HU203225B - Process for producing condensed quinoline and acridine derivative and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing condensed quinoline and acridine derivative and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203225B
HU203225B HU891158A HU115889A HU203225B HU 203225 B HU203225 B HU 203225B HU 891158 A HU891158 A HU 891158A HU 115889 A HU115889 A HU 115889A HU 203225 B HU203225 B HU 203225B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
preparation
same
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU891158A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50818A (en
Inventor
Masatoshi Yamato
Original Assignee
Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanto Ishi Pharma Co Ltd filed Critical Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Publication of HUT50818A publication Critical patent/HUT50818A/hu
Publication of HU203225B publication Critical patent/HU203225B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány egy-egy új, rákellenes hatású indokinolin-származék és benzo[c]akridin-származék, valamint a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó rákellenes készítmények előállítására vonatkozik
B. F. Cain, G. J. Atwell és R. N. Seelye olyan, külön- 5 böző akridinvegyületeket szintetizáltak, amelyek a 9helyzetben akril-amino-csoportot tartalmaznak, és azt tapasztalták, hogy ezek a vegyületek leukémiaellenes hatásúak [Lásd: J. Med. Chem., 75,611 (1972)].
AJ. Med. Chem. 25,276-315 (1982) többek között 10 a (2) képletű benzol[b]akridin-származékot ismerteti, amely rákellenes hatású.
Cain, Atwell és Seelye az akridin 9-helyzetében lévő alkil-ammo-csoportját tovább helyettesítették valamilyen másik csoporttal, és azt tapasztalták, hogy az 15 N-[4-(9-akridíl-amino)-3-metoxi-fenil]-metánszulfonamid (Amsacrine) a leginkább rákellenes hatású [lásd: J. Med. Chem., vol. 17,922 (1974)].
G. W. Rewcastle, B. C. Baguley, G. J. Atwell és W. A. Denny Amsacrine molekulából olyan, módosított 20 származékokat állítottak elő, amelyek akridingyűrűjébe metil- vagy N-metil-karbamoil-csoportot vittek be, és azt tapasztalták, hogy az így kapott származékok erőteljes rákellenes hatásúak [lásd: J. Med. Chem., vol. 30,1576(1987)]. 25
Mi már korábban is előállítottunk nagyon jó, rákellenes hatású indokinolin-vegyületeket (246776/1986. számú, japán szabadalmi bejelentés).
A fentieken túlmenően hasonlóan jó rákellenes hatású benzofurokinolin- és benzotienokinolin-vegyüle- 30 teket is előállítottunk (69766/1987. számú japán szabadalmi bejelentés).
Jelen találmányunk új indokinolin- és benzoakridin-vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
Találmányunk egyrészt (1) képletű, kondenzált ki- 35 nolinvegyület (indokinolinvegyület) előállítási eljárására vonatkozik; az eljárás során (4) általános képletű vegyületeket - a képletben X jelentése valamilyen halogénatom - reagáltatunk (5) képletű vegyülettel.
Találmányunk továbbá (3) képletű benzo[c]akridin- 40 vegyület előállítási eljárására vonatkozik; az eljárás során (7) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom - reagáltatunk (5) képletű vegyülettel.
A fentieken túlmenően találmányunk olyan, rákel- 45 lenes hatású készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként (1) vagy (3) képletű vegyületet tartalmaznak. A következő példákat találmányunk részletesebb bemutatására ismertetjük a találmány terjedelmének korlátozása nélkül. 50
7. példa
N-{4-[(Indolo( 3,2-b ) lanolin-10-il)-amino]3-metoxi-fenilf-metánszulfonamid [(I) képletű vegyület] előállítása 55
Az előállítás az [A] reakcióvázlat szerint történik.
Az [A] reakcióvázlat első műveletében [A] képletű kiindulási anyagból előállított (4) vegyület előállítási eljárását Klaus Gorlitzer és Josef Weber ismertetik az Arch. Pharm. vol. 341,852 (1981) cikkben. 60
505 mg, Gorlitzer és Weber-el járással előállított (4) képletű vegyületet és 432 mg (5) képletű vegyületet feloldottunk 8 ml etoxi-etanol, piridin-dioxán vagy dimetil-formamid oldószerben. Az így kapott elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 6 órán át, és eközben, szükség esetén, néhány csepp koncentrált sósavat adtunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrtük, etanolból átkristályosítottuk, és így 600 mg (1) képletű vegyületet kaptunk.
Kitermelés 72%. Olvadáspont: 280-282 °C (bomlik).
NMR (DMSO-d6) spektrumai: 3,08 (3H, s, SO2CH3); 3,52 (3H, s, OCH3); 6,70-7,16 (3H, m, Ar-H); 7,32-7,82 (=7H, m, Ar-H és NHx2); 8,12-8,64 (3H, m, Ar-H); 11,03-11,20 (lH,b,NH).
2. példa
N-{4-[(Benzo/c/akridin-ll-il)-amino]-3-metoxi-fenilj-metánszulfonamid [(3) képletű vegyület] előállítása
Az előállítás a [C] reakcióvázlat szerint történik. A [C] reakcióvázlat első műveletében [C] képletű kiindulási anyagból előállított (6) képletű vegyület előállítását G. B. Bachman és G. M. Picha által a J. Am. Chem. Soc., vol. 68, 1599 (1946) cikkben ismertetett eljárás szerint végeztük.
825 mg (7) képletű vegyületet és 678 mg (5) képletű vegyületet feloldottunk 8 ml metoxi-etanol, piridindioxán vagy dimetil-formamid oldószerben és visszafolyatás mellett melegítettük 3 órán át, szükség esetén néhány csepp koncentrált sósavat adtunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrtük, dimetil-formamidból álkristályosítottuk, és így 850 mg (3) képletű vegyületet kaptunk.
Kitermelés: 61%. Olvadáspont: 300 °C felett (bomlik). Az NMR (DMSO-d6) spektruma: δ: 3,10 (3H, s, SO2CH3); 3,41 (3H, s, OCH3); 7,15-7,32 (3H, m, ArH), 7,48-8,17 (9H, m, Ar-H és NH); 8,33-8,46 (ÍH, m, Ar-H); 8,93-9,23 (ÍH, m, Ar-H); 9,82-9,94 (ÍH, b, NH).
7. készítmény példa
Injekció előállítása
Intravénás injekciókészítményt állítottunk elő úgy, hogy 500-500 mg (1), (2) vagy (3) képletű hatóanyagot külön-külön feloldottunk 19,6 ml, 0,85%-os, fiziológiai sóoldatban. Az injekciók mindegyikét intravénásán alkalmaztuk napi 20 ml-es adagokban.
7. vizsgálat
KB-1 sejt szaporodásgátlás (in vitro vizsgálat)
Rákos tumor KB sejteket in vitro flotációs inkubátor berendezésbe helyeztünk és rendre (1), (2) vagy (3) képletű hatóanyagot adtunk a sejtekhez. Az (1), (2) vagy (3) képletű hatóanyagok hozzáadásával tenyésztett sejtkultúrákat olyan sejtkultúrákhoz hasonlítottuk, amelyeket hatóanyag nélkül tenyésztettünk.
A kísérleti rendszer:
Az alkalmazott sejtek: KB sejtek (emberi száj epidermiszrákból).
HU 203 225 Β
Tenyészközeg: 10%-os borjúszérummal kiegészített Eagles-féle minimális eszenciális közeg.
Tenyésztés: 37 ’C szén-dioxid-gáz inkubátor (5% szén-dioxid).
A kísérlet kivitelezése:
O.nap: Kb. sejteket hígítottunk a tenyészközegben úgy, hogy a KB sejtek sűrűsége 2 x 104/ml legyen. 60 ml-es műanyag tálakban egyenként 3-3 ml sejtszuszpenziót oltottunk be.
Standard adagonként két-két tálat alkalmaztunk
1. nap: Aközeghez hozzáadtuk a vizsgálandó hatóanyagokat olyan mennyiségben, hogy végső koncentrációjuk 100,30,10,3 és 1 pg'ml legyen.
4. nap: A sejteket tripszin segítségével lekapartuk a tálakról, és meghatároztuk a sejtek számát Corter-számlálóval.
Értékelési kritérium:
Az amerikai egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) meghatározása szerint azt a koncentrációt határoztuk meg, amelyik a kontrolihoz hasonlítva a sejtek növekedését 50%-kal (ED50) gátolta. Az a hatóanyag tekinthető hatásosnak, amellyel az
ED50 érték 4 pg/ml-nél kisebb hatóanyag-koncentrációval érhető el.
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Rák elleni hatásvizsgálat eredménye (KB-se jtek növekedésgátló vizsgálata)
A vizsgált vegyület képlete Koncentráció pg/ml) Gátlás (%)
(1) 0,3 50
(2) (ismert) 1,15 50
(3) 0,3 50
Kontroll 0 0
2. vizsgálat
Egerekbe beültetett rákos sejtek szaporodás gátlásával elérhető élettartam meghosszabítás és akut toxicitás vizsgálat
Az 1. vizsgálatban alkalmazott hatóanyagok gyógyászati hatását in vivő vizsgáltuk P-388 rákos sejtek- 35 kel beültetett egereken. Az így kapott eredményeket olyan eredményekkel hasonlítottuk össze, amelyeket hatóanyaggal nem kezelt egerekkel kaptunk.
A kísérleti rendszer.
Kísérleti állat: CDF egér (6 egér/csoport),
Rákos sejtek: P-388.
Beültetett sejtek száma: 106 sejt/egér.
Beültetés helye: i. p.,
Kezelés napja: 1. és 5. nap
Adag: LD50 vagy maximum 400 mg/kg/nap. Értékelési kritérium:
Azt a kezelést tekintettük hatásosnak, amelynél a kezelt csoport kontrollcsoporthoz viszonyított túlélése (T/C %) 120% vagy ettől több. A kontrollcsoport túlélési ideje általában 10 nap volt. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Egerekbe beültetett P-388 rákos sejtek szaporodásgátlásával elérhető élettartam-meghosszabítás vizsgálati eredmények
A vizsgált vegyület képlete Adag (mg/kg) Élettartam meghosszabbodás (%)
25 111
(1) 12,5 203
6,25 300
400 130
(2) (ismert) 200 130
100 122
200 204
(3) 100 163
50 157

Claims (2)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (1) képletű indokinolinvegyület vagy a (3) képletű benzo[c]akridin-vegyulet előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (4) vagy (7) általános képle- 5 tű vegyűletet - a képletben X jelentése halogénatom (5) képletű vegyülettel reagáltatunk
2. Eljárás hatóanyagként (1) vagy (3) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk
HU891158A 1988-03-10 1989-03-09 Process for producing condensed quinoline and acridine derivative and pharmaceutical compositions comprising same HU203225B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63056883A JPH01228965A (ja) 1988-03-10 1988-03-10 縮合キノリン系化合物及び縮合アクリジン系化合物、それらの製造法ならびにそれらの化合物を有効成分とする抗癌剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50818A HUT50818A (en) 1990-03-28
HU203225B true HU203225B (en) 1991-06-28

Family

ID=13039818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891158A HU203225B (en) 1988-03-10 1989-03-09 Process for producing condensed quinoline and acridine derivative and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5128345A (hu)
EP (1) EP0332190A3 (hu)
JP (1) JPH01228965A (hu)
KR (1) KR890014536A (hu)
CN (1) CN1036763A (hu)
AU (1) AU618991B2 (hu)
BR (1) BR8901100A (hu)
DK (1) DK116289A (hu)
FI (1) FI891061A (hu)
HU (1) HU203225B (hu)
IL (1) IL89510A (hu)
NO (1) NO167861C (hu)
NZ (1) NZ228275A (hu)
SU (1) SU1706390A3 (hu)
ZA (1) ZA891758B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02256667A (ja) * 1988-12-27 1990-10-17 Masatoshi Yamato 縮合キノリン系化合物およびその製造方法
WO2005054236A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-16 Crystax Pharmaceuticals S.L. Substituted quinolines for the treatment of cancer
CN103497211B (zh) * 2013-10-15 2016-07-20 中国海洋大学 吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用
CN103614134B (zh) * 2013-11-08 2014-11-05 吉林奥来德光电材料股份有限公司 一种有机电致发光材料及其制备方法
CN104860945B (zh) * 2014-02-25 2016-08-24 北京大学 稠合吖啶衍生物及其药物组合物、制备方法及应用
CN103951694A (zh) * 2014-04-14 2014-07-30 上海大学 吖啶或苯并吖啶衍生物及其合成方法
CN105669551B (zh) * 2015-12-02 2018-04-17 广西中医药大学 7‑苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲及其制备方法和用途
CN105399671B (zh) * 2015-12-02 2018-04-17 广西中医药大学 7‑对甲苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途
CN105418501B (zh) * 2015-12-02 2018-04-17 广西中医药大学 7‑对甲氧苯氨基苯并[c]吖啶盐酸盐及其制备方法和用途
CN105481769B (zh) * 2015-12-02 2018-07-10 广西中医药大学 一种苯并(c)吖啶衍生物及其制备方法和用途
CN114560859B (zh) * 2022-03-11 2023-08-01 华中师范大学 一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63101369A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Mect Corp インデノキノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤
JPH02256667A (ja) * 1988-12-27 1990-10-17 Masatoshi Yamato 縮合キノリン系化合物およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK116289A (da) 1989-09-11
NO167861C (no) 1991-12-18
IL89510A0 (en) 1989-09-10
DK116289D0 (da) 1989-03-10
AU3112089A (en) 1989-09-14
FI891061A0 (fi) 1989-03-06
SU1706390A3 (ru) 1992-01-15
NZ228275A (en) 1990-12-21
US5128345A (en) 1992-07-07
IL89510A (en) 1992-08-18
EP0332190A3 (en) 1991-04-24
KR890014536A (ko) 1989-10-24
JPH01228965A (ja) 1989-09-12
FI891061A (fi) 1989-09-11
BR8901100A (pt) 1989-10-31
NO167861B (no) 1991-09-09
NO891024L (no) 1989-09-11
EP0332190A2 (en) 1989-09-13
ZA891758B (en) 1989-11-29
HUT50818A (en) 1990-03-28
CN1036763A (zh) 1989-11-01
NO891024D0 (no) 1989-03-09
AU618991B2 (en) 1992-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930009357B1 (ko) 수용성 캠프토테신 유도체 및 이의 제조방법
US4001237A (en) Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
WO1989008453A1 (en) New, water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
SK323792A3 (en) Camptothecin derivatives, method of producing the same, pharmaceutical compositions containing same, their use and intermediate products
HU203225B (en) Process for producing condensed quinoline and acridine derivative and pharmaceutical compositions comprising same
KR20040091083A (ko) 이리노테칸 히드로클로라이드의 결정성 다형체
JP2572558B2 (ja) ポドフイロトキシンよりなるマラリヤの治療剤
US5670500A (en) Water soluble camptothecin analogs
US5663177A (en) Water soluble camptothecin analogs
EP0537575A1 (en) Hydrobromide of DC-89 derivative having antitumor activity
US4826850A (en) Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component
JPH07500581A (ja) ６−〔Ｘ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアルキル〕−５，１１−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用
EP0290558B1 (en) Antifolate agents
EP0975637B1 (en) Amidino-camptothecin derivatives
RU2561118C2 (ru) Производные камптотецина, обладающие противоопухолевой активностью
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US7291627B2 (en) Dihydroimidazo[5.1-a]-beta-carboline derivatives, method for their preparation, and their application as a drug
US6046209A (en) Water soluble camptothecin analogs
US7144891B2 (en) Benzo[b ]pyrano[3,2- h ]acridin-7-one cinnamate compounds
US4720497A (en) 6-purinyl N-/2-chloroethyl/carbamate and thiocarbamate and process for the preparation thereof
US4845284A (en) Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy
NZ253753A (en) Triazene derivatives of pyrimidine and pharmaceutical compositions
KR810000805B1 (ko) 프탈라진류의 제조방법
KR800000411B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee