4-Cl2-fenyl H 3,5-Br2 ch3 H
3,4-Cl2-fenyl H 3,5-Cl2 ^2^5 H
3,4-Cl2-fenyl H 3-CH3 C2H5 H
2,4-Cl2-fenyl H 3-CH3 ch3 H
2,4-Cl2-fenyl H 3-Cl ch3 H
2,4-Cl2-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
2,4-Cl2-fenyl H 3,5-Br2 ch3 H
2,4-Cl2-fenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
2,4-Cl2-fenyl H 3-CH3 C2H5 H
3-Cl-fenyl H 3-CH3 ch3 H
3-Cl-fenyl H 3-Cl ch3 H
3-Cl-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
3-Cl-fenyl H 3,5—BTg ch3 H
3-Cl-fenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
3-Cl-fenyl H 3-CH3 C2H5 H
4-SCF3-fenyl H 3-CH3 ch3 H
4-SCF3-fenyl H 3,5-CH3 ch3 H
4-SCF3-fenyl H 3-Cl ch3 H
4-SCF3-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
CS 274 505 B2
R1 R2 <«3>„ R4 R5
4-SCF3-fanyl H 3,5-Br2 ch3 H
4-SCFg-fenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
4-SCF3-fenyl H 3,5-Cl2 C2H5 ch3
4-SCF3-fenyl H 3,5-Cl2 ch3 ch3
4-SCF3-fanyl H 3-CH3 ch3 H
4-0CF3-fanyl H 3,5-CHg ch3 H
4-0CF3-fsnyl H 3-CH3 ch3 H
4-SCF3-fenyl ch3 3,5-Cl2 ch3 H
4-0CF3-fanyl ch3 3,5-Cl2 ch3 H
4-0CF3-fanyl H 3-Cl ch3 H
4-OCFg-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
4-0CF3-fsnyl H 3 5-Br2 ch3 H
4-0CF3-fanyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
4-0CF3-fanyl H 3-Cl C2H5 H
3-0CH3-fanyl H 3-CH3 ch3 H
4-OCHg-fanyl H 3-Cl ch3 H
4-0CH3-fenyl H 3-Cl, 5-CH3 ch3 H
4-0CH3-fanyl H 3,5-Br2 ch3 H
4-0CH3~fenyl H 3,5-Cl2 C2H5 H
4-0CH3-fenyl H 3-Cl C2H5 H
Použije-li se při postupu podle vynálezu (postup 2a) jako sloučeniny vzorcs II 2,6-
-dichlor-íX-(4-trifluormethylthiofenyl)-4-methylureidofenylacetonitrÍlu a jako sloučeniny vzorce III chlorkarbonylisokyanátu, pak lzs postup znázornit následujícím rsakčnim schématem.:
g
CS 274 505 B2 (II)
Sloučeniny obecného vzorce XI Jsou novými látkami.
□ednotlivě lzs jmenovat následující aloučeniny obecného vzorce II
R1 R2 (*3>n R4
4-Cl-fenyl H 3,5-Cl2 CH3
4-OCFg-fenyl H 3,5-Cl2 ch3
3,4-Cl2-fenyl H 3,5-Cl2 ch3
4-F3C0-fenyl H 3-C1 ch3
4-Cl-fenyl H 3-C1 ch3
4-Cl-fenyl H 3-CH3 ch3
Substituované karbonylisokyanáty obecného vzorce III jsou známými sloučeninami.
Reakce se provádí výhradně za použiti ředidel.
Oako ředidla přicházej! přitom v úvahu prakticky věachna inertní organická rozpouštědla. K těm náleží výhodně alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, benzin, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, ethylenchlorld, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, ethery, Jako diathylather a dibutylether, glykoldimathylether a diglykoldimethylathar, tatrahydrofuran a dioxan, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisopropylkaton a methylieobutylketon, estery, jako methylacatát a ethylacetát, nitrily, jako například acetonitril a propionitril, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid, tetramsthylsnsulfon a hsxamathyltriamid kyseliny fosforečné.
Reakce se provádí při teplotách mezi 20 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 50 a 120 °C.
Postup se provádí tak, že se do vzájemného styku uvedou skvimolárni množství sloučenin vzorce II a III v některém z uvedených ředidel a směs se zahřívá. Po dokončeni reakce se reakčni směs ochladl e vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se a vyeuši se.
Použije-li se při postupu podle vynálezu (postup 2b)) za účelem výroby sloučenin vzorce I jako sloučeniny vzorce II 2,6-dichlor-(X-(4-trifluormethylthiofenyl)-4-methylurei dofenylacetonitrilu a Jako sloučeniny vzorce III bischlorkarbonylmethylaminu, pak lze uvedený postup znázornit následujícím reakčnim schématem:
CS 274 505 B2
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známými látkami.
Postup se provádí stejně jako postup, který je popsán shora.
Použije-li se při postupu 2c) jako sloučeniny vzorce V 2,6-dichlor-oC-(4-trifluormethylthiofenyl)-4~dimethyldiureidofenylacetonitrilu a jako sloučeniny vzorce VI diethyl karbonátu, pak lze tento postup znázornit následujícím reakčnim schématem:
(V)
CS 274 505 82
Π (R3)
3,4-Cl2-fonyl H 4-Cl-fenyl H 4-0CF3-fenyl H 4-SCF3-fenyl H
3-Cl
3,5-Cl2
3,5-Cl2
3-CH3
Uvedený postup se provádi v přítomnosti bázi. Jako výhodné báze lze jmenovat hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný nebo organické báze, jako l,8-diazabicyklo/5,4,Oundec-7-en (DBU).
Zmíněný postup se provádí při teplotách mezi 10 a 80 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 50 °C, při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Výhodně sa pracuje při atmosférickém tlaku. Pracovat se může ve hmotě nebo v přítomnosti ředidla. Jako ředidla se mohou použivat všechna inertní organická rozpouštědla, která se používají také při prováděni postupu podle vynálezu, tj. postupu 2a).
Reakce se provádi tak, že se sloučenina vzorce V míchá se sloučeninou vzorce VI v přítomnosti báze při. uvedené reakčni teplotě. Množství sloučeniny vzorce V odpovídá v pod statě skvimolárnimu množství sloučeniny vzorce VI.
Použije-li se při postupu postupu 2d) jako sloučeniny vzorce Ia 2,6-dichlor-oC-(4-chlorfenyl) - o<-methy1-4-(3-N-methyl-1-3,5-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)trionfenylacetonitrilu a jako sloučeniny vzorce VII methyljodidu, pak lze postup znázornit následujícím reakčnim schématem.
CS 274 505 B2
Sloučeniny vzorce Ia jsou nové a připravuji se způsobem popsaným v souvislosti s postupy .2a až 2c).
Sloučeniny obecného vzorce IV Jsou známé nebo se daji připravovat podle známých metod. Zvláště nutno uvést methyljodid a ethylbromid.
Uvedený postup se provádi tim, že se sloučenina obecného vzorce Ia nechá reagovat v přítomnosti báze a ředidla se sloučeninami vzorce IV. Oako ředidla se mohou používat všecna inertní organická rozpouštědla, která slouži také k prováděni postupu 2a).
Postup se provádi v přítomnosti bázi. Oako výhodné báze lze Jmenovat: hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný, alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný nebo butoxid draselný, hydridy alkalických kovů, Jako hydrid sodný nebo organické báze, jako l,8-diazabicyklo/5,4,O/undec-7-en (DBU).
Uvedený postup se provádi při atmosférickém tlaku a při teplotách mezi 20 a 140 °C.
Reakce se provádi tak, že sa do vzájemného styku uvede ekvimolární množstvi sloučeniny vzorce Ia a báze a k této směsi se přidá ekvimolární množstvi sloučeniny vzorce IV a reakčni směs se zahřívá na shora uvedenou reakčni teplotu.
Použije-li se při postupu 4a) k výrobě sloučenin obecného vzorce II Jako sloučeniny vzorce VIII 4-amino-2,6-dlchlor-<X-(4-trifluormethylthiofenyl)fenylacetonitrilu a Jako sloučeniny vzorce IX methylisokyanátu, pak lze tento postup znázornit následujícím reakčnim schématem.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou zčásti známými sloučeninami. Sloučeniny obecného vzorce IX jsou známé.
Oako nové jednotlivé sloučeniny vzorce VIII lze jmenovat následující sloučeniny:
CS 274 505 B2 (R3)
4-SCF3-fenyl H 4-SCF3-fenyl H 4-0CF3-fenyl H 4-0CF3-fenyl H
3-C1
3,5-Cl2
3,5-Cl2
3-C1
Shora uvedený postup se provádí tak, že se nechají reagovat sloučeniny vzorce VIII se sloučeninami vzorce IX v inertním rozpouštědle, Oako rozpouštědla se mohou používat všechna inertní organická rozpouštědla, která elouži také k prováděni postupu 2a), Navíc lze jmenovat pyridin. Tento postup se provádí při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku, výhodně při atmosférickém tlaku a při teplotách mezi 20 a 120 °C.
Reakce se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII s ekvimolárním množstvím nebo popřípadě e nadbytkem sloučeniny vzorce IX v rozpouštědle.
Použije-ll se při postupu 4b) k výrobě sloučenin vzorce II jako sloučeniny vzorce X 4-isokyanato-2,6-dichlor~o<-(4-trifluormethylthiofenyl)fenylacetonitrilu a jako sloučeniny vzorce XI propylaminu, pak lze uvedený postup znázornit následujícím reakčnim schématem.
Oako jednotlivé sloučeniny vzorce X lze Jmenovat:
CS 274 505 B2
(R3)
4-Cl-fenyl H 4-Cl-fenyl H 4-0CF3-fenyl H 4-0CF3-fanyl H
3-C1
3,5-Cl2
3-CH3
3,5-Cl2
Uvedený postup se provádí tak, že se sloučeniny vzorce X a sloučeniny vzorce XI zahřívají popřípadě v přítomnosti ředidla. Jako ředidla slouží rozpouštědla, která jsou uvs děna v souvislosti s postupem pro výrobu sloučenin vzorce X. Navíc lze uvést pyridin.
Reakce se provádí při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku a při teplotách mezi 50 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 70 a 110 °C.
Sloučeniny se používají v ekvimolárnich poměrech a produkt, který vzniká po reakci ve formě pevné látky, se odfiltruje.
Použije-li se při postupu 6 k výrobě sloučenin vzorce V jako sloučeniny vzorce II 2,6-dichlor-cý-(4-chlorfenyl)-4-methylureidofenylacetonitrilu, pak lze tento postup znázornit následujícím reakčním schématem:
Po3tup se provádí tak, že se nechá reagovat močovina vzorce II popřípadě v přítomnosti rozpouštědel nejprve 3 fosgenem a potom 3 amoniakem za vzniku sloučeniny vzorce V.
□ako rozpouštědla sa při uvedené reakci používají rozpouštědla, která byla uvedena v souvislosti s postupem pro výrobu sloučenin vzorce I.
Fosgan lza přidávat v plynném stavu nabo v roztoku v akvimolárnim množství až ve dvoj násobku molárniho množství ka sloučenině vzorce II. Amoniak sa zavádi v plynném stavu tak
CS 274 505 B2 dlouho do reakční směsi, až je reakce ukončena· Pracuje se při teplotách mezi 10 a 80 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 60 °C. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí a vylou čený produkt se odfiltruje.
Postupy 4 a 6 k výrobě sloučenin obecného vzorce V se mohou provádět také v jediném reakčnim stupni, tzn. v jediné reakční nádobě.
Použije-li se při postupu 8 k výrobě nových sloučenin vzorce VIII Jako sloučeniny vzorce XII 4-nitro-2,6-dichlor-oc-(2-benzthiazolyl)fenylacetonitrllu, pak lze uvedený postup znázornit následujícím reakčnim schématem:
nh2 katalyzátor
Oako nové jednotlivé sloučeniny obecného vzorce XII lze jmenovat následující sloučeniny:
4-SCF3-fenyl
4-OCFg feny!
3,5-Cl2
3,5-Cl2
Uvedený postup se provádí tak, že se hydrogenuje sloučenina vzorce XII v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu. Hydrogenace se popřípadě provádí v přítomnosti ředidla při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku.
Oako rozpouštědla se mohou používat Výhodně uhlovodíky, alkoholy, jako ethanol, a ethery, jako tetrahydrofuran. Oako katalyzátory lze použit platinu, paladium, rhutenlum, rhodium, přičemž se výhodně používá platiny. Reakce se provádí při teplotách mezi 20 a 130 °C, přičemž se výhodně pracuje při teplotách mezi 20 a 50 °C. Katalyzátory se používají v množství 0,01 až 5 % hmotnostních.
Použije-li se při postupu 10 k výrobě nových sloučenin vzorce X jako výchozí látky 2,6-dichlor-oC-(2-benzthiazolyl)-4-aminofenylacetonitrllu, pak lze takový postup znázornit následujícím reakčnim schématem.
CS 274 505 B2
Reakce aminů vzorce VIII s fosgenem se může provádět bez ředidel nebo za přítomnosti ředidel.
Oako ředidla lze jmenovat zejména alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzin, ligroin, benzen, toluen, methylchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen.
Raakce 3Θ provádi při teplotách od -20 °C do +80 DC, výhodně při teplotách od -10 do +10 °C. Může se pracovat při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku.
Výchozí látky se použivaji v ekvimolárnich množstvích, výhodně se však fosgen používá v množstvi 2 až 3 mol na 1 mol aminu vzorce VIII, tj. v nadbytku.
Reakce se provádi za případné přítomnosti činidel, která vážou kyselinu. Oako činidla, která vážou kyseliny, lze uvést výhodně terciární aminy jako pyridin a dimethylamin.
Amino vzorce VIII se přidají k roztoku fosgenu a reakce se provádí popřípadě za dalšího přiváděni fosgenu. Reakce se může provádět také bez rozpouštědel.
Použije-li ee při postupu 12 k výrobě sloučenin obecného vzorce XII jako sloučeniny vzorce XIII 2-benzthiazolylacetonitrilu a jako sloučeniny vzorce XIV 3,4,5-trichlornitrobenzenu, pak lze zmíněný postup znázornit následujicim reakčnim schématem.
S
CS 274 505 B2
Sloučeniny obecného vzorce XII a XIII jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat analogicky jako známé sloučeniny.
Postup se provádí tak, že se sloučenina vzorce XIII popřípadě v přítomnosti ředidla nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XIV.
□ako ředidla přicházejí v úvahu prakticky všechna inertní organická rozpouštědla,
K těm náleží výhodně alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, benzin, ligroim, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, ethery, jako diethylether a dibutylether, glykoldimethylether a diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylisobutylketon, estery, jako methylacetát a ethylacetát, nitrily, jako například acetonitril a propionitril, amidy, jako například diroethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon a bexamethyltriamidfosforečné kyseliny.
Reakce se provádí v.přítomnosti anorganických nebo organických činidel vázajících kyselinu.
3ako takováto činidla lze jmenovat například: hydroxidy alkalických kovů, jako například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako například hydroxid vápenatý, uhličitany alkalických kovů a alkoxidy alkalických kovů, jako uhličitan sodný a uhličitan draselný, methoxid sodný a methoxid draselný, ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, dále alifatické, aromatické nebo heterocyklické aminy, například triethylamin, pyridin, 1,5-diazabicyklo /4,3,O/non-5-en (OBN), l,8-diazabicyklo/5,4,O/undec-7-en (DBU) a l,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan (DABCO).
3ako katalyzátory se mohou používat crown-ethery, jako 18-crown 6 nebo kvarterní amoniové sloučeniny jako benzyltriethylamoniumchlorid.
Reakce se provádí při teplotách mezi 50 a 200 °C, výhodně při teplotách mezi 80 a 160 °C, při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku.
Zmíněný postup se provádí tak, že se v jednom z uvedených ředidel uvedou do vzájemného styku ekvimolárni množství sloučenin vzorce II a III a směs se zahřívá. Po ukončeni reakce se reakčni směs okyselí zředěnou anorganickou kyselinou (například chlorovodíkovou kyselinou) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se a vysuší se.
Účinné látky jsou vhodné při příznivé toxicitě vůči teplokrevným k boji proti parazitickým prvokům (Protozoa), kteři se vyskytuji při drženi a chovu zviřat a to užitkových zviřat, zviřat pěstovaných na chov, zviřat v zoologických zahradách, laboratorních zviřat, pokusných zviřat a zviřat chovaných pro potěšeni. Tyto účinné látky jsou přitom účinné proti všem nebo Jednotlivým vývojovým stádiím škůdců, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým kmenům. Potíráním parazitických prvoků se má snížit nemocnost, případy úhynu a snižováni užitkovosti (například při produkci masa, mléka, vlny, kůži, vajec, medu atd.) tak, aby použitím účinných látek bylo umožněno hospodárnější a jednodušší chováni zvířat.
K parazitickým prvokům(Protozoa) počítáme:
bičikovce (Mastigophora, popř. Flagellata), jako například trypanosomovité (Trypanoaomatidae), jako je například Trypanosoma dobytčí (Trypanosoma b. brucei), Trypanosoroa spavičná (Trypanosoma b. gambiense), Tripanosoma rhodézské (Trypanosoma b. rhodesiense), Trypanosoma konžská (Trypanosoma congolense), Trypanosoma americká (Trypanosoma cruzi), Trypanosoma evansi, Trypanosoma equinum, Trypanosoma' lewisi, Trypanosoma percae, Trypanosoma simiae, Trypanosoma vivax, ničivka brazilská (Leishmania brasiliensis), ničivka útrobní (Leishmania donovani), ničivka kožni (Leishmania tropica), jako například Trichomonadidae, například Giardia lamblia, Giardia canis.
Kořenonožce (Sarcomastigophora, popř. Rhozopoda), jako je měňavka (Entamoebidae), například měňavka úplavičná (Entamoeba histolytica), Hartmanellidae, například Acanthamoeba spec., I-Iartmanella spec.
CS 274 505 B2
Výtruaovca (Apicomplaxa, popř. Sporozoa), jako j9ou kokcidioviti, například Eimaria acervulina, Eimaria adanoidas, Eimaria alabahmansia, Eimaria anatia, Eimaria ansaris, Eimaria arloingi, Eimaria aahata, Eimaria auburnanai3, Eimaria bovis, Eimaria brunatti,
Eimaria canis, Eimaria chinchillaa, Eimaria clupaarum, Eimaria oolumbaa, Eimaria contorta, Eimaria crandalia, Eimaria diabliacki, Eimaria diapersa, Eimaria allipsoidales, Eimaria falciformia, Eimaria faurai, Eimaria flavascana, Eimaria gallopavonis, Eimaria hagani, Eimaria intastinalis, Eimaria iroquoina, Eimaria irraaidua, Eimaria labbaana, Eimaria laucarti, Eimaria magna, Eimaria maxima, Eimaria madla, Eimaria malaagridis, Eimaria meleagrimitis, Eimaria miti9, Eimaria nacatrix, Eimaria ninakohlyaktimovaa, Eimaria ovis, Eimaria parva, Eimaria pavonie, Eimaria parforans, Eimaria phasani, Eimaria piriformis, Eimaria praacox, Eimaria raaidua, Eimaria scarba, Eimaria apao., Eimaria stiadai, Eimaria sula, Eimaria tanalla, Eimaria truncata, Eimaria truttaa, Eimaria zuarnii, Globidium spec., kokcidia (Isospora), Isospora balli, Isospora canis, Isospora falis, Isospora ohioansis, Isospora rivolta, laoapora spec., Isospora suis, Cystisospora spec., Cryptosporidium spec., jako Toxoplasmadidaa, například Toxoplasma gondii, jako Sarcocystidaa, napřiklad Sarcocystls bovicani9, Sarcocystis bovihominis, Sarcocystis ovicanis, Sarcocystic ovifalis, Sarcocystie spec., Sarcocystis suihominis, jako Laucozoidas, napřiklad Laucozytozoon simondi, jako Plasmodiidaa, napřiklad Plasmodium berghai, Plasmodium falciparum, Plaamodium malariae, Plasmoxjium ovále, Plasmodium vivax, Plasmodium spec., jako Piroplaamea, napřiklad Babesia argantina, Babasia bovis, Babesia canis, Babasia spec., Thailaria parva, Thaileria spec., jako Acaleina, napřiklad Hepetozoon canis, Hepatozoon spec.
Dála rybomorky (Myxospora) a hmyzomorky (Microepora), napřiklad hmyzomorku (Glugea spec·), Nosama spec.
Dála prvočanku plicni (Pnaumocyatis carinii), Jakož i Ciliophora (Ciliata), jako ja napřiklad Balantidium coli, Ichthiophthiriua spec., Trichodina spec., Epistylis spec.
Kromě toho jaou sloučeniny podlá vynálezu účinné proti různým parazitům ryb, které počítámek hlisticim (motolicím).
K užitkovým zvířatům a chovným zvířatům nálaži savci, jako napřiklad hovězí dobytek, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, bůvoli, osli, králíci, danči zvěř, sobi; srstnatá zvířata, jako jsou napřiklad norci, činčily, mývali; ptáci, jako napřiklad drůbež, husy, krůty, kachny, holubi, různé druhy ptáků pro chováni v domácnostech a zoologických zahradách. Dála k nim počítáme užitkové ryby a okrasné ryby.
K laboratorním a pokusným zvířatům počítáme myši, krysy, morčata, zlaté křečky, psy a kočky.
Ka zvířatům pěstovaným pro potěšeni počítáme psy a kočky.
K rybám počítáme užitkové ryby, ryby pěstované z chovných důvodů, akvarijni ryby a okrasné ryby všech stupňů stáři, které žiji v sladkovodních a slaných vodách. K užitkovým rybám a rybám pěstovaným na chov počítáme napřiklad kapry, úhoře, pstruhy, bělice, lososy, cejny, perliny červenohlavé, tlouště, kambaly obecné, platýse, halibuty, dále Seriola quinqueradiata, Anguilla japonica, Pagurus major, Dicentrarchus labrax, Mugilus cephalus, Pompano, Sparus auratus, Tilapia spp., druhy Chichlidae, jako napřiklad Plagioscion, sumcovité ryby. Zvláště vhodné jsou prostředky podle vynálezu k ošetřováni rybích násad, napřiklad kaprů o délce 2 až 4 cm. Velmi vhodné jsou uvedené prostředky také při vysazováni úhořího monté.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak i terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přimo nebo ve formě vhodných přípravků enterólně, paranterálně, dermálně nebo nasálně.
Entarálni aplikace účinných látek sa uskutečňuje napřiklad orálně va formě prášků, Čípků, tablet, kapsli, past, nápojů, granuli, bolů, medikovaného krmivá nebo madikované pitné vody. Dermální aplikace ae uskutečňuje napřiklad ve formě ponořovacich lázni (dippen),
CS 274 505 B2 postřiků (sprejů), lázni, nálevů (pour-on a spot-on) a pudrů. Parenterálni aplikace se uskutečňuje například ve formě injekce (intramuskulárně, subkutánně, intravenosně, intraperitoneálně) nebo formou implantátů.
Výhodnými přípravky jsou:
Roztoky, jako injekční roztoky, roztoky pro perorálni aplikaci, koncentráty vhodné pro perorálni aplikaci po zředěni, roztoky k upotřebení na kůži nebo do tělních dutin, prostředky ve formě nálevů, gely.
Emulze a suspenze k orálni nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce: polopevné přípravky.
Prostředky, ve kterých je účinná látka zapracována do mastového základu nebo do zakladu pro emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, peletky, tablety, boli, kapsle: aerosoly a inhalačni prostředky, tvarovaná tělesa obsahující účinnou látku.
Injekční roztoky se aplikuji intravenoeně, intramuskulárně a subkutánně.
Injekční roztoky se vyrábějí tim, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a k roztoku se popřípadě přidají přísady, jako Jsou pomocná rozpouštědla, kyseliny, báze, pufry, antioxidačni prostředky, konzervační prostředky. Roztoky se sterilizuji filtraci a plni se do vhodných nádob.
□ako rozpouštědla lze uvést: fyziologicky snášenlivá rozpouštědla, jako je voda, alko holý, Jako ethanol, butanol, benzylalkohol, gylcerol, uhlovodíky, propylsnglykol, polyethy lenglykoly, N-methylpyrrolidon, Jakož i jejich směsi.
Účinné látky ss dají popřípadě rozpouštět také ve fyziologicky snášenlivých rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou vhodné pro injekce.
□ako pomocná rozpouštědla lze jmenovat: rozpouštědla, která podporuji rozpouštěni účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo která zabraňují vylučováni účinné látky. 3ako při klady lze uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxethylovaný ricinový olej, polyoxsthylované estery sorbitanu.
Konzervačními prostředky jsou: benzylalkohol, trichlorubtanol, estery p-hydroxybenzoové kyseliny, n-butanol.
Roztoky určené pro orálni aplikaci se podávají přimo. Koncentráty sa po předchozím zředěni na aplikovatelnou koncentraci podávají perorálně. Roztoky a koncentráty pro perorálni aplikaci se vyrábějí stejným způsobem jako byl popsán shora u injekčních roztoků, přičemž je možno upustit od práce za sterilních podmínek.
Roztoky upotřebitelné na kůži se aplikuji nakapávánim, natiránim, vtiránim, nastřikovánim nebo ponořováním (dippen), pomoci lázni nebo omýváním. Tyto roztoky se vyrábějí stej ným způsobem jako je popsán shora pro injekční roztoky.
Může být výhodné přidávat při výrobě zahuštovadla· 3ako zahuštovadla lze uvéat anorganická zahuštovadla, jako bentonit, koloidni kyselinu křemičitou, aluminiummonostearát, organická zahušíovadla, jako jsou deriváty cslulosy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.
Gely se aplikuji na kůži nanášením nebo natiránim nebo se vpravuji do tělních dutin. Gely se vyrábějí tim, že se k roztokům, které se vyrábějí způsobem popsaným shora pro injekční roztoky, přidá tolik zahuštovadla, aby vznikla čirá hmota s konzistenci typu masti, □ako zahušíovadla se používají zahuštovadla, která již byla uvedena shora.
Přípravky vs formě nálevů sa nalévají nebo nastřikují na omezený rozsah kůže, přičemž účinná látka buď proniká kůži a působí systemicky nebo ss rozptýlí na povrchu těla.
Přípravky vs formě nálevů ss vyráběj! tim, žs se účinná látka rozpustí, suspenduje ns
CS 274 505 B2 bo emulguje ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, které jsou snášenlivé pro kůži. Popřípadě se přidávají dalši pomocné látky, jako barviva, látky podporujíc! resorpci, antioxidaěni prostředky, prostředky k ochraně proti světlu a adheziva.
□ako rozpouštědla lez jmenovat: vodu, alkanoly, glykoly, polyethylsnglykoly, polypropylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako benzylalkohol, fenylethanol, fenoxyethanol, estery, jako ethylacetát, butylacetát, benzylbenzoát, ethery, jako alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmonomethylether, diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako aceton, methylethylketon, aromatické nebo/a alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 2-dimethyl-4-oxymethylen-l,3-dioxolan.
□ako barviva přicházejí v úvahu všechna barviva, která jsou přípustná pro aplikaci zvířatům, která jsou rozpuštěna nebo suspendována.
□ako látky podporujíc! resorpci lze uvést například dimethylsulfoxid, olejovité látky, jako isopropylmyristát, dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidačními prostředky jsou siřičitany a metasiřičitany, jako je kaliummetabisulfit, askorbová kyselina, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol a tokoferol.
Prostředky k ochraně proti světlu jsou představovány například látkami ze skupiny ben zofenonů nebo novantisolové kyseliny.
□ako adheziva lze uvést například deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako algináty, želatinu.
Emulze se mohou používat dermálně nebo ve formě injekcí.
Emulze jsou bu9 typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.
Emulze se vyráběji tim, že se účinná látka rozpust! bu3 v hydrofobni nebo v hydofilní fázi a tento roztok se za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, látky podporující resorpci, konzervační prostředky, antioxidaěni prostředky, prostředky k ochraně proti světlu, látky zvyšující viskozitu, homogenizuje s rozpouštědlem druhé fáze.
□ako hydrofobni fázi (oleje) lze uvést: parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako sezamový olej, mandlový olej, ricinový olej, syntetické triglyceridy, jako biglycerid kaprylové a kapronové kyseliny, směs triglyceridů s kyselinami rostlin ných tuků s dálkou řetězce 8 až 12 atomů uhliku nebo s dalšími zvláště vybranými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridú nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, které popřípadě obsahuji také hydroxylové skupiny, mono- a diglyceridů mastných kyselin s Cg/C-^θ.
Estery mastných kyselin jako je ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester laurové kyseliny, dipropylenglykolpelargonát, estery mastné kyseliny s rozvětveným řetězcem se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 atomy uhliku v řetězci, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery směsi kaprylové a kapronové kyseliny nasycených mastných alkoholů s 12 až 18 atomy uhliku, isopropylstearát, oleylester olejové kyseliny, decylester olejové kyseliny, ethyloleát, ethylester mléčné kyseliny, voskovité estery mastných kyselin, jako dibutylftalát, diisopropylester adipové kyseliny, směsi esterů příbuzné diisopropylesteru adipové kyseliny, jakož i dále mastné alkoholy, jako isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol a oleylalkohol.
Mastné kyseliny jako například olejová kyselina a jeji směsi.
□ako hydrofilni fázi lze uvést: vodu, alkoholy, jako například propylenglykol, glycerol, sorbitol a Jejich směsi.
□ako emulgátory lze uvést: neionogenni tensidy, například polyoxethylovaný ricinový
CS 274 505 B2 olej, polyoxethylovaný sorbitan-monooleát, sorbitan-monostearát, glycerin-monoatearát, polyoxyethylstearát, alkylfenolpolyglykolethery,
Amfolytické tensidy, jako dinatrium-N-lauryl-p-iminodiprapionát nebo lecithin.
Anionaktivní tensidy, jako natriumlaurylsulfát, sulfatované ethery mastných alkohoV lů, monoethanolamoniová sůl mono/dialkylpolyglykoletherorhtofosfátu.
Kationaktivní tensidy, jako cetyltrimethylamoniumchlorid.
Oako dalši pomocné látky lze uvést: látky zvyšující viskozitu a látky stabilizující emulzi, jako je karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a další deriváty celulosy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery methylvinylesteru a anhydridu maleinové kyseliny, polyathylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspenze se mohou používat perorálně, dermálně nebo ve formě injekce. Vyrábějí se tím, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřipadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, látky podporující resorpci, konzervační prostředky, antioxidační prostředky a prostředky k ochraně proti světlu.
□ako nosné kapaliny lze jmenovat všechny homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel
Jako smáčedla (disp.ergátory) lze jmenovat tensidy, které byly uvedeny výše.
□ako dalši pomocné látky lze jmenovat látky, které byly uvedeny výše.
Polopevné přípravky se mohou aplikovat perorálně nebo dermálně. Tyto přípravky se od shora popsaných suspenzí a emulzi liši jen svou vyšší viskozitou.
l< výrobě pevných přípravků ae účinná látka smisi s vhodnými nosnými látkami, popřípadě za přídavku pomocných látek a směs se převede na žádanou formu.
□ako nosné látky lze jmenovat všechny fyziologicky snášenlivé pevné inertní látky. 3a ko takové slouži anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou představovány napři klad chloridem sodným, uhličitany, jako Jo uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxidy hliníku, kyselinami křemičitými, aluminou, vysráženým nebo koloidnim oxidem křemičitým a fosfáty.
Organické látky jsou představovány například cukrem, celulosou, potravinami a krmivý, jako je práškové mléko, živočišná moučka, obilná mouka, obilný šrot a škroby.
Pomocné látky jsou představovány konzervačními prostředky, antioxidačnimi prostředky, barvivý, které již byly uvedeny shora.
Dalšími vhodnými pomocnými látkami jsou kluzné látky a lubrikátory, jako například hořečnatá sůl kyseliny stearové, kyselina stearová, mastek, bentonit, látky umožňující rozpad, jako je škrob nebo příčně zasítěný polyvinylpyrrolidon, pojidla, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojidla, jako mikrokrystalická celulosa.
Účinné látky mohou být v těchto připravcich také ve směsi se synergisty nebo s dalšimi účinnými látkami.
Přípravky vhodné pro použiti obsahujíc! účinnou látku v koncentracích od 10 ppm do 20 % hmotnostních, výhodně od 0,1 do 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředi, obsahuji účinnou látku v koncentracích od 0,5 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 50 % hmotnostních.
Obecně se ukázalo jako výhodné aplikovat k dosažení účinných výsledků množstvi od asi 0,5 do asi 50 mg, výhodně od 1 do 20 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmotnosti a 1 den.
Účinné látky se mohou podávat zvířatům také společně s krmivém nebo s pitnou vodou.
CS 274 505 B2
Krmivá a potraviny obsahují 0,01 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 50 ppm účinné látky v kombinaci s vhodným poživatelným materiálem.
Takovýto krmný prostředek a poživatina se může použit jak k léčebným účelům, tak i k profylaktickým účelům.
Výroba takovéhoto krmného prostředku nebo potraviny se provádi smísením koncentrátu nebo premixu, obsahujícího 0,5 až 30 %, výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky ve směsi s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, s obvyklými krmivý. Poživatelnými nosnými látkami jsou například kukuřičná mouka nebo mouka ze sojových bobů, minerální soli, které výhodně obsahuji nepatrné množství poživatelného oleje zabraňujícího prášení, jako je například olej z kukuřičných klíčků nebo sojový olej. Takto získaná předsměs se může pak přidávat před krmením zvířatům do hotového krmivá.
Jako například lze uvést použiti při kokcidiose.
Pro léčeni a profylaxi kokcidiosy drůbeže, zejména kuřat, kachen, hus a krocanů se smisi 0,1 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 100 ppm účinné látky s vhodným poživatelným materiálem, například s výživným krmným prostředkem. Pokud je žádoucí, mohou se tato množství zvýšit, zejména je-li účinná látka příjemcem dobře snášena. Odpovídajícím způsobem lze aplikaci provádět pomoci pitné vody.
Pro léčeni jednotlivých zviřat, například v případě léčeni kokcidiosy savců nebo toxoplasmy se denně aplikuji výhodně účinné látky v množství od 0,5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo žádoucích výsledků. Přesto může být čas od času nutné odchýlit se od uvedených mezi, zejména v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete nebo na typu aplikační metody, avšak také s ohledem na druh zviřat a jeho individuální reakci na účinnou látku nebo s ohledem na druh přípravku a dobu nebo interval, ve kterém se účinná látka aplikuje. Tak lze v určitých případech vyjit s menšími dávkami než jsou shora uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se musí shora uvedená horni mez překročit. Při aplikaci větších množství může být účelné aplikovat tato množství v průběhu dne rozdělená do několika jednotlivých aplikaci.
K parazitům ryb náleži z kmene prvoků (Protozoa) druhy třídy nálevniků (Ciliata = Infusoria), například kožovec rybí (Ichthyophthirius multifiliis), čepelenka kapři (Chilodonella cyprini), brousilka (Trichodina spp.), Glossatella spp., Epistylis spp., dále druhy řádu Myxosporidia, například Myxosoma cerebralis, rybomorka (Myxidium spp.), rybomorka (Myxobolus spp.), rybomorka (Heneguya spp.), Hoferellus spp., dále druhy řádu hmyzomorek (Microsporidia) například hmyzomorka (Glugea spp.), hmyzomorka (Thelohania spp.), hmyzomorka (Pleistophora spp.), dále druhy podkmene ploštěnců (Plathelminthes); motolice (Trematoda)} jednorodi (Monogenea), například žábrohlist (Dactylogyrus spp,), žábrohlist (Gyrodactylus spp.)^ Pseudodactylogyrus spp., žábrohlist (Diplozoon spp.), tasemnice (Cestoidea), například z čeledi květovcovitých (Caryophyllidae), například květovec kapří (Caryophyllaeus laticeps), dále druhy řádu štěrbinovek (Pseudophyllidea), například škulovec (Diphollobothrium spp.), dále druhy řádu stopkatek (Tetraphyllidea), například Phyllobothrium spp., a Protocephalidea, například druhy čeledi Protocephalus a z kmene členovců (Arthrapoda) různé parazitické korýše (Crustacea) zejména z řádu kapřivců (Branchiura) a třídy klanonežců (Copepnda), jakož i z řádu 3tejnonožců (Isopoda) a z řádu různonožcň (Amphipodo).
Ošetřováni ryb se provádi bu3 perorálně, například prostřednictvím krmivá nebo formou krátkodobého ošetření, tj. ve formě ošetřovací lázně, do které se ryby vloží a po nějaký Čas (po dobu několika minut až několika hodin) se udržuji v této lázni.
Může se provádět rovněž přechodně nebo trvalé ošetřováni životního prostřed! ryb (například celých rybníků, akvárii, tanků nebo kádi, ve kterých se ryby udržuji.
Účinná látka se aplikuje ve formě přípravků, které se přizpůsobuji způsobu aplikace, koncentrace účinné látky se pohybuje v rozmezí od 1 ppm až do 10 % hmotnostních (kon23
CS 274 505 B2 centrace účinné látky v prostředcích).
Výhodnými přípravky pro krátkodobé ošetřováni při aplikaci ve formě ošetřovací lázně, například při ošetřováni ryb nebo při ošetřováni životního prostředi ryb (ošetřováni rybníků) představuji roztoky účinné látky v jednom nebo několika polárních rozpouštědlech, které při ředění vodou reagují zásaditě.
Za účelem přípravy těchto roztoků se účinná látka rozpust! v polárním rozpouštědle, které je rozpustné ve vodě a které reaguje bu3 alkalicky nebo ke kterému se přidá alkalická látka, která je rozpustná ve vodě. Takováto látka se výhodně rovněž rozpustí v rozpouštědle, může být však v takovém rozpouštědle suspendována a rozpouštět se teprve ve vodě. Přitom má mit voda po přidáni roztoku účinné látky hodnotu pH 7 až 10, výhodně však 8 až 10.
Koncentrace účinné látky se může pohybovat v rozmezi od 0,5 do 50 %, výhodně se však pohybuje v rozmezí od 1 do 25 %,'
Oako rozpouštědla přicházejí v úvahu všechna rozpouštědla, která jsou rozpustná ve vodě a ve kterých je účinné látka rozpustná v postačující koncentraci a která jsou fyziologicky nezávadná.
Takovými rozpouštědly jsou ethylalkohol, isopropylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykoly, polymery polyoxoethylenu a polyoxopropylenu, bazické alkoholy, jako monoethanolamin, deithanolamin a triethanolamin, ketony, jako aceton nebo methylethylketon, estery, jako ethylester kyseliny mléčné, dále N-methylpyrrolidon, dimethylacetamid, dimethylformamid, dále dispergátory a emulgátory, jako polyoxyethylovaný ricinový olej, polyethylenglykolsorbitanmonooleát, polyethylenglykolstearát nebo polyethylenglykolethery a polyethylenglykolalkylaminy.
Oako báze l< úpravě zásadité hodnoty pH lze jmenovat organické báza, jako bazické aminokyseliny, jako L- popřípadě D,L-arginin, L-, popřípadě D,L-lysin, methylglukosamin, glukosamin, 2-amino-2-hydroxymethylpropan-l,3-diol, dále N,N,N,,N/-tetrakis-(2-hydroxypropyl)ethylendiamin nebo polyether-tetrol na bázi ethylendiaminu·(molekulová hmotnost 480-420), anorganické báze, jako amoniak nebo uhličitan sodný, popřípadě za přídavku vody.
Uvedené přípravky mohou obsahovat také 0,1 až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních dalších pomocných látek používaných v takovýchto přípravcích, jako jsou antioxidačni prostředky, tensidy, stabilizátory suspenzí a zahuštovadla, jako například methylcelulosa, algináty, polysacharidy, galaktomannany a koloidni kyselinu křemičitou. Rovněž možný je přídavek barviva, aroma a látek potřebných pro výživu zvířat. V této souvislosti nutno uvést rovněž kyseliny, které tvoří a používanou bází tlumici systém nebo snižují hodnotu pH roztoku
Koncentrace účinné látky při aplikaci závisí na druhu a trváni ošetřeni, jakož i na stáří a stavu ošetřovaných ryb. Tak čini například při krátkodobém ošetřeni koncentrace účinné látky výhodně 2 až 50 mg účinné látky na 1 litr vody, zjeména 5 až 10 mg na 1 litr vody, při době ošetřeni 3 až 4 hodin. Při ošetřováni mladých kaprů se pracuje například s koncentrací 5 až 10 mg/litr a doba ošetřeni čini 1 až 4 hodiny.
Úhoři se ošetřují při koncentracích asi 5 mg/litr po dobu asi 4 hodin.
Při delší době ošetřováni nebo při trvalém ošetřováni se může volit koncentrace účinné látky odpovídajícím způsobem nižši.
Při ošetřováni rybníků se mohou používat koncentrace 0,1 až 5 mg účinné látky na 1 litr vody.
Přípravky vhodné k aplikaci ve formě přísady do krmivá máji například následujíc! složeni:
CS 274 505 B2
a) účinná látka vzorce protein za sojových I bobů 1 - 49 - 10 dílů hmotnostních 90 dílů hmotnostních
b) účinná látka vzorce I 0,5 - 1O dílů hmotnostních
banzylalkohol 0,08 - 1,4 dílu hmotnostního
hydroxypropylmethylc ;elulosa O - 3,5 dílu hmotnostního
voda zbytek do 1OO dílů hmotnostních
Přípravky vhodné k palikaci va formě ošetřovací lázně a k ošetřování rybníků mají například následující složení a vyrábějí sa následujícím způsobem:
c) 2,5 g účinné látky vzorce I ee rozpustí ve 1OO ml triethanolaminu za zahříváni
d) 2,5 g účinné látky vzorce I a
1.2,5 g kyseliny mléčné se za zahříváni a mícháni rozpustí ve 1OO ml triethanolaminu, a) 10,0 g účinné látky vzorce X se rozpustí ve 100 ml roonoethanolamlnu.
f) účinná látka vzorce I 5,0 g propylonglykol 50,0 g uhličitan sodný 5,0 g voda do 1OO ml
g) účinná látka vzorce I 5,0 g monoethartolamin 1O g
N-methylpyrrolidon do 1OO ml
h) účinná látka vzorce I 2,5 g uhličitan sodný 5,0 g polyathylenglykol 1200 do 1OO ml
Účinná látka se za zahřívání rozpustí v polyethylenglykolu a v tomto roztoku se sus penduja uhličitan sodný*
Příklad A
Test účinku na kokcidiosu u kuřat
Kuřata stará 9 až 11 dnů sa infikuji 40 OOO sporulovaných oocyst silně virulentních kmenů Elmeria acarvulina, Eimeria maxima a Eimeria tenalla, tj* původců choroby inteotinálni kokcidiosy· dny přad infekci a 8 dnů po infekci (konec pokusu) se účinná látka aplikuje zvířa tům v uvedené koncentraci přimíchána do krmivá·
Počet oocyst v trusu se určuje pomoci McMaster-komůrky (srov, Engelbrech a spolupra covnlci Parasitologischs Arbeitsmsthoden in Medizin a Veterinarmedizin , str. 172, Aka— damia-Varlag, Berlin (1965))·
Oako účinné se pokládají ty dávky, které zamezují zcela nebo ve vysokém stupni vylu čováni oocyst nebo/a klinickým příznakům kokcidiosy včetně úhynu. V následující tabulce sa udávají účinné dávky·
CS 274 505 62 vylučováni krve s trusem
Tabulka 1
Test účinku na kokcidiosu u kuřat p říklad čislo dávka úhyn mrtvých/ ppm použitých vylučováni oocyst v procentech v poměru k neošetřenó infikované kontrola hmotnostní přírůstek v procentech ve srovnání s neinfikovanou neošetřenou kontrolou neošetřaná infikovaná 2/6 1OO kontrola silné
50 0/3
1OO žádné
Příklady provedeni
1· Příklady ilustrující postup 2a)
Přiklad 1
g (0,027 mol) 2,5-dichlor-íX-(4-trifluormathylthiofenyl)—4-methylureidofenylaceto— nitrilu se suspenduje ve 130 ml absolutního toluenu a k získané suspenzi ss přidá 3,6 g (0,035 mol) chlorkabonylisokyanátu· Reakčni směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C, nechá se ochladit, vyloučený produkt ee odfiltruje a poté se dobře promyje cyklohexanem. Takto ze ziská 8,5 g (91 % teorie) 2,6-dichlor-oí—(4-trifluormathylthiofenyl)-4-(3N-methy1-1,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion)fenylacetonitrilu o teplotě tání 231 °C.
Analogickým způsobem se vyrob! sloučeniny uvedené v následujících příkladech·
Příklad 2
2,6—dichlor— OC—(4—chlorfeny1)-4-(3N—methyl—1,3,5-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)—trion)fenylace— tonitril· Teplota tání 303 °C.
Přiklad 2a
2—chlor—c<-(4-chlorfenyl)-oC-methyl-4-(3-N-methy1-1,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion)fe nylacetonitril· Teplota táni 235 DC·
CS 274 505 B2
Přiklad 2b
2-chlor-OC-(2,4-dichlorfenyl)-0<-methyl-4(3N-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6-( lH,3H,5H)-trion) fenylacetonitril. Teplota táni 263 °C.
Příklad 2c
2-chlor-<%-(4-trifluořmethylthiofenyl)--methy1-4(3N-methy1-1,3,5-triazin-2,4,5-(1H,3H, 5H)-trion)fenylacetonitril. Teplota táni 207 DC.
Přiklad 3
2,6-dichlor-(X -(3,4-dichlorfenyl)-4-(3N-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion)fenylacetonitril. Teplota táni 264 °C.
Přiklad 4
2,6-dichlor-c<-(4-trifluořmethoxyfeny1)-4-(3N-methy1-1,3,5-triaZin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trion) fenylacetonitril. Teplota táni 233 °C.
7,4 g (0,017 mol) 2,6-dichlor-O(-(4-trifluormethylthiofenyl)-4-methylureidofenylacetonitrilu se suspenduje ve 100 ml chlorbenzenu. K získané suspenzi se přikape 2,8 g (0,018 mol) bischlorkarbonylaminu ve 20 ml chlorbenzenu, Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C a při této teplotě se pak míchá po dobu 3 hodin. Pak se nechá reakční směs vychladit, pevná látka se odfiltruje a promyje se cyklohexanem. Takto se získá 5,9 g (67 % teorie) triazintrionu.
III. Přiklad ilustrující postup 2c)
CS 274 505 B2
Přiklad 6
Cl
6,3 g (0,014 mol) 2,6-dichlor-0C-(4-trifluormethylthiofenyl)-4-methylbisureidofenylacetonitrilu se suspenduje ve 20 ml diethylkarbonátu a získaná suspenze se michá 4 hodiny při teplotě 20 DC. Po ukončeni reakce se přidá voda a směs se neutralizuje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou. Reakčni směs se zahusti a vyloučená pevná látka se odsaje. Takto se získá 5,8 g (85 % teorie) triazintrionu.
IV. Přiklad ilustrující postu 2c)
Přiklad 7
g (9,2 mmol) 2,S-dichlor-oC-(4-chlorfenyl)-<5Č-methyl-4.(3-N-methyl-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-trionfenylacetonitrilu se rozpustí ve 20 ml absolutního dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 0,21 g hydridu sodného. Směs se michá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k ni přidají 2 g (14 mmol) methyljodidu v 5 ml dimethylsulfoCS 274 505 B2 xidu pod atmosférou argonu. Reakčni směs se zahřeje na teplotu 50 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 4 hodin. Potom se reakčni směs zahusti za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Směs se zfiltruje a tak se získají 3 g (73 % teorie) N,N,-dimethylderivátu
V. Příklady ilustrujíc! postup 4a)
Přiklad Va
g (0,027 mol) 4-amino-2,6-dichlor-0C-(4-trifluormsthylthiofenyl)fenylacetonitrilu se rozpustí ve 120 ml absolutního pyridinu. K získanému roztoku se přikapou 2 g (0,035 mol) methylisokyanátu a směs se pak míchá 15 hodin při teplotě 30 °C. Poté se k reakčni směsi pozvolna přidá voda a vyloučená pevná látka se odfiltruje. Takto se ziská 10,2 g (88 % teorie) methylmočoviny.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Přiklad Vb
2.6- dichlor-0C-(4-trifluormethoxyfenyl)-4-methylureidofenylacetonitrii
Přiklad Vc
2.6- dichlor- °<-(4-chlorfsnyl)-4-msthylureidofenylacetonitrii
VI. Příkladyilustrujíci postup 4b)
Přiklad Via
CS 274 505 B2
3,5 g (8,1 mmol) 4-isokyanato-2,6-dichlor-/?f-(4-trifluormethylthiofenyl)fenylacetoni trilu se rozpustí ve 30 ml absolutního toluenu pod atmosférou argonu a k získanému roztoku se při teplotě místnosti přidá roztok 0,6 g (10 mmol) propylaminu ve 20 ml toluenu. Reakčni směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 60 °C a potom 2 hodiny na teplotu 90 °C. Po odpařeni těkavých podílů za sníženého tlaku a po překrystalování zbytku z ethanolu se zis kó 2,4 g (64 % teorie) propylmočoviny.
VII. Příklad ilustrující postup 6
1) coci2
2) NH-j
K 5 g (0,014 mol) 2,6-dichlor-°<-(4-chlorfenyl)-4-methylureidofenylacetonitrilu v 70 ml absolutního toluenu se při teplotě místnosti přidá 12 g 20% (0,025 mol) toluenového roztoku fosgenu. Směs se michó 10 hodin při teplotě místnosti a potom se míchá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po vychladnuti reakčni směsi se do reakčni směsi zavádí při teplotě místnosti amoniak až k dosaženi úplné konverse aduktu fosgenu. Po ukončení reakce so vyloučená pevná látka odfiltruje. Takto se ziská 4,1 g (72 % teorie) biuretu.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny.
Přiklad Vllb
2,6-dichlor-o<-(trifluormethylthiofenyl)-4-N '-methylbisureidofenylacetonitril
Přiklad VII c
2,6-dichlor-oC-(trifluormathoxyfenyl)-4-N'-methylbisuraidofenylacetonitrii
CS 274 505 82
VIII. Přiklad ilustrující postup 8
Přiklad Vlila
g (0,055 mol) 4-nitro-2,6-dichlor-<X-(2-benzthiazolyl)fsnylacetonitrllu se roz pustí ve 100 ml dioxanu a 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidají 4 g paladia (10% na aktivním uhli) a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti. Po odfiltrováni katalyzátoru a po odpařeni rozpouštědla se ziská 16,9 g (92 % íeorie) aminu.
Analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Příklad VlIIb
4-amino-2,6-dichlor- 0C-(2-pyridinyl)fenylacetonitrii
Přiklad VIIIc
4-amino-2,6-dichlor-OC-(3-pyridinyl)fenylacetonitrii
IX. Přiklad ilustrující postup 10
Přiklad IXa
CS 274 505 B2
K 7,8 g (0,016 mol) fosgenu v toluenu se přikapou 4 g (0,012 mol) 2,6-dichlor-Oč-(2-benzthiazolyl)-4-aminofenylacetonitrilu, který byl rozpuštěn v 50 ml toluenu. Po dokončení přídavku přikapávánim se reakčni směs pozvolna zahřeje na teplotu místnosti, poté se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se pomalu zahřeje během dalši hodiny k va ru. Reakčni směs se michá za varu pod zpětným chladičem dalši 2 hodiny, poté so ochladl a těkavé podíly se oddestiluji za sníženého tlaku a zbytek se digeruje s malým množstvím di ethyletheru. Takto se ziská 3,7 g (85 % teorie) isokyanátu ve formě psvné látky.
17,4 g (0,1 mol) 2-benzthiazolylacetonitrilu, 2,6 g (0,1 mol) 3,4,5-trichlornitrobenzenu a 5,6 g (0,1 mol) hydroxidu draselného se vaři v 500 ml acetonitrilu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakčni směs ochladí, zředí se vodou a okyselí se chlorovodíkovou kyselinou. Vyloučená pevná látka se odfiltruje. Takto se získá 26,9 g (74 % teorie) nitroderivátu.
Analogickým způsobem se vyrob! sloučeniny uvedené v následujících příkladech.
Přiklad Xb
4-nitro-2,6-dichlor-oC-(2-pyrldinyl)fenylácetonitrii
Přiklad Xc
4-nitro-2,6-dichlor-o<-(3-pyridinyl)fenylacetonitril

Claims (1)

  1. Způsob výroby substituovaných 1,3,5-triazintrionů obecného vzorce I (I)
    CS 274 505 B2 ve kterém
    R3· znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem; alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu; nobo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 5 atomy halogenu;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R představuje stejné nebo rozdílné substituenty zvolené ze skupiny, kterou tvoři atom vodíku, atom halogenu a alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
    4 5
    R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená čislo 1 až 4, vyznačující se tim, že se nechaji reagovat sloučeniny obecného vzorce II
    R4 (Π), ve kterém
    R^, R2, R2 a R4 a _n máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    Cl-C-2 (III) ve kterém
    Z znamená skupinu -NCO nebo -N-C0C1, i7 kde
    R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
CS567989A 1988-10-08 1989-10-06 Method of substituted 1,3,5-triazintriones production CS274505B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3834272 1988-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS567989A2 CS567989A2 (en) 1990-09-12
CS274505B2 true CS274505B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=6364663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS567989A CS274505B2 (en) 1988-10-08 1989-10-06 Method of substituted 1,3,5-triazintriones production

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4933341A (cs)
JP (1) JPH02164873A (cs)
KR (1) KR900006304A (cs)
AU (1) AU617537B2 (cs)
BR (1) BR8905104A (cs)
CA (1) CA2000234A1 (cs)
CS (1) CS274505B2 (cs)
DD (1) DD288380A5 (cs)
DK (1) DK494589A (cs)
HU (1) HU203328B (cs)
IL (1) IL91898A0 (cs)
NZ (1) NZ230925A (cs)
ZA (1) ZA897614B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826058A1 (de) * 1988-07-30 1990-02-08 Bayer Ag Mittel gegen fischparasiten
WO1998007322A1 (fr) * 1996-08-21 1998-02-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur du depot d'organismes aquatiques
US6254824B1 (en) * 1998-08-27 2001-07-03 Scott Fly Rod Company Method for controlling myxobolus cerebralis
CN1189175C (zh) 1998-10-08 2005-02-16 高新研究公司 用于预防和治疗原虫病的组合物和方法
US6150361A (en) * 1998-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma
US6194408B1 (en) * 1998-12-22 2001-02-27 Bayer Corporation Triazineone compounds for treating diseases due to Sarcocystis, Neospora and Toxoplasma
DE19958388A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Triazinonverbindungen zur Behandlung von durch den Befall mit parasitischen Protozoen bedingten Krankheiten
EP1110957A1 (en) * 1999-12-24 2001-06-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
US6429211B1 (en) 2000-05-23 2002-08-06 Bayer Corporation Praziquantel compounds for treating diseases due to Sarcocystis Neospora Toxoplasma and Isospora
MA52415A (fr) 2018-02-26 2021-01-06 AlzeCure Pharma AB Dérivés de triazine pour le traitement de maladies associées à des neurotrophines
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA732906B (en) * 1972-05-24 1974-11-27 Du Pont Herbicidal triazines
US4283535A (en) * 1978-05-13 1981-08-11 Chemische Werke Huls Ag Method for the production of 2,4,6-triketohexahydrotriazines

Also Published As

Publication number Publication date
AU4246289A (en) 1990-06-21
HUT54358A (en) 1991-02-28
US4933341A (en) 1990-06-12
KR900006304A (ko) 1990-05-07
DD288380A5 (de) 1991-03-28
HU203328B (en) 1991-07-29
NZ230925A (en) 1991-07-26
IL91898A0 (en) 1990-06-10
AU617537B2 (en) 1991-11-28
DK494589D0 (da) 1989-10-06
BR8905104A (pt) 1990-05-15
ZA897614B (en) 1991-12-24
JPH02164873A (ja) 1990-06-25
CS567989A2 (en) 1990-09-12
DK494589A (da) 1990-04-09
CA2000234A1 (en) 1990-04-08
HU895241D0 (en) 1990-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU634657B2 (en) Use of substituted 1,2,4-triazinediones
JP2703607B2 (ja) 置換１，２，４−トリアジンジオン、その製造方法及びその使用法
US5256631A (en) Substituted 1,2,4-triazinediones, and their use
CS274505B2 (en) Method of substituted 1,3,5-triazintriones production
US5114938A (en) Parasiticidal substituted hexahydro-1,2,4-triazinediones and use thereas
NZ239788A (en) 2-(4-substituted phenyl)-1,2,4-triazinedione derivatives and compositions for treating parasitic protozoa
US5196562A (en) Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
AU761553B2 (en) Substituted benzimidazole, the production thereof and the use thereof as means against parasitic protozoa
US5023260A (en) Substituted uracils, processes for their preparation and their use against parasitic protozoa
AU663631B2 (en) Use of CN-substituted benzimidazoles
CA2337351A1 (en) Substituted benzimidazoles, production and use thereof as agents for combating parasitic protozoas
EP0364765A2 (de) Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
KR20000004996A (ko) 치환된 아릴 이미다졸의 용도
DE4029534A1 (de) Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung