HU203115B - Process for producing peptides having renin inhibitting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing peptides having renin inhibitting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203115B
HU203115B HU891036A HU103689A HU203115B HU 203115 B HU203115 B HU 203115B HU 891036 A HU891036 A HU 891036A HU 103689 A HU103689 A HU 103689A HU 203115 B HU203115 B HU 203115B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ahcp
ile
formula
phe
amino
Prior art date
Application number
HU891036A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT53120A (en
Inventor
Alfred Jonczyk
Peter Raddatz
Guenter Hoelzemann
Johannes Sombroek
Klaus-Otto Minck
Claus J Schmitges
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT53120A publication Critical patent/HUT53120A/hu
Publication of HU203115B publication Critical patent/HU203115B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok előállítására. A találmány körébe tartozik az eljárás gyógyszerkészítmények előállítására is az új hatóanyagokból.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új aminosav-származékoknak az emberi plazmarenint gátló hatásuk van.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket (R’-Z-NH-CHCciklohexit-meülj-CHCOHj-CHj-CO-L-Ile-NH-Y)® An® (I) és ezek savaddiciós sóit állítjuk elő, ahol
R1 jelentése X-CO- általános képletű csoport,
Z jelentése Gly, L-Phe-pAla, L-Phe-Gly vagy
L-Phe-L-His
Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely tri-(l-4 szénatomos)-alkil-ammónium-csoporttal vagy egy amino és egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterociklusos csoporttal van szubsztituálva,
X jelentése N-(l-4 szénatomos)-alkil-1-morfolinil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely tri(l-4 szénatomos)alkil-ammónium-csoportlal és adott esetben még egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesítve van,
An® jelentése anion.
Hasonló vegyületeket ismertetnek a 16 32 37,
34 81 és 20 98 97 számú európai szabadalmi bejelentésekben is.
A találmány feladata új értékes tulajdonságú vegyületek előállítása, különösen olyanoké, amelyeket gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt az emberi plazmarenin aktivitását gátolják. Ezt a hatást többek között a E Fyhrquist és munkatársai: Clin. Chem. 22, 250-256 (1976) irodalmi helyen ismertetett módszerrel lehet kimutatni. Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek specifikusan a renint gátolják, a többi aszpartilproteináz gátlásához (például a pepszin vagy a katepszin D gátlásához) általában ezekből a vegyületekből lényegesen nagyobb koncentrációra (mintegy 100-1000-szer akkorára) van szükség. A vegyületek az emberi és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként használhatók, különösen szív-, keringési- és érrendszeri megbetegedések, mindenekelőtt a magas vérnyomás, szívelégtelenség és a hiperaldoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezenkívül a vegyületek diagnosztikai célokra is alkalmazhatók, a hipertóniás vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél annak megállapítására, hogy mennyiben járul hozzá a reninaktivitás a patológiai állapot fenntartásához. Ilyen diagnosztikai vizsgálatokat például a 77 028 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet elvégezni.
A leírásban alkalmazott aminosav-csoport rövidítések az -NR’-R”-CO- képletű, általában -NH-CHR-CO- képletű (ahol R, R’ és R” jelentése minden aminosavnál specifikus) a következő aminosavakból képzett csoportot jelentik:
AHCP 4S-amino-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsav AHPP 4S-amino-3S-hidroxi-5-fenil-pentánsav Ala -alanin
DACH 3S,4S-diamino-6-ciklohexil-hexánsav
DACP 3S,4S-diamino-5-ciklohexil-pcntánsav DAMH 3S ,4S -diamino-6-metil-heptánsav DAPP 3S,4S-diamino-5-fenil-pentánsav Gly glicin
His hisztidin
N(;m)-A-His az imidazolgyűrű 1- vagy 3-helyzetében A csoporttal szubsztituált hisztidin Ile izoleucin N-Me-His N-metil-hisztidin N-Me-Phe N-metil-fenil-alanin
Phe fenil-alanin
A következő rövidítéseket alkalmazzuk ezenkívül:
ADPA N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid
AMPA N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid
BOC terc-butoxi-kaibonil-csoport
BŐM benzil-oxi-mctil-csoport
imi-BOMaz imidazolgyűrű 1-helyzetében benzil-oxi-metil-csoport
CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport
DCCI diciklohexil-karbodiimid
DMF dimetil-formamid
DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport
imi-DNP az imidazolgyűrű 1-helyzetében 2,4-dinitro-fenil-csoport
ETNC N-etil-karbamoil-csoport
ETOC etoxi-karbonil-csoport
FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport
HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol
IPNC N-izopropil-karbamoil-csoport
IPOC izopropoxi-karbonil-csoport
MAC morfolino-acetil-csoport
OMe metil-észter
OEt etil-észter
POA fenoxi-acetil-csoport
Amikor az említett aminosavak több enantiomer formában is előfordulhatnak, akkor a találmányunk szerinti eljárásban L-izomereket használunk. A továbbiakban az egyes vegyületek esetén a rövidítések az aminosavak L-izomerjét jelentik, ha másként nem adjuk meg.
Az AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH és DAPP a 3S,4S-izomereket jelölik.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű aminosav-származékok és sóik előállítására úgy végezzük, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját vagy ezek védett származékát szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve az (I) általános képletű aminosav-származékot felszabadítjuk, vagy
b) egy (II) általános képletű
R-G'-OH (II) karbonsavat vagy savaddiciós sóját, ahol G1 jelentése (a) hiányzik, (b) Z\ (c) Z, (d) Z-AHCP, (e) Z-AHCP-E1, (f) Z-AHCP-Ile csoport és
R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése a fenti, egy (III) általános képletű
H-G2 (III) aminovegyülettel, ahol R2 jelentése (a) -Z-AHCP-lIe-NH-Y, (b) Z2-AHCP-Ile-NII-Y (c) AHCP-Ile-NH-Y (d) -Ile-NH-Y
HU 203 115 Β (e) -E2-NH-Y, (f) NH-Y csoport,
Z1 + Z2 együttes jelentése Z, E1 + E2 együttes jelentése Ile, Z és Y jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
c) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő tercieramint egy kvatemerizálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy egy (I) általános képletű vegyűletben egy adott An aniont egy másik An* anionra cserélünk
Az AHCP, AHCH, Sta, AHPP, DACP, DACH, DAMH és DAPP a 3S,4S-izomereket jelölik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat egyébként önmagukban ismert eljárással állítjuk elő. Ilyen eljárásokat az irodalomból például kézikönyvekből (így HoubenWeyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, valamint a 36 29 508 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból és a 45 665,77 028, 77 029,81 783 számú európai szabadalmi leírásokból) ismerünk. A reakciókat az említett reakciókra ismert és megfelelő reakciókörülmények között végezzük. Alkalmazhatók az ismert, bár itt nem említett változatok is.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket megkapjuk, ha ezeket reakcióképes származékaikból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk.
Szolvolízissel, illetve hidrogenolízissel különösen olyan kiindulási anyagok kezelhetők, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek azzal az eltéréssel, hogy egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén a megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, különösen előnyösek azok, amelyek egy olyan hidrogénatom helyén, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódik, egy amino védőcsoportot hordoznak, ilyen vegyületek például azok, amelyek az (I) általános képletnek azzal az eltéréssel felelnek meg, hogy egy His csoport helyén egy N(im)-R’-His-csoportot (ahol R 'jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP csoport) tartalmaznak, vagy az R'-Z-NR2-CHR3-CH(CHR’)-(CHR5)n-CO-E-Q-Y általános képletű vegyületek.
Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil védőcsoportot tartalmaznak, például az R’-Z-NR2-CHR3-CHOR”-(CHR5)n-CO-E-Q-Y általános képletű vegyületet, ahol R” jelentése hidroxil védőcsoport.
A kiindulási anyagár molekuláiban több, azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet. Amennyiben a jelenlévő védőcsoportok egymástól eltérnek, ezek számos esetben szelektív módon hasíthatok le.
Az „amino védőcsoport” kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak arra, hogy egy amínocsoportot a kémiai reakciótól megvédjcnek (vagyis blokkoljanak), amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula egy másik helyén elvégeztük. Az ilyen csoportok közül tipikus példaként megemlítjük a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- (például DNP), arallkoxi-metil- (például BŐM) vagy aralkilcsoportokat (például a benzi-, a 4-nitrobenzil- vagy trifenil-metil-csoportot). Mivel az amino védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) elvégzése után eltávolítjuk, ezeknek fajtája és nagysága nem kritikus, mindazonáltal előnyösek azok, amelyek 1-20, különösen előnyösen 1-8 szénatomot tartalmaznak.
Az amino védőcsoportok közül előnyösek a BOC, DNP és BŐM csoportok, valamint az CBZ, FOMC, a benzil- és az acetilcsoport.
A „hidroxil védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot a kémiai reakciótól megvédjenek, és amelyek ugyanakkor könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik részén végbement. Az ilyen csoportok közül ismeretesek a helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoportok fajtája és nagysága nem kritikus, mivel ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítjuk. Előnyösek az 1-20, különösen előnyösek az 1-10 szénatomot tartalmazó csoportok. A hidroxil védőcsoportok közül példaként megemlítjük a tercierbutil-, benzil-, ρ-nitrobenzoil-, p-toluol-szulfonil- és az acetilcsoportot, különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előállításához felhasználandó kiindulási anyagokat az aminosav és peptidszintézisből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat az említett általános művek és szabadalmi leírások ismertetnek. Ilyen eljárás például a Merrifield-féle szilárd fázisú eljárás.
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítása reakcióképes származékaikból az alkalmazott védőcsoport szerint történhet például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsawal, de más erős szervetlen savval is, például sósavval vagy kénsavval, valamint erős szerves karbonsavakkal, például triklór-ecetsawal vagy szulfonsavakkal, például benzol- vagy paratoluol-szulfonsavval. Egy további inért oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges. Inért oldószerként alkalmasak elsősorban a szerves, például karbonsavak, így az ecetsav, az éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán, az amidok, például a dimetil-formamid, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, valamint alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol és a víz is. Az említett oldószerek keverékei is alkalmasak. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben, további oldószer alkalmazása nélkül használjuk, a perklórsavat egy ecetsavból és 70 tömeg%-os perklórsavból álló 9 : 1 arányú keverék formájában használjuk. A lehasítás reakcióhómérséklete 0-50 ’C közötti, előnyösen a reakciót 15-30 ’C (szobahőmérséklet) között végezzük.
A BOC-csoportot előnyösen 40 tömeg%-os diklór-metános difluor-ecetsavval vagy 3-5 n dioxános sósavval hasítjuk le 15-30 ’C közötti hőmérsékleten, az FMOC-csoportot 15-30 ‘C közötti hőmérsékleten 5-20 tömeg%-os, dimetil-formamidos dimetilamin, dietilamin vagy piperidin segítségével hasítjuk le. A DNP-csoportot 3-10 tömeg%-os dimetil-formamidos vizes 2-meikapto-etanollal 15-30 ’C közötti hőmérsékleten hasítjuk.
HU 203 115 Β
A hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoportokat (például a BŐM, CBZ vagy benzilcsoportot) hidrogénnel végzett kezeléssel katalizátor (például nemesfém katalizátor, így palládium, amely célszerűen egy hordozóra, például szénre van felvive) jelenlétében hasíthatjuk le. Ehhez oldószerként alkalmazhatjuk a fenti oldószereket, előnyösen az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt vagy az amidokat, például a dimetil-formamidot. A hidrogenolízist általában 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 ’C között 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ-csoport hidrogenolízisét jól el lehet végezni 5-10%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében metanolban 20-30 ’C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket közvetlen peptidszintézissel is előállíthatjuk egy (ID általános képletű karbonsavból és egy (III) általános képletű amin komponensből. Karbonsav komponensként megfelelnek például azok a vegyületek, amelyek az R‘-OH, R'-Z-OH, R*-Z-AHCP-OH vagy R’-Z-AHCP-E-OH képletnek felelnek meg, aminkomponensnek azok, amelyek a H-Z^AHCP-Ile-NH-Y, H-AHCP-Ile-NH—Y, H-Ile-NH-Y vagy H-NH-Y általános képletnek felelnek meg. A peptidkötés azonban egy Z vagy E csoporton belül is kialakítható, ekkor egy R'-Z'-OH, általános képletű karbonsavat, egy H-Z2-AHCP-Ile-NH általános képletű amino vegyülettel reagáltatunk, ahol Z* + Z2 = Z jelentésű. A reakciót célszerűen a peptidszintézis ismert eljárásai szerint végezzük, amelyek többek között Houben-Weyl: le. 15/Π. kötet, 1-806. oldal, 1974 irodalmi helyről ismertek.
A reakciót előnyösen végezhetjük egy dehidratálószer jelenlétében, például karbodiimid, így DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid jelenlétében. Végezhetjük a reakciót ezenkívül propán-foszforsavanhidrid [Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin jelenlétében is inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy nitrilben, például acetonitrilben. A reakció hőmérséklete -10 és 40 ’C közötti, előnyösen 0 és 30 ’C közötti.
A (Π), illetve (IID általános képletű vegyület helyett ezek megfelelő reakcióképes származékai is alkalmazhatók a reakcióhoz. Ilyen származékok például, amelyekben bizonyos reaktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkolva vannak. A (III) általános képletű aminosav-származékok például aktivált észter formájukban is felhasználhatók, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával.
A (ID és (IID általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek. Amennyiben ezek nem ismertek, akkor ezek ismert eljárásokkal, például a fenti peptidszintézishez alkalmazható eljárásokkal, majd a védőcsoportok lehasításával állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy tercier amint, amely egyébként az (D általános képletnek megfelel, egy kvatemerizálószerrel reagáltatunk. Tercier aminként alkalmazhatunk például
a) olyan vegyületeket, amelyek megfelelnek az (D álta4 lános képletnek, azzal az eltéréssel, hogy az X helyen egy alkilcsoportot tartalmaznak, ahol egy vagy több CH2 csoport helyettesítve van, megfelelnek továbbá
b) az aminok vagy a piridin is.
Kvatemcrizálószerként az a) esetben alkil-Hal- általános képletű halogenideket, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, így például metil-jodidot vagy etil-bromidot alkalmazhatunk, vagy alkalmazhatunk aralkil-halogenideket, például benzil-kloridot is.
Ab)esetben ezzel szemben Hal-alkil-CO-Z-AHCP-Ile-NH-Y általános képletű halogenideket alkalmazhatunk például brómacetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t.
A kvatemerizálást előnyösen valamely fent említett inért oldószerben, például acetonitrilben végezzük, -10 és +40 ’C közötti hőmérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázist savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sót állíthatjuk eló. Ehhez a reakcióhoz előnyösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag alkalmas sók előállításához vezetnek. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidckct, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, valamint foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, valamint szerves savakat, előnyösek az alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többertékű, karbon-, szulfon- vagy kéntartalmú savak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostánykősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánvagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, paratoluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak vagy a lauril-kénsav. A fiziológiailag nem káros savakkal alkotott sókat, például a pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására lehet felhasználni.
Lehetséges továbbá egy (D általános képletű vegyületben egy An aniont egy másik An-ra cserélni. An anionként a fent említett szervetlen és szerves savak anionjai alkalmasak, előnyösek a kloridok, bromidok, szulfátok, metánszulfonátok, acetátok, citrátok, fumarátok, maleátok és szukcinátok. Az anioncseréhez például az (I) általános képletű kiindulási anyagot gélkromatográfiás eljárásnak vetjük alá, ahol eluálószerként olyan oldószerkeveréket használunk, amely a kívánt aniont feleslegben tartalmazza. Hordozóként előnyösen alkalmazhatunk térhálósított polidextránt. Ha például acctátot kívánunk előállítani, akkor eluálószerként ecetsav/víz vagy metanol/ecetsav/víz keverékét használjuk.
Az (I) általános kcpletű új vegyületeket cs fiziológiailag alkalmas sóikat gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. Ilyenkor a hatóanyagot egy vagy több hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolhatóvá tesszük. Az így előállított készítményeket az emberi vagy állatgyógyászatban gyógyszerként lehet alkalmazni. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek megfelelnek az enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagoláshoz, vagy inhaláláshoz alkalmas spray formájú alkalmazáshoz. Feltétel, hogy a hordozóanyag a hatóanyaggal ne reagáljon. Ilyen alkalmas hordozóanyag például a víz, növényi olajok, a benzilalko-47
HU 203 115 Β hol, polietilénglikol, glicerin, triacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, a zselatin, a szójalecitin, a szénhidrátok, például a laktóz vagy keményítők, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazáshoz megfelelnek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, előnyösek azok a bevont tabletták és kapszulák, amelyeknek gyomorsav ellenálló bevonatuk, illetve kapszulaburkuk van. Rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhalálással történő alkalmazáshoz olyan spray kiszerelési formát alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyagot oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák egy vivőgáz keverékben, például fluorozott szénhidrogénekben. Célszerűen a hatóanyagot ilyenkor mikronizált formában alkalmazzuk és egy vagy több további fiziológiailag alkalmas oldószert is használunk, például etanolt. Az inhalációs oldatok szokásos inhalálókészülékekkcl adagolhatók. A találmány szerint előállított vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott lifolizátumot injekciós készítmények előállítására lehet használni. A készítmények sterilizálhatók és/vagy további segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmótikus nyomás szabályozására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színező- és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított anyagokat általában más, ismert kereskedelmi forgalomban kapható peptidekhez hasonlóan adagoljuk. Utalunk itt a 163 237, 173 481 és 209 897 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett adagolásra, egy adagolási egység előnyösen 100 mg és 30 g közötti, különösen előnyösen 500 mg és 5 g közötti hatóanyagot tartalmaz. A napi adag előnyösen 2 és 600 mg/kg, különösen 10100 mg/kg testtömeg. Az adott beteg esetén alkalmazandó dózis azonban különböző tényezőktől függ. így például az adott vegyület hatékonyságától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolás idóközctól és módjától, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyagkombinációtól, az adott betegség súlyosságától függ. Előnyös a parenterális alkalmazás.
A reninfüggő magas vérnyomást és hiperaldoszteronizmust hatékonyan lehet 1 és 300, előnyösen 5 és 50 mg/kg testtömeg hatóanyag adagolásával kezelni. Diagnosztikai célból a találmány szerint előállított vegyületeket célszerűen 0,1 és 10 mg/kg testtömeg közötti egységdózisban adagoljuk.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket *C-ban adjuk meg. A példákban a „szokásos feldolgozás” a következőket jelenti: Szükség esetén az elegyhez vizet adunk, a végtermék szerkezetétől függően a pH értéket 2 és 8 közé állítjuk be, extrahálást végzünk etil-acetáttal vagy diklór-metánnal, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, az általában olajos nyersterméket gélszűiésnek vetjük alá, térhálósított poldextránon metanol/víz vagy ecetsav/víz, mint eluálószer alkalmazásával, az oldatot újra bepároljuk és szilikagélen kromatografálva vagy kristályosítással tisztítjuk.
Amikor gélszűrésnél az eluálószer ecetsavat tartalmaz, akkor az (I) általános képletű vegyületet acetát famában kapjuk meg, vagyis An = CH3COO.
1. példa
1,123 g N-2-[3S-hidroxi-4S-(N-metil-l-morfolinil-acetil-L-fenil-alanil-N(imi)-(2,4-dinitro-fenil)-L-hisztidil-amino)-5-ciklohexil-pentanoil-L-izoleucil-amino]-ctil-N,N,N-trimctil-ammónium-diacetát („N-2-[N-metil-1 -morfolinil-acetil-Phe-(imi-DNP-His)-AHCP-Ile-amino]-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-diacctát”, amelyet úgy kapunk, hogy N-metil-N-karboxi-metil-morfolínium-acetátot N-2-[H-Phe-(imi-DNP-His)-AHCP-Ile-amino]-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-acetáttal reagáltatunk), 2 g 2-merkapto-etanol, 20 ml dimetil-formamid és 20 ml víz keverékének a pH-ját keverés közben 20 ’C-on vizes nátrium-karbonát oldattal 8-ra állítjuk be és az elegyet 2 órán keresztül 20 ’C-on keverjük. Szokásos feldolgozás után N-2-(N-metil-l-morfolinil-acctil-Phe-His-AHCP-Ile-amino)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-diacetátot kapunk. Op.: 74-87 ’C. Rf = 0,17 (szilikagélen, eluálószerként metanol/ecetsav/víz 70 : 10 : 20 terfogatarányú keverékét használjuk).
2. példa g N-2-[N-metil-l-morfolinil-acetil-Phe-(imiBOM-His)-AHCP-Ile-amino]-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-diacctátot (amelyet úgy állítunk elő, hogy N-2-[N-metil-l-morfolinil-acetil-Phe-(imi-BOM-His)-AHCP-Ile-amino]-etil-amint metil-jodiddal reagáltatunk és ammónium-acetáttal nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk) 150 ml etanolban feloldunk és 5 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumon 20 ’C-on 1 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejezéséig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. N-2-(N-metil-l-morfilinil-acetil-Phe-His-AHCP-Ile-amino)-etil-N,N,N-trimetil-ammónium-diacetátot kapunk. Op.: 74-87 ’C.
A megfelelő imi-BOM-His származékból hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-trimetil-ammónio-3-fenil-propionil-His-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
2-benzil-4-trimetil-ammónio-butiril-His-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
2-benzil-5-trimetil-ammónio-pentanoil-His-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoiI-Phe-His-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
2-benzil-3k(N-3-trimetil-ammónio-propil-karhamoil)-propionil-His-AHCP-Ile-AMPA-acetát.
3. példa
6,66 g H-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-t (amelyet úgy állítunk elő, hogy BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH-t 2-amino-3-amino-metil-5,6-dimetil-pirazinnal kondenzáljuk, és a kapott BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-ból a BOC csoportot lehasítjuk) 160 ml DMF-ben oldunk és hozzáadunk 1,01 g N-metil-morfolint. A reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 1,82 g N-(3-karboxi-propil)-N,NN-trimetil-amniónium-kloridot, 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI50 ml metilén-kloriddal készített oldatát A reakcióelegyet 12 órán keresztül 4 ’C-on keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrlctet bepároljuk. A szokásos feldolgozás után 4-trimetil-ammónium-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-kloridot kapunk. Op.: 148-150 ’C.
HU 203 115 Β
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
6-trimetil-ammónio-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
6-trimetil-ammónio-hexanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-klorid,
6- trimetil-ammónio-hexanoil-Phe-3Ala-AHCP-Ile-AMPA-klorid, ó-trimetil-ammónio-hexanoil-Phe-PAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid,
7- trimetil-ammónio-heptanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
8- trimetil-ammónio-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
8-trimetil-ammónio-oktanoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-klorid,
8-trimetil-ammónio-oktanoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
8-trimetil-ammónio-oktanoil-Phe-3Ala-AHCP-Ile-ADPA-klorid,
N-[5-(2-trimetil-ammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-Ile-ainino)-pentil]-N,N,N-trimetil-ammónium-diacetát,
2-benziM-trimetil-ammónio-butiriI-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
2-benzil-5-trimetil-ammónio-pentanoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-Phe^Ala-AHCP-De-AMPA-klorid,
N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-acetát,
N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
N-(4-trimetil-ammónio-butil)-karbamoil-Phe-PAla-HACP-Ile-ADPA-acetát,
N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-klorid,
N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-PAla-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
N-(5-trimetil-ammónio-pentil)-karbamoil-Phe-pAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid,
2-benzil-3-N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
2-benzil-3-N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-Gly-AHCP-Ile-ADPA-acetát,
2-benzil-3-N-(3-trimetil-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-3Ala-AHCP-Ile-AMPA-acetát,
2-benzil-3-N-(3-trimetiI-ammónio-propil)-karbamoil-propionil-pAla-AHCP-De-ADPA-acctát.
4. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el és 4-trimetilammónio-butiril-Phe-OH-kloridból, valamint H-GlyAHCP-Ile-AMPA-ból 4-trimetil-ammónio-butiril-PheGly-AHCP-Ile-AMPA-klorid-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 203-204 ’C (bomlik).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-3Ala-AHCP-Ile-AMPA-klorid,
4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-pAla-AHCP-Ile-ADPA-klorid.
5. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el és 4-trimetilammónio-butiril-Phe-pAla-OH-kloridból és H-AHCPIle-AMPA-ból 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-PAlaAHCP-Ile-AMPA-klorid-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 243-244 ’C (bomlik).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHCH-Ile-AMPA-klorid,
4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-Sta-Ile-AMPA-klorid,
4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHPP-Ile-AMPA-klorid.
6. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el és 2-trimetilammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-bromidot és H-Ile-AMPA-t kondenzálva 2-trimetil-ammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-Ile-AMPA-acetátot állítunk elő. Rf = 0,48 (szilikagélen, eluálószerként metil-alkohol/ecetsav/víz 70 : 10 : 20 térfogatarányú keverékét használjuk).
7. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el és trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH-jodidból és H-Ala-AMPA-ból trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-Ala-AMPA-jodidot állítunk elő.
8. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el és 4-trimetilammónio-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH-kloridból és 2-amino-3-amino-metil-5,6-dimetil-pirazinból 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-kloridot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 148-150 ’C.
9. példa g dimetil-amino-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA 12 ml acetonitriilel készített szuszpenziójához 0 ’C-on keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,4 g metil-jodid 2 ml acetonitriilel készített oldatát A reakcióelegyet további 4 órán keresztül 20 ’C-on keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket többször mossuk dietil-éterrel, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 190-191 C.
Ugyanezt a terméket kapjuk ekvimoláris mennyiségű klór-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA és trimetilamin reagáltatásával.
A következőkben a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be példákkal.
A példa: Tabletták előállítása kg N-2-(N-metil-l-morfolinil-acetil-Phe-His-AHCP-Ile-amino)-etil-NNJ4-trimetil-ammónium-diacctát, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát keverékéből szo-611
HU 203 115 Β kásos módon tablettát készítünk. így minden egyes tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa: Drazsé előállítása
Az A példában leírtak szerint tablettákat préselünk, majd azokat szokásos eljárással egy szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal bevonjuk.
C példa: Kapszulák előállítása 500 g 4-trimetil-anunónÍo-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-ADPA-kloridot szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa: Injekció előállítása
100 g 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-klorid-hidroklorid 41 kétszer desztillált vízzel készített oldatához 2 n sósavat adunk, amíg a pH 6,5 nem lesz, majd az oldatot steril körülmények között leszűrjük és injekciós ampullákba töltjük. Steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Az egyes injekciós ampullák 100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
E példa: Kúpok előállítása g 2-trimetil-ammónio-3-fenil-propionil-Gly-AHCP-Ue-AMPA-acetát 10 g szójalecitinnel és 140 g kakaóvajjal készített elegyét formákba öntjük és hagyjuk kihűlni. Az egyes kúpok 250 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok (R'-Z-NH-CHfciklohexil-metilj-CHfOHj-CHj-CO-L-Ile-NH-Y)® An® (I) és savaddíciós sóik előállítására, ahol
R1 jelentése X-CO- általános képletű csoport,
Z jelentése -Gly, -L-Phc-PAla, -L-Phe-Gly vagy
-L-Phe-L-His-c söpört,
Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely tri-(l—4 szénatomos)-alkil-ammónium-csoporttal vagy egy amino és egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterociklusos csoporttal van szubsztituálva,
X jelentése N-(l-4 szénatomos)-alkil-l-morfolinil(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely tri(l—4 szénatomos)alkil-ammónium-csoporttal és adott esetben még egy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoporttal helyettesítve van,
An® jelentése anion, azzal jellemezve, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója védett származékát szolvolizáljuk vagy hidrogenolizáljuk vagy
b) egy (II) általános képletű
R'-G'-OH (Π) karbonsavat vagy savaddíciós sóját, ahol G1 jelentése (a) hiányzik, (b) Z>, (c) Z, (d) Z-AHCP, (e) Z-AHCP-E', (f) Z-AHCP-Ile,
R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (ΠΙ) általános képletű
H-G2 (III) aminovegyülettel, ahol G2 jelentése (a) -Z^AHCP-Ile-NH-Y, (b) Z2-AHCP-Ile~NH-Y (c) AHCP-Ile-NH-Y (d) -Ile-NH-Y (e) -E2-NH-Y, (1) NH-Y csoport,
Z' + Z2 együttes jelentése Z, Ε1 + E2 jelentése Ile, Z és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, vagy
c) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő tercieramint egy kvatemerizálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy adott An® aniont egy másik An° anionra cserélünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid)-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-trimetil-ammónio-acetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-trimetil-ammónio-butiril-Phe-J3Ala-AHCP-IIe-(N-4-amino-2-metiI-5-pirimidinil-metil-amid)-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-trimetil-ammóniolbutiril-Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-3 -pirimidinil-metil-amid)-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2-trimetil-ammónio-3-fenil-propionil)-Gly-AHCP-Ile-(N-4-amino-2-metil-5-pirimidinil-metil-amid)-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Eljárás gyógszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag alkalmas sóját - a képletben R', Z, Y és An~ jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU891036A 1988-03-04 1989-03-03 Process for producing peptides having renin inhibitting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU203115B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3807022A DE3807022A1 (de) 1988-03-04 1988-03-04 Aminosaeurederivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53120A HUT53120A (en) 1990-09-28
HU203115B true HU203115B (en) 1991-05-28

Family

ID=6348813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891036A HU203115B (en) 1988-03-04 1989-03-03 Process for producing peptides having renin inhibitting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0330925A3 (hu)
JP (1) JPH023647A (hu)
KR (1) KR890014577A (hu)
AU (1) AU624114B2 (hu)
DE (1) DE3807022A1 (hu)
HU (1) HU203115B (hu)
ZA (1) ZA891659B (hu)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601248A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0327877A3 (de) * 1988-02-06 1991-08-14 MERCK PATENT GmbH Peptid-Renininhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP0330925A3 (de) 1990-09-19
ZA891659B (en) 1989-11-29
AU3020089A (en) 1989-09-07
DE3807022A1 (de) 1989-09-14
HUT53120A (en) 1990-09-28
JPH023647A (ja) 1990-01-09
AU624114B2 (en) 1992-06-04
EP0330925A2 (de) 1989-09-06
KR890014577A (ko) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5036054A (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
KR890003602B1 (ko) 옥사-및 아자호모사이클로스타틴 폴리펩티드의 제조방법
WO1989003820A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
CA1268597A (en) Diamino acid derivatives
JPH0720990B2 (ja) アミノ酸エステルおよびアミドレニン抑制剤
EP0189203A2 (en) Peptidylaminodiols
JPH05213991A (ja) 新規な経口活性エラスターゼ阻害剤
HU199875B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU179734B (en) Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides
KR20010024220A (ko) 신규한 ｎｐｙ 길항제
US4680284A (en) Modified phenylalanine peptidylaminodiols
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4316892A (en) 2,6-C-Dimethyltyrosine1 -D-amino acid2 -ε-amino caproic and γ aminobutyric acid5 derivatives of methionine enkephalin
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4895834A (en) Renin inhibitors III
CA2012901A1 (en) Amino acid derivatives
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5453488A (en) Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
HU201776B (en) Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same
US4609641A (en) Renin-inhibitory peptide analogs
JPH0688968B2 (ja) トリペプチド及び医薬組成物
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee