HU203094B - Process for producing benzothiazine dioxide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) és (II) általános képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új oxi-etil-származékai és más, hasonló oxikámok előállítására, amelyek kemoterápiás tulajdonságaik alapján gyulladásgátló hatású prodrugok. Az (I) és (II) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ch2ch2oh (II) A leírás terjedelme: 5 oldal, 1 rajz HU 203 094 B -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) és (II) általános képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1 J-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új oxi-etil-származékai előállítására, amelyek kemoterápiás tulajdonságaik alapján gyógyszer-prekurzorok (a továbbiakban: prodrugok).

A múltban különböző kísérletek történtek új és jobb gyulladásgátló anyagok előállítására. Ezek a próbálkozások zömükben különböző szteroid-vegyületek (pl. a kortikoszteroidok) és savas jellegű nem-szteroidok (pl. a fenil-butazon, indometacin stb., ideértve a piroxikámot is) szintézisére és vizsgálatára irányultak.

A piroxikám a gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatású N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidok (más néven oxikámok) osztályának egyik tagja, amelyeket a 3 591584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek és igényelnek; pontos megnevezése: 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid. Más, ilyen típusú anyagokat ismertetnek a következő helyek: 3 787 324; 3 822 258; 4 180662 és 4 376 768 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 2 756 113 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és a 138 223 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés.

A 4 434 164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közelebbről a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1 J-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid etiléndiamin-, monoetanolamin- és dietanolamin-sóját ismerteti és igényli; ezek különösen értékesek, gyógyászatban adagolható formákban, nem-szteroid gyógyszerekként fájdalmas gyulladásos betegségek kezelésére (amilyen pl. a reumás ízületi gyulladás), mivel kristályos, nem higroszkópos, gyorsan oldódó és magas vízoldhatóságú szilárd anyagok.

A4 309 427 sz. amerikai egyesült államokbeU szabadalmi leírás a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H- 1 J-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és a 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1 J-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid új acil-származékait, pl. enol-észtereit ismerteti, amelyek nem-szteroid gyógyszerként különböző gyulladásos betegségek (ideértve a bőrbetegségeket is) enyhítésére alkalmazhatók, különösen a helyileg való alkalmazás esetében.

A javított tulajdonságokkal rendelkező gyulladásgátló és fájdalomcsillapító anyagokra irányuló kutatás azonban folytatódik, olyan gyulladásgátló hatású anyagok kifejlesztésére, amelyek orálisan adagolhatok.

Ilyen vonatkozásban figyelemre méltó, hogy míg a korábban leírt, a 3 892 740 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti enolos oxikám-(rövidszénláncú)-alkil-észterek nem rendelkeznek lényeges méretű gyulladásgátló hatással, a 4 551 452 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás által újabban tárgyalt enolos oxikám-oxialkil-éterek - amelyek gyulladásgátló hatásúak - esetében az oxialkil-maradék korlátozott jelentésű [-CH^-O-, -CH(CH₃)-Ovagy -CH(C₆H₅)-O-]. Ennek eredményeként kevés információ áll rendelkezésre - vagy ilyen információ egyáltalán nincs - arra vonatkozóan, hogy más, hasonló oxialkil-éterek milyen hatásúak és különösen azt illetően, hogy hogyan viselkednek azok a vegyületek, mint a megfelelő enolos oxikám-(rövidszénláncú)-oxialkil- éterek, amelyekben az alkil-maradék kizárólag egyenes láncú.

A találmány szerint megállapítottuk, hogy a 4-hidro2 xi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid egyes új oxi-etil-származékai és több más, közeli rokonságot mutató ismert oxikám felhasználható a terápiában, az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatású oxikámok prodrug alakjaként. Következésképp a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a terápiában mint nem-szteroid gyógyszerek, fájdalmas gyulladásos állapotok enyhítésére, amilyeneket pl. a reumás ízületi gyulladás vált ki.

A találmány szerinti új vegyületek az (I) vagy a (Π) általános képlettel írhatók le; ezekben Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport

A találmány szerinti vegyületek a terápiában azoknak az ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító oxikámoknak a prodrug alakjaiként használhatók fel, amelyekből leszármaztathatók. A prodrug kifejezés, ilyen összefüggésben használva, olyan vegyületeket jelöl, amelyek gyógyszer-prekurzorok: amelyekből a szervezetbe való bevitelt és az abszorpciót követően egy metabolikus út vagy folyamat segítségével in vivő a gyógyszer szabadul fel. üyen folyamat pl. a hidrolízis.

Ennek megfelelően ezek az új vegyületek különösen értékesek - mint nem-szteroid gyógyszerek - fájdalmas gyulladásos betegségek kezelésére (ilyen pl. a reumás ízületi gyulladás) és különösen alkalmasak a különböző gyógyszer-adagolási formákban való felhasználásra, ideértve az orális, helyi vagy parenterális bevitelnek megfelelő alakokat.

A találmány szerinti prodrugok ezenkívül különlegesek olyan vonatkozásban, hogy magas fokú gyulladásgátló aktivitást fejtenek ki, szemben az idézett technika állása (2 892 740 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) szerinti enolos oxikám-(rövidszénláncú)-alkil-éterekkel. A kiindulási savas oxikámokhoz képest - amelyekből leszármaztathatók - ezenkívül jó orális felszívódást mutatnak. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek esetében a kitüntetett beviteli mód az orális, bár ezekből a vegyietekből parenterális és helyileg alkalmazható készítmények ugyancsak könnyen előállíthatok és azt találtuk, hogy az ilyen készítmények hasznosak.

A találmány szerinti jellegzetes és kitüntetett vegyületek közé tartoznak a következők:

- 4-(2-hidroxi-etil-oxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid,

- 4-(2-hidroxi-etil-oxi)-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és

- N-[ 1 -(2-hidroxi-etil)-2-piridinium]-2-metil-2H-1,2-benzotíazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxid-4-enolát. Ezek a konkrét vegyületek különösen hatékonyak sok fájdalommal járó gyulladásos betegség kezelésében, orális beviteli mód alkalmazása mellett.

A találmány szerinti új vegyületek előállítására irányuló eljárásban a kiindulási (III) általános képletű oxikám-vegyületet - e képletben Rj jelentése az előbbiekben meghatározott - legalább mólegyenértéknyi mennyiségű

X-CH2-CH2-OH általános képletű oxi-etil-halogeniddel kezelünk; e képletben

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.

Ezt a reakciót rendszerint a reakcióra nézve közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, előnyösen lényegében vízmentes körülmények között, legalább 1 egyen-23

HU 203 094 Β értéknyi mennyiségű megfelelő standard bázis (pl. trietanolamin vagy kálium-karbonát) jelenlétében. Egy különlegesen előnyös reakció-rendszer az, amelyben oldószerként acetont és bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk és kívánt esetben, a reakció sebességének növelésére max. 3 vagy ennél több egyenértéknyi nátrium-jodidot adunk a rendszerhez, ha az alkalmazott oxi-etil-halogenid jodidtól különböző. Meg kell jegyeznünk, hogy az alkalmazott standard bázis mennyisége elégséges kell, hogy legyen a reakció során felszabadult hidrogén-halogenid semlegesítésére. A HOCH₂CH₂X általános képletű reagens feleslege nem kritikus a reakció szempontjából, de ilyen felesleget általában akkor alkalmazunk, ha a reakció egyensúlyát el kívánjuk tolni annak érdekében, hogy az rövidebb idő alatt végbemenjen. A reakció sebessége ugyancsak nagymértékben függ az X atom minőségétől (pl. a jódtól a brómon át a klórig a reakciósebesség csökken). A reakciót általában kb. 50 C-kb. 100 ‘C hőmérsékleten hajtjuk végre, legalább 24 órán és előnyösen kb. 5-kb. 7 napon áL Ha oldószerként acetont és bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk, az aceton visszafolyatási hőmérséklete különösen előnyös reakció-hőmérséklet a fentiek figyelembevételével.

A reakciót legelőnyösebben nagynyomású folyadékkromatográfiával követjük. Ily módon meghatározhatjuk azt a reakcióidőt, amely a reakció teljessé tételéhez szükséges és ugyanakkor elkerülhetjük a szükségtelen melegítést és a túlságosan hosszú reakcióidőket, amelyek növelhetik a melléktermék-képződés mértékét és csökkentik a kitermelést. A reakció befejeződése után a keresett oxi-etil-származékokat a szokásos módon gyorsan kinyerjük, előnyösen ismert kromatográfiás technikák alkalmazásával.

A találmány szerinti új oxi-etil-származékok előállításához szükséges kiindulási anyagtár mind ismert vegyületek. A 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2-benzotíazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot (piroxikám) és a 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-12-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot - ideértve könnyen hozzáférhető szerves vegyületekből kiinduló szintézisüket is - a 3 591 584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (J.G. Lombardino), valamint J. G. Lombardino és munkatársai (J. Med. Chem. 16,1,493,1973) írja le.

A találmány szerinti oxikám prodrugok könnyen alkalmassá tehetők gyulladásgátló szerként való gyógyászati alkalmazásra. A 4-(2-hidroxi-etil-oxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid pl. (egy, a találmány szerinti jellegzetes és kitüntetett vegyület) gyulladásgátló aktivitást mutat a standard kairagenin-indukált patkánytalp-ödéma próbában (C. A. Winter és munkatársai., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., Vol. III., p. 544,1962); ennek során azt találtuk, hogy a 32 mg/kg dózis-szinten, orális beviteli mód esetén, 48%-os duzzadás-gátlást vált ki. A leírásban bemutatott származékok további előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A kiindulási oxikámhoz képest - amelyből leszármaztathatók - pl. valamennyi ilyen vegyület jó orális abszoipciót mutat. Ilyen vonatkozásban megjegyzendő, hogy a találmány szerinti, az előbbiekben említett kitüntetett anyag meglepően magas orális felszívódási képességet mutat (ennek értéke pl. 1,81) orálisan 22,7 mg dózis-szinten vizsgálva a szokásos vizsgálati eljárásnak megfelelően (J. B. Dressman és munkatársai J. Pharm. Sci. Vol. 74,5, p. 588,1985).

A leírásban ismertetett, találmány szerinti oxikám prodrugok orálisan, parenterálisan vagy helyileg vihetők be. Ezeket a vegyületeket általában a legelőnyösebben kb. 5,0 mg-kb. 1000 mg között változó dózisban adagolhatjuk be, bár szükségszerűen változásokat kell eszközölni a kezelendő beteg tömege és állapota, valamint a választott konkrét beviteli mód függvényében. Legelőnyösebben azonban a kb. 0,08-kb. 16 mg/tcsttömeg-kg/ríap tartományba eső dózis-szintet alkalmazzuk.

Mindazonáltal még annak függvényében is bekövetkezhetnek változások, hogy az egyén hogyan reagál az említett gyógyszerre, illetőleg milyen a választott gyógyszerkészítmény-forma és milyen időpontban, ill. milyen időközönként adagoljuk a gyógyszert. Egyes esetekben több, mint megfelelő lehet az említett tartomány alsó szintje alatti dózis-szint, míg más esetekben még nagyobb dózisok alkalmazhatók anélkül, hogy ez káros mellékhatásokat váltana ki, feltéve, hogy az ilyen magasabb dózisokat először több kisebb dózisra osztjuk fel és a nap folyamán több részletben adagoljuk be.

A találmány szerinti oxikám prodrugok önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverve adagolhatók be, bármelyik, a fentiekben említett bevitelt mód alkalmazása mellett. Közelebbről: a találmány szerinti új gyógyszerek számos különböző adagolási formában vihetők be; pl. különböző, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyaggal keverhetők össze és így tablettákká, kapszulákká, gyógycukorkává, pasztillává, kemény cukorkává, porrá, spray-jé, krémmé, kenőccsé, kúppá, zselévé, péppé, rázókeverékké, vizes szuszpenzióvá, injektálható oldattá, elixírré, sziruppá stb. alakíthatók. Az ilyen vivőanyagok közé tartoznak a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szerves oldószerek stb. Ezenkívül az orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők. A találmány szerinti gyógyászati szempontból hatékony vegyületek az ilyen adagolási formákban kb. 0,5-kb. 90 tömeg% koticentráció-szinteken vannak jelen.

Orális bevitelre tabletták alkalmazhatók, amelyek különböző hígítókat - amilyen pl. a mikrokristályos cellulóz, nátriumcitrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát és glicin valamint különböző, a szétesést elősegítő szereket, pl. keményítőt, előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápióka-keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat tartalmaznak, granulációs kötőanyagokkal - amilyen a polivinil-pirrolidon, szacharóz, zselatin és akácmézga - együtt. Tablettázási célból gyakran nagyon hasznos ezenkívül kenőanyagok, pl. magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum alkalmazása. Hasonló típusú szilárd keverékek ugyancsak alkalmazhatók töltőanyagként zselatin-kapszulákban. Ugyancsak a kitüntetett anyagok közé tartozik a laktóz vagy tejcukor, valamint a magas molekulatömegű polietilén-glikolok. Ha orális bevitelhez vizes szuszpenziók é$/vagy elixírek előállítására van szükség, az aktív komponens különböző édesítő vagy íz-anyagokkal kombinálható; színezékek vagy festékek adagolhatók hozzá és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagok is alkalmazhatók, hígítókkal együtt, amilyen a víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és ezek különböző kombinációi.

HU 203 094 Β

Parenterális bevitelhez az ilyen oxikám prodrugok szezámolajjal, mogyoróolajjal vagy vizes propilén-glikollal készített oldatai alkalmazhatók. A vizes oldatokat szükség esetén megfelelően (pH 8 fölé) pufferolni kell és a folyékony hígítót előzetesen izotóniássá kell tenni. Ezek a vizes oldatok megfelelnek az intravénás injekciós célokra. Az olajos oldatok intraartikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekciós célokra alkalmazhatók. Ezenkívül az előbbiekben említett oxikám-oxi-etil- származékokat helyileg is lehet alkalmazni, a bőr vagy a szem gyulladásos betegségeinek kezelésére és ez előnyösen krémek, zselék, pépek, kenőcsök, oldatok stb. segítségével történhet, a standard gyógyászati gyakorlat szerint

A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló aktivitását az előbbiekben említett standard karragenin-indukált patkány talp-ödéma tesztben határozzuk meg. Ebben a vizsgálatban a gyulladásgátló aktivitást úgy határozzuk meg, mint hím albínó patkányok (tömegük 150— 190 g) hátsó lábában a karragenin talpalatti injektálása nyomán fellépő ödéma-képződés%-os gátlását A karragenint 0,05 ml 1 %-os vizes szuszpenzió alakjában injektáljuk, fél órával a gyógyszer orális bevitele után, amelyet általában vizes oldat alakjában adagolunk be. Az Ödéma-képződést úgy határozzuk meg, hogy mérjük a patkány-talp térfogatát a kísérlet megkezdésekor, valamint 3 órával a karragenin-injekció beadása után. Az egyedi választ a karragenin-injekciót követő 3 óra elteltével mérhető térfogat-növekedés jelenti. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha szignifikáns a különbség a gyógyszerrel kezelt állatok (6 patkány/csoport) és egy kontroli-csoport reakciója között, amely utóbbi csoportok csak vivőanyagot kapott, összehasonlítva azokkal az eredményekkel, amelyeket egy standard vegyület - pl. fenil-butazon - 33 mg/kg mennyiségben, orális beviteli út alkalmazásával történő beadásakor érünk el.

1. példa

A. Egy 1000 ml-es, négynyakú, mechanikus keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikba bemérünk 32,1 g (0,096 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxidot, 100 g (0,58 mól) 2-jód-etanolt és 26,5 g (0,192 mól) vízmentes kálium-karbonátot és az elegyet 600 ml acetonban szuszpendálva alaposan kevertetjük. A kapott reakcióelegyet ezután kb. 7 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre (kb. 20 ’C) hűtjük és szűrjük. A szerves szűrletet ezután vákuumban betöményítjük az oldószer eltávolításával, a visszamaradó anyagot 400 ml etilacetáttal eldörzsöljük és 300 ml vízzel mossuk. A sárga kristályokat - kitermelés 2,6 g amelyek akkor képződnek, amikor vizet adunk a szerves szűrlethez, szívatással szűrjük. A maradékot egy éjjelen (kb. 16 órán át) szobahőmérsékleten állni hagyjuk; így 1,46 g kristály képződik. A kristályfrakciókat egyesítjük. Az N-[l-(2-hidroxi-etil)-2-piridinium]-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-4-enolát (op.: 207-208 ’C) összkitermelése 4,06 g (A. frakció).

B. A kristályok fenti leírt módon való eltávolítása után visszamaradó anyagot 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. Az azonos anyagot tartalmazó frakciókat dietil-éterből kristályosítjuk. 8,8 g tiszta 4-(2-hidroxi4

-etoxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-lj2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk (op.: 131-134 ’C), halványsárga kristályok alakjában. Az anyalúgból további 1,4 g terméket nyerünk ki; így az össz-kitermelés

10,2 g (28%). A tiszta terméket a továbbiakban NMRadatok, tömegspektroszkópia, nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC), valamint elem-analízis segítségével jellemezzük.

Elemzési eredmények:

a Ci₇H₁₇N₃O_sS képletre:

számított: C 54,39 H4,56 N 11,19%;

talált: C 54,51 H4,32 NI 1,08%.

C. A további frakciókból, amelyeket az előbbi kromatográfiás lépés során kaptunk, 700 mg tiszta N-[l-(2-hidroxi-etil)-2-piridinium] -2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-4-enolátot nyerünk ki (op.: 218-220 ’C), sárga kristályok alakjában (B. frakció).

Ezt az anyagot egyesítjük a kromatográfiás lépés előtt kapott kristályos termékkel (4,06 g A. frakció), így az A. és a B. frakció egyesített kitermelése 4,76 g. Az egyesített anyagot friss hexánnal dörzsöljük el; így végül

4,72 g (15%) tiszta N-[l-(2-hidroxi-etil)-2-piridinium]-2-metil-2H- l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-4-enolátot kapunk, (op.: 207-208 ’C). A tiszta terméket a továbbiakban NMR-adatok és nagynyomású folyadékkromagotráfia (HPLC) segítségével jellemezzük. Az elemanalízishez úgy készítünk elő egy mintát, hogy a terméket dimetil-acetamid/metanol elegyből átkristályosítjuk.

Elemzési eredmények: a C₁₇H₁₇H₃O₅S képletre számított: C 53,50 H4.48 N 11,01%;

talált: C 53,81 H4.44 N 11,05%.

(a szervetlen anyagokra vonatkozó 1,63 %-os korrekció mellett).

2. példa

Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, de kiindulási anyagként (a 3 591 584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leíás szerint előállított) 4-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot alkalmazunk, 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid helyett. Azonos mólarányokat alkalmazunk. Ebben a konkrét esetben az egyetlen, ténylegesen elkülönített megfelelő végtermék a 4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-13-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (op.: 180-182 ’C). A tiszta tennék kitermelése az elméleti érték 75%-ának felel meg.

Elemzési eredmények: a CuHuNjOjS képletre számított: C 55,52 H4.56 N 10,79%;

talált: C 55,31 H4.82 N 10,68%.

3. példa

Az IB., IC. és a 2. példa végtermékeit a gyulladásgátló aktivitás meghatározására patkányokban vizsgáljuk, a standard patkány talp-ödéma teszt alkalmazásával, annak az általános eljárásnak a segítségével, amelyet C. A. Winter és munkatársai írt le, először a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. Vol. 111. p. 544,1962 helyen. A vegyületeket orálisan adagoljuk (gyomorszonda alkalmazásával), 32 mg/kg mennyiségben. A kapott eredményeket -amelyeket az alábbiakban mutatunk be - az egyes vizsgálandó vegyületek által okozott ödéma-képzödés-gátlás%-47

HU 203 094 Β ában fejezzük ki, a kontrolihoz viszonyítva (csak vivőanyag).

Vegyület Gátlás, % mg/kg szinten az IB. példa terméke 48 az IC. példa terméke 16 a 2. példa terméke 13

4. példa

A J. B. Diessman és munkatársai által leírt általános eljárás szerint - amint ez először a J. Pharm. Sci. Vol.

74,5, p. 588,1985 helyen megjelent - megvizsgáljuk a 4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid orális abszorpciós potenciálját. Az orális abszorpciós potenciál próbát első közelítésként használjuk fel egy adott vegyület orális abszorpciójának becslésére. Ez az érték határozott összefüggésben áll a gyógyszer-abszorpció%-os értékével. A 1,0 feletti értékek láthatóan teljes orális abszorpciónak felelnek meg, míg az ennél alacsonyabb értékek egy esetleges dózissal arányos abszorpcióra (a 0-1,0 értékek esetében), vagy gyenge orális abszorpcióra (pl. < 0) mutatnak.

Ilyen összefüggésben az IB. példa prodrug végtermékét és több, a kereskedelemben kapható nem-szteroid gyulladásgátló anyagot (NSAI) először nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnak vetünk alá az oktanol/víz megoszlási együtthatók és a belső vízoldhatóság meghatározására. Ezeket az értékeket használjuk fel az egyes vegyületek orális abszorpciós potenciáljának kiszámítására, vagy abban a dózisban, amely 20 mg piroxikám mőlegyenértéknyi mennyiségének felel meg (a prodrug esetében), vagy a klinikailag ajánlott dózisban (PDR), a kereskedelemben beszerezhető NSAI anyagok esetében. Az ily módon kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, amelyben az IB. példa termékének hatásait (vízoldhatóság és abszorpciós potenciál) hasonlítjuk össze más jól ismert gy ulladásgátló szerek, mint piroxikám, aszpirin, indometacin, ibuprofen és naproxen hatásával, a különböző jelzett dózis-szinteken.

Vegyület	Orális dózis (mg)	Vízoldhatóság mg/ml	Abszorpciós potenciál
az IB. példa
terméke	22,7	470	1,81
piroxikám	20	26,5	i,n
aszpirin	325	1963	0,74
indometacin	25	0,7	0,65
ibuprofen	4	0,3	-0,86
naproxen	250	8,1	-0,06

A táblázatban bemutatott adatokból nyilvánvaló, hogy az IB. példa terméke rendelkezik a legmagasabb orális abszorpciós potenciállal, a vizsgált vegyületek közül, ideértve még a piroxikámot is, egyenértékű dózis-szinten vizsgálva. Ezenkívül az IB. példa terméke ezt a hatást még abban az esetben is mutatja, amikor egyenes más vizsgált NSAI anyagok dózis-szint értéke 10%-ánál jóval kisebb dózis-szintén vizsgáljuk, mint ez a táblázatból kitűnik.

Claims (9)

1. Eljárás (I) és (Π) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxikám-származékpt, ahol

R¹ a fenti,

XCH₂CH₂OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol

X klór-, bróm- vagy jódatom, és kívánt esetben a keletkezett (I) és (II) általános képletű vegyületeket elválasztjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületre számítva legalább mőlegyenértéknyi XCH^H^H általános képletű vegyületet alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért oldószerben, vízmentes körülmények, és legalább mólegyenértéknyi mennyiségű bázis jelenlétében végezzük.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-100 ’C hőmérsékleten, legalább 24 óráig végezzük.

5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetont, bázisként kálium-karbonátot alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2-hidroxi-etiloxi)-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(2-hidroxi-etiloxi)-2-metil-N-(6-metil-2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[l-(2-hidroxi-etil)-2-piridinium]-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-4-enolát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületet - amelyekben R¹ jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy -anyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.